RISEDRONATE EG 75 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RISEDRONATE EG 75 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Risédronatemo­nosodique....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.75,00 mg

Equivalent à aciderisédroni­que..........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.69,60 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé rose, oblong.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique chez les femmes à risqueélevé de fractures.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez l'adulte, la dose recommandée est d'un comprimé à 75 mg par voieorale, deux jours consécutifs par mois. Le premier comprimé doit être pris lemême jour chaque mois, suivi par le second comprimé le jour d'après.

· l'alimentation et les médicaments contenant des cations polyvalents (voirrubrique 4.5) interfèrent avec l'absorption du risédronate monosodique. Afind'obtenir une absorption optimale, les patientes doivent prendre RISEDRONATEEG :

o avant le petit déjeuner: au moins 30 minutes avant l'absorption despremiers aliments, des autres médicaments ou boissons (autre que de l'eauplate) de la journée ;

o l'eau plate est la seule boisson qui doit être prise avec RISEDRONATE EG.Veuillez noter que certaines eaux minérales peuvent contenir une très forteconcentration en calcium et ne doivent donc pas être utilisées (voirrubrique 5.2).

Les patientes doivent être informées que si elles oublient une prise deRISEDRONATE EG, elles doivent la prendre le lendemain matin du jour où l'oubliest constaté, à moins qu'il ne reste que 7 jours au plus jusqu'à laprochaine prise mensuelle. Les patientes devront alors prendre RISEDRONATE EG,2 jours consécutivement par mois, le jour où le comprimé doit normalementêtre pris.

· si l'intervalle de la prise suivante est de moins de 7 jours, lespatientes doivent attendre la date de la prochaine prise mensuelle initialementprévue et continuer de prendre RISEDRONATE EG 2 jours consécutivement parmois aux dates prévues ;

· les patientes ne doivent pas prendre 3 comprimés dans la même semaine.Le comprimé de RISEDRONATE EG doit être avalé entier, sans être croqué etsans le laisser fondre dans la bouche.

Pour faciliter le transit jusqu'à l'estomac, le comprimé de RISEDRONATE EGdoit être avalé en position assise ou debout, avec un grand verre d'eau plate(≥ 120 ml).

Les patientes ne doivent pas s'allonger au cours des 30 minutes qui suiventla prise du comprimé (voir rubrique 4.4.).Une supplémentation en calcium et envitamine D sera à envisager si l'apport alimentaire est insuffisant.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire car la biodisponibilité, ladistribution et l'élimination sont identiques chez les sujets âgés (>60 ans) et chez les sujets plus jeunes. Ceci a été démontré également chezles patientes ménopausées très âgées de 75 ans et plus.

Aucune modification de posologie n'est nécessaire chez les patientes ayantune insuffisance rénale légère à modérée. L'utilisation du risédronatemo­nosodique est contre-indiquée chez les patientes ayant une insuffisancerénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubriques4.3 et 5­.2).

La sécurité et l'efficacité de RISEDRONATE EG n'ont pas été démontréeschez l'enfant et l'adolescent.

La durée optimale du traitement par bisphosphonates pour l’ostéoporosen’a pas été établie. La nécessité de poursuivre le traitement doit êtreréévaluée régulièrement au cas par cas en fonction des bénéfices et desrisques potentiels de RISEDRONATE EG, particulièrement après 5 ans ou plus detraitement.

4.3. Contre-indications

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1. ;

· hypocalcémie (voir rubrique 4.4.) ;

· grossesse et allaitement ;

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les aliments, boissons (autres que l'eau plate) et certains médicamentscon­tenant des cations polyvalents (tels que calcium, magnésium, fer etaluminium) interfèrent avec l'absorption des bisphosphonates et ne doivent pasêtre pris en même temps que RISEDRONATE EG (voir rubrique 4.5). Afin d'obtenirl'ef­ficacité escomptée, un strict respect des recommandations posologiques estnécessaire (voir rubrique 4.2).

L'efficacité des bisphosphonates dans le traitement de l'ostéoporose estliée à la présence d'une densité minérale osseuse basse et/ou d'unefracture prévalente.

Un âge élevé ou des facteurs de risque clinique de fracture seuls ne sontpas des raisons suffisantes pour initier un traitement de l'ostéoporose par unbisphosphonate.

Les preuves étayant l'efficacité des bisphosphonates (dont le risédronatemo­nosodique) chez les patientes très âgées (> 80 ans), sont limitées(voir rubrique 5.1).

Les bisphosphonates ont été associés à des œsophagites, des gastrites,des ulcères œsophagiens et gastroduodénaux. Par conséquent, une prudencedevra être de mise :

· chez les patientes qui ont des antécédents de troubles œsophagienspouvant retarder le transit ou la vidange œsophagienne (ex: sténose ouachalasie) ;

· chez les patientes qui sont dans l'incapacité de se tenir en positionverticale (assise ou debout) pendant au moins 30 minutes après la prise ducomprimé ;

· si le risédronate est prescrit à des patientes avec des problèmesgastro-intestinaux proximaux ou œsophagiens, récents ou toujours actifs.

Le prescripteur doit insister auprès des patientes sur l'importance de bienprendre connaissance des instructions posologiques et doit être vigilant quantà l'existence de signes ou symptômes indiquant une possible réactionœsopha­gienne. L'information de consulter si elles présentent des symptômesd'irri­tation œsophagienne tels que dysphagie, odynophagie, douleurrétros­ternale ou brulûres épigastriques nouvelles ou aggravées doit êtredonnée aux patientes.

Toute hypocalcémie doit être corrigée avant de débuter un traitement parRISEDRONATE EG. Les autres troubles du métabolisme osseux et minéral (parexemple, dysfonctionnement parathyroïdien, hypovitaminose D) doivent êtretraités dès l'initiation du traitement par RISEDRONATE EG.

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à uneextraction dentaire et/ou à une infection locale (y compris une ostéomyélite)a été rapportée chez des patients atteints de cancer et recevant destraitements médicamenteux comprenant entre autres des bisphosphonate­sadministrés principalement par voie intraveineuse. La plupart de ces patientsavaient également reçu une chimiothérapie et des corticoïdes. Uneostéonécrose de la mâchoire a également été rapportée chez des patientsostéo­porotiques traités par bisphosphonates par voie orale.

Un examen dentaire ainsi que des soins dentaires préventifs appropriésdoivent être envisagés avant l'instauration d'un traitement par bisphophonateschez les patientes présentant des facteurs de risque associés (par exemple:cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie, mauvaise hygiènebuccale).

Au cours du traitement, ces patientes doivent éviter si possible touteintervention dentaire invasive. Chez les patientes qui développent uneostéonécrose de la mâchoire au cours d'un traitement par bisphophonates, unechirurgie dentaire pourrait aggraver la situation. Chez les patientesnéces­sitant une intervention dentaire, aucune donnée ne permet de suggérerque l'arrêt du traitement par bisphosphonates réduit le risqued'ostéo­nécrose de la mâchoire. L'appréciation de l'état clinique par lemédecin traitant doit orienter la prise en charge de chaque patiente, en sebasant sur l'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.

L’ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec lesbiphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Lesfacteurs de risque éventuels d’ostéonécrose du conduit auditif externecomprennent l’utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou lesfacteurs de risque locaux tels qu’une infection ou un traumatisme. Lapossibilité d’ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagéechez les patients recevant des biphosphonates qui présentent des symptômesauditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ontété rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patientstraités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliquescourtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous dupetit trochanter jusqu’au-dessus de la zone supracondylienne. Ces fracturessurvi­ennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certainspatients présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associéeà des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des moisavant la survenue de la fracture fémorale. Les fractures sont souventbilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examinéchez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémoralediaphy­saire.

Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée.L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels unefracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction del’évaluation du bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent êtreinformés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’ainedoit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômesdevront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

RISEDRONATE EG doit être administré avec précaution chez les patientsayant ou ayant eu récemment des problèmes œsophagiennes ou gastro-intestinauxhautes (y compris l’œsophage de Barrett).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude spécifique d'interactions n'a été réalisée. Cependantaucune interaction médicamenteuse cliniquement pertinente n'a été retrouvéependant les essais cliniques.

Respectivement 33 % et 45 % des patientes ayant participé aux études dePhase III dans l'ostéoporose avec le risédronate monosodique, ont utilisé del'acide acétylsalicylique ou des AINS.

Dans les études de phase III comparant la prise de 75 mg de risédronatemo­nosodique 2 jours consécutifs par mois et 5 mg en prise journalière, chezles femmes ménopausées, 54,8 % des patientes ont utilisé de l'acideacétyl­salicylique ou des AINS. L'incidence des effets secondaires digestifshauts a été identique chez les patientes utilisant de l'acideacétyl­salicylique ou des AINS.

Si nécessaire, le risédronate monosodique peut être utilisé enassociation à un traitement œstrogénique substitutif.

La prise simultanée de médicaments contenant des cations polyvalents (parexemple, calcium, magnésium, fer et aluminium) peut interférer avecl'absorption du risédronate monosodique (voir rubrique 4.4).

Le risédronate monosodique n'est pas systémiquement métabolisé,n'en­traîne pas d'induction enzymatique du cytochrome P450 et a un faible tauxde fixation aux protéines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation du risédronatemo­nosodique chez les femmes enceintes. Des études chez l'animal ont montré unetoxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez lesfemmes n'est pas connu. Les études chez l'animal ont montré qu'une petitequantité de risédronate monosodique passait dans le lait.

Le risédronate monosodique ne doit pas être utilisé chez la femme enceinteou qui allaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

RISEDRONATE EG n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhiculeset à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Le risédronate monosodique a été étudié lors d'essais cliniques de phaseIII sur plus de 15 000 patients.

Dans ces essais cliniques, la sévérité de la majorité des effetsindésirables observés a été d'intensité légère à modérée et n'agénéralement pas nécessité l'interruption du traitement.

Les événements indésirables rapportés dans les essais cliniques de phaseIII chez les femmes ménopausées ostéoporotiques traitées jusqu'à 36 moispar du risédronate monosodique 5 mg/j (n=5020) ou placebo (n=5048) etconsidérés comme possiblement ou probablement liés au risédronatemo­nosodique sont listés ci-dessous en utilisant la convention suivante(incidence des événements indésirables versus placebo notée entreparenthèse): très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 ; < 1/10),peu fréquents (≥ 1/1000 ; < 1/100), rares (≥ 1/10 000 ; < 1/1000),très rares (< 1/10 000).

Troubles du système nerveux central

Fréquents : maux de tête (1,8 % vs 1,4 %).

Troubles oculaires

Peu fréquents : Iritis*.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquents : constipation (5,0 % vs 4,8 %), dyspepsie (4,5 % vs 4,1 %),nausées (4,3 % vs 4,0 %), douleurs abdominales (3,5 % vs 3,3 %), diarrhées(3,0 % vs 2,7 %).

Peu fréquents : gastrite (0,9 % vs 0,7 %), oesophagite (0,9 % vs 0,9 %),dysphagie (0,4 % vs 0,2 %), duodénite (0,2 % vs 0,1 %), ulcère oesophagien(0,2 % vs 0,2 %).

Rares : Glossite (< 0,1 % vs 0,1 %), sténose œsophagienne (< 0,1 %vs 0,0 %).

Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs

Fréquents : douleurs musculo-squelettiques (2,1 % vs 1,9 %).

Explorations

Rares : anomalie des tests hépatiques.

Incidence non significative dans les études de phase III sur l'ostéoporose; fréquence basée sur les effets indésirables, les examens de laboratoire etles résultats du rechallenge dans les essais cliniques précoces.

Dans une étude multicentrique, en double aveugle, d'une durée de 2 anscomparant le risédronate monosodique 5 mg par jour (n = 613) et lerisédronate monosodique 75 mg 2 jours consécutifs par mois (n = 616) chezdes femmes ménopausées ostéoporotiques, les profils globaux de sécuritéd'emploi ont été similaires. Les effets indésirables additionnels suivants,considérés comme possiblement ou probablement liés au produit par lesinvestigateurs, ont été rapportés à une fréquence d'au moins 1 %(incidence supérieure dans le groupe risédronate monosodique 75 mg parrapport au groupe risédronate monosodique 5 mg) : gastrite érosive (1,5 % vs0,8 %), vomissements (1,3 % vs 1,1 %), arthralgie (1,5 % vs 1,0 %),douleurs osseuses (1,1 % vs 0,5 %) et douleurs aux extrémités (1,1 % vs0,5 %).

Examens biologiques

Une diminution précoce, transitoire, légère et asymptomatique de lacalcémie et de la phosphatémie a été observée chez certains patients.

Les réactions indésirables supplémentaires suivantes ont été rapportéesaprès la mise sur le marché (fréquence inconnue) :

Troubles oculaires : iritis, uvéite.

Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs

Ostéonécrose de la mâchoire.

Très rare : ostéonécrose du conduit auditif externe (effets indésirablesde la classe des biphosphonates).

Atteinte de la peau et des tissus sous-cutanés

Hypersensibilité et réactions cutanées, incluant angio-œdème, rashgénéralisé, urticaire, réactions cutanées bulleuses, parfois sévèresincluant des cas isolés du syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolysesépi­dermiques toxiques.

Alopécie.

Troubles du système immunitaire

Réaction anaphylactique.

Troubles hépatobiliaires

Graves troubles hépatiques. Dans la plupart des cas rapportés, les patientsétaient traités avec d'autres produits connus pour causer des troubleshépatiques.

Depuis la commercialisation, les effets indésirables suivants ont étérapportés (fréquence rare) : fractures fémorales atypiquessous-trochantériennes et diaphysaires (effet de classe desbisphospho­nates).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Aucune information spécifique sur le traitement d'un surdosage enrisédronate monosodique n'est disponible.

A la suite d'un surdosage important, une diminution de la calcémie peutêtre observée. Chez certaines patientes, des signes et symptômesd'hy­pocalcémie peuvent également être observés.

Afin de fixer le risédronate monosodique et de réduire son absorption, dulait ou des antiacides contenant du magnésium, du calcium ou de l'aluminiumdoivent être administrés. En cas de surdosage important, un lavage gastriquepeut être envisagé afin d'éliminer le risédronate monosodique nonabsorbé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : BIPHOSPHONATES, code ATC : M05BA07.

Le risédronate monosodique est un pyridinil bisphosphonate qui se fixe surl'hydroxyapatite osseuse et inhibe la résorption osseuse induite parl'ostéoclaste.

Le remodelage osseux est réduit alors que l'activité ostéoblastique et laminéralisation osseuse sont préservées.

Dans les études précliniques, le risédronate monosodique a révélé unepuissante activité anti-résorptive et anti-ostéoclastique, et a augmenté, defaçon dose-dépendante, la masse osseuse et la force biomécanique dusquelette. L'activité du risédronate monosodique a été confirmée enmesurant les marqueurs biochimiques du remodelage osseux lors d'étudespharma­codynamiques et cliniques.

Dans les études chez des femmes ménopausées, les diminutions des marqueursbiochi­miques du remodelage osseux ont été observées en 1 mois de traitementet ont atteint un pic maximal en 3 à 6 mois. Dans une étude à 2 ans, lesdiminutions des marqueurs biochimiques du remodelage osseux (NTX urinaires etphosphatases alcalines osseuses) ont été similaires avec le risédronatemo­nosodique à 75 mg pris 2 jours consécutifs par mois et le risédronatemo­nosodique 5 mg quotidien, à 24 mois.

Des facteurs de risque fréquemment associés à l'ostéoporosepost-ménopausique incluent : masse osseuse basse, densité minérale osseusebasse, existence de fractures antérieures, ménopause précoce, antécédent detabagisme, consommation d'alcool et antécédent familial d'ostéoporose. Lafracture est la conséquence clinique de l'ostéoporose. Le risque de fractures'accroît avec le nombre de facteurs de risque.

Basée sur les résultats de la variation moyenne de la DMO lombaire,l'équ­ivalence du risédronate monosodique 75 mg (n = 524) à prendre 2 joursconsécutifs par mois et du risédronate monosodique 5 mg/jour (n = 527) aété démontrée dans une étude multicentrique, en double-aveugle, d'unedurée de 2 ans chez des femmes ménopausées ostéoporotiques.

Les deux groupes de traitement ont montré une augmentation statistiquemen­tsignificative de la DMO lombaire versus inclusion, à 6, 12, 24 mois detraitement et au endpoint.

Le développement clinique du risédronate monosodique administréquo­tidiennement a étudié l'effet du risédronate monosodique sur le risque defractures de hanche et de fractures vertébrales et a inclus des femmesrécemment ménopausées ou ménopausées depuis longtemps, avec ou sansfracture.

Des doses journalières de 2,5 mg et 5 mg ont été étudiées et tous lesgroupes, y compris les groupes placebo, ont reçu du calcium et de la vitamine D(lorsque les taux, à l'inclusion, étaient bas).

Les risques absolu et relatif de nouvelles fractures vertébrales et dehanche ont été estimés par une analyse de type «date de survenue du premierévénement».

· deux essais contrôlés contre placebo (n = 3 661) ont inclus des femmesménopausées de moins de 85 ans présentant des fractures vertébrales àl'inclusion.

Le risédronate monosodique 5 mg, administré quotidiennement pendant 3 ansa réduit le risque de nouvelles fractures vertébrales par rapport au groupeplacebo. Chez les femmes ayant au moins soit 1, soit 2 fractures vertébrales,la réduction du risque relatif était respectivement de 41 et 49 % (incidencedes nouvelles fractures vertébrales sous risédronate monosodique 11,3 % et18,1 %, sous placebo 16,3 % et 29,0 %, respectivement) ;

L'efficacité du traitement a été observée tôt, dès la fin de lapremière année. Des effets bénéfiques ont aussi été démontrés chez lesfemmes présentant des fractures multiples à l'inclusion. Le risédronatemo­nosodique, à raison de 5 mg par jour, a aussi réduit la perte de tailleannuelle, comparativement à la population du groupe contrôle.

· deux autres essais contrôlés contre placebo ont inclus des femmesménopausées, de plus de 70 ans, avec ou sans fracture vertébrale àl'inclusion. Les femmes de 70 à 79 ans étaient incluses avec un T-score ←3 DS (norme fabricant) au col fémoral soit T-score ← 2,5 DS (NHANES II) etavec au moins un facteur de risque additionnel. Les femmes de 80 ans ou pluspouvaient être incluses sur la base de l'existence d'au moins un facteur derisque de fracture de hanche d'origine non osseuse ou d'une DMO basse au colfémoral.

L'efficacité du risédronate par rapport au placebo n'est statistiquemen­tsignificative que lorsque les données issues des 2 groupes de traitement(ri­sédronate 2,5 et 5 mg) sont combinées. Les résultats suivants sontuniquement basés sur une analyse a posteriori de sous-groupes définis par lapratique clinique et les définitions actuelles de l'ostéoporose :

o dans le sous-groupe de patientes avec un T-score au col fémoral≤ –2,5 DS (NHANES III) et au moins une fracture vertébrale àl'inclusion, le risédronate monosodique administré pendant 3 ans a réduit lerisque de fractures de hanche de 46 % par rapport au groupe placebo (incidencedes fractures de hanche dans les groupes risédronate 2,5 et 5 mg combinés :3,8 %, dans le groupe placebo : 7,4 %) ;

o les données suggèrent que cette protection peut être moindre chez lespersonnes très âgées (≥ 80 ans). Cela peut être dû, avec l'âge, àl'importance croissante des facteurs de risque de fractures de hanche, d'originenon osseuse ;

o dans ces essais, les données issues des critères secondaires ontindiqué une diminution du risque de nouvelles fractures vertébrales chez lespatientes avec une DMO basse au col fémoral, sans fracture vertébrale et chezles patientes avec une DMO basse au col fémoral, avec ou sans fracturevertébrale.

Le risédronate monosodique 5 mg administré quotidiennement pendant 3 ansa augmenté la densité minérale osseuse (DMO) par rapport à la populationplacebo, au rachis lombaire, au col du fémur, au trochanter et au poignet et amaintenu la densité osseuse au radius distal.

Après 3 ans de traitement (administration quotidienne de risédronatemo­nosodique 5 mg), une année de suivi sans traitement a montré uneréversibilité rapide de l'effet suppresseur du risédronate monosodique sur leremodelage osseux.

Des prélèvements de biopsies osseuses réalisées chez des femmesménopausées traitées quotidiennement avec du risédronate monosodique 5 mgpendant 2 à 3 ans ont montré une réduction modérée attendue du remodelageosseux. L'os formé pendant le traitement par risédronate monosodique était destructure lamellaire et de minéralisation osseuse normales. Ces données,associées à la réduction de l'incidence des fractures vertébrales chez lesfemmes ostéoporotiques semblent indiquer qu'il n'y a pas d'effet délétèresur la qualité osseuse.

Des résultats endoscopiques chez des patientes ayant présenté des effetsindésirables gastro-intestinaux modérés à sévères, tant chez les sujetssous risédronate monosodique que dans la population contrôle, n'ont pas mis enévidence d'ulcère gastrique, duodénal ou œsophagien lié au traitement dansaucun des groupes, bien qu'une duodénite ait été parfois observée dans legroupe de patientes sous risédronate monosodique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'absorption après une prise orale est relativement rapide (tmax ~1 heure)et indépendante des doses étudiées (étude en prise unique: de 2,5 à 30 mg; études avec des prises multiples : de 2,5 à 5 mg/jour et jusqu'à 75 mg2 jours consécutifs par mois). La biodisponibilité moyenne orale du compriméest de 0,63 % mais diminue en cas de prise alimentaire concomitante. Encomparaison avec un jeûne de 4 heures après la prise de risédronatemo­nosodique, la biodisponibilité diminue respectivement de 50 et 30 % lorsquele petit déjeuner est pris 30 minutes ou 1 heure après la prise du compriméde risédronate monosodique.

Il a été montré qu'avaler le comprimé de risédronate 75 mg avec del'eau riche en calcaire diminuait de 60 % la biodisponibilité par rapport àde l'eau douce.

La biodisponibilité était similaire chez les hommes et chez les femmes.

Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre est de 6,3 l/kg chezl'être humain. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est d'environ24 %.

Aucun signe de métabolisme systémique du risédronate monosodique n'a étéretrouvé.

Environ 50 % de la dose ingérée est éliminée dans les urines en24 heures; 85 % d'une dose intraveineuse sont retrouvés dans les urines en28 jours. La clairance rénale moyenne est de 105 ml/min et la clairancetotale moyenne est de 122 ml/min, la différence étant probablement due à uneadsorption osseuse.

La clairance rénale ne dépend pas de la concentration; une relationlinéaire entre la clairance rénale et la clairance de la créatinine a étéretrouvée. Le risédronate monosodique non absorbé est éliminé tel quel dansles selles.

Après administration orale, le profil de concentration plasmatique montreune élimination en trois temps, avec une demi-vie finale de 480 heures.

Sujets âgés

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.

Utilisateurs d'acide acétylsalicylique ou d'AINS

Chez les utilisateurs réguliers d'acide acétylsalicylique ou d'AINS(3 jours ou plus par semaine), l'incidence des événements indésirablesgastro-intestinaux hauts chez les patientes traitées par risédronatemo­nosodique a été similaire au groupe contrôle.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études toxicologiques réalisées chez le rat et le chien ont montrédes effets hépato-toxiques dose-dépendants sous risédronate monosodique, enparticulier une augmentation enzymatique avec modifications histologiques chezle rat. La pertinence clinique de ces observations n'est pas connue.

Une toxicité testiculaire a été observée chez le rat et le chien à desdoses supérieures aux doses thérapeutiques usuelles chez l'homme. Uneirritation des voies aériennes supérieures a été fréquemment observée chezles rongeurs. Des effets similaires ont également été observés avec lesautres bisphosphonates.

Des effets sur les voies aériennes inférieures ont également étéobservés dans des études à long terme chez les rongeurs ; la signification­clinique de ces observations n'est pas établie. Dans les études de toxicitéde la reproduction, dans des conditions proches des conditions cliniques, desmodifications de l'ossification ont été observées au niveau du sternum et/oudu crâne du fœtus de rats traités; une hypocalcémie et une mortalité chezcertaines femelles gravides autorisées à mettre bas ont également étéobservées.

Aucun risque de tératogénicité à des doses de 3,2 mg/kg/jour chez le ratet 10 mg/kg/jour chez le lapin n'a été mis en évidence, bien que lesdonnées ne soient disponibles que pour un faible nombre de lapins. La toxicitématernelle a empêché de tester des doses supérieures. Les donnéesprécliniques ne montrent pas de risque particulier pour l'être humain, sur labase des études conventionnelles de génotoxicité et de carcinogénèse.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : Cellulose microcristalline, crospovidone, stéarate demagnésium.

Pelliculage : Opadry II pink (alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane(E171), macrogol 3350, oxyde de fer rouge (E172)).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 2, 4, 6 ou 8 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIREES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 415 731 3 2 : 2 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 417 189 1 5 : 4 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 417 191 6 5 : 6 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 417 192 2 6 : 8 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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