RISEDRONATE MYLAN PHARMA 35 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RISEDRONATE MYLAN PHARMA 35 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Risédronatemo­nosodique....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..35,00 mg

Correspondant à aciderisédroni­que..........­.............­.............­.............­.............­.............­.........32,50 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipients : contient du polydextrose (glucose et sorbitol).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé, orange clair, rond, biconvexe, à bords biseautés,avec « M » gravé sur une face et « 714 » sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique pour réduire le risque defractures vertébrales.

Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique avérée, pour réduire lerisque de fractures de la hanche (voir rubrique 5.1).

Traitement de l'ostéoporose chez l'homme à haut risque de fractures (voirrubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez l'adulte, la dose recommandée est d'un comprimé à 35 mg, une foispar semaine, par voie orale. Le comprimé doit être pris le même jour de lasemaine, chaque semaine.

Voie orale.

L'alimentation interfère avec l'absorption du risédronate monosodique. Afind'obtenir une absorption optimale, les patients doivent prendre RISEDRONATEMYLAN PHARMA :

Avant le petit déjeuner : au moins 30 minutes avant l'absorption despremiers aliments, des autres médicaments ou boissons (autres que de l'eauplate) de la journée.

Les patients doivent être informés que s'ils oublient une prise deRISEDRONATE MYLAN PHARMA 35 mg, ils doivent la prendre le jour où ils s'enaperçoivent. Ensuite, ils doivent revenir à la prise hebdomadaire du compriméen se basant sur le jour choisi initialement. Ils ne doivent pas prendre deuxcomprimés le même jour.

Le comprimé doit être avalé entier, sans être croqué et sans le laisserfondre dans la bouche.

Le comprimé de RISEDRONATE MYLAN PHARMA doit être avalé en position assiseou debout, avec un grand verre d'eau plate (≥120 ml), pour faciliter letransit jusqu'à l'estomac.

Les patients ne doivent pas s'allonger au cours des 30 minutes qui suiventla prise du comprimé (voir rubrique 4.4). Une supplémentation en calcium et envitamine D sera à envisager si l'apport alimentaire est insuffisant.

Sujets âgés :

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire car la biodisponibilité,la distribution et l'élimination sont identiques chez les sujets âgés (>60ans) et chez les sujets plus jeunes. Ceci a été démontré également chez lespatientes ménopausées très âgées de 75 ans et plus.

Insuffisants rénaux :

Aucune modification de posologie n'est nécessaire chez les patients ayantune insuffisance rénale légère à modérée. L'utilisation du risédronatemo­nosodique est contre-indiquée chez les patients ayant une insuffisancerénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) (voir rubriques4.3 et 5­.2).

Population pédiatrique :

Le risédronate monosodique n’est pas recommandé chez les enfants et lesadolescents de moins de 18 ans en raison de l'insuffisance de données desécurité et d'efficacité (voir rubrique 5.1).

La durée optimale du traitement par bisphosphonates pour l’ostéoporosen’a pas été établie. La nécessité de poursuivre le traitement doit êtreréévaluée régulièrement au cas par cas en fonction des bénéfices et desrisques potentiels de RISEDRONATE MYLAN PHARMA, particulièrement après 5 ansou plus de traitement.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Hypocalcémie (voir rubrique 4.4).

· Grossesse et allaitement.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30ml/min).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les aliments, boissons (autres que de l'eau plate) et certains médicamentscon­tenant des cations polyvalents (tels que calcium, magnésium, fer etaluminium) interfèrent avec l'absorption des bisphosphonates et ne doivent pasêtre pris en même temps que RISEDRONATE MYLAN PHARMA (voir rubrique 4.5). Afind'obtenir l'efficacité escomptée, un strict respect des recommandation­sposologiques est nécessaire (voir rubrique 4.2). L'efficacité desbisphosphonates dans le traitement de l'ostéoporose est liée à la présenced'une Densité Minérale Osseuse (DMO) basse et/ou d'une fractureprévalente.

Un âge élevé ou des facteurs de risque cliniques de fractures seuls nesont pas des raisons suffisantes pour initier un traitement de l'ostéoporosepar un bisphosphonate.

Les preuves étayant l'efficacité des bisphosphonates (dont le risédronatemo­nosodique) chez les patients très âgés (>80 ans) sont limitées (voirrubrique 5.1).

Les bisphosphonates ont été associés à des œsophagites, des gastrites,des ulcères œsophagiens et gastro-duodénaux. Par conséquent, une prudencedevra être de mise :

chez les patients qui ont des antécédents de troubles œsophagiens pouvantretarder le transit ou la vidange œsophagienne (par ex., sténose ouachalasie) ;

chez les patients qui sont dans l'incapacité de se tenir en positionverticale (assise ou debout) pendant au moins 30 minutes après la prise ducomprimé ;

si le risédronate monosodique est prescrit à des patients avec desproblèmes gastro-intestinaux proximaux ou œsophagiens, récents ou toujoursactifs (y compris un œsophage de Barrett).

Le prescripteur doit insister auprès des patients sur l'importance de bienprendre connaissance des instructions posologiques et doit être vigilant quantà l'existence de signes ou symptômes indiquant une possible réactionœsopha­gienne. L'information de consulter s’ils présentent des symptômesd'irri­tation œsophagienne, tels que dysphagie, odynophagie, douleurrétros­ternale ou brûlures épigastriques nouvelles ou aggravées, doit êtredonnée aux patients.

Toute hypocalcémie doit être corrigée avant de débuter un traitement parRISEDRONATE MYLAN PHARMA. Les autres troubles du métabolisme osseux et minéral(par exemple, dysfonctionnement parathyroïdien, hypovitaminose D) doivent êtretraités dès l'initiation du traitement par RISEDRONATE MYLAN PHARMA.

L'ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec lesbisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Lesfacteurs de risque éventuels d'ostéonécrose du conduit auditif externecomprennent l'utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou lesfacteurs de risque locaux tels qu'une infection ou un traumatisme. Lapossibilité d'ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagéechez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômesauditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à uneextraction dentaire et/ou à une infection locale (y compris uneostéomyélite), a été rapportée chez des patients atteints de cancer etrecevant des traitements médicamenteux comprenant des bisphosphonate­sadministrés principalement par voie intraveineuse. La plupart de ces patientsavaient également reçu une chimiothérapie et des corticoïdes. Uneostéonécrose de la mâchoire a également été rapportée chez des patientsatteints d'ostéoporose traités par bisphosphonates per os.

Un examen dentaire ainsi que des soins dentaires préventifs appropriésdoivent être envisagés avant l'instauration d'un traitement parbisphosphonates chez les patients présentant des facteurs de risque associés(par exemple, cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapi­e,mauvaise hygiène buccale).

Au cours du traitement, ces patients doivent éviter si possible touteintervention dentaire invasive. Chez les patients qui développent uneostéonécrose de la mâchoire au cours d'un traitement par bisphosphonates, unechirurgie dentaire peut aggraver la situation.

Chez les patients nécessitant une intervention dentaire, aucune donnée nepermet de suggérer que l'arrêt du traitement par bisphosphonates réduit lerisque d'ostéonécrose de la mâchoire. L'appréciation de l'état clinique parle médecin traitant doit orienter la prise en charge de chaque patient, en sebasant sur l'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ontété rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patientstraités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliquescourtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur, du dessous dupetit trochanter jusqu’au-dessus de la zone supracondylienne. Ces fracturessurvi­ennent après un traumatisme minime, ou sans traumatisme, et certainspatients présentent une douleur dans la cuisse ou dans l’aine, souventassociée à des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines oudes mois avant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ;par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patientstraités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Unemauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée.L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels unefracture fémorale atypique est suspectée doit être envisagé en fonction del’évaluation du bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent êtreinformés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’ainedoit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômesdevront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

RISEDRONATE MYLAN PHARMA contient du polydextrose (glucose et sorbitol). Sonutilisation est déconseillée chez les patients présentant un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose ou une intolérance au fructose(maladie héréditaire rare).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude spécifique d'interactions n'a été réalisée. Cependant,aucune interaction médicamenteuse cliniquement pertinente n'a été retrouvéependant les essais cliniques.

Respectivement 33 % et 45 % des patientes ayant participé aux études dePhase III dans l'ostéoporose avec le risédronate monosodique en prisequotidienne ont utilisé de l'acide acétylsalicylique ou des AINS.

Dans les études de phase III du risédronate monosodique en prisehebdomadaire chez les femmes ménopausées, respectivement 57 % et 40 % despatientes ont utilisé de l'acide acétylsalicylique ou des AINS. Parmi lesutilisatrices régulières d'acide acétylsalicylique ou d'AINS (≥3 jours parsemaine), l'incidence des effets secondaires gastro-intestinaux hauts a étéidentique chez les patientes traitées par le risédronate monosodique et lessujets contrôle.

Si nécessaire, RISEDRONATE MYLAN PHARMApeut être utilisé en association àun traitement œstrogénique substitutif (pour les femmes seulement).

La prise simultanée de médicaments contenant des cations polyvalents (parexemple, calcium, magnésium, fer et aluminium) peut interférer avecl'absorption du risédronate monosodique (voir rubrique 4.4).

Le risédronate monosodique n'est pas métabolisé, n'entraîne pasd'induction enzymatique au niveau du cytochrome P450 et a un faible taux defixation aux protéines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation du risédronatemo­nosodique chez la femme enceinte. Des études chez l'animal ont montré unetoxicité sur la fonction de reproduction (voir rubrique 5.3). Le risquepotentiel chez les Hommes n'est pas connu.

Les études chez l'animal ont montré qu'une petite quantité de risédronatemo­nosodique passait dans le lait.

Le risédronate monosodique ne doit pas être utilisé chez la femme enceinteou qui allaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'a été observé.

4.8. Effets indésirables

Le risédronate monosodique a été étudié lors d'essais cliniques de phaseIII sur plus de 15 000 patients.

Dans ces essais cliniques, la majorité des effets indésirables a étéd'intensité légère à modérée et n'a généralement pas nécessitél'in­terruption du traitement.

Les événements indésirables rapportés dans les essais cliniques de phaseIII chez les femmes ménopausées ostéoporotiques traitées jusqu'à 36 moispar du risédronate monosodique 5 mg/j (n = 5 020) ou un placebo (n = 5 048)et considérés comme possiblement ou probablement liés au risédronatemo­nosodique sont listés ci-dessous en utilisant la convention suivante(incidence des événements indésirables versus placebo notée entreparenthèses) : très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 ; <1/10),peu fréquents (≥1/1 000 ; <1/100), rares (≥1/10 000 ; <1/1 000),très rares (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles).

Affections du système nerveux central

Fréquents : maux de tête (1,8 % vs 1,4 %).

Affections oculaires

Peu fréquents : Iritis*.

Affections gastro-intestinales

Fréquents : constipation (5,0 % vs 4,8 %), dyspepsie (4,5 % vs 4,1 %),nausées (4,3 % vs 4,0 %), douleurs abdominales (3,5 % vs 3,3 %), diarrhées(3,0 % vs 2,7 %).

Peu fréquents : gastrite (0,9 % vs 0,7 %), œsophagite (0,9 % vs 0,9 %),dysphagie (0,4 % vs 0,2 %), duodénite (0,2 % vs 0,1 %), ulcère œsophagien(0,2 % vs 0,2 %).

Rares : glossite (<0,1 % vs 0,1 %), sténose de l'œsophage (<0,1 %vs 0,0 %).

Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs

Fréquents : douleurs musculo-squelettiques (2,1 % vs 1,9 %).

Très rares : ostéonécrose du conduit auditif externe (effets indésirablesde la classe des bisphosphonates).

Investigations

Rares : anomalie des tests hépatiques.

Incidences non significatives dans les études de phase III surl'ostéoporose ; fréquence basée sur les effets indésirables, les examens delaboratoire et les résultats du rechallenge dans les essais cliniquesprécoces.

Dans une étude multicentrique, en double aveugle, d'une durée d'un ancomparant le risédronate monosodique 5 mg en prise quotidienne (n = 480) et lerisédronate monosodique 35 mg en prise hebdomadaire (n = 485) chez les femmesménopausées ostéoporotiques, les profils globaux de tolérance et desécurité d'emploi ont été similaires. Les effets indésirables suivants,considérés comme possiblement ou probablement liés au produit par lesinvestigateurs, ont été rapportés (incidence supérieure dans le grouperisédronate monosodique 35 mg par rapport au groupe risédronate monosodique5 mg) : affections gastro-intestinales (1,6 % vs1,0 %) et douleurs (1,2 % vs0,8 %).

Dans une étude clinique d'une durée de 2 ans, chez des hommesostéopo­rotiques, la tolérance et la sécurité d'emploi globales ont étésimilaires entre les groupes traitement et placebo. Les effets indésirablesco­rrespondent à ceux précédemment décrits chez les femmes ménopausées.

Examens biologiques :

Une diminution précoce, transitoire, légère et asymptomatique des tauxplasmatiques de calcium et de phosphate a été observée chez certainspatients.

Après la commercialisation, les effets indésirables suivant ont étérapportés (fréquence rare) : fractures fémorales atypiquessous-trochantériennes et diaphysaires (effets indésirables de classe desbisphospho­nates).

Les réactions indésirables supplémentaires suivantes ont été rapportéesdepuis la commercialisation (fréquence indéterminée – ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles) :

Affections du système immunitaire :

Réaction anaphylactique.

Affections oculaires :

Iritis, uvéite.

Affections hépatobiliaires :

Affections hépatiques graves. Dans la plupart des cas rapportés, lespatients étaient également traités avec d'autres médicaments connus pourcauser des affections hépatiques.

Affections de la peau et du tissus sous-cutané :

Hypersensibilité et réactions cutanées, incluant angio-œdème, rashgénéralisé, urticaire, réactions cutanées bulleuses et vascularitele­ucocytoclasti­que, parfois sévères incluant des cas isolés du syndrome deStevens-Johnson et de nécrolyses épidermiques toxiques. Alopécie.

Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs:

Ostéonécrose de la mâchoire.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Aucune information spécifique sur le traitement d'un surdosage aurisédronate monosodique n'est actuellement disponible.

Symptôme

À la suite d'un surdosage important, une diminution de la calcémie peutêtre observée.

Chez certains patients, des signes et symptômes d'hypocalcémie peuventégalement être observés.

Traitement

Afin de fixer le risédronate monosodique et de réduire son absorption, dulait ou des anti-acides contenant du magnésium, du calcium ou de l'aluminiumdoivent être administrés. En cas de surdosage important, un lavage gastriquepeut être envisagé afin d'éliminer le risédronate monosodique nonabsorbé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : BISPHOSPHONATES, Médicaments agissant surla structure osseuse et la minéralisation. Code ATC : M05BA07.

Mécanisme d’action

Le risédronate monosodique est un pyridinil bisphosphonate qui se fixe surl'hydroxyapatite osseuse et inhibe la résorption osseuse induite parl'ostéoclaste.

Le remodelage osseux est réduit alors que l'activité ostéoblastique et laminéralisation osseuse sont préservées.

Dans les études précliniques, le risédronate monosodique a révélé unepuissante activité anti-ostéoclastique, antirésorptive, augmentant la masseosseuse et la force biomécanique de façon dose-dépendante. L'activité durisédronate monosodique a été confirmée par mesure des marqueurs osseux lorsd'études pharmacodynamiques et cliniques. Dans les études chez des femmesménopausées, les diminutions des marqueurs biochimiques du remodelage osseuxont été observées en 1 mois de traitement et ont atteint un pic maximal en3 à 6 mois. Les diminutions des marqueurs biochimiques du remodelage osseuxont été similaires avec du risédronate monosodique 35 mg une prise parsemaine et du risédronate monosodique 5 mg/jour à 12 mois.

Dans une étude chez des hommes ostéoporotiques, les diminutions desmarqueurs biochimiques du remodelage osseux ont été observées au plus tôtaprès 3 mois de traitement et se sont maintenues jusqu'au 24e mois.

Efficacité et sécurité clinique

Les facteurs de risque fréquemment associés au développement del'ostéoporose postménopausique sont essentiellement : masse osseuse basse,densité minérale osseuse basse, ménopause précoce, tabagisme, antécédentfamilial d'ostéoporose. La fracture est la conséquence clinique del'ostéoporose. Le risque de fracture s'accroît avec le nombre de facteurs derisque.

Basée sur les résultats de la variation moyenne de la DMO au niveaulombaire, l'équivalence du risédronate monosodique 35 mg une prise parsemaine (n=485) et du risédronate monosodique 5 mg/jour (n = 480) a étédémontrée dans une étude multicentrique, en double aveugle, d'une durée de1 an chez des femmes ménopausées ostéoporotiques.

Le développement clinique du risédronate monosodique administréquo­tidiennement a étudié l'effet du risédronate sur le risque de fractures dela hanche et de fractures vertébrales, et a inclus des femmes récemmentméno­pausées ou ménopausées depuis longtemps, avec ou sans fracture.

Des doses journalières de 2,5 mg et 5 mg ont été étudiées et tous lesgroupes, y compris les groupes placebo, ont reçu du calcium et de la vitamine D(lorsque les taux à l'inclusion étaient bas).

Les risques absolu et relatif de nouvelles fractures vertébrales et de lahanche ont été estimés par une analyse de type « date de survenue du premierévénement ».

Deux essais contrôlés contre placebo (n = 3 661) ont inclus des femmesménopausées de moins de 85 ans présentant des fractures vertébrales àl'inclusion.

Le risédronate monosodique 5 mg, administré quotidiennement pendant 3 ansa réduit le risque de nouvelles fractures vertébrales par rapport au groupeplacebo. Chez les femmes ayant au moins, soit 1, soit 2 fractures vertébrales,la réduction du risque relatif était respectivement de 41 et 49 % (incidencedes nouvelles fractures vertébrales sous risédronate monosodique 11,3 % et18,1 %, sous placebo 16,3 % et 29,0 %, respectivement).

L'efficacité du traitement a été observée dès la première année. Deseffets bénéfiques significatifs ont aussi été démontrés chez les femmesprésentant des fractures multiples à l'inclusion. Le risédronate monosodique,à raison de 5 mg par jour, a aussi réduit la perte de taille annuelle,compa­rativement à la population du groupe contrôle.

Deux autres essais contrôlés contre placebo ont inclus des femmesménopausées, de plus de 70 ans, avec ou sans fracture vertébrale àl'inclusion. Les femmes de 70 à 79 ans étaient incluses avec un T-score ←3 DS (norme fabricant) au niveau du col fémoral, soit un T-score ← 2,5 DS(NHANES III), et avec au moins un facteur de risque additionnel. Les femmes de80 ans ou plus pouvaient être incluses sur la base de l'existence d'au moinsun facteur de risque, d'origine non osseuse, de fracture de la hanche ou d'uneDMO basse au col fémoral.

L'efficacité du risédronate monosodique par rapport au placebo n'eststatisti­quement significative que lorsque les données issues des 2 groupes detraitement (risédronate monosodique 2,5 et 5 mg) sont combinées.

Les résultats suivants sont uniquement basés sur une analyse a posterioride sous-groupes définis par la pratique clinique et les définitions actuellesde l'ostéoporose :

Dans le sous-groupe de patientes avec un T-score au niveau du col fémoral≤-2,5 DS (NHANES III) et au moins une fracture vertébrale à l'inclusion, lerisédronate monosodique administré pendant 3 ans a réduit le risque defractures de la hanche de 46 % par rapport au groupe placebo (incidence desfractures de la hanche dans les groupes risédronate monosodique 2,5 et 5 mgcombinés : 3,8 %, dans le groupe placebo : 7,4 %).

Les données suggèrent que cette protection est moindre chez les personnestrès âgées (≥80 ans). Cela peut être dû, avec l'âge, à l'importancecro­issante des facteurs de risque, d'origine non osseuse, de fracture de lahanche. Dans ces essais, les données issues des critères secondaires ontindiqué une diminution du risque de nouvelles fractures vertébrales chez lespatientes avec une DMO basse au col fémoral, sans fracture vertébrale, et chezles patientes avec une DMO basse au col fémoral, avec ou sans fracturevertébrale.

Le risédronate monosodique 5 mg administré quotidiennement pendant 3 ansa augmenté la densité minérale osseuse par rapport à la population placeboau niveau du rachis lombaire, du col du fémur, du trochanter et du poignet et amaintenu la densité osseuse au niveau du radius distal.

Après 3 ans de traitement (administration quotidienne de risédronatemo­nosodique 5 mg), une année de suivi sans traitement a montré uneréversibilité rapide de l'effet suppresseur du risédronate monosodique sur leremodelage osseux.

Des prélèvements de biopsies osseuses réalisés chez des femmesménopausées traitées quotidiennement avec du risédronate monosodique 5 mgpendant 2 à 3 ans ont montré une réduction modérée attendue du remodelageosseux. L'os formé pendant le traitement par risédronate monosodique était destructure lamellaire et de minéralisation osseuse normale. Ces données,associées à la réduction de l'incidence des fractures vertébrales chez lesfemmes ostéoporotiques semblent indiquer qu'il n'y a pas d'effet délétèresur la qualité osseuse.

Des résultats endoscopiques chez des patientes ayant présenté des effetsindésirables gastro-intestinaux modérés à sévères, tant chez les sujetssous risédronate monosodique que dans la population contrôle, n'ont pas mis enévidence d'ulcère gastrique, duodénal ou œsophagien lié au traitement dansaucun des groupes, bien qu'une duodénite ait été parfois observée dans legroupe de patientes sous risédronate monosodique.

Le risédronate monosodique 35 mg une prise par semaine a démontré sonefficacité chez des hommes présentant une ostéoporose (entre 36 et 84 ans)au cours d'une étude clinique en double aveugle, versus placebo, regroupant284 patients sur 2 ans (risédronate monosodique 35 mg n = 191). Tous lespatients ont reçu une supplémentation en calcium et vitamine D.

L'augmentation de la DMO a été observée dès le 6e mois aprèsl'initiation du traitement par risédronate monosodique. Le risédronatemo­nosodique 35 mg une prise par semaine a permis une augmentation moyenne de laDMO au niveau de la colonne vertébrale, du col du fémur, du trochanter et dela hanche, en comparaison au placebo après 2 ans de traitement. L'efficacitéan­tifracturaire n'a pas été démontrée dans cette étude.

L'effet sur l'os (augmentation de la DMO et diminution des marqueurs duremodelage osseux) du risédronate monosodique est identique chez les hommes etles femmes.

La sécurité et l'efficacité du risédronate monosodique ont étéanalysées au cours d’une étude de 3 ans (étude randomisée, en doubleaveugle, contre placebo, multicentrique, en groupes parallèles durant un ansuivi de 2 ans de traitement en ouvert) chez des patients âgés de 4 à moinsde 16 ans atteints d’ostéogenèse imparfaite légère à modérée. Danscette étude, les patients pesant 10–30 kg ont reçu du 2,5 mg derisédronate par jour et les patients pesant plus de 30 kg ont reçu 5 mg derisédronate par jour.

À la fin de la première année de l'essai randomisé, en double aveugle,contrôlé contre placebo, on a observé une augmentation statistiquemen­tsignificative de la DMO du rachis lombaire dans le groupe traité avec lerisédronate par comparaison au groupe traité avec le placebo ; cependant, uneaugmentation d'au moins 1 du nombre de fractures vertébrales morphométriqu­esidentifiées par rayons X a été observée dans le groupe traité avec lerisédronate par comparaison au groupe traité avec le placebo. Durant un and’étude en double aveugle, le pourcentage de patients ayant rapporté desfractures cliniques était de 30,9 % dans le groupe risédronate et 49,0 %dans le groupe placebo.

Durant la période en ouvert où tous les patients ont reçu le risédronate(12 à 36 mois), des fractures cliniques ont été rapportées par 65,3 % despatients randomisés initialement dans le groupe placebo et par 52,9 % despatients randomisés initialement dans le groupe risédronate. Dans l'ensemble,les résultats sont insuffisants pour permettre l'utilisation du risédronatemo­nosodique chez des patients de la population pédiatriques atteintsd’osté­ogenèse imparfaite légère à modérée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'absorption après une prise orale est relativement rapide (tmax≃1 heure) et indépendante des doses étudiées (étude en prise unique : de2,5 à 30 mg ; études avec des prises multiples : de 2,5 à 5 mg/jour etjusqu'à 50 mg, une fois par semaine). La biodisponibilité moyenne ducomprimé est de 0,63 % mais diminue en cas de prise alimentaire concomitante.La biodisponibilité est identique chez les hommes et les femmes.

Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre est de 6,3 l/kg chezl'être humain. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est d'environ24 %.

Aucun signe de métabolisme systémique du risédronate monosodique n'a étéretrouvé.

Environ 50 % d'une dose ingérée est éliminée dans les urines en24 heures : 85 % d'une dose intraveineuse sont retrouvés dans les urines en28 jours. La clairance rénale moyenne est de 105 ml/min et la clairancetotale moyenne est de 122 ml/min, la différence étant probablement due à uneadsorption osseuse.

La clairance rénale ne dépend pas de la concentration ; une relationlinéaire entre la clairance rénale et la clairance de la créatinine a étéretrouvée. Le risédronate monosodique non absorbé est éliminé tel quel dansles selles.

Après administration orale, le profil de concentration plasmatique montreune élimination en fonction du temps en trois phases, avec une demi-vie finalede 480 heures.

Sujets âgés : un ajustement posologique n'est pas nécessaire.

Utilisateurs d'acide acétylsalicyli­que/AINS : parmi les utilisateursré­guliers d'acide acétylsalicylique ou d'AINS (≥3 jours par semaine),l'in­cidence des effets indésirables de type gastro-intestinal supérieur estidentique chez les patients traités par risédronate monosodique et les sujetscontrôle.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études toxicologiques réalisées chez le rat et le chien ont montrédes effets hépatotoxiques dose-dépendants sous risédronate monosodique, enparticulier une augmentation enzymatique avec modifications histologiques chezle rat. La pertinence clinique de ces observations n'est pas connue.

Une toxicité testiculaire a été observée chez le rat et le chien à desdoses supérieures aux doses thérapeutiques utilisées chez l'Homme. Uneirritation des voies aériennes supérieures a été fréquemment observée chezles rongeurs. Des effets similaires ont également été observés avec lesautres bisphosphonates.

Des effets sur les voies aériennes inférieures ont également étéobservés dans des études à long terme chez les rongeurs ; la signification­clinique de ces observations n'est pas établie. Dans les études de toxicitéde la reproduction, dans des conditions proches des conditions cliniques, desmodifications de l'ossification ont été observées au niveau du sternum et/oudu crâne du fœtus de rats traités ; une hypocalcémie et une mortalité chezcertaines femelles gravides autorisées à mettre bas ont également étéobservées.

Aucun risque de tératogénicité à des doses de 3,2 mg/kg/jour chez le ratet 10 mg/kg/jour chez le lapin n'a été mis en évidence, bien que lesdonnées ne soient disponibles que pour un faible nombre de lapins. La toxicitématernelle a empêché de tester des doses supérieures. Les études degénotoxicité et de carcinogenèse n'ont pas montré de risque particulier pourl'Homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Mannitol (E421), cellulose microcristalline, crospovidone, silice colloïdaleanhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage

dioxyde de titane (E171), polydextrose (contient du glucose et du sorbitol),hypro­mellose, macrogol 8000, triacétine, oxyde de fer jaune (E172), oxyde defer rouge (E172).

hypromellose, macrogol 8000.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

36 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon (PEHD) de 1, 2, 4, 10, 12, 16, 24 ou 28 comprimés avec un bouchonsécurité-enfant (PP).

1, 2, 4, 10, 12, 16, 24 ou 28 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium ou PVC/PVdCAluminium ou PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 222 908 9 8 : 1 comprimé sous plaquette(PVC/A­clar/Aluminium)

· 34009 222 909 5 9 : 2 comprimés sous plaquette(PVC/A­clar/Aluminium)

· 34009 222 910 3 1 : 4 comprimés sous plaquette(PVC/A­clar/Aluminium)

· 34009 222 912 6 0 : 10 comprimés sous plaquette(PVC/A­clar/Aluminium)

· 34009 222 913 2 1 : 12 comprimés sous plaquette(PVC/A­clar/Aluminium)

· 34009 222 914 9 9 : Flacon (PEHD) de 1 comprimé

· 34009 222 915 5 0 : Flacon (PEHD) de 2 comprimés

· 34009 222 916 1 1 : Flacon (PEHD) de 4 comprimés

· 34009 222 917 8 9 : Flacon (PEHD) de 10 comprimés

· 34009 222 918 4 0 : Flacon (PEHD) de 12 comprimés

· 34009 582 553 8 0 : 16 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium)

· 34009 582 554 4 1 : 24 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium)

· 34009 582 555 0 2 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium)

· 34009 582 556 7 0 : Flacon (PEHD) de 16 comprimés

· 34009 582 557 3 1 : Flacon (PEHD) de 24 comprimés

· 34009 582 559 6 0 : Flacon (PEHD) de 28 comprimés

· 34009 301 425 2 3 : 1 comprimé sous plaquette(PVC/PVdC/­Aluminium)

· 34009 301 425 3 0 : 2 comprimés sous plaquette(PVC/PVdC/­Aluminium)

· 34009 301 425 4 7 : 4 comprimés sous plaquette(PVC/PVdC/­Aluminium)

· 34009 301 425 5 4 : 10 comprimés sous plaquette(PVC/PVdC/­Aluminium)

· 34009 301 425 6 1 : 12 comprimés sous plaquette(PVC/PVdC/­Aluminium)

· 34009 550 536 3 7 : 16 comprimés sous plaquette(PVC/PVdC/­Aluminium)

· 34009 550 536 4 4 : 24 comprimés sous plaquette(PVC/PVdC/­Aluminium)

· 34009 550 536 5 1 : 28 comprimés sous plaquette(PVC/PVdC/­Aluminium)

· 34009 301 425 7 8 : 1 comprimé sous plaquette (PVC/Aluminium)

· 34009 301 425 8 5 : 2 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium)

· 34009 301 425 9 2 : 4 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium)

· 34009 301 426 0 8 : 10 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium)

· 34009 301 426 1 5 : 12 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium)

· 34009 550 536 6 8 : 16 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium)

· 34009 550 536 7 5 : 24 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium)

· 34009 550 536 8 2 : 28 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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