RHOPHYLAC 300 microgrammes/2 ml, solution injectable en seringue préremplie - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RHOPHYLAC 300 microgrammes/2 ml, solution injectable en seringuepréremplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque seringue préremplie contient 300 microgrammes (1500 UI)d’im­munoglobuline humaine anti-D*.

Un ml contient 150 microgrammes (750 UI) d’immunoglobuline humaineanti-D.

Le produit contient des protéines plasmatiques humaines à la concentration­maximale de 30 mg/ml, dont 10 mg/ml correspondant à de l'albumine humainecomme agent stabilisant. 95 % au moins des autres protéines plasmatiques sontdes IgG.

Distribution des sous-classes IgG (valeurs approximatives):

IgG1 84,1 %

IgG2 7,6 %

IgG3 8,1 %

IgG4 1,0%

La teneur en Immunoglobuline A (IgA) ne dépasse pas 5 microgrammes/ml.

*Fabriqué à partir du plasma de donneurs humains

Excipient(s) à effet notoire :

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par seringue,c’est-à-dire essentiellement « sans sodium ». Rhophylac ne contient pas deconservateurs.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

La solution est limpide ou légèrement opalescente et incolore oujaune pâle.

Rhophylac a une osmolalité d’au moins 240 mOsmol/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Prévention de l’allo-immunisation fœtomaternelle Rh(D) chez les femmesRh(D) négatif

· Prophylaxie antepartum

o Prophylaxie antepartum planifiée

o Prophylaxie antepartum suite à des complications de la grossesseincluant :

Avortement/risque d'avortement, grossesse extra-utérine ou môlehydatiforme, mort fœtale intra-utérine, hémorragie transplacenta­iresecondaire à une hémorragie ante-partum, amniocentèse, biopsie chorionique oumanœuvres obstétricales, telles que version par manœuvre externe,inter­ventions invasives, cordocentèse, traumatisme abdominal brusque ouintervention thérapeutique fœtale.

· Prophylaxie postpartum

o Accouchement d'un bébé Rh(D) positif (D, Dfaible, Dpartiel)

Une grossesse incompatible Rh(D) est présumée si le fœtus/bébé est Rh(D)positif ou Rh(D) inconnu ou si le père est Rh(D) positif ou Rh(D) inconnu.

Traitement des adultes, enfants et adolescents (0–18 ans) Rh(D) négatifaprès transfusions incompatibles de sang Rh(D) positif ou d'autres produitscontenant des globules rouges, par exemple des concentrés plaquettaires.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose d'immunoglobuline anti-D doit être déterminée en fonction duniveau d'exposition aux globules rouges (GR) Rh(D) positif sachant que 0,5 mlde concentré de GR Rh(D) positif ou 1 ml de sang Rh(D) positif est neutralisépar approximativement 10 microgrammes (50 UI) d'immunoglobuline anti-D.

Les schémas posologiques suivants sont recommandés sur la base des étudescliniques réalisées avec RHOPHYLAC. Pour les données cliniques spécifiques,voir rubrique 5.1.

Il convient de respecter les doses et les schémas posologiques d'uneimmunoglo­buline humaine anti-D par voie intramusculaire ou intraveineuse­recommandés dans les autres directives officielles.

Prévention de l’allo-immunisation fœtomaternelle Rh(D) chez les femmesRh(D) négatif

· Prophylaxie antepartum : la dose recommandée est une dose unique de300 microgrammes (1500 UI), administrée par voie intraveineuse ouintramusculaire.

o Prophylaxie antepartum planifiée :

Une dose unique de 300 microgrammes à 28–30 semaines de grossesse. Si lebesoin d’une prophylaxie antepartum est identifié au-delà de 30 semaines degrossesse. Rhophylac ne doit pas être écarté mais être administré sansattendre.

o Prophylaxie antepartum suite à des complications de la grossesse :

Une dose unique de 300 microgrammes doit être administrée dès quepossible dans les 72 heures. Si plus de 72 heures se sont écoulées leproduit ne doit pas être écarté mais être administré sans attendre. Sinécessaire la dose peut être répétée à des intervalles de 6–12 semainestout au long de la grossesse.

· Prophylaxie postpartum : La dose recommandée est une dose unique de300 microgrammes (1500 UI) administrée par voie intraveineuse ouintramusculaire. En cas d’administration intraveineuse, une dose de200 microgrammes peut être suffisante pour éviter une hémorragiefœto-maternelle importante.

Pour une utilisation postpartum, le produit doit être administré à lamère dès que possible dans les 72 heures qui suivent l'accouchement d’unenfant Rh positif (D, Dfaible, Dpartiel). Si le délai de 72 heures estécoulé, le produit ne doit pas être écarté mais administré sansattendre.

La dose postpartum doit être également administrée même si uneprophylaxie antepartum a été administrée et qu’une activité résiduelle dela prophylaxie antepartum peut être démontrée par l'analyse du sérummaternel.

Si une hémorragie fœto-maternelle importante (volume de l’hémorragie> 4 ml de sang fœtal Rh(D) positif) est soupçonnée, par exemple lorsd'une anémie fœtale/néonatale ou lors d'une mort fœtale intra-utérine, sonintensité peut être estimée par une méthode adéquate tel que le testd'élution acide de Kleihauer-Betke qui détecte l'hémoglobine fœtale (HbF) oupar la technique de la cytométrie de flux qui identifie de manière spécifiqueles GR Rh(D) positifs. Des doses complémentaires d'immunoglobulines anti-Ddoivent être administrées en conséquence (10 microgrammes (50 UI) par0,5 ml de GR fœtaux Rh(D) positifs ou par 1 ml de sang fœtal Rh(D)positif).

Transfusions incompatibles de GR chez les patients Rh(D) négatif

La dose recommandée est de 20 microgrammes (100 UI) d’immunoglobu­lineanti-D pour 2 ml de sang Rh(D) positif transfusés ou par 1 ml de concentréde GR Rh(D) positif. La dose appropriée doit être déterminée en concertationavec un spécialiste de la transfusion sanguine. Des tests de suivi des GR Rh(D)positif doivent être réalisés toutes les 48 heures et des anti-D doiventêtre à nouveau administrés jusqu'à ce que tous les GR Rh(D) positif aientdisparu de la circulation sanguine. Une dose maximale de 3000 microgram­mes(15000 UI) est suffisante si plus de 300 ml de sang Rh(D) positif ou 150 mlde concentré érythrocytaire Rh(D) positif ont été transfusés. Cependant, enraison du risque possible d’hémolyse, il est recommandé de ne pas dépasserla dose de 3000 microgrammes (15000 UI).

La voie intraveineuse est recommandée pour obtenir immédiatement lesniveaux plasmatiques adéquats. En cas d’injection intramusculaire, ilconvient d'administrer la dose élevée sur une période deplusieurs jours.

Les doses recommandées pour la prévention de l'iso-immunisation Rh(D) sontrésumées dans le tableau suivant:

† La dose de Rhophylac peut devoir être augmentée si le patient estexposé à > 15 ml de GR fœtaux Rh(D) positifs. Dans ce cas, suivre lesrecommandations posologiques en cas d'hémorragie fœto-maternelleimpor­tante.

Population pédiatrique

Comme la posologie en cas de transfusion incompatible dépend du volume desang Rh (D) positif ou de concentré de GR transfusé, la dose recommandée chezles enfants et adolescents (0–18 ans) n'est pas considérée comme différentede celle des adultes. Toutefois, la posologie doit être déterminée enconsultation avec un spécialiste de la transfusion sanguine.

Population âgée

Comme la posologie en cas de transfusion incompatible dépend du volume desang Rh(D) positif ou de concentré de GR transfusé Rh(D) positif, la doserecommandée chez les patients âgés (≥ 65 ans) n’est pas considéréecomme différente de celle des adultes. La posologie doit être déterminée enconsultation avec un spécialiste de la transfusion sanguine.

Comme avec tous les produits sanguins, les patients doivent être surveilléspendant au moins 20 minutes après l’administration de Rhophylac.

Injecter lentement par voie intraveineuse ou intramusculaire.

Si un volume important (>2 ml pour les enfants ou >5 ml pour lesadultes) est nécessaire et l’injection intramusculaire est choisie, il estconseillé d’injecter des doses fractionnées en différents sites.

Si la voie intramusculaire est contre-indiquée (troubles hémorragiques),Rhop­hylac doit être administré par voie intraveineuse.

ObésitéChez les patients avec un indice de masse corporelle (IMC) ≥ 30,l’administration intraveineuse doit être envisagée (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients deRhophylac listés en rubrique 6.1.

Hypersensibilité aux immunoglobulines humaines.

La voie intramusculaire est contre-indiquée chez les sujets présentant unethrombocytopénie sévère ou d'autres troubles de l'hémostase.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En cas d'utilisation postpartum, l’immunoglobuline anti-Dest destiné àune administration maternelle. Il ne doit pas être administré aunouveau-né.

Le produit ne doit pas être utilisé chez les sujets Rh(D) positif, ni chezles personnes déjà immunisées contre l'antigène Rh(D).

Hypersensibilité

Les réactions allergiques à l'immunoglobuline anti-D peuvent survenir mêmechez les patients qui ont tolérés les administrations précédentes. Lespatients doivent être informés des signes précoces des réactionsd’hy­persensibilité : urticaire, urticaire généralisé, oppressiontho­racique, respiration sifflante, hypotension et anaphylaxie. Le traitementrequis dépend de la nature et de la gravité de l’effet secondaire. En cas dechoc, la prise en charge médicale standard pour le traitement du choc doitêtre respectée. Si les symptômes de réactions de type allergique ouanaphylactique apparaissent, l’interruption immédiate de l’administrationest nécessaire. La concentration d’IgA contenue dans Rhophylac estinférieure à la limite de détection de 5 microgrammes / ml. Néanmoins, leproduit peut contenir des quantités infimes d’IgA.

Bien que l'immunoglobuline anti-D ait été utilisée avec succès pourtraiter lespatients présentant un déficit en IgA, celles-ci peuventdévelopper des anticorps anti-IgA et présenter une réaction anaphylactiqueaprès administration de dérivés du sangcontenant des IgA. Le médecintraitant doit évaluer le bénéfice du traitement avec RHOPHYLAC par rapportaux risques potentiels de réactions d'hypersensibilité.

Réactions hémolytiques

Les patients qui ont reçu une transfusion incompatible et à qui des dosestrès importantes d'immunoglobulines anti-D sont administrées, doivent êtresuivis sur le plan clinique et du point de vue des paramètres biologiques, enraison du risque de réaction hémolytique.

Obésité

Il a été reporté que l’administration intramusculaire de RHOPHYLAC chezles patients présentant un indice de masse corporelle (IMC) ≥ 30 estassociée à un risque accru de manque d'efficacité. Par conséquent, chez lespatients présentant un IMC ≥ 30, l’administration intraveineuse doit êtreenvisagée.

Excipients

RHOPHYLAC contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par seringue,c’est-à-dire essentiellement « sans sodium ».

Informations sur la sécurité relative au risque de transmission d’agentsinfectieux

Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agentsinfectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humaincomprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueursspéci­fiques d'infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi quela mise en œuvre dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pourl'inactivation / élimination virale. Cependant, lorsque des médicamentspréparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque detransmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Cecis'applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres types d'agentsinfectieux.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virusenveloppés tels que le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), le virusde l’hépatite B (VHB) et le virus de l’hépatite C (VHC).

Elles peuvent être d'efficacité limitée vis-à-vis des virusnon-enveloppés tels que le virus de l’hépatite A (VHA) et leparvovirus B19.

L'expérience clinique avec les immunoglobulines montre l'absence detransmission du VHA ou du parvovirus B19 et laisse également supposer que laprésence d'anticorps contribue de façon importante à la sécuritévirale.

Il est fortement recommandé lors de chaque administration de RHOPHYLAC à unpatient, d'enregistrer le nom et le numéro de lot du médicament, afin demaintenir un lien entre le patient et le lot du produit.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Vaccins à base de virus vivants atténués

L'immunisation active avec des vaccins à virus vivant atténué (parexemple, le vaccin contre la rougeole, les oreillons,la rubéole ou lavaricelle) doit être reportée jusqu’à 3 mois après la dernièreadminis­tration de l'immunoglobuline anti-D car l'efficacité du vaccin peutêtre altérée.

Si l'immunoglobuline anti-D doit être administrée, dans les 2 à4 semaines qui suivent l'administration d'un vaccin à virus vivant atténué,l'effi­cacité de cette vaccination peut être altérée.

Interférence avec les tests sérologiques

Après l’injection d’immunoglobuline, l’augmentation transitoire dedivers anticorps transférés passivement dans le sang du patient peut êtreresponsable de résultats faux positifs lors de tests sérologiques.

La transmission passive d’anticorps dirigés contre les antigèneséryt­hrocytaires, tels que les groupes sanguins A ou B, Rh©, Rh(D), peutinterférer avec certains tests sérologiques sur les anticorps desGR, comme letest à l’antiglobuline (ou test de Coombs), en particulier chez les nouveaunés Rh(D) positif dont la mère a reçu une prophylaxie antepartum.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Ce médicament est destiné à être utilisé pendant la grossesse.

Aucun événement indésirable imputable au médicament n'a été rapportéchez les enfants lors d'une étude incluant 432 femmes Rh(D) négatif ayantreçu une injection de RHOPHYLAC 300 microgrammes avant l'accouchement.

Ce médicament peut être utilisé pendant l’allaitement.

Les immunoglobulines sont excrétées dans le lait maternel. Aucunévénement indésirable imputable au médicament n'a été rapporté chez lesenfants de 256 femmes ayant reçu une administration postpartum de Rhophylac300 microgrammes, ni chez les enfants de 139 femmes ayant reçu uneadministration postpartum de Rhophylac 200 microgrammes.

Aucune étude chez l’animal n’a été menée avec Rhophylac. Cependant,l’ex­périence clinique avec l’immunoglobuline humaine anti-D suggèrequ’aucun effet toxique sur la fertilité ne devrait être attendu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

RHOPHYLAC n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus sévères observées au cours du traitementsont une hypersensibilité ou des réactions allergiques qui peuvent dans derares cas évoluer vers une chute soudaine de la pression artérielle et un chocanaphylactique, même lorsque le patient n'a pas présenté unehypersensibilité lors d’une précédente administration. Lorsque lesimmunoglobulines anti-D sont administrées par voie intramusculaire, une douleurlocale et une sensibilité peuvent être observées au niveau du sited’injection.

Tableau des effets indésirables :

Les effets indésirables suivants ont été rapportés à partir des étudescliniques menées chez 592 patients et de l'expérience aprèscommerci­alisation. Le tableau récapitulatif présenté ci-dessous est conformeà la classification du système d'organe MedDRA (catégories standard defréquence).

La fréquence a été évaluée en utilisant les critères suivants : Trèsfréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent(≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare(<1/10 000).

Il y a eu des cas spontanés d’hémolyse intravasculaire sévère quandl’anti-D a été administré par voie intraveineuse à des patients Rh(D)positif atteints de thrombocytopénie immune primaire. Une hémolyseaccompagnée de décès a été rapportée. L’exacte fréquence de cet effetindésirable n’est pas connue.

Pour une information sur la sécurité virale, voir rubrique 4.4.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Aucune donnée n’est disponible concernant un surdosage. Les conséquencesd’un surdosage ne sont pas connues.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Immunsérums et immunoglobuli­nes,Immunoglo­buline anti-D (Rh), code ATC : J06BB01.

Mécanisme d’action

RHOPHYLAC contient des anticorps spécifiques de type IgG, dirigés contrel’antigène Rh(D) des érythrocytes humains.

Il peut également contenir des anticorps contre d’autres antigènes Rh parexemple anticorps anti-Rh C.

Pendant la grossesse et surtout au moment de l'accouchement, des GR fœtauxpeuvent passer dans la circulation maternelle. Si la femme est Rh(D) négatif etque le fœtus est Rh(D) positif, elle peut s'immuniser contre l'antigène Rh(D)et produire des anticorps anti-Rh(D) qui traversent le placenta pouvantprovoquer une maladie hémolytique du nouveau-né. L'immunisation passive avecl'immunoglo­buline anti-D prévient l'immunisation Rh(D) dans plus de 99 % descas, à condition qu'une dose suffisante d'immunoglobulines anti-D soitadministrée suffisamment tôt après l'exposition aux GR fœtaux Rh(D)positif.

Le mécanisme par lequel l'immunoglobuline anti-D supprime l'immunisation­contre les GR Rh(D) positif n'a pas été élucidé. Cette suppression peutêtre liée à l'élimination des GR de la circulation avant qu'elles n'aientatteint des sites immunocompétents, ou à des mécanismes plus complexesimpliquant la reconnaissance de l'antigène étranger et la présentation de cetantigène par les cellules appropriées aux sites compétents, en présence ouabsence d'anticorps.

Effets pharmacodynamiques

Prévention de l’isoimmunisation Rh(D)

Chez des volontaires sains, Rh(D) négatif, de sexe masculin,l'ad­ministration intraveineuse et intramusculaire de 200 microgram­mes(1000 UI) de RHOPHYLAC, 48 heures après l'injection de 5 ml de GR Rh(D)positifs, a entraîné l'élimination quasi-complète des GR Rh(D) positifs en24 heures. Alors que l'administration intraveineuse de RHOPHYLAC a déclenchéinstan­tanément le début de l'élimination des GR Rh(D) positifs, celuiobservé après l'administration intramusculaire a été retardé, les IgGanti-D devant d'abord être absorbées à partir du point d'injection.So­ixante-dix pour cent, en moyenne, des GR Rh(D) positifs injectés ont étééliminés 2 heures après l'administration intraveineuse de RHOPHYLAC. Aprèsune administration intramusculaire, un pourcentage comparable d'élimination desGR Rh(D) positifs a été mesuré après 12 heures.

De plus, l'efficacité, la tolérance et la pharmacocinétique de RHOPHYLACsont confirmées par les résultats de trois études cliniques réalisées chezdes femmes enceintes. Dans une étude clinique, RHOPHYLAC 200 (1000 UI) a étéadministré après l'accouchement à 139 sujets « per-protocole ». Dans lesdeux autres études cliniques, RHOPHYLAC 300 (1500 UI) a été administréavant l'accouchement à 408 sujets « per protocole » et également aprèsl’accouchement à 256 sujets qui ont donné naissance à un enfant Rh(D)positif. Aucune des femmes enceintes incluses dans ces études n'a développéd'an­ticorps dirigés contre l'antigène Rh(D). Dans les études cliniques avecle Rhophylac 300, 207 sujets « per-protocole » se sont vus administrer unedose de Rhophylac 300 par voie intraveineuse, et 201 sujets « per-protocole» par voie intramusculaire. Dans plus de 99% des cas, le moded’adminis­tration avant et après accouchement était le même.

Des études cliniques avec un dosage inférieur à 200 microgram­mes(1000 UI) de RHOPHYLAC n'ont pas été effectuées.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de RHOPHYLAC n’ont pas été démontréesdans les études cliniques dans la population pédiatrique après unetransfusion incompatible de sang Rh(D) positif ou d’autres produits contenantdes GR Rh(D) positifs.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption et distribution

La biodisponibilité de l'immunoglobuline humaine anti-D par voieintraveineuse est complète et immédiate. L’IgG est rapidement distribuéeentre le plasma et le liquide extravasculaire.

L'immunoglobuline humaine anti-D pour administration intramusculaire estlentement absorbée dans la circulation des compartiments et atteint un maximumaprès un délai de 2–3 jours.

Elimination

L'immunoglobuline humaine anti-D a une demi-vie d'environ 3 à4 semaines.Cette demi-vie peut varier individuellement d'un patient à un autre.

Les IgG et les complexes d'IgG sont dégradés par les cellules du systèmeréticulo-endothélial.

5.3. Données de sécurité préclinique

En raison de l’induction d’anticorps et de leur interférence, lesdonnées précliniques pertinentes disponibles sur l'immunoglobuline anti-D sontlimitées. Les études de toxicité par administrations répétées et detoxicité embryo-fœtale n'ont pas été effectuées et sont irréalisables. Lepotentiel mutagène des immunoglobulines n'a pas été étudié.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Albumine humaine

Glycine

Chlorure de sodium

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompati­bilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas êtremélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.

Le produit ne doit pas être utilisé après la date de péremtion (EXP)imprimée sur l’emballage extérieur.

Conserver la seringue (sous blister) dans l’emballage extérieur, àl’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2 ml de solution en seringue préremplie (verre de type I) avec 1 aiguillepour injection dans une boîte unitaire.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

RHOPHYLAC doit être amené à la température ambiante (25°C) avantutilisation.

RHOPHYLAC doit être inspecté visuellement avant administration pour mettreen évidence la présence de particules et/ou un changement de coloration.

Ne pas utiliser de solution trouble ou présentant un dépôt.

RHOPHYLAC est à usage unique seulement (une seringue – un patient).

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CSL BEHRING GMBH

EMIL-VON-BEHRING STRASSE 76

35041 MARBURG

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 363 971–9 : 2 ml (300 microgrammes) de solution en seringuepréremplie – boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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