RABEPRAZOLE ZYDUS 10 mg, comprimé gastro-résistant - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RABEPRAZOLE ZYDUS 10 mg, comprimé gastro-résistant

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Rabéprazoleso­dique........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......10,00 mg

Quantité correspondant à rabéprazoleba­se...........­.............­.............­.............­.............­...........9,42 mg

Pour un comprimé gastro-résistant.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé gastro-résistant.

Comprimé enrobé, ovale, biconvexe, rose.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

RABEPRAZOLE ZYDUS, est indiqué dans le traitement :

· de l'ulcère duodénal évolutif,

· de l'ulcère gastrique évolutif bénin,

· de l'œsophagite érosive ou ulcérative symptomatique par refluxgastro-œsophagien,

· d'entretien des œsophagites par reflux gastro-œsophagien,

· symptomatique du reflux gastro-œsophagien modéré à très sévère,

· du syndrome de Zollinger Ellison,

· de l'éradication de Helicobacter pylori (H. pylori) en cas de maladieulcéreuse gastro-duodénale, en association à une antibiothérapie adaptée.Voir rubrique 4.2.

4.2. Posologie et mode d'administration

Ulcère duodénal évolutif, ulcère gastrique évolutif bénin :

La dose quotidienne recommandée pour le traitement de l'ulcère duodénalévolutif ou de l'ulcère gastrique évolutif bénin est de 20 mg par jour, enune prise, le matin.

La cicatrisation est obtenue chez la plupart des patients souffrant d'ulcèreduodénal évolutif en maximum 4 semaines de traitement. Cependant, chez unpetit nombre de patients il peut être nécessaire de poursuivre le traitementpendant 4 semaines supplémentaires pour une cicatrisation complète. Lacicatrisation est obtenue chez la plupart des patients souffrant d'ulcèregastrique évolutif bénin dans les 6 semaines de traitement. Cependant, chezun petit nombre de patients, il peut être nécessaire de poursuivre letraitement pendant 6 semaines supplémentaires pour une cicatrisation­complète.

Œsophagite érosive ou ulcérative par reflux gastro-œsophagien :

La dose quotidienne recommandée pour le traitement de l'œsophagite parreflux gastro-œsophagien est de 20 mg par jour, en une prise, le matin pendant4 à 8 semaines.

Traitement d'entretien de l'œsophagite par reflux gastro-œsophagien :

Lors du traitement à long terme, la dose d'entretien est de 20 ou 10 mgpar jour, en une prise, le matin, en fonction de la réponse du patient.

Traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien modéré à trèssévère :

10 mg par jour, en une prise, chez les patients sans œsophagite. Si lessymptômes persistent après 4 semaines, des examens complémentaires doiventêtre pratiqués.

Après résolution des symptômes, le contrôle des récidives symptomatiquespeut être obtenu par la prise à la demande de RABEPRAZOLE ZYDUS 10 mg unefois par jour en fonction des besoins.

Eradication de Helicobacter pylori :

Une association médicamenteuse est recommandée pendant 7 jours selon leschéma posologique suivant : 20 mg de RABEPRAZOLE ZYDUS 2 fois par jourassocié à clarithromycine 500 mg 2 fois par jour et à amoxicilline 1 g2 fois par jour.

Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison :

La posologie initiale recommandée est de 60 mg de rabéprazole une fois parjour. Celle-ci peut être augmentée à 120 mg par jour en fonction des besoinsdu patient.

Des prises uniques quotidiennes de 100 mg de rabéprazole peuvent êtreadministrées. Des posologies quotidiennes de 120 mg peuvent être répartiesen 2 prises de 60 mg. Le traitement devra être poursuivi aussi longtemps quenécessaire cliniquement.

Dans les indications où RABEPRAZOLE ZYDUS est administré en une prise parjour, RABEPRAZOLE ZYDUS doit être absorbé le matin, avant le petit déjeuner.Bien que ni l'heure de la prise, ni l'alimentation n'aient une influence surl'activité du rabéprazole sodique, ce schéma thérapeutique facilitel'obser­vance.

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les patients présentantune insuffisance rénale ou hépatique.

Voir la rubrique 4.4 pour l'utilisation de RABEPRAZOLE ZYDUS, chez lespatients souffrant d'insuffisance hépatique sévère.

L'utilisation de RABEPRAZOLE ZYDUS n'est pas recommandée chez l'enfant, enraison de l'absence d'étude chez ces patients

Les patients doivent être avertis que les comprimés de RABEPRAZOLE ZYDUS,ne doivent pas être mâchés ou croqués mais doivent être avalés enentier.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

RABEPRAZOLE ZYDUS est contre-indiqué au cours de la grossesse et del'allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une amélioration des symptômes lors du traitement par le rabéprazolesodique n'exclut pas la présence d'une pathologie maligne de l'œsophage ou del’estomac ; en conséquence, toute possibilité de malignité des lésionsdoit être exclue avant le début du traitement par RABEPRAZOLE ZYDUS.

Une surveillance régulière doit être exercée lors du traitement à longterme (particulièrement chez les patients traités pendant plus d'un an).

Une réaction d'hypersensibilité croisée avec les autres inhibiteurs de lapompe à protons (IPP) ou les dérivés benzimidazolés ne peut pas êtreexclue.

Les patients doivent être avertis que les comprimés de RABEPRAZOLE ZYDUS nedoivent pas être mâchés ou croqués mais doivent être avalés en entier.

L'utilisation de RABEPRAZOLE ZYDUS n'est pas recommandée chez l'enfant, enl'absence d'étude chez ces patients.

Des anomalies du sang (thrombopénies et neutropénies) ont été rapportéesdepuis la mise sur le marché. Dans la plupart des cas où aucune étiologie n'aété identifiée, ces anomalies étaient non compliquées et se normalisaientà l'arrêt du traitement par rabéprazole.

Des anomalies des enzymes hépatiques ont été observées au cours desessais cliniques et rapportées depuis la mise sur le marché. Dans la plupartdes cas où aucune autre étiologie n'a été identifiée, ces augmentationsé­taient non compliquées et se normalisaient à l'arrêt du traitement parrabéprazole.

Les études chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère àmodérée n'ont pas révélé d'effets indésirables significatifs en relationavec le médicament, comparativement à des sujets sains de même âge et demême sexe. Cependant, en l'absence de données cliniques sur l'utilisation deRABEPRAZOLE ZYDUS chez les patients souffrant d'insuffisance hépatiquesévère, le prescripteur doit assurer une surveillance particulière lors del'instauration du traitement par RABEPRAZOLE ZYDUS chez ces patients.

L'administration de RABEPRAZOLE ZYDUS avec l'atazanavir n'est pasrecommandée (voir rubrique 4.5).

Il est possible que le traitement par IPP, dont RABEPRAZOLE ZYDUS, augmentele risque d'infections gastro-intestinales provoquées par des bactéries tellesque Salmonella, Campylobacter et Clostridium difficile (voir rubrique 5.1).

Les IPP, en particulier s’ils sont utilisés à de fortes doses et sur unedurée prolongée (> 1 an), peuvent augmenter modérément le risque defracture de la hanche, du poignet et des vertèbres, principalement chez lespatients âgés ou en présence d’autres facteurs de risque identifiés. Desétudes observationnelles suggèrent que les IPP peuvent augmenter le risqueglobal de fracture de 10 à 40 %. Cette augmentation peut être en partie dueà d’autres facteurs de risque. Les patients présentant un risqued’ostéoporose doivent être pris en charge conformément aux recommandation­scliniques en vigueur et recevoir un apport approprié en vitamine D et encalcium.

Des cas d’hypomagnésémies sévères ont été rapportés chez despatients traités par des IPP tels que RABEPRAZOLE ZYDUS pendant au moins3 mois, et dans la plupart des cas pendant un an. L’hypomagnésémie peut semanifester par des signes cliniques graves tels que fatigue, tétanie, boufféesdélirantes, convulsions, sensations vertigineuses, arythmie ventriculaire maiselle peut débuter de façon insidieuse et passer inaperçue. Chez la plupartdes patients, l’hypomagnésémie s’est améliorée après supplémentationen magnésium et arrêt de l’IPP.

Chez les patients nécessitant un traitement prolongé ou en casd’association des IPP avec de la digoxine ou avec des traitements pouvantinduire une hypomagnésémie (par exemple des diurétiques), un dosage du tauxde magnésium sanguin doit être envisagé par les professionnels de santéavant de commencer le traitement par IPP puis régulièrement pendant letraitement.

Utilisation concomitante de rabéprazole et de méthotrexate

Les données de la littérature suggèrent que l’utilisation concomitanted’IPP et de méthotrexate (surtout à forte dose ; se référer àl’information produit du méthotrexate) peut augmenter et prolonger les tauxplasmatiques de méthotrexate et/ou de son métabolite, et entrainer unetoxicité associée au méthotrexate. Lorsque le méthotrexate est administréà forte dose, une interruption temporaire de l’IPP peut être envisagée chezcertains patients.

Influence sur l’absorption de la vitamine B12

Le rabéprazole sodique, comme tous les anti-acides, peut diminuerl’absor­ption de la vitamine B12 (cyanocobalamine) en raison d’une hypo oud’une achlorhydrie. Ceci doit être pris en compte en cas de traitement aulong court chez des patients ayant des réserves en vitamine B12 diminuées oudes facteurs de risque de diminution de l’absorption de la vitamine B12, oulorsque des symptômes cliniques correspondants sont observés.

Lupus érythémateux cutané subaigu (LECS)

Les IPP sont associés à des cas très occasionnels de LECS. Si des lésionsse développent, notamment sur les zones cutanées exposées au soleil, et sielles s'accompagnent d'arthralgie, le patient doit consulter un médecinrapidement et le professionnel de santé doit envisager d'arrêter RABEPRAZOLEZYDUS. La survenue d’un LECS après traitement par un IPP peut augmenter lerisque de LECS avec d'autres IPP.

Interférence avec les tests de laboratoire

L’augmentation du taux de Chromogranine A (CgA) peut interférer avec lestests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines. Pour évitercette interférence, le traitement par RABEPRAZOLE ZYDUS doit être interrompuau moins 5 jours avant de mesurer le taux de CgA (voir rubrique 5.1). Si lestaux de CgA et de gastrine ne se sont pas normalisés après la mesure initiale,les mesures doivent être répétées 14 jours après l’arrêt du traitementpar IPP.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le rabéprazole sodique produit une forte et durable inhibition de lasécrétion d'acide gastrique. Une interaction avec des produits dontl'absorption est dépendante du pH gastrique peut se produire. L'administrati­onconcomitante de rabéprazole sodique avec le ketoconazole ou l'itraconazole peutentraîner une diminution significative du taux plasmatique de cesantifongiques. De ce fait une surveillance des patients peut se révélernécessaire lors de l'utilisation concomitante de kétoconazole oud'itraconazole.

Lors des études cliniques, des antiacides ont été utilisés de façonconcomitante avec RABEPRAZOLE ZYDUS et une étude spécifique n'a pas montréd'interaction avec les antiacides en solution.

L'atazanavir 300 mg et le ritonavir 100 mg administrés en association avecl'oméprazole (40 mg en une prise par jour) ou l'atazanavir 400 mg avec lelansoprazole (60 mg par jour), chez des volontaires sains, ont entraîné unediminution importante de l'exposition à l'atazanavir. L'absorption del'atazanavir est pH dépendante. Bien que non étudié, des résultatssimilaires sont attendus avec les autres IPP. Les IPP, dont le rabéprazole, nedoivent donc pas être administrés en association avec l'atazanavir (voirrubrique 4.4).

Méthotrexate

Des notifications spontanées, des études publiées de pharmacocinétique depopulation et des analyses rétrospectives suggèrent que l’utilisation­concomitante d’IPP et de méthotrexate (surtout à forte dose ; se référerà l’information produit du méthotrexate) peut augmenter et prolonger lestaux plasmatiques de méthotrexate et/ou de son métabolite,l’hy­droxyméthotre­xate. Cependant, aucune étude d’interaction entre leméthotrexate et les IPP n’a été réalisée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données cliniques relatives à la sécurité d'emploi durabéprazole lors de la grossesse. Les études de reproduction chez le rat etchez le lapin n'ont apporté aucune preuve de diminution de la fertilité ou derisque pour le fœtus attribuable au rabéprazole sodique, en dépit d'un faiblepassage fœto-placentaire chez le rat. RABEPRAZOLE ZYDUS est contre-indiqué aucours de la grossesse.

L'excrétion dans le lait maternel du rabéprazole sodique n'est pasdocumentée. Il n'y a pas d'étude chez la femme allaitante. Le rabéprazolesodique est excrété dans le lait chez la rate. En conséquence, RABEPRAZOLEZYDUS ne doit pas être utilisé au cours de l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Du fait de ses propriétés pharmacodynamiques et de son profil d'effetssecon­daires, il est improbable que RABEPRAZOLE ZYDUS puisse modifier l'aptitudeà la conduite automobile ou à l'utilisation de machines. Cependant sil'attention du patient est réduite du fait de somnolence il est recommandéd'éviter la conduite automobile ou l'utilisation de machines complexes.

4.8. Effets indésirables

Les évènements indésirables les plus souvent rapportés au cours d'étudescliniques avec du rabéprazole ont été : céphalées, diarrhées, douleurabdominale, asthénie, flatulence, rash et sécheresse de la bouche.

La majorité des évènements indésirables expérimentés lors d'étudescliniques étaient d'une intensité faible ou modérée et de typetransitoire.

Les évènements indésirables suivants ont été rapportés au cours desétudes cliniques et lors du suivi de post-marketing.

Les fréquences sont définies comme suit : fréquents (>1/100, <1/10),peu fréquents (>1/1 000, <1/100), rares (>1/10 000, <1/1 000),très rares (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles).

1.y compris œdème de la face, hypotension et dyspnée.

2.Les érythèmes, les réactions bulleuses et les réactionsd'hy­persensibilité ont généralement disparu après arrêt du traitement.

3.Il a été rapporté de rares cas d'encéphalopathie hépatique chez despatients souffrant de cirrhose. Chez les patients souffrant dedysfonction­nements hépatiques sévères, il est recommandé au prescripteurd'e­xercer une surveillance accrue lors de l'instauration d'un traitement parRABEPRAZOLE ZYDUS (voir rubrique 4.4).

4.Voir rubrique 4.4. Mises en garde spéciales et précaution d’emploi

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L'expérience en cas de surdosage intentionnel ou accidentel est limitée àce jour. Les doses maximales ingérées n'ont pas dépassé 60 mg deux fois parjour ou 160 mg une fois par jour. Les effets sont généralement minimes, enaccord avec le profil des évènements secondaires connus, et sont réversiblessans intervention spécifique.

Il n'existe pas d'antidote spécifique connu. Le rabéprazole sodique estfortement lié aux protéines plasmatiques et n'est donc pas aisémentdialysable. En cas de surdosage, le traitement sera symptomatique et visera àpréserver les fonctions vitales.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Appareil digestif et métabolisme,mé­dicaments en cas d'ulcère peptique et de refluxgastro-œsophagien (RGO),

INHIBITEUR DE LA POMPE A PROTONS IPP, Code ATC : A02BC04

Le rabéprazole sodique appartient à la classe des produitsantisé­crétoires, dérivés des benzimidazolés, qui ne possèdent pas depropriétés anticholinergiques ou antagonistes histaminiques de type H2, maisagissent en supprimant la sécrétion d'acide gastrique par inhibitionspé­cifique de l'enzyme H+/K±ATPase (la pompe à protons ou à acides). Ceteffet est dose-dépendant et conduit, quel que soit le stimulus, à uneinhibition des sécrétions basale et stimulée. Les études chez l'animalindiquent que, après son administration, le rabéprazole sodique disparaîtrapidement à la fois du flux sanguin et de la muqueuse gastrique. Comme toutebase faible, le rabéprazole est rapidement absorbé quelle que soit la dose etse concentre dans l'environnement acide des cellules pariétales. Lerabéprazole est converti en dérivé sulfamide actif par protonation, dérivéqui réagit avec les radicaux cystéinés disponibles au niveau de la pompe àprotons.

Après administration orale d'une dose de 20 mg de rabéprazole sodique ledébut de l'effet antisécrétoire se produit dans l'heure, il est maximum en2 à 4 heures. Vingt-trois heures après la première prise de rabéprazolesodique, l'inhibition des sécrétions, basale et stimulée par l'absorption denourriture, est respectivement de 69 % et de 82 %, et l'effet se prolongejusqu'à 48 heures. L'activité inhibitrice du rabéprazole sodique sur lasécrétion acide augmente légèrement en cas d'administration quotidiennerépétée, atteignant un état d'équilibre inhibiteur après 3 jours.A l'arrêt du traitement l'activité sécrétoire se normalise en 2 à3 jours.

La diminution de l'acidité gastrique, quelle qu'en soit la cause, y comprispar les IPP tels que le rabéprazole, augmente le nombre de bactériesnorma­lement présentes dans le tractus gastro-intestinal. Il est possible qu'untraitement par IPP puisse augmenter le risque d'infections gastro-intestinalespro­voquées par des bactéries telles que Salmonella, Campylobacter etClostridium difficile.

Lors des études cliniques les patients ont été traités par 10 à 20 mgde rabéprazole sodique, en prise unique quotidienne, pendant une durée allantjusqu'à 43 mois. Les concentrations de gastrine sérique ont augmenté durantles 2 à 8 premières semaines, reflétant l'activité inhibitrice sur lasécrétion acide ; elles sont restées stables au cours du traitementd'en­tretien. Les valeurs de gastrine sérique sont retournées aux valeurs depré-traitement, en règle générale, 1 à 2 semaines après l'arrêt dutraitement.

Des prélèvements obtenus par biopsie d'estomac humain provenant de l'antreet du fundus chez plus de 500 patients traités par rabéprazole sodique oucomparateur sur une durée allant jusqu'à 8 semaines n'ont pas permis dedéceler de modifications de l'histologie des cellules ECL, du degré degastrite, de l'incidence des atrophies gastriques, de métaplasies intestinalesni de la distribution des infections à H. pylori. Chez plus de 250 patients,suivis pendant 36 mois en traitement continu, il n'a pas été noté dechangements significatifs par rapport aux données initiales.

Aucun effet systémique du rabéprazole sodique sur le SNC, le systèmecardio­vasculaire ou respiratoire n'a été identifié à ce jour. Lerabéprazole sodique administré à la dose orale de 20 mg pendant 2 semainesest sans effet sur la fonction thyroïdienne, le métabolisme des hydrates decarbone, ou les taux circulants de l'hormone parathyroïdienne, du cortisol, desœstrogènes, de la testostérone, de la prolactine, de la cholecystokinine, dela sécrétine, du glucagon, de la FSH, de la LH, de la rénine, del'aldostérone ou de l'hormone somatotrope.

Les études chez les sujets sains ont montré l'absence d'interaction­cliniquement significative entre le rabéprazole sodique et l'amoxicilline. Lerabéprazole n'induit pas de modification des concentrations plasmatiquesd'a­moxicilline ou la clarythromycine lorsqu'ils sont administrés dans le butd'éradiquer une infection gastro intestinale haute par Helicobacter pylori.

Pendant le traitement par des médicaments antisécrétoires, laconcentration sérique de gastrine augmente en réaction à la diminution de lasécrétion acide. De même, le taux de CgA augmente à cause de la diminutionde l’acidité gastrique. L’augmentation du taux de CgA peut interférer avecles tests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines.

D’après des données publiées, la prise d’IPP devrait être interrompueentre 5 jours et 2 semaines avant de mesurer le taux de CgA. Le but est depermettre un retour à la normale des taux de CgA qui auraient étéartificiellement augmentés par la prise d’IPP.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation desoumettre les résultats d’études réalisées avec rabéprazole dans un ouplusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement duReflux Gastro- Œsophagien (voir rubrique 4.2 pour les informations concernantl’usage pédiatrique).

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avecrabéprazole dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans letraitement du Syndrome de Zollinger-Ellison, de l’ulcère duodénal et del’ulcère gastrique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernantl’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

RABEPRAZOLE ZYDUS 10 mg, est un comprimé enrobé, gastro-résistant à basede rabéprazole sodique.

Cette formulation est rendue nécessaire par le caractère instable durabéprazole en milieu acide. En conséquence, l'absorption du rabéprazole nedébute qu'après que le comprimé ait quitté l'estomac. L'absorption estrapide conduisant à une concentration plasmatique maximale en 3,5 heuresenviron après l'administration d'une dose de 20 mg. Entre 10 et 40 mg, laconcentration plasmatique maximale (Cmax) de rabéprazole et l'aire sous lacourbe (ASC) varient de façon linéaire en fonction de la dose. Labiodisponibilité absolue d'une dose orale de 20 mg (par rapport à la voieintraveineuse) est de 52 % environ, principalement due à une métabolisationpré-systémique. De plus la biodisponibilité ne semble pas augmenter lors del'administration répétée. Chez le volontaire sain la demi-vie plasmatique estde 1 heure environ (0,7 à 1,5 heure), et la clairance totale est estimée à283 ± 98 ml/min. Ni l'alimentation, ni l'heure d'administration n'ontd'influence sur l'absorption du rabéprazole sodique.

Chez l'homme le rabéprazole est lié aux protéines plasmatiques à 97 %environ.

Le rabéprazole sodique, comme les autres médicaments de la classe des IPPest métabolisé au niveau hépatique par le cytochrome P450 (CYP450). Desétudes in vitro sur microsomes hépatiques humain ont montré que lerabéprazole sodique est métabolisé par les iso-enzymes CYP2C19 et CYP3A4 duCYP450. Dans ces études, aux concentrations attendues chez l'homme, lerabéprazole ne provoque pas d'induction ou d'inhibition du CYP3A4, et bien queles études in vitro ne soient pas toujours prédictives de l'effet in vivo, cesrésultats indiquent qu'une interaction entre le rabéprazole et la ciclosporinen'est pas attendue en clinique.

Chez l'homme, les dérivés thio-éther (M1) et acide carboxylique (M6) sontles métabolites plasmatiques principaux. Les dérivés sulphones (M2),déméthyl-thio-éther (M4) et le conjugué de l'acide mercapturique (M5) sontdes métabolites mineurs présents à des concentrations plus faibles. Seul ledérivé déméthyl (M3) présente une faible activité anti-sécrétoire maisn'est pas retrouvé dans le plasma.

Après l'administration d'une dose unique de 20 mg de rabéprazole sodiquemarqué au 14C, le produit n'est pas retrouvé sous forme inchangée dans lesurines. Environ 90 % de la dose est éliminée dans les urines principalementsous forme de deux métabolites : un dérivé conjugué de l'acide mercapturique(M5) et un composé acide carboxylique (M6), plus deux autres métabolites nonidentifiés. Le reste de la dose est retrouvé dans les fèces.

Sexe

Après administration d'une dose unique de 20 mg, il n'existe pas dedifférence au niveau des paramètres pharmacocinétiques liée au sexe dupatient après ajustement en fonction du poids corporel et de la taille.

Insuffisance rénale

Chez des patients insuffisants rénaux en phase terminale, stabilisés,né­cessitant une hémodialyse régulière (clairance à la créatinine ≤5 ml/min/1,73 m2) la disponibilité du rabéprazole s'est montrée trèssimilaire à celle observée chez le volontaire sain. L'ASC et la Cmax chez cespatients étaient environ 35 % inférieures à celles observées chez levolontaire sain. La demi-vie du rabéprazole était de 0,82 h chez levolontaire sain, de 0,95 h chez les patients sous dialyse et de 3,6 h aprèsdialyse.

La clairance de ce médicament était multipliée par 2 environ chez lepatient insuffisant rénal nécessitant une hémodialyse régulièrecompa­rativement au volontaire sain.

Insuffisant hépatique

Après l'administration d'une dose unique de 20 mg de rabéprazole, l'ASCétait doublée et la demi-vie multipliée par 2 à 3 chez les patientssouffrant d'une insuffisance hépatique légère à modérée comparativementaux volontaires sains. Cependant, après 7 jours d'une administration­quotidienne de 20 mg, l'ASC n'a été multipliée que par 1,5 et la Cmax parseulement 1,2. La demi-vie chez l'insuffisant hépatique était de 12,3 hcomparée à 2,1 h chez le volontaire sain. La réponse pharmacodynami­que(contrôle du pH gastrique) dans les deux groupes a été comparable au planclinique.

Personne âgée

L'élimination du rabéprazole était très légèrement diminuée chez lapersonne âgée. Après 7 jours d'une administration quotidienne de 20 mg derabéprazole sodique, l'ASC était approximativement doublée, la Cmaxaugmentée de 60 % et la demi-vie d'élimination de 30 % environcompara­tivement au volontaire sain jeune. Il n'a cependant pas été mis enévidence d'accumulation du rabéprazole.

Polymorphisme CYP2C19

Après 7 jours d'une administration quotidienne de 20 mg de rabéprazolesodique chez le sujet métaboliseur lent CYP2C19, l'ASC et la demi-vied'élimination étaient respectivement 1,9 et 1,6 fois plus importantes quecelles observées chez le métaboliseur rapide alors que la Cmax n'étaitaugmentée que de 40 %.

5.3. Données de sécurité préclinique

Lors des études non-cliniques, des effets n'ont été observés qu'aprèsexposition à des doses largement supérieures à celles utilisées chezl'homme. En conséquence, les effets notés chez l'animal sont négligeables auregard de la sécurité d'emploi chez l'homme.

Les études de mutagenèse ont conduit à des résultats contradictoires. Lesétudes sur lymphome murin ont donné des résultats positifs mais les étudessur le micronoyau in vivo et d'aberration chromosomique in vivo et in vitro ontdonné des résultats négatifs. Les études de carcinogénèse n'ont pas mis enévidence de phénomènes qui puissent être préjudiciables chez l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : Mannitol, oxyde de magnésium, hydroxypropyl­cellulose faiblementsub­stituée, povidone, stéarate de magnésium.

Pelliculage : Éthylcellulose, oxyde de magnésium.

Pelliculage gastro-résistant Copolymère d’acide méthacrylique etd’acrylate d’éthyle, propylène glycol, talc, dioxyde de titane (E171),oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5, 7, 14, 15, 20, 25, 28, 30, 50, 56, 60, 75, 98, 100 ou 120 comprimésgastro-résistants sous plaquettes formées à froid (Aluminium/ Aluminium),

ou

14, 28, 30, 50, 100 ou 250 comprimés gastro-résistants en flacon(PEHD).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZYDUS FRANCE

PARC D’ACTIVITES DES PEUPLIERS

ZAC LES HAUTES PATURES

25 RUE DES PEUPLIERS

92000 NANTERRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 218 518–5 ou 34009 218 518 5 4 : 5 comprimés gastro-résistantssous plaquettes formées à froid (Aluminium/Alu­minium).

· 218 519–1 ou 34009 218 519 1 5 : 7 comprimés gastro-résistantssous plaquettes formées à froid (Aluminium/Alu­minium).

· 218 521–6 ou 34009 218 521 6 5 : 14 comprimés gastro-résistantssous plaquettes formées à froid (Aluminium/Alu­minium).

· 218 522–2 ou 34009 218 522 2 6 : 15 comprimés gastro-résistantssous plaquettes formées à froid (Aluminium/Alu­minium).

· 218 523–9 ou 34009 218 523 9 4 : 20 comprimés gastro-résistantssous plaquettes formées à froid (Aluminium/Alu­minium).

· 218 524–5 ou 34009 218 524 5 5 : 25 comprimés gastro-résistantssous plaquettes formées à froid (Aluminium/Alu­minium).

· 218 525–1 ou 34009 218 525 1 6 : 28 comprimés gastro-résistantssous plaquettes formées à froid (Aluminium/Alu­minium).

· 218 526–8 ou 34009 218 526 8 4 : 30 comprimés gastro-résistantssous plaquettes formées à froid (Aluminium/Alu­minium).

· 218 527–4 ou 34009 218 527 4 5 : 50 comprimés gastro-résistantssous plaquettes formées à froid (Aluminium/Alu­minium).

· 218 528–0 ou 34009 218 528 0 6 : 56 comprimés gastro-résistantssous plaquettes formées à froid (Aluminium/Alu­minium).

· 218 531–1 ou 34009 218 531 1 7 : 98 comprimés gastro-résistantssous plaquettes formées à froid (Aluminium/Alu­minium).

· 218 532–8 ou 34009 218 532 8 5 : 100 comprimés gastro-résistantssous plaquettes formées à froid (Aluminium/Alu­minium).

· 218 533–4 ou 34009 218 533 4 6 : 120 comprimés gastro-résistantssous plaquettes formées à froid (Aluminium/Alu­minium).

· 218 534–0 ou 34009 218 534 0 7 : 14 comprimés gastro-résistants enflacon (PEHD).

· 218 535–7 ou 34009 218 535 7 5 : 28 comprimés gastro-résistants enflacon (PEHD).

· 218 536–3 ou 34009 218 536 3 6 : 30 comprimés gastro-résistants enflacon (PEHD).

· 218 538–6 ou 34009 218 538 6 5 : 50 comprimés gastro-résistants enflacon (PEHD).

· 218 539–2 ou 34009 218 539 2 6 : 100 comprimés gastro-résistantsen flacon (PEHD).

· 221 715–2 ou 34009 221 715 2 4 : 60 comprimés gastro-résistantssous plaquettes formées à froid (Aluminium/Alu­minium).

· 221 716–9 ou 34009 221 716 9 2 : 75 comprimés gastro-résistantssous plaquettes formées à froid (Aluminium/Alu­minium).

· 221 718–1 ou 34009 221 718 1 4 : 250 comprimés gastro-résistantsen flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste II

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