RISEDRONATE SANDOZ 75 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RISEDRONATE SANDOZ 75 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg de risédronate monosodique,é­quivalant à 69,6 mg d'acide risédronique.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 299,8 mgde lactose monohydraté (équivalent à 284,8 mg de lactose).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Rose, rond, biconvexe, avec « R75 » inscrit sur une face et lisse surl’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique chez les femmes à risqueélevé de fractures (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez l'adulte, la dose recommandée est d'un comprimé à 75 mg par voieorale, deux jours consécutifs par mois. Le premier comprimé doit être pris lemême jour chaque mois, suivi par le second comprimé le jour d'après.

La durée optimale du traitement par le bisphosphonate pour l’ostéoporosen’a pas été établie. La nécessité de prolonger le traitement doit êtreréévaluée périodiquement sur la base des bénéfices et risques potentielsde RISEDRONATE SANDOZ 75 mg, comprimé pelliculé, au cas par cas, enparticulier après 5 ans d’utilisation ou plus.

L'alimentation et les médicaments contenant des cations polyvalents (voirrubrique 4.5) interfèrent avec l'absorption du risédronate monosodique. Afind'obtenir une absorption optimale, les patientes doivent prendre le compriméavant le petit déjeuner : au moins 30 minutes avant l'absorption des premiersaliments, des autres médicaments ou boissons (autre que de l'eau plate) de lajournée. L'eau plate est la seule boisson qui doit être prise avec RISEDRONATESANDOZ. Veuillez noter que certaines eaux minérales peuvent contenir une trèsforte concentration en calcium et ne doivent donc pas être utilisées (voirrubrique 5.2).

Les patientes doivent être informées que si elles oublient une prise, ellesdoivent la prendre le lendemain matin du jour où l'oubli est constaté, àmoins qu'il ne reste que 7 jours au plus jusqu'à la prochaine prise mensuelle.Les patientes devront alors prendre RISEDRONATE SANDOZ, 2 joursconsécu­tivement par mois, le jour où le comprimé doit normalementêtre pris.

Si l'intervalle de la prise suivante de RISEDRONATE SANDOZ est de moins de7 jours, les patientes doivent attendre la date de la prochaine prise mensuelleiniti­alement prévue et continuer de prendre RISEDRONATE SANDOZ 2 joursconsécu­tivement par mois aux dates prévues.

Les patientes ne doivent pas prendre 3 comprimés dans la même semaine.

Le comprimé doit être avalé entier, sans être croqué et sans le laisserfondre dans la bouche. Pour faciliter le transit du comprimé jusqu'àl'estomac, le comprimé doit être avalé en position assise ou debout, avec ungrand verre d'eau plate (≥ 120 ml). Les patientes ne doivent pas s'allongerau cours des 30 minutes qui suivent la prise du comprimé (voirrubrique 4.4).

Une supplémentation en calcium et en vitamine D sera à envisager sil'apport alimentaire est insuffisant.

Sujets âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire car la biodisponibilité, ladistribution et l'élimination sont identiques chez les sujets âgés (>60 ans) et chez les sujets plus jeunes.

Ceci a été démontré également chez les patientes ménopausées trèsâgées de 75 ans et plus.

Insuffisants rénaux

Aucune modification de posologie n'est nécessaire chez les patientes ayantune insuffisance rénale légère à modérée. L'utilisation du risédronatemo­nosodique est contre-indiquée chez les patientes ayant une insuffisancerénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubriques4.3 et 5­.2).

Population pédiatrique

L'utilisation du risédronate monosodique n'est pas recommandée chez lesenfants et les adolescents de moins de 18 ans car la sécurité etl'efficacité n'ont pas été établies dans ces populations (voir rubrique5.1 é­galement).

4.3. Contre-indications

· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients listésdans la rubrique 6.1,

· hypocalcémie (voir rubrique 4.4),

· grossesse et allaitement,

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les aliments, boissons (autres que l'eau plate) et certains médicamentscon­tenant des cations polyvalents (tels que calcium, magnésium, fer etaluminium) interfèrent avec l'absorption des bisphosphonates et ne doivent pasêtre pris en même temps que RISEDRONATE SANDOZ (voir rubrique 4.5). Afind'obtenir l'efficacité escomptée, un strict respect des recommandation­sposologiques est nécessaire (voir rubrique 4.2).

L'efficacité des bisphosphonates dans le traitement de l'ostéoporose estliée à la présence d'une densité minérale osseuse basse et/ou d'unefracture prévalente.

Un âge élevé ou des facteurs de risque cliniques de fractures seuls nesont pas des raisons suffisantes pour initier un traitement de l'ostéoporosepar un bisphosphonate.

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ontété rapportées sous bisphosphonates, principalement chez les patientsrecevant un traitement au long cours pour ostéoporose. Ces fracturestran­sverses ou obliques courtes peuvent survenir sur n’importe quelle partiedu fémur, du dessous du petit trochanter, jusqu’au-dessus de la zonesupracondy­lienne. Ces fractures se produisent après un traumatisme minime ousans traumatisme, et certains patients présentent une douleur dans la cuisse oul'aine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress,des semaines ou des mois avant la fracture fémorale. Les fractures sont souventbilatérales ; par conséquent, le fémur contralatéral doit être examinéchez les patients traités par bisphosphonates ayant une fracture fémoralediaphy­saire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a été égalementrapportée. L’interruption du traitement par bisphosphonates chez les patientschez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit êtreenvisagée en fonction de l’évaluation du bénéfice/risque pour lepatient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent êtreinformés que toute douleur de la cuisse, de la hanche ou de l’aine doit êtrerapportée tout patient présentant de tels symptômes doit être examiné pourrechercher une fracture fémorale atypique.

Les preuves étayant l'efficacité des bisphosphonates (dont le risédronatemo­nosodique) chez les patientes très âgées (> 80 ans), sont limitées(voir rubrique 5.1).

Les bisphosphonates ont été associés à des œsophagites, des gastrites,des ulcères œsophagiens et gastro-duodénaux. Par conséquent, une prudencedevra être de mise :

· chez les patientes qui ont des antécédents de troubles œsophagienspouvant retarder le transit ou la vidange œsophagienne (exemple : sténose ouachalasie),

· chez les patientes qui sont dans l'incapacité de se tenir en positionverticale (assis ou debout) pendant au moins 30 minutes après la prise ducomprimé,

· si le risédronate est prescrit à des patientes avec des problèmesgastro-intestinaux proximaux ou œsophagiens, récents ou toujours actifs (ycompris l’œsophage de Barrett).

Le prescripteur doit insister auprès des patientes sur l'importance de bienprendre connaissance des instructions posologiques et doit être vigilant quantà l'existence de signes ou symptômes indiquant une possible réactionœsopha­gienne. L'information de consulter si elles présentent des symptômesd'irri­tation œsophagienne tels que dysphagie, odynophagie, douleurrétros­ternale ou brûlures épigastriques nouvelles ou aggravées doit êtredonnée aux patientes.

Toute hypocalcémie doit être corrigée avant de débuter un traitement parRISEDRONATE SANDOZ. Les autres troubles du métabolisme osseux et minéral (parexemple, dysfonctionnement parathyroïdien, hypovitaminose D) doivent êtretraités dès l'initiation du traitement par RISEDRONATE SANDOZ.

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à uneextraction dentaire et/ou à une infection locale (y compris uneostéomyélite), a été rapportée chez des patients atteints de cancer etrecevant des traitements médicamenteux comprenant entre autres desbisphosphonates administrés principalement par voie intraveineuse. La plupartde ces patients avaient également reçu une chimiothérapie et descorticoïdes. Une ostéonécrose de la mâchoire a également été rapportéechez des patients atteints d’ostéoporose traités par bisphosphonates parvoie orale.

Un examen dentaire ainsi que des soins dentaires préventifs appropriésdoivent être envisagés avant l'instauration d'un traitement parbisphosphonates chez les patientes présentant des facteurs de risque associés(par exemple : cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapi­e,mauvaise hygiène buccale).

Au cours du traitement, ces patientes doivent éviter si possible touteintervention dentaire invasive. Chez les patientes qui développent uneostéonécrose de la mâchoire au cours d'un traitement par bisphosphonates, unechirurgie dentaire pourrait aggraver la situation. Chez les patientesnéces­sitant une intervention dentaire, aucune donnée ne permet de suggérerque l'arrêt du traitement par bisphosphonates réduit le risqued'ostéo­nécrose de la mâchoire. L'appréciation de l'état clinique par lemédecin traitant doit orienter la prise en charge de chaque patiente, en sebasant sur l'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.

L’ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec lesbisphosphonates, surtout en association pendant une thérapie à long terme. Lesfacteurs de risques éventuels d’ostéonécrose du conduit auditif externecomprennent l’utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou lesfacteurs de risques locaux tels qu’une infection ou un traumatisme. Lapossibilité d’ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagéechez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômesauditifs incluant des infections chroniques de l’oreille.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimépelliculé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude spécifique d'interactions n'a été réalisée. Cependantaucune interaction médicamenteuse cliniquement pertinente n'a été retrouvéependant les essais cliniques.

Respectivement 33 % et 45 % des patientes ayant participé aux études dePhase III dans l'ostéoporose avec le risédronate monosodique en prisequotidienne, ont utilisé de l'acide acétylsalicylique ou des AINS. Dans lesétudes de phase III comparant la prise de 75 mg de risédronate monosodique2 jours consécutifs par mois et 5 mg en prise journalière, chez les femmesménopausées, 54,8 % des patientes ont utilisé de l'acide acétylsalicyliqueou des AINS. L'incidence des effets secondaires digestifs hauts a étéidentique chez les patientes utilisant de l'acide acétylsalicylique oudes AINS.

Si nécessaire, le risédronate monosodique peut être utilisé enassociation à un traitement œstrogénique substitutif.

La prise simultanée de médicaments contenant des cations polyvalents (parexemple, calcium, magnésium, fer et aluminium) peut interférer avecl'absorption du risédronate monosodique (voir rubrique 4.4).

Le risédronate monosodique n'est pas systémiquement métabolisé,n'en­traîne pas d'induction enzymatique du cytochrome P450 et a un faible tauxde fixation aux protéines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation du risédronatemo­nosodique chez la femme enceinte. Des études chez l'animal ont montré unetoxicité sur la fonction de reproduction (voir rubrique 5.3). Le risquepotentiel chez les femmes n'est pas connu.

Les études chez l'animal ont montré qu'une petite quantité de risédronatemo­nosodique passait dans le lait.

Le risédronate monosodique ne doit pas être utilisé chez la femme enceinteou qui allaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'a été observé.

4.8. Effets indésirables

Le risédronate monosodique a été étudié lors d'essais cliniques de phaseIII sur plus de 15 000 patients. Dans ces essais cliniques, la majorité deseffets indésirables a été d'intensité légère à modérée et n'agénéralement pas nécessité l'interruption du traitement.

Les événements indésirables rapportés dans les essais cliniques de phaseIII chez les femmes ménopausées ostéoporotiques traitées jusqu'à 36 moispar du risédronate monosodique 5 mg/j (n = 5020) ou placebo (n = 5048) etconsidérés comme possiblement ou probablement liés au risédronatemo­nosodique sont listés ci-dessous en utilisant la convention suivante(incidence des événements indésirables versus placebo notée entreparenthèses) : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 ; < 1/10),peu fréquents (≥ 1/1000 ; < 1/100), rares (≥ 1/10 000 ; < 1/1 000),très rares (< 1/10 000).

Fréquent : maux de tête (1,8 % vs 1,4 %).

Peu fréquent : iritis*.

Fréquent : constipation (5,0 % vs 4,8 %), dyspepsie (4,5 % vs 4,1 %),nausées (4,3 % vs 4,0 %), douleurs abdominales (3,5 % vs 3,3 %), diarrhées(3,0 % vs 2,7 %).

Peu fréquent : gastrite (0,9 % vs 0,7 %), œsophagite (0,9 % vs 0,9 %),dysphagie (0,4 % vs 0,2 %), duodénite (0,2 % vs 0,1 %), ulcère œsophagien(0,2 % vs 0,2 %).

Rare : glossite (< 0,1 % vs 0,1 %), sténose de l'œsophage (< 0,1%vs 0,0 %).

Fréquent : douleurs musculo-squelettiques (2,1 % vs 1,9 %).

Très rare : ostéonécrose du conduit auditif externe (effet indésirable dela classe des bisphosphonates).

Rare : anomalie des tests hépatiques.

Incidences non significatives dans les études de Phase III surl'ostéoporose ; fréquence basée sur les événements indésirables, lesexamens de laboratoire et les résultats du rechallenge dans les essaiscliniques précoces.

Dans une étude multicentrique, en double aveugle, d'une durée de 2 anscomparant le risédronate monosodique 5 mg par jour (n = 613) et lerisédronate monosodique 75 mg 2 jours consécutifs par mois (n = 616) chezdes femmes ménopausées ostéoporotiques, les profils globaux de sécuritéd'emploi ont été similaires. Les effets indésirables additionnels suivants,considérés comme possiblement ou probablement liés au produit par lesinvestigateurs, ont été rapportés (incidence supérieure dans le grouperisédronate monosodique 75 mg par rapport au groupe risédronate monosodique5 mg).

Fréquent : gastrite érosive (1,5 % vs 0,8 %), vomissements (1,3 % vs1,1 %).

Fréquent : arthralgie (1,5 % vs 1,0 %), douleurs osseuses (1,1 % vs0,5 %) et douleurs aux extrémités (1,1 % vs 0,5 %).

Peu fréquent : réactions en phase aiguë, comme de la fièvre et/ou dessymptômes à type de grippe (dans les 5 jours suivant la premièreadminis­tration) (0,6 % vs 0,0 %).

Une diminution précoce, transitoire, légère et asymptomatique de lacalcémie et de la phosphatémie a été observée chez certains patients.

Après commercialisation, les effets indésirables suivants ont étérapportées (fréquence rare) :

Fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires (effetsindésirables de classe des bisphosphonates).

Les réactions indésirables supplémentaires suivantes ont été rapportéesaprès la mise sur le marché (fréquence inconnue) :

Iritis, uvéite.

Ostéonécrose de la mâchoire.

Hypersensibilité et réactions cutanées, comprenant angioœdème, rashgénéralisé, urticaire, réactions cutanées bulleuses, parfois sévèresincluant des cas isolés du syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolysesépi­dermiques toxiques et de vascularite leucocytoclasique.

Alopécie.

Réaction anaphylactique.

Troubles hépatiques graves. Dans la plupart des cas rapportés, les patientsétaient également traités avec d'autres médicaments connus pour causer destroubles hépatiques.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucune information spécifique sur le traitement du surdosage au risédronatemo­nosodique n'est disponible.

A la suite d'un surdosage important, une diminution de la calcémie peutêtre observée. Chez certaines patientes, des signes et symptômesd'hy­pocalcémie peuvent également être observés.

Afin de fixer le risédronate monosodique et de réduire son absorption, dulait ou des anti-acides contenant du magnésium, du calcium ou de l'aluminiumdoivent être administrés. En cas de surdosage important, un lavage gastriquepeut être envisagé afin d'éliminer le risédronate monosodique nonabsorbé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : BISPHOSPHONATES, Code ATC : M05BA07.

Le risédronate monosodique est un pyridinyl bisphosphonate qui se fixe surl'hydroxyapatite osseuse et inhibe la résorption osseuse induite parl'ostéoclaste.

Le remodelage osseux est réduit alors que l'activité ostéoblastique et laminéralisation osseuse sont préservées.

Dans les études précliniques, le risédronate monosodique a révélé unepuissante activité anti-résorptive et anti-ostéoclastique, et a augmenté, defaçon dose-dépendante, la masse osseuse et la force biomécanique dusquelette. L'activité du risédronate monosodique a été confirmée enmesurant les marqueurs biochimiques du remodelage osseux lors d'étudespharma­codynamiques et cliniques. Dans les études chez des femmes ménopausées,les diminutions des marqueurs biochimiques du remodelage osseux ont étéobservées en 1 mois de traitement et ont atteint un pic maximal en 3 à6 mois. Dans une étude à 2 ans, les diminutions des marqueurs biochimiquesdu remodelage osseux (NTX urinaires et phosphatases alcalines osseuses) ontété similaires avec le risédronate monosodique à 75 mg pris 2 joursconsécutifs par mois et le risédronate monosodique 5 mg quotidien, à24 mois.

Des facteurs de risque fréquemment associés à l'ostéoporosepost-ménopausique incluent : masse osseuse basse, densité minérale osseusebasse, existence de fractures antérieures, ménopause précoce, antécédent detabagisme, consommation d'alcool et antécédent familial d'ostéoporose. Lafracture est la conséquence clinique de l'ostéoporose. Le risque de fractures'accroît avec le nombre de facteurs de risque.

Basée sur les résultats de la variation moyenne de la DMO lombaire,l'équ­ivalence du risédronate monosodique 75 mg (n = 524) à prendre 2 joursconsécutifs par mois et du risédronate monosodique 5 mg/jour (n = 527) aété démontrée dans une étude multicentrique, en double-aveugle, d'unedurée de 2 ans chez des femmes ménopausées ostéoporotiques.

Les deux groupes de traitement ont montré une augmentation statistiquemen­tsignificative de la DMO lombaire versus inclusion, à 6, 12, 24 mois detraitement et à la fin de l’étude.

Le développement clinique du risédronate monosodique administréquo­tidiennement a étudié l'effet du risédronate monosodique sur le risque defractures de hanche et de fractures vertébrales et a inclus des femmesrécemment ménopausées ou ménopausées depuis longtemps, avec ou sansfracture.

Des doses journalières de 2,5 mg et 5 mg ont été étudiées et tous lesgroupes, y compris les groupes placebo, ont reçu du calcium et de la vitamine D(lorsque les taux, à l'inclusion, étaient bas).

Les risques absolu et relatif de nouvelles fractures vertébrales et dehanche ont été estimés par une analyse de type « date de survenue du premierévénement ».

Deux essais contrôlés contre placebo (n = 3 661) ont inclus des femmesménopausées de moins de 85 ans présentant des fractures vertébrales àl'inclusion.

Le risédronate monosodique 5 mg, administré quotidiennement pendant 3 ansa réduit le risque de nouvelles fractures vertébrales par rapport au groupeplacebo. Chez les femmes ayant au moins soit 1, soit 2 fractures vertébrales,la réduction du risque relatif était respectivement de 41 % et 49 %(incidence des nouvelles fractures vertébrales sous risédronate monosodique11,3 % et 18,1 %, sous placebo 16,3 % et 29,0 %, respectivement).

L'efficacité du traitement a été observée tôt, dès la fin de lapremière année. Des effets bénéfiques ont aussi été démontrés chez lesfemmes présentant des fractures multiples à l'inclusion. Le risédronatemo­nosodique, à raison de 5 mg par jour, a aussi réduit la perte de tailleannuelle, comparativement à la population du groupe contrôle.

Deux autres essais contrôlés contre placebo ont inclus des femmesménopausées, de plus de 70 ans, avec ou sans fracture vertébrale àl'inclusion. Les femmes de 70 à 79 ans étaient incluses avec un T-score ←3 DS (norme fabricant) au col fémoral soit T-score ← 2,5 DS (NHANES III) etavec au moins un facteur de risque additionnel. Les femmes de 80 ans ou pluspouvaient être incluses sur la base de l'existence d'au moins un facteur derisque de fracture de hanche d'origine non osseuse ou d'une DMO basse au colfémoral.

L'efficacité du risédronate monosodique par rapport au placebo n'eststatisti­quement significative que lorsque les données issues des 2 groupes detraitement (risédronate monosodique 2,5 et 5 mg) sont combinées.

Les résultats suivants sont uniquement basés sur une analyse a posterioride sous-groupes définis par la pratique clinique et les définitions actuellesde l'ostéoporose :

· Dans le sous-groupe de patientes avec un T-score au col fémoral≤ –2,5 DS (NHANES III) et au moins une fracture vertébrale àl'inclusion, le risédronate monosodique administré pendant 3 ans a réduit lerisque de fractures de hanche de 46 % par rapport au groupe placebo (incidencedes fractures de hanche dans les groupes risédronate monosodique 2,5 et 5 mgcombinés : 3,8 %, dans le groupe placebo : 7,4 %).

· Les données suggèrent que cette protection peut être moindre chez lespersonnes très âgées (≥ 80 ans). Cela peut être dû, avec l'âge, àl'importance croissante des facteurs de risque de fractures de hanche, d'originenon osseuse.

Dans ces essais, les données issues des critères secondaires ont indiquéune diminution du risque de nouvelles fractures vertébrales chez les patientesavec une DMO basse au col fémoral, sans fracture vertébrale et chez lespatientes avec une DMO basse au col fémoral, avec ou sans fracturevertébrale.

Le risédronate monosodique 5 mg administré quotidiennement pendant 3 ansa augmenté la densité minérale osseuse (DMO) par rapport à la populationplacebo, au rachis lombaire, au col du fémur, au trochanter et au poignet et amaintenu la densité osseuse au radius distal.

Après 3 ans de traitement (administration quotidienne de risédronatemo­nosodique 5 mg), une année de suivi sans traitement a montré uneréversibilité rapide de l'effet suppresseur du risédronate monosodique sur leremodelage osseux.

Des prélèvements de biopsies osseuses réalisées chez des femmesménopausées traitées quotidiennement avec du risédronate monosodique 5 mgpendant 2 à 3 ans ont montré une réduction modérée attendue du remodelageosseux. L'os formé pendant le traitement par risédronate monosodique était destructure lamellaire et de minéralisation osseuse normale. Ces données,associées à la réduction de l'incidence des fractures vertébrales chez lesfemmes ostéoporotiques semblent indiquer qu'il n'y a pas d'effet délétèresur la qualité osseuse.

Des résultats endoscopiques chez des patientes ayant présenté des effetsindésirables gastro-intestinaux modérés à sévères, tant chez les sujetssous risédronate monosodique que dans la population contrôle, n'ont pas mis enévidence d'ulcère gastrique, duodénal ou œsophagien lié au traitement dansaucun des groupes, bien qu'une duodénite ait été parfois observée dans legroupe de patientes sous risédronate monosodique.

La sécurité et l’efficacité du risédronate monosodique ont étéévaluées dans une étude sur trois ans (étude randomisée, en double aveugle,contrôlée contre placebo, multicentrique, en groupe parallèle pendant un an,suivi par un traitement de deux ans en ouvert) chez des patients pédiatriquesâgés de 4 à moins de 16 ans souffrant d’ostéogenèse imparfaite légèreà modérée. Dans cette étude, les patients pesant de 10 à 30 kg ont reçu2,5 mg de risédronate par jour et les patients pesant plus de 30 kg ont reçu5 mg de risédronate par jour.

A la fin de la période randomisée en double aveugle et contre placebod’un an, une augmentation statistiquement significative de la densitéminérale osseuse de la colonne lombaire a été montrée dans le grouperisédronate versus placebo ; cependant, une augmentation d’au moins unenouvelle fracture vertébrale morphométrique (identifiée par rayons X) a étémise en évidence dans le groupe risédronate, comparé au groupe placebo.Durant cette période en double aveugle d’un an, le pourcentage de patientsayant présenté des fractures a été de 30,9 % dans le groupe risédronate etde 49,0 % dans le groupe placebo.

Lors de la période en ouvert au cours de laquelle tous les patients ontreçu du risédronate (du mois 12 au mois 36), les fractures cliniques ontété rapportées chez 65,3 % des patients initialement randomisés dans legroupe placebo et chez 52,9 % des patients initialement randomisés sousrisédronate. Dans l’ensemble, ces résultats sont insuffisants pourrecommander l’utilisation du risédronate monosodique dans une populationpédi­atrique atteinte d’ostéogenèse imparfaite légère à modérée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'absorption après une prise orale est relativement rapide (tmax ~1 heure)et indépendante des doses étudiées (étude en prise unique : de 2,5 à30 mg ; études avec des prises multiples : de 2,5 à 5 mg/jour et jusqu'à75 mg 2 jours consécutifs par mois). La biodisponibilité moyenne orale ducomprimé est de 0,63 % mais diminue en cas de prise alimentaire concomitante.En comparaison avec un jeûne de 4 heures après la prise de risédronatemo­nosodique, la biodisponibilité diminue respectivement de 50 et 30 % lorsquele petit déjeuner est pris 30 minutes ou 1 heure après la prise du compriméde risédronate monosodique. Il a été montré qu'avaler le comprimé derisédronate 75 mg avec de l'eau riche en calcaire diminuait de 60 % labiodisponibilité par rapport à de l'eau douce.

La biodisponibilité était similaire chez les hommes et chez les femmes.

Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre est de 6,3 l/kg chezl'être humain. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est d'environ24 %.

Aucun signe de métabolisme systémique du risédronate monosodique n'a étéretrouvé.

Environ 50 % de la dose ingérée est éliminée dans les urines en24 heures ; 85 % d'une dose intraveineuse sont retrouvés dans les urines en28 jours. La clairance rénale moyenne est de 105 ml/min et la clairancetotale moyenne est de 122 ml/min, la différence étant probablement due à uneadsorption osseuse.

La clairance rénale ne dépend pas de la concentration ; une relationlinéaire entre la clairance rénale et la clairance de la créatinine a étéretrouvée. Le risédronate monosodique non absorbé est éliminé tel quel dansles selles.

Après administration orale, le profil de concentration plasmatique montreune élimination en en trois temps, avec une demi-vie finale de 480 heures.

Personnes âgées

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.

Utilisateurs d'acide acétylsalicylique ou d'AINS

Chez les utilisateurs réguliers d'acide acétylsalicylique ou d'AINS(3 jours ou plus par semaine), l'incidence des événements indésirablesgastro-intestinaux hauts chez les patientes traitées par risédronatemo­nosodique a été similaire au groupe contrôle.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études toxicologiques réalisées chez le rat et le chien ont montrédes effets hépatotoxiques dose-dépendants sous risédronate monosodique, enparticulier une augmentation enzymatique avec modifications histologiques chezle rat. La pertinence clinique de ces observations n'est pas connue.

Une toxicité testiculaire a été observée chez le rat et le chien à desdoses supérieures aux doses thérapeutiques usuelles chez l'homme. Uneirritation des voies aériennes supérieures a été fréquemment observée chezles rongeurs. Des effets similaires ont également été observés avec lesautres bisphosphonates.

Des effets sur les voies aériennes inférieures ont également étéobservés dans des études à long terme chez les rongeurs ; la signification­clinique de ces observations n'est pas établie. Dans les études de toxicitéde la reproduction, dans des conditions proches des conditions cliniques, desmodifications de l'ossification ont été observées au niveau du sternum et/oudu crâne du fœtus de rats traités ; une hypocalcémie et une mortalité chezcertaines femelles gravides autorisées à mettre bas ont également étéobservées.

Aucun risque de tératogénicité à des doses de 3,2 mg/kg/jour chez le ratet 10 mg/kg/jour chez le lapin n'a été mis en évidence, bien que lesdonnées ne soient disponibles que pour un faible nombre de lapins. La toxicitématernelle a empêché de tester des doses supérieures. Les donnéesprécliniques ne montrent pas de risque particulier pour l'être humain, sur labase des études conventionnelles de génotoxicité et de carcinogénèse.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Lactose monohydraté, amidon de maïs, amidon de maïs prégélatinisé,si­lice colloïdale anhydre (E551), stéarylfumarate de sodium (E470a), stéaratede magnésium (E572).

Pelliculage

Alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol, talc, oxyde de ferrouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Les comprimés pelliculés sont conditionnés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium) et insérés dans un étui.

Conditionnements :

2, 4, 6, 8 ou 12 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 217 637 0 6 : 2 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium),

· 34009 217 638 7 4 : 4 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium),

· 34009 217 639 3 5 : 6 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium),

· 34009 217 640 1 7 : 8 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium),

· 34009 217 641 8 5 : 12 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

à compléter ultérieurement par le titulaire

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

à compléter ultérieurement par le titulaire

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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