RISEDRONATE BLUEFISH 35 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RISEDRONATE BLUEFISH 35 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Risédronatemo­nosodique....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..35,00 mg

Equivalent à aciderisédroni­que..........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..32,50 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 1,9 mg delactose monohydraté

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé, blanc, rond, biconvexe de 11,2 mm de diamètre et5,0 mm d’épaisseur, avec « 35 » inscrit sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique, pour réduire le risque defractures vertébrales.

Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique avérée, pour réduire lerisque de fractures de hanche (voir rubrique 5.1).

Traitement de l’ostéoporose chez l’homme à haut risque de fractures(voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez l'adulte, la dose recommandée est d'un comprimé à 35 mg, une foispar semaine, par voie orale. Le comprimé doit être pris le même jour de lasemaine, chaque semaine.

L'alimentation interfère avec l'absorption du risédronate monosodique. Afind'obtenir une absorption optimale, les patients doivent prendre RISEDRONATEBLU­EFISH :

· Avant le petit déjeuner : au moins 30 minutes avant l'absorption despremiers aliments, des autres médicaments ou boissons (autre que de l'eauplate) de la journée.

Les patients doivent être informés que s'ils oublient une prise deRISEDRONATE BLUEFISH, ils doivent la prendre le jour où ils s'en aperçoivent.En­suite, ils doivent revenir à la prise hebdomadaire du comprimé en se basantsur le jour choisi initialement. Ils ne doivent pas prendre deux comprimés lemême jour.

La durée optimale du traitement par bisphosphonates pour l’ostéoporosen’a pas été établie. La nécessité de poursuivre le traitement doit êtreréévaluée régulièrement au cas par cas en fonction des bénéfices et desrisques potentiels du risédronate monosodique, particulièrement après 5 ansou plus de traitement

Une supplémentation en calcium et en vitamine D sera à envisager, sil'apport alimentaire est insuffisant.

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire car la biodisponibilité,la distribution et l'élimination sont identiques chez les sujets âgés (>60 ans) et chez les sujets plus jeunes. Ceci a été démontré également chezles patientes ménopausées très âgées de 75 ans et plus.

Aucune modification de posologie n'est nécessaire chez les patients ayantune insuffisance rénale légère à modérée. L'utilisation du risédronatemo­nosodique est contre-indiquée chez les patients ayant une insuffisancerénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubriques4.3 et 5­.2).

L'utilisation du risédronate sodique n’est pas recommandée chezl’enfant de moins de 18 ans à cause du manque de données surl’efficacité et la sécurité (voir rubrique 5.1).

Le comprimé de RISEDRONATE BLUEFISH doit être avalé entier, sans êtrecroqué et sans le laisser fondre dans la bouche.

Le comprimé de risédronate monosodique doit être avalé en positiondroite, avec un grand verre d'eau plate (≥120 ml) faiblement minéralisée encalcium et en magnésium, pour faciliter le transit jusqu'à l'estomac.

Les patients ne doivent pas s'allonger au cours des 30 minutes qui suiventla prise du comprimé (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Hypocalcémie (voir rubrique 4.4).

· Grossesse et allaitement.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les aliments, boissons (autres que de l'eau plate) et certains médicamentscon­tenant des cations polyvalents (tels que calcium, magnésium, fer etaluminium) interfèrent avec l'absorption des bisphosphonates et ne doivent pasêtre pris en même temps que le risédronate monosodique (voir rubrique 4.5).Afin d'obtenir l'efficacité escomptée, un strict respect des recommandation­sposologiques est nécessaire (voir rubrique 4.2).

L'efficacité des bisphosphonates dans le traitement de l'ostéoporose estliée à la présence d'une Densité Minérale Osseuse (DMO) basse et/ou d'unefracture prévalente.

Un âge élevé ou des facteurs de risque cliniques de fractures seuls nesont pas des raisons suffisantes pour initier un traitement de l'ostéoporosepar un bisphosphonate.

Les preuves étayant l'efficacité des bisphosphonates (dont le risédronatemo­nosodique), chez les patients très âgés (> 80 ans), sont limitées(voir rubrique 5.1).

Les bisphosphonates ont été associés à des œsophagites, des gastrites,des ulcères œsophagiens et gastro-duodénaux. Par conséquent, une prudencedevra être de mise :

· chez les patients qui ont des antécédents de troubles œsophagienspouvant retarder le transit ou la vidange œsophagienne (ex: sténose ouachalasie);

· chez les patients qui sont dans l'incapacité de se tenir en positionverticale (assise ou debout) pendant au moins 30 minutes après la prise ducomprimé;

· si le risédronate monosodique est prescrit à des patients avec desproblèmes gastro-intestinaux proximaux ou œsophagiens, récents ou toujoursactifs (œsophage de Barrett compris).

Le prescripteur doit insister auprès des patients sur l'importance de bienprendre connaissance des instructions posologiques et doit être vigilant quantà l'existence de signes ou symptômes indiquant une possible réactionœsopha­gienne. L'information de consulter s’ils présentent des symptômesd'irri­tation œsophagienne tels que dysphagie, odynophagie, douleurrétros­ternale ou brûlures épigastriques nouvelles ou aggravées doit êtredonnée aux patients.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ontété rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patientstraités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliquescourtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous dupetit trochanter jusqu’au-dessus de la zone supracondylienne. Ces fracturessurvi­ennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certainspatients présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associéeà des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des moisavant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; parconséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patientstraités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Unemauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée.L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels unefracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction del’évaluation du bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent êtreinformés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’ainedoit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômesdevront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Toute hypocalcémie doit être corrigée avant de débuter un traitement parle risédronate monosodique. Les autres troubles du métabolisme osseux etminéral (par exemple, dysfonctionnement parathyroïdien, hypovitaminose D)doivent être traités dès l'initiation du traitement par le risédronatemo­nosodique.

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à uneextraction dentaire et/ou à une infection locale (y compris une ostéomyélite)a été rapportée chez des patients atteints de cancer et recevant destraitements médicamenteux comprenant des bisphosphonates administrésprin­cipalement par voie intraveineuse. La plupart de ces patients avaientégalement reçu une chimiothérapie et des corticoïdes. Une ostéonécrose dela mâchoire a également été rapportée chez des patients atteintsd'osté­oporose traités par bisphosphonates per os.

Un examen dentaire ainsi que des soins dentaires préventifs appropriésdoivent être envisagés avant l'instauration d'un traitement parbisphosphonates chez les patients présentant des facteurs de risque associés(par exemple : cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapi­e,mauvaise hygiène buccale).

Au cours du traitement, ces patients doivent éviter si possible touteintervention dentaire invasive. Chez les patients qui développent uneostéonécrose de la mâchoire au cours d'un traitement par bisphosphonates, unechirurgie dentaire pourrait aggraver la situation. Chez les patientsnécessitant une intervention dentaire, aucune donnée ne permet de suggérerque l'arrêt du traitement par bisphosphonates réduit le risqued'ostéo­nécrose de la mâchoire.

L'appréciation de l'état clinique par le médecin traitant doit orienter laprise en charge de chaque patient, en se basant sur l'évaluation individuelledu rapport bénéfice/risque.

L'ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec lesbisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Lesfacteurs de risque éventuels d'ostéonécrose du conduit auditif externecomprennent l'utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou lesfacteurs de risque locaux tels qu'une infection ou un traumatisme. Lapossibilité d'ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagéechez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômesauditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.

RISEDRONATE BLUEFISH contient du lactose. Les patients ayant une intolérancehé­réditaire au galactose, une déficience en lactase de Lapp ou un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre cemédicament.

RISEDRONATE BLUEFISH contient du sodium.

RISEDRONATE BLUEFISH contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium parcomprimé à 35 mg, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sanssodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude spécifique d'interactions n'a été réalisée. Cependantaucune interaction médicamenteuse cliniquement pertinente n'a été retrouvéependant les essais cliniques.

Respectivement 33 % et 45 % des patientes ayant participé aux études dePhase III dans l'ostéoporose avec le risédronate monosodique en prisequotidienne, ont utilisé de l'acide acétylsalicylique ou des AINS.

Dans les études de phase III du risédronate monosodique en prisehebdomadaire chez les femmes ménopausées, respectivement 57 % et 40 % despatientes ont utilisé de l'acide acétylsalicylique ou des AINS. Parmi lesutilisatrices régulières d'acide acétylsalicylique ou d'AINS (≥ 3 jourspar semaine), l'incidence des effets secondaires gastro-intestinaux hauts aété identique chez les patientes traitées par le risédronate monosodique etles sujets contrôle.

Si nécessaire, le risédronate monosodique peut être utilisé enassociation à un traitement œstrogénique substitutif (pour les femmesuniquement).

La prise simultanée de médicaments contenant des cations polyvalents (parexemple calcium, magnésium, fer et aluminium) peut interférer avecl'absorption du risédronate monosodique

Le risédronate monosodique n'est pas systémiquement métabolisé,n'en­traîne pas d'induction enzymatique du cytochrome P450 et a un faible tauxde fixation aux protéines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation du risédronatemo­nosodique chez la femme enceinte. Des études chez l'animal ont montré unetoxicité sur la fonction de reproduction. Le risque potentiel chez les femmesn'est pas connu. Les études chez l'animal indiquent qu'une petite quantité derisédronate monosodique passait dans le lait.

Le risédronate monosodique ne doit pas être utilisé chez la femme enceinteou qui allaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

RISEDRONATE BLUEFISH n’a aucun effet ou un effet négligeable surl'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Le risédronate monosodique a été étudié lors d'essais cliniques de phaseIII sur plus de 15 000 patients.

Dans ces essais cliniques, la majorité des effets indésirables a étéd'intensité légère à modérée et n'a généralement pas nécessitél'in­terruption du traitement.

Les événements indésirables rapportés dans les essais cliniques de phaseIII chez les femmes ménopausées ostéoporotiques traitées jusqu'à 36 moispar du risédronate 5 mg/j (n=5020) ou placebo (n=5048) et considérés commepossiblement ou probablement liés au risédronate monosodique sont listésci-dessous en utilisant la convention suivante (incidence des événementsindé­sirables versus placebo notée entre parenthèses): très fréquents (≥1/10), fréquents (≥ 1/100; <1/10), peu fréquents (≥ 1/1000; <1/100), rares (≥ 1/10000; < 1/1000), très rares (< 1/10000).

Fréquents : maux de tête (1,8 % vs 1,4 %).

Peu fréquents : Iritis*.

Fréquents : constipation (5,0 % vs 4,8 %), dyspepsie (4,5 % vs 4,1 %),nausées (4,3 % vs 4 ,0 %), douleurs abdominales (3,5 % vs 3,3 %),diarrhées (3,0% vs 2,7 %).

Peu fréquents : gastrite (0,9 % vs 0,7 %), œsophagite (0,9 % vs 0,9 %),dysphagie (0,4 % vs 0,2 %), duodénite (0,2 % vs 0,1 %), ulcère œsophagien(0,2% vs 0,2%).

Rares : Glossite (< 0,1 % vs 0,1 %), sténose de l'œsophage (< 0,1%vs 0,0 %).

Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs :

Fréquents : douleurs musculo-squelettiques (2,1 % vs 1,9 %).

Rares : Anomalie des tests hépatiques.

*Incidences non significatives dans les études de Phase III surl’ostéoporose ; fréquence basée sur les événements indésirables, lesexamens de laboratoire et les résultats du rechallenge dans les essaiscliniques précoces.

Dans une étude multicentrique, en double aveugle, d'une durée d'un ancomparant le risédronate monosodique 5 mg en prise quotidienne (n = 480) et lerisédronate monosodique 35 mg en prise hebdomadaire (n = 485) chez les femmesménopausées ostéoporotiques, les profils globaux de tolérance et desécurité d'emploi ont été similaires. Les effets indésirables suivants,considérés comme possiblement ou probablement liés au produit par lesinvestigateurs, ont été rapportés (incidence supérieure dans le grouperisédronate monosodique 35 mg par rapport au groupe risédronate monosodique5 mg): troubles gastro-intestinaux (1,6 % vs. 1,0 %) et douleurs (1,2 % vs.0,8 %).

Dans une étude clinique d'une durée de 2 ans, chez des hommesostéopo­rotiques, la tolérance et la sécurité d'emploi globales ont étésimilaires entre les groupes traitement et placebo. Les effets indésirablesco­rrespondent à ceux précédemment décrits chez les femmes ménopausées.

Examens biologiques :

Une diminution précoce, transitoire, légère et asymptomatique de lacalcémie et de la phosphatémie a été observée chez certains patients.

Les réactions indésirables supplémentaires suivantes ont été rapportéesdepuis la commercialisation (fréquence inconnue) :

Troubles oculaires :

Iritis, uvéite

Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs :

Ostéonécrose de la mâchoire

Atteinte de la peau et des tissus sous-cutanés :

Hypersensibilité et réactions cutanées, comprenant angio-œdème, rashgénéralisé, urticaire, réactions cutanées bulleuses, parfois sévèresincluant des cas isolés du syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolysesépi­dermiques toxiques et de vascularite leucocytoclasique.

Alopécie.

Troubles du système immunitaire :

Réaction anaphylactique.

Troubles hépato-biliaires :

Troubles hépatiques graves.

Dans la plupart des cas rapportés, les patients étaient également traitésavec d'autres médicaments connus pour causer des troubles hépatiques.

Après la commercialisation, les effets indésirables suivant ont étérapportés :

Rare : fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires(effets indésirables de classe des bisphosphonates).

Très rare : Ostéonécrose du conduit auditif externe (effet indésirable declasse des biphosphonates)

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Aucune information spécifique sur le traitement d'un surdosage aurisédronate monosodique n'est actuellement disponible.

A la suite d'un surdosage important, une diminution de la calcémie peutêtre observée.

Chez certains patients, des signes et symptômes d'hypocalcémie peuventégalement être observés.

Afin de fixer le risédronate monosodique et de réduire son absorption, dulait ou des anti-acides contenant du magnésium, du calcium ou de l'aluminiumdoivent être administrés. En cas de surdosage important, un lavage gastriquepeut être envisagé afin d'éliminer le risédronate monosodique nonabsorbé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : BISPHOSPHONATES, code ATC : M05BA07.

Le risédronate monosodique est un pyridinil bisphosphonate qui se fixe surl'hydroxyapatite osseuse et inhibe la résorption osseuse induite parl'ostéoclaste.

Le remodelage osseux est réduit alors que l'activité ostéoblastique et laminéralisation osseuse sont préservées.

Dans les études précliniques, le risédronate monosodique a révélé unepuissante activité anti-ostéoclastique, anti-résorptive, augmentant la masseosseuse et la force biomécanique de façon dose-dépendante. L'activité durisédronate monosodique a été confirmée par mesure des marqueursbiochi­miques du remodelage osseux lors d'études pharmacodynamiques etcliniques. Dans les études chez des femmes ménopausées, les diminutions desmarqueurs biochimiques du remodelage osseux ont été observées en 1 mois detraitement et ont atteint un pic maximal en 3 à 6 mois. Les diminutions desmarqueurs biochimiques du remodelage osseux ont été similaires avec 35 mg derisédronate monosodique une fois par semaine et 5 mg de risédronatemo­nosodique tous les jours après 12 mois de traitement.

Dans une étude chez des hommes ostéoporotiques, les diminutions desmarqueurs biochimiques du remodelage osseux ont été observées au plus tôtaprès 3 mois de traitement, et se sont maintenues jusqu'au 24ème mois.

Traitement de l'ostéoporose postménopausique

Les facteurs de risque fréquemment associés au développement del'ostéoporose postménopausique sont essentiellement : masse osseuse basse,densité minérale osseuse basse, ménopause précoce, tabagisme, antécédentfamilial d'ostéoporose. La fracture est la conséquence clinique del'ostéoporose. Le risque de fracture s'accroît avec le nombre de facteurs derisque.

Basée sur les résultats de la variation moyenne de la DMO au niveaulombaire, l'équivalence entre une dose de 35 mg de risédronate monosodiqueune fois par semaine (n=485) et de 5 mg de risédronate monosodique tous lesjours (n=480) a été démontrée dans une étude multicentrique, endouble-aveugle, d'une durée de 1 an chez des femmes ménopauséesos­téoporotiques.

Le développement clinique du risédronate monosodique administréquo­tidiennement a étudié l'effet du risédronate monosodique sur le risque defractures de hanche et de fractures vertébrales et a inclus des femmesrécemment ménopausées ou ménopausées depuis longtemps, avec ou sansfracture.

Des doses journalières de 2,5 mg et 5 mg ont été étudiées et tous lesgroupes, y compris les groupes placebo, ont reçu du calcium et de la vitamine D(lorsque les taux, à l'inclusion, étaient bas).

Les risques absolu et relatif de nouvelles fractures vertébrales et dehanche ont été estimés par une analyse de type « date de survenue du premierévénement ».

Deux essais contrôlés contre placebo (n=3661) ont inclus des femmesménopausées de moins de 85 ans présentant des fractures vertébrales àl'inclusion.

Le risédronate monosodique 5 mg, administré quotidiennement pendant 3 ansa réduit le risque de nouvelles fractures vertébrales par rapport au groupeplacebo. Chez les femmes ayant au moins, soit 1, soit 2 fractures vertébrales,la réduction du risque relatif était respectivement de 41 et 49 % (incidencedes nouvelles fractures vertébrales sous risédronate monosodique 11,3 % et18,1 % sous placebo 16,3 % et 29,0 %, respectivement).

L'efficacité du traitement a été observée dès la première année. Deseffets bénéfiques significatifs ont aussi été démontrés chez les femmesprésentant des fractures multiples à l'inclusion. Le risédronate monosodique,à raison de 5 mg par jour, a aussi réduit la perte de taille annuelle,compa­rativement à la population du groupe contrôle.

Deux autres essais contrôlés contre placebo ont inclus des femmesménopausées, de plus de 70 ans, avec ou sans fracture vertébrale àl'inclusion. Les femmes de 70 à 79 ans étaient incluses avec un T-score ←3 DS (norme fabricant) au niveau du col fémoral soit T-score ← 2,5 DS(NHANES III) et avec au moins un facteur de risque additionnel. Les femmes de80 ans ou plus pouvaient être incluses sur la base de l'existence d'au moinsun facteur de risque, d'origine non osseuse, de fracture de hanche ou d'une DMObasse au col fémoral. L'efficacité du risédronate monosodique par rapport auplacebo n'est statistiquement significative que lorsque les données issues des2 groupes de traitement (risédronate monosodique 2,5 et 5 mg) sontcombinées. Les résultats suivants sont uniquement basés sur une analyse aposteriori de sous-groupes définis par la pratique clinique et les définitionsac­tuelles de l'ostéoporose :

· Dans le sous-groupe de patientes avec un T-score au niveau du col fémoral< –2,5 DS (NHANES III) et au moins une fracture vertébrale àl'inclusion, le risédronate monosodique administré pendant 3 ans a réduit lerisque de fractures de hanche de 46 % par rapport au groupe placebo (incidencedes fractures de hanche dans les groupes risédronate monosodique 2,5 et 5 mgcombinés: 3,8 %, dans le groupe placebo: 7,4 %).

o Les données suggèrent que cette protection est moindre chez lespersonnes très âgées (≥80 ans). Cela peut être dû, avec l'âge, àl'importance croissante des facteurs de risque, d'origine non osseuse, defracture de hanche. Dans ces essais, les données issues des critèressecon­daires, ont indiqué une diminution du risque de nouvelles fracturesverté­brales chez les patientes avec une DMO basse au col fémoral, sansfracture vertébrale et chez les patientes avec une DMO basse au col fémoral,avec ou sans fracture vertébrale.

o Le risédronate monosodique 5 mg administré quotidiennement pendant3 ans a augmenté la densité minérale osseuse par rapport à la populationplacebo au niveau du rachis lombaire, du col du fémur, du trochanter et dupoignet et a maintenu la densité osseuse au niveau du radius distal.

o Après 3 ans de traitement (administration quotidienne de risédronatemo­nosodique 5 mg), une année de suivi sans traitement a montré uneréversibilité rapide de l'effet suppresseur du risédronate monosodique sur leremodelage osseux.

o Des prélèvements de biopsies osseuses réalisés chez des femmesménopausées traitées quotidiennement avec du risédronate monosodique 5 mgpendant 2 à 3 ans ont montré une réduction modérée attendue du remodelageosseux. L'os formé pendant le traitement par risédronate monosodique était destructure lamellaire et de minéralisation osseuse normale. Ces données,associées à la réduction de l'incidence des fractures vertébrales chez lesfemmes ostéoporotiques semblent indiquer qu'il n'y a pas d'effet délétèresur la qualité osseuse.

o Des résultats endoscopiques chez des patientes ayant présenté deseffets indésirables gastro-intestinaux modérés à sévères, tant chez lessujets sous risédronate monosodique que dans la population contrôle, n'ont pasmis en évidence d'ulcère gastrique, duodénal ou œsophagien lié autraitement dans aucun des groupes, bien qu'une duodénite ait été parfoisobservée dans le groupe de patientes sous risédronate monosodique.

Traitement de l'ostéoporose masculine

Le risédronate monosodique 35 mg une prise par semaine a démontré sonefficacité chez des hommes présentant une ostéoporose (entre 36 et 84 ans)au cours d'une étude clinique en double aveugle, versus placebo, regroupant284 patients sur 2 ans (risédronate monosodique 35 mg n=191). Tous lespatients ont reçu une supplémentation en calcium et vitamine D.

L'augmentation de la DMO a été observée dès le 6ème mois aprèsl'initiation du traitement par risédronate monosodique. Le risédronatemo­nosodique 35 mg une prise par semaine a permis une augmentation moyenne de laDMO au niveau de la colonne vertébrale, du col du fémur, du trochanter et dela hanche, en comparaison au placebo après 2 ans de traitement. L'efficacitéan­tifracturaire n'a pas été démontrée dans cette étude.

L'effet sur l'os (augmentation de la DMO et diminution des marqueurs duremodelage osseux) du risédronate monosodique est identique chez les hommes etles femmes.

La sécurité et l’efficacité du risédronate de sodium sont analyséesdans une étude sur une durée de trois ans (randomisée, en double aveugle,contrôlée contre placebo, multicentrique, dont l’étude du groupe parallèleest d’une durée d’un an suivi par un traitement ouvert de deux ans) chezdes enfants âgés de 4 à 16 ans présentant une ostéogenèse imparfaitelégère à modérée. Dans cette étude, les patients pesant 10 à 30 kg ontreçu 2.5 mg par jour de risédronate et les patients pesant plus de 30 kg ontreçu 5 mg par jour de risédronate.

Dans une étude d’une durée de un an randomisée, en double aveugle,contrôlée contre placebo terminée, on a démontré une augmentationsta­tistiquement significative de la densité minérale osseuse (DMO) de lacolonne lombaire dans le groupe traité par le risédronate par rapport augroupe placebo ; cependant, on a trouvé un nombre de patients supérieur,pré­sentant au moins une nouvelle fracture vertébrale morphométriqu­e(identifiée par les rayons x) dans le groupe traité par le risédronate parrapport au groupe traité par le placebo. Au cours de l’année qu’a duré ledouble aveugle, le pourcentage de patients qui ont présenté des fracturescliniques était de 30.9% dans le groupe traité par le risédronate et de 49.0%in dans le groupe traité par le placebo.

Durant le traitement ouvert, lorsque tous les patients étaient traités parle risédronate (du douzième au trente-sixième mois), on a rapporté desfractures cliniques chez 65.3% des patients initialement randomisés pourrecevoir le placebo et chez 52.9% des patients initialement randomisés pourrecevoir le risédronate. De façon générale, les résultats sont insuffisantspour défendre l’utilisation du risédronate sodique chez l’enfantprésentant une ostéogenèse imparfaite légère à modérée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'absorption après une prise orale est relativement rapide (tmax ≃1 heure) et indépendante des doses étudiées (étude en prise unique : de2,5 à 30 mg; études avec des prises multiples: de 2,5 à 5 mg/jour etjusqu'à 50 mg, une fois par semaine). La biodisponibilité moyenne ducomprimé est de 0,63 % mais diminue en cas de prise alimentaire concomitante.La biodisponibilité est identique chez les hommes et les femmes.

Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre est de 6,3 l/kg chezl'être humain. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est d'environ24 %.

Aucun signe de métabolisme systémique du risédronate monosodique n'a étéretrouvé.

Environ 50 % d'une dose ingérée est éliminée dans les urines en24 heures : 85 % d'une dose intraveineuse sont retrouvés dans les urines en28 jours. La clairance rénale moyenne est de 105 ml/min et la clairancetotale moyenne est de 122 ml/min, la différence étant probablement due à uneadsorption osseuse.

La clairance rénale ne dépend pas de la concentration ; une relationlinéaire entre la clairance rénale et la clairance de la créatinine a étéretrouvée. Le risédronate monosodique non absorbé est éliminé tel quel dansles selles.

Après administration orale, le profil de concentration plasmatique montreune élimination en fonction du temps en trois phases, avec une demi-vie finalede 480 heures.

Sujets âgés : un ajustement posologique n'est pas nécessaire.

Utilisateurs d'acide acétylsalicyli­que/AINS : parmi les utilisateursré­guliers d'acide acétylsalicylique ou d'AINS (≥ 3 jours par semaine),l'in­cidence des effets indésirables de type gastro-intestinal supérieur estidentique chez les patients traités par risédronate monosodique et les sujetscontrôle.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études toxicologiques réalisées chez le rat et le chien ont montrédes effets hépato-toxiques dose-dépendants sous risédronate monosodique, enparticulier une augmentation enzymatique avec modifications histologiques chezle rat. La pertinence clinique de ces observations n'est pas connue.

Une toxicité testiculaire a été observée chez le rat et le chien à desdoses supérieures aux doses thérapeutiques utilisées chez l'homme. Uneirritation des voies aériennes supérieures a été fréquemment observée chezles rongeurs. Des effets similaires ont également été observés avec lesautres bisphosphonates.

Des effets sur les voies aériennes inférieures ont également étéobservés dans des études à long terme chez les rongeurs ; la signification­clinique de ces observations n'est pas établie. Dans les études de toxicitéde la reproduction, dans des conditions proches des conditions cliniques, desmodifications de l'ossification ont été observées au niveau du sternum et/oudu crâne du fœtus de rats traités : une hypocalcémie et une mortalité chezcertaines femelles gravides autorisées à mettre bas ont également étéobservées.

Aucun risque de tératogénicité à des doses de 3,2 mg/kg/jour chez le ratet 10 mg/kg/jour chez le lapin n'a été mis en évidence, bien que lesdonnées ne soient disponibles que pour un faible nombre de lapins. La toxicitématernelle a empêché de tester des doses supérieures. Les résultats desétudes de génotoxicité et de carcinogénèse ne font pas craindre de risqueparticulier pour l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon prégélatinisé de mais, cellulose microcristalline, crospovidone,sté­arate de magnésium.

Pelliculage : hypromellose, lactose monohydraté, dioxyde de titane (E 171),macrogol 4000.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

4 ou 12 comprimés pelliculés sous plaquettes PVC/PE/PVDC/A­luminium.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières pour l’élimination.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BLUEFISH PHARMACEUTICALS AB

P.O. BOX 49013

100 28 STOCKHOLM

SUEDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 499 184 9 2 : 4 comprimés pelliculés sous plaquette(PVC/PE/PV­DC/Aluminium)

· 34009 499 185 5 3 : 12 comprimés pelliculés sous plaquette(PVC/PE/PV­DC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription médicale.

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