RISEDRONATE EG 5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RISEDRONATE EG 5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Risédronate monosodiquehé­mipentahydraté­.............­.............­.............­.............­.............­.......5,74 mg

Equivalent à risédronateso­dique........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....5,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 0,60 mg de lactosemonohydraté équivalent à 0,57 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé, blanc, rond, biconvexe.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique pour réduire le risque defractures vertébrales.

Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique avérée pour réduire lerisque de fractures de hanche.

Prévention de l'ostéoporose chez les femmes ménopausées à risque élevéd'ostéoporose (voir rubrique 5.1).

Maintien ou augmentation de la masse osseuse chez les femmes ménopauséesprenant des corticoïdes par voie systémique au long cours (plus de 3 mois) àdes doses ≥ 7,5 mg/jour de prednisone ou d'équivalent prednisone.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez l'adulte, la dose recommandée est d'un comprimé à 5 mg par jour, parvoie orale. L'absorption du risédronate monosodique est affectée par lanourriture, aussi, afin d'assurer une absorption adéquate, les patientesdoivent prendre RISEDRONATE EG :

· avant le petit déjeuner : au moins 30 minutes avant l'absorption despremiers aliments, des autres médicaments ou boissons (autre que de l'eauplate) de la journée.

Si la prise avant le petit déjeuner n'est pas pratique, RISEDRONATE EG peutêtre pris entre les repas ou le soir, à la même heure chaque jour, enrespectant strictement les instructions suivantes, afin d'assurer la prise deRISEDRONATE EG lorsque l'estomac est vide :

· entre les repas RISEDRONATE EG doit être pris au moins 2 heures avant etau moins 2 heures après tout aliment, boissons (autre que de l'eau plate) oumédicament ;

· dans la soirée : RISEDRONATE EG doit être pris au moins 2 heures aprèsles derniers aliments, boissons (autres que de l'eau plate) ou médicaments dela journée. RISEDRONATE EG doit être pris au moins 30 minutes avant d'allerau lit ;

· si une prise est oubliée, RISEDRONATE EG peut être pris avant le petitdéjeuner, entre les repas ou dans la soirée selon les instructionsdé­taillées ci-dessus.

Le comprimé de RISEDRONATE EG doit être avalé entier, sans être croquéet sans le laisser fondre dans la bouche.

Pour faciliter le transit jusqu'à l'estomac, le comprimé de RISEDRONATE EGdoit être avalé en position assise ou debout, avec un grand verre d'eau plate(≥ 120 ml).

Les patientes ne doivent pas s'allonger au cours des 30 minutes qui suiventla prise du comprimé (voir rubrique 4.4).

Une supplémentation en calcium et en vitamine D sera à envisager sil'apport alimentaire est insuffisant.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire car la biodisponibilité, ladistribution et l'élimination sont identiques chez les sujets âgés (>60 ans) et chez les sujets plus jeunes.

Aucune modification de posologie n'est nécessaire chez les patientes ayantune insuffisance rénale légère à modérée. L'utilisation du risédronatemo­nosodique est contre-indiquée chez les patientes ayant une insuffisancerénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubriques4.3 et 5­.2).

La sécurité et l'efficacité de RISEDRONATE EG n'ont pas été démontréeschez l'enfant et l'adolescent.

La durée optimale du traitement par bisphosphonates pour l’ostéoporosen’a pas été établie. La nécessité de poursuivre le traitement doit êtreréévaluée régulièrement au cas par cas en fonction des bénéfices et desrisques potentiels de RISEDRONATE EG, particulièrement après 5 ans ou plus detraitement

4.3. Contre-indications

· hypersensibilité à la substance active (risédronate monosodique) ou àl’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· hypocalcémie (voir rubrique 4.4.) ;

· grossesse et allaitement ;

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les aliments, boissons (autres que l'eau plate) et certains médicamentscon­tenant des cations polyvalents (tels que calcium, magnésium, fer etaluminium) interfèrent avec l'absorption des bisphosphonates et ne doivent pasêtre pris en même temps que RISEDRONATE EG (voir rubrique 4.5). Afin d'obtenirl'ef­ficacité escomptée, un strict respect des recommandations posologiques estnécessaire (voir rubrique 4.2).

L'efficacité des bisphosphonates dans le traitement de l'ostéoporose estliée à la présence d'une densité minérale osseuse basse (DMO hanche ouvertèbre ≤ –2,5DS) et/ou d'une fracture prévalente.

Un âge élevé ou des facteurs de risque cliniques de fractures seuls nesont pas des raisons suffisantes pour initier un traitement de l'ostéoporosepar un bisphosphonate.

Les preuves étayant l'efficacité des bisphosphonates (dont le risédronatemo­nosodique) chez les patientes très âgées (> 80 ans), sont limitées(voir rubrique 5.1).

Les bisphosphonates ont été associés à des œsophagites, des gastrites,des ulcères œsophagiens et gastroduodénaux. Par conséquent, une prudencedevra être de mise :

· chez les patientes qui ont des antécédents de troubles œsophagienspouvant retarder le transit ou la vidange œsophagienne (ex : sténose ouachalasie) ;

· chez les patientes qui sont dans l'incapacité de se tenir en positionverticale (assise ou debout) pendant au moins 30 minutes après la prise ducomprimé ;

· si le risédronate monosodique est prescrit à des patientes avec desproblèmes gastro-intestinaux proximaux ou œsophagiens, récents ou toujoursactifs.

Le prescripteur doit insister auprès des patientes sur l'importance de bienprendre connaissance des instructions posologiques et doit être vigilant quantà l'existence de signes ou symptômes indiquant une possible réactionœsopha­gienne. L'information de consulter si elles présentent des symptômesd'irri­tation œsophagienne tels que dysphagie, odynophagie, douleurrétros­ternale ou brûlures épigastriques nouvelles ou aggravées doit êtredonnée aux patientes.

Toute hypocalcémie doit être corrigée avant de débuter un traitement parRISEDRONATE EG. Les autres troubles du métabolisme osseux et minéral (parexemple, dysfonctionnement parathyroïdien, hypovitaminose D) doivent êtretraités dès l'initiation du traitement par RISEDRONATE EG.

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à uneextraction dentaire et/ou à une infection locale (y compris une ostéomyélite)a été rapportée chez des patients atteints de cancer et recevant destraitements médicamenteux comprenant entre autres des bisphosphonate­sadministrés principalement par voie intraveineuse. La plupart de ces patientsavaient également reçu une chimiothérapie et des corticoïdes. Uneostéonécrose de la mâchoire a également été rapportée chez des patientsostéo­porotiques traités par bisphosphonates par voie orale.

Un examen dentaire ainsi que des soins dentaires préventifs appropriésdoivent être envisagés avant l'instauration d'un traitement par bisphophonateschez les patientes présentant des facteurs de risque associés (par exemple:cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie, mauvaise hygiènebuccale).

Au cours du traitement, ces patientes doivent éviter si possible touteintervention dentaire invasive. Chez les patientes qui développent uneostéonécrose de la mâchoire au cours d'un traitement par bisphophonates, unechirurgie dentaire pourrait aggraver la situation. Chez les patientesnéces­sitant une intervention dentaire, aucune donnée ne permet de suggérerque l'arrêt du traitement par bisphosphonates réduit le risqued'ostéo­nécrose de la mâchoire. L'appréciation de l'état clinique par lemédecin traitant doit orienter la prise en charge de chaque patiente, en sebasant sur l'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.

L’ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec lesbiphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Lesfacteurs de risque éventuels d’ostéonécrose du conduit auditif externecomprennent l’utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou lesfacteurs de risque locaux tels qu’une infection ou un traumatisme. Lapossibilité d’ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagéechez les patients recevant des biphosphonates qui présentent des symptômesauditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ontété rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patientstraités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliquescourtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous dupetit trochanter jusqu’au dessus de la zone supracondylienne. Ces fracturessurvi­ennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certainspatients présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associéeà des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des moisavant la survenue de la fracture fémorale. Les fractures sont souventbilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examinéchez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémoralediaphy­saire.

Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée.L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels unefracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction del’évaluation du bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent êtreinformés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’ainedoit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômesdevront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

RISEDRONATE EG doit être administré avec précaution chez les patientsayant ou ayant eu récemment des problèmes œsophagiens ou gastro-intestinauxhauts (y compris l’œsophage de Barrett).

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude spécifique d'interactions n'a été réalisée. Cependantaucune interaction médicamenteuse cliniquement pertinente n'a été retrouvéependant les essais cliniques.

Respectivement 33 % et 45 % des patientes ayant participé aux études dePhase III dans l'ostéoporose avec le risédronate monosodique en prisequotidienne, ont utilisé de l'acide acétylsalicylique ou des AINS.

Si nécessaire, le risédronate monosodique peut être utilisé enassociation à un traitement oestrogénique substitutif.

La prise simultanée de médicaments contenant des cations polyvalents (parexemple calcium, magnésium, fer et aluminium) peut interférer avecl'absorption du risédronate monosodique (voir rubrique 4.4).

Le risédronate monosodique n'est pas systémiquement métabolisé,n'en­traîne pas d'induction enzymatique du cytochrome P450 et a un faible tauxde fixation aux protéines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation du risédronatemo­nosodique chez les femmes enceintes. Des études chez l'animal ont montré unetoxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez lesfemmes n'est pas connu. Les études chez l'animal ont montré qu'une petitequantité de risédronate monosodique passait dans le lait.

Le risédronate monosodique ne doit pas être utilisé chez la femme enceinteou qui allaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

RISEDRONATE EG n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhiculeset à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Le risédronate monosodique a été étudié lors d'essais cliniques de phaseIII sur plus de 15 000 patients.

Dans ces essais cliniques, la sévérité de la majorité des effetsindésirables observés a été d'intensité légère à modérée et n'agénéralement pas nécessité l'interruption du traitement.

Les événements indésirables rapportés dans les essais cliniques de phaseIII chez les femmes ménopausées ostéoporotiques traitées jusqu'à 36 moispar du risédronate monosodique 5 mg/j (n=5020) ou placebo (n=5048) etconsidérés comme possiblement ou probablement liés au risédronatemo­nosodique sont listés ci-dessous en utilisant la convention suivante(incidence des événements indésirables versus placebo notée entreparenthèse): très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 ; < 1/10),peu fréquents (≥ 1/1000 ; < 1/100), rares (≥ 1/10 000 ; < 1/1000),très rares (< 1/10 000).

Fréquents : maux de tête (1,8 % vs 1,4 %)

Peu fréquents : Iritis*

Fréquents : constipation (5,0 % vs 4,8 %), dyspepsie (4,5 % vs 4,1 %),nausées (4,3 % vs 4,0 %), douleurs abdominales (3,5 % vs 3,3 %), diarrhées(3,0 % vs 2,7 %).

Peu fréquents : gastrite (0,9 % vs 0,7 %), œsophagite (0,9 % vs 0,9 %),dysphagie (0,4 % vs 0,2 %), duodénite (0,2 % vs 0,1 %), ulcère œsophagien(0,2 % vs 0,2 %).

Rares : Glossite (< 0,1 % vs 0,1 %), sténose œsophagienne (< 0,1 %vs 0,0 %).

Fréquents : douleurs musculo-squelettiques (2,1 % vs 1,9 %).

Rares : anomalie des tests hépatiques.

Incidence non significative dans les études de phase III surl'ostéoporose; fréquence basée sur les effets indésirables, les examens delaboratoire et les résultats du rechallenge dans les essais cliniquesprécoces.

Une diminution précoce, transitoire, légère et asymptomatique des tauxplasmatiques de calcium et phosphate a été observée chez certainspatients.

De plus, les effets indésirables additionnels suivants ont été rapportésdepuis la commercialisation (fréquence inconnue) :

Iritis, uvéite.

Ostéonécrose de la mâchoire

Très rare : ostéonécrose du conduit auditif externe (effets indésirablesde la classe des biphosphonates).

Hypersensibilité et réactions cutanées, incluant angio-œdème, rashgénéralisé, urticaire, réactions cutanées bulleuses, parfois sévèresincluant des cas isolés du syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyseépider­mique toxique.

Alopécie.

Réaction anaphylactique.

Graves troubles hépatiques. Dans la plupart des cas rapportés, les patientsétaient traités avec d'autres produits connus pour causer des troubleshépatiques.

Depuis la commercialisation, les effets indésirables suivants ont étérapportés (fréquence rare) : fractures fémorales atypiquessous-trochantériennes et diaphysaires (effet de classe desbisphospho­nates).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Aucune information spécifique sur le traitement du surdosage au risédronatemo­nosodique n'est disponible.

A la suite d'un surdosage important, une diminution de la calcémie peutêtre observée. Chez certaines patientes, des signes et symptômesd'hy­pocalcémie peuvent également être observés.

Afin de fixer le risédronate monosodique et de réduire son absorption, dulait ou des anti-acides contenant du magnésium, du calcium ou de l'aluminiumdoivent être administrés. En cas de surdosage important, un lavage gastriquepeut être envisagé afin d'éliminer le risédronate monosodique nonabsorbé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : BISPHOSPHONATES, code ATC : M05BA07

Le risédronate monosodique est un pyridinil bisphosphonate qui se fixe surl'hydroxyapatite osseuse et inhibe la résorption osseuse induite parl'ostéoclaste.

Le remodelage osseux est réduit alors que l'activité ostéoblastique et laminéralisation osseuse sont préservées.

Dans les études précliniques, le risédronate monosodique a révélé unepuissante activité anti-résorptive et anti-ostéoclastique, et a augmenté, defaçon dose-dépendante, la masse osseuse et la force biomécanique dusquelette. L'activité du risédronate monosodique a été confirmée enmesurant les marqueurs biochimiques du remodelage osseux lors d'étudespharma­codynamiques et cliniques. Dans les études chez des femmes ménopausées,les diminutions des marqueurs biochimiques du remodelage osseux ont étéobservées en 1 mois de traitement et ont atteint un pic maximal en 3 à6 mois.

Des facteurs de risque fréquemment associés à l'ostéoporosepost-ménopausique incluent: masse osseuse basse, densité minérale osseusebasse, existence de fractures antérieures, ménopause précoce, antécédent detabagisme, consommation d'alcool et antécédent familial d'ostéoporose. Lafracture est la conséquence clinique de l'ostéoporose. Le risque de fractures'accroît avec le nombre de facteurs de risque.

Le développement clinique du risédronate monosodique administréquo­tidiennement a étudié l'effet du risédronate monosodique sur le risque defractures de hanche et de fractures vertébrales et a inclus des femmesrécemment ménopausées ou ménopausées depuis longtemps, avec ou sansfracture.

Des doses journalières de 2,5 mg et 5 mg ont été étudiées et tous lesgroupes, y compris les groupes placebo, ont reçu du calcium et de la vitamine D(lorsque les taux, à l'inclusion, étaient bas).

Les risques absolu et relatif de nouvelles fractures vertébrales et dehanche ont été estimés par une analyse de type « date de survenue du premierévénement ».

· deux essais contrôlés contre placebo (n = 3661) ont inclus des femmesménopausées de moins de 85 ans présentant des fractures vertébrales àl'inclusion. Le risédronate monosodique 5 mg, administré quotidiennemen­tpendant 3 ans a réduit le risque de nouvelles fractures vertébrales parrapport au groupe placebo. Chez les femmes ayant au moins soit 1, soit2 fractures vertébrales, la réduction du risque relatif était respectivementde 41 et 49% (incidence des nouvelles fractures vertébrales sous risédronatemo­nosodique 11,3% et 18,1%, sous placebo 16,3% et 29,0%, respectivement).

L'efficacité du traitement a été observée tôt, dès la fin de lapremière année. Des effets bénéfiques ont aussi été démontrés chez lesfemmes présentant des fractures multiples à l'inclusion. Le risédronatemo­nosodique, à raison de 5 mg par jour, a aussi réduit la perte de tailleannuelle, comparativement à la population du groupe contrôle.

· deux autres essais contrôlés contre placebo ont inclus des femmesménopausées, de plus de 70 ans, avec ou sans fracture vertébrale àl'inclusion. Les femmes de 70 à 79 ans étaient incluses avec un T-score< –3 DS (norme fabricant) au col fémoral soit T-score < –2,5 DS(NHANES III) et avec au moins un facteur de risque additionnel. Les femmes de80 ans ou plus pouvaient être incluses sur la base de l'existence d'au moinsun facteur de risque de fracture de hanche d'origine non osseuse ou d'une DMObasse au col fémoral. L'efficacité du risédronate monosodique par rapport auplacebo n'est statistiquement significative que lorsque les données issues des2 groupes de traitement (risédronate monosodique 2,5 et 5 mg) sontcombinées. Les résultats suivants sont uniquement basés sur une analyse aposteriori de sous-groupes définis par la pratique clinique et les définitionsac­tuelles de l'ostéoporose :

· dans le sous-groupe de patientes avec un T-score au col fémoral≤ –2,5 DS (NHANES III) et au moins une fracture vertébrale àl'inclusion, le risédronate monosodique administré pendant 3 ans a réduit lerisque de fractures de hanche de 46% par rapport au groupe placebo (incidencedes fractures de hanche dans les groupes risédronate monosodique 2,5 et 5 mgcombinés : 3,8%, dans le groupe placebo : 7,4%) ;

· les données suggèrent que cette protection peut être moindre chez lespersonnes très âgées (≥ 80 ans). Cela peut être dû, avec l'âge, àl'importance croissante des facteurs de risque de fractures de hanche, d'originenon osseuse.

Dans ces essais, les données issues des critères secondaires ont indiquéune diminution du risque de nouvelles fractures vertébrales chez les patientesavec une DMO basse au col fémoral, sans fracture vertébrale et chez lespatientes avec une DMO basse au col fémoral, avec ou sans fracturevertébrale.

Le risédronate monosodique 5 mg administré quotidiennement pendant 3 ansa augmenté la densité minérale osseuse (DMO) par rapport à la populationplacebo, au rachis lombaire, au col du fémur, au trochanter et au poignet et amaintenu la densité osseuse au radius distal.

Après 3 ans de traitement (administration quotidienne de risédronatemo­nosodique 5 mg), une année de suivi sans traitement a montré uneréversibilité rapide de l'effet suppresseur du risédronate monosodique sur leremodelage osseux.

Chez les femmes ménopausées prenant des œstrogènes, le risédronatemo­nosodique 5 mg par jour a augmenté la densité minérale osseuse au colfémoral et au niveau du radius distal, comparé aux oestrogènes seuls.

Des prélèvements de biopsies osseuses réalisées chez des femmesménopausées traitées quotidiennement avec du risédronate monosodique 5 mgpendant 2 à 3 ans ont montré une réduction modérée attendue du remodelageosseux. L'os formé pendant le traitement par risédronate monosodique était destructure lamellaire et de minéralisations osseuses normales. Ces données,associées à la réduction de l'incidence des fractures vertébrales chez lesfemmes ostéoporotiques semblent indiquer qu'il n'y a pas d'effet délétèresur la qualité osseuse.

Des résultats endoscopiques chez des patientes ayant présenté des effetsindésirables gastro-intestinaux modérés à sévères, tant chez les sujetssous risédronate monosodique que dans la population contrôle, n'ont pas mis enévidence d'ulcère gastrique, duodénal ou œsophagien lié au traitement dansaucun des groupes, bien qu'une duodénite ait été parfois observée dans legroupe de patientes sous risédronate monosodique.

Dans un essai comparant la prise avant le petit déjeuner et la prise à toutmoment de la journée chez des femmes ménopausées ostéoporotiques, les gainsde DMO au niveau vertébral étaient statistiquement plus élevés pour la priseavant le petit déjeuner.

Chez les femmes ménopausées ostéopéniques, le risédronate monosodique aaugmenté de façon significative la DMO au niveau lombaire à 12 et 24 moiscomparé au placebo.

Le programme clinique a inclus soit des patients sous corticothérapie (≥7,5 mg/jour de prednisone ou équivalent) depuis moins de 3 mois, soit despatients sous corticothérapie depuis plus de 6 mois. Les résultats de cesétudes démontrent que :

· le risédronate monosodique 5 mg administré quotidiennement pendant unan préserve ou augmente la densité minérale osseuse par rapport à lapopulation contrôle au niveau du rachis lombaire, du col du fémur et dutrochanter ;

· le risédronate monosodique 5 mg administré quotidiennement a réduitl'incidence des fractures vertébrales (étudiées en tant que critère detolérance) par rapport à la population sous placebo, dans le cadre derésultats poolés, à un an ;

· l'examen histologique fait à partir de biopsies osseuses, provenant depatients prenant quotidiennement RISEDRONATE EG 5 mg et des corticostéroïdes,n'a pas montré de signe de perturbation du processus de minéralisatio­nosseuse.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'absorption après une prise orale est relativement rapide (Tmax ~1 heure)et indépendante des doses étudiées (étude en prise unique: de 2,5 à30 mg. La biodisponibilité moyenne orale du comprimé est de 0,63 % maisdiminue en cas de prise alimentaire concomitante. La biodisponibilité étaitsimilaire chez les hommes et chez les femmes.

Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre est de 6,3 l/kg chezl'être humain. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est d'environ24 %.

Aucun signe de métabolisme systémique du risédronate monosodique n'a étéretrouvé.

Environ 50 % de la dose ingérée est éliminée dans les urines en24 heures ; 85 % d'une dose intraveineuse sont retrouvés dans les urines en28 jours. La clairance rénale moyenne est de 105 ml/min et la clairancetotale moyenne est de 122 ml/min, la différence étant probablement due à uneadsorption osseuse.

La clairance rénale ne dépend pas de la concentration; une relationlinéaire entre la clairance rénale et la clairance de la créatinine a étéretrouvée. Le risédronate monosodique non absorbé est éliminé tel quel dansles selles.

Après administration orale, le profil de concentration plasmatique montreune élimination en trois temps, avec une demi-vie finale de 480 heures.

Sujets âgés :

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.

Utilisateurs d'acide acétylsalicylique ou d'AINS :

Chez les utilisateurs réguliers d'acide acétylsalicylique ou d'AINS(3 jours ou plus par semaine), l'incidence des événements indésirablesgastro-intestinaux hauts chez les patientes traitées par risédronatemo­nosodique a été similaire au groupe contrôle.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études toxicologiques réalisées chez le rat et le chien ont montrédes effets hépato-toxiques dose-dépendants sous risédronate monosodique, enparticulier une augmentation enzymatique avec modifications histologiques chezle rat. La pertinence clinique de ces observations n'est pas connue.

Une toxicité testiculaire a été observée chez le rat et le chien à desdoses supérieures aux doses thérapeutiques usuelles chez l'Homme. Uneirritation des voies aériennes supérieures a été fréquemment observée chezles rongeurs. Des effets similaires ont également été observés avec lesautres bisphosphonates.

Des effets sur les voies aériennes inférieures ont également étéobservés dans des études à long terme chez les rongeurs ; la signification­clinique de ces observations n'est pas établie. Dans les études de toxicitéde la reproduction, dans des conditions proches des conditions cliniques, desmodifications de l'ossification ont été observées au niveau du sternum et/oudu crâne du fœtus de rats traités; une hypocalcémie et une mortalité chezcertaines femelles gravides autorisées à mettre bas ont également étéobservées.

Aucun risque de tératogénicité à des doses de 3,2 mg/kg/jour chez le ratet 10 mg/kg/jour chez le lapin n'a été mis en évidence, bien que lesdonnées ne soient disponibles que pour un faible nombre de lapins. La toxicitématernelle a empêché de tester des doses supérieures. Les donnéesprécliniques ne montrent pas de risque particulier pour l'être humain, sur labase des études conventionnelles de génotoxicité et de carcinogénèse.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Amidon de maïs prégélatinisé, cellulose microcristalline, crospovidone,sté­arate de magnésium.

Pelliculage

Opadry blanc II OY-LS-28908 (dioxyde de titane (E171), lactose monohydraté,ma­crogol 4000, hypromellose).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 20, 28, 56, 90 ou 140 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIREES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 497 287 5 6: 14 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 497 288 1 7: 20 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 497 289 8 5: 28 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 497 290 6 7: 56 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 497 291 2 8: 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 578 749 9 5: 140 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I.

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