RISEDRONATE ZENTIVA 75 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RISEDRONATE ZENTIVA 75 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Risédronatemo­nosodique....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....75,0 mg

Equivalent à aciderisédroni­que..........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....69,6 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé rose, oblong.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique chez les femmes à risqueélevé de fractures.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez l'adulte, la dose recommandée est d'un comprimé à 75 mg par voieorale, deux jours consécutifs par mois. Le premier comprimé doit être pris lemême jour chaque mois, suivi par le second comprimé le jour d'après.

Sujets âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire car la biodisponibilité, ladistribution et l'élimination sont identiques chez les sujets âgés (>60 ans) et chez les sujets plus jeunes. Ceci a été démontré également chezles patientes ménopausées très âgées de 75 ans et plus.

Insuffisants rénaux

Aucune modification de posologie n'est nécessaire chez les patientes ayantune insuffisance rénale légère à modérée. L'utilisation du risédronatemo­nosodique est contre-indiquée chez les patientes ayant une insuffisancerénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubriques4.3 et 5­.2).

Population pédiatrique

L’utilisation du risédronate monosodique n’est pas recommandée chez lesenfants de moins de 18 ans, la sécurité et l'efficacité n'ayant pas étédémontrées (voir rubrique 5.1).

L'alimentation et les médicaments contenant des cations polyvalents (voirrubrique 4.5) interfèrent avec l'absorption du risédronate monosodique. Afind'obtenir une absorption optimale, les patientes doivent prendre RISEDRONATEZENTIVA 75 mg, comprimé pelliculé :

· Avant le petit déjeuner : au moins 30 minutes avant l'absorption despremiers aliments, des autres médicaments ou boissons (autres que de l'eauplate) de la journée. L'eau plate est la seule boisson qui doit être priseavec RISEDRONATE ZENTIVA 75 mg, comprimé pelliculé. Veuillez noter quecertaines eaux minérales peuvent contenir une très forte concentration encalcium et ne doivent donc pas être utilisées (voir rubrique 5.2).

· Les patientes doivent être informées que si elles oublient une prise deRISEDRONATE ZENTIVA 75 mg, comprimé pelliculé, elles doivent la prendre lelendemain matin du jour où l'oubli est constaté, à moins qu'il ne reste que7 jours au plus jusqu'à la prochaine prise mensuelle. Les patientes devrontalors prendre RISEDRONATE ZENTIVA 75 mg, comprimé pelliculé, 2 joursconsécu­tivement par mois, le jour où le comprimé doit normalementêtre pris.

· Si l'intervalle de la prise suivante est de moins de 7 jours, lespatientes doivent attendre la date de la prochaine prise mensuelle initialementprévue et continuer de prendre RISEDRONATE ZENTIVA 75 mg, comprimépelliculé, 2 jours consécutivement par mois aux dates prévues.

· Les patientes ne doivent pas prendre 3 comprimés dans la mêmesemaine.

Le comprimé doit être avalé entier, sans être croqué et sans le laisserfondre dans la bouche.

Le comprimé de RISEDRONATE ZENTIVA 75 mg, comprimé pelliculé doit êtreavalé en position assise ou debout, avec un grand verre d'eau plate (≥120 ml), pour faciliter le transit jusqu'à l'estomac.

Les patientes ne doivent pas s'allonger au cours des 30 minutes qui suiventla prise du comprimé (voir rubrique 4.4). Une supplémentation en calcium et envitamine D sera à envisager si l'apport alimentaire est insuffisant.

La durée optimale du traitement par bisphosphonates pour l’ostéoporosen’a pas été établie. La nécessité de poursuivre le traitement doit êtreréévaluée régulièrement au cas par cas en fonction des bénéfices et desrisques potentiels du risédronate , particulièrement après 5 ans ou plus detraitement.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Hypocalcémie (voir rubrique 4.4.).

· Grossesse et allaitement.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les aliments, boissons (autres que de l'eau plate) et certains médicamentscon­tenant des cations polyvalents (tels que calcium, magnésium, fer etaluminium) interfèrent avec l'absorption des bisphosphonates et ne doivent pasêtre pris en même temps que RISEDRONATE ZENTIVA 75 mg, comprimé pelliculé(voir rubrique 4.5). Afin d'obtenir l'efficacité escomptée, un strict respectdes recommandations posologiques est nécessaire (voir rubrique 4.2).

L'efficacité des bisphosphonates dans le traitement de l'ostéoporose estliée à la présence d'une Densité Minérale Osseuse (DMO) basse et/ou d'unefracture prévalente.

Un âge élevé ou des facteurs de risque clinique de fracture seuls ne sontpas des raisons pour initier un traitement de l'ostéoporose par unbisphosphonate.

Les preuves étayant l'efficacité des bisphosphonates (dont le risédronatemo­nosodique), chez les patientes très âgées (>80 ans), sont limitées(voir rubrique 5.1).

Les bisphosphonates ont été associés à des œsophagites, des gastrites,des ulcères œsophagiens et gastro-duodénaux. Par conséquent, une prudencedevra être de mise :

· chez les patientes qui ont des antécédents de troubles œsophagienspouvant retarder le transit ou la vidange œsophagienne (ex : sténose ouachalasie) ;

· chez les patientes qui sont dans l'incapacité de se tenir en positionverticale (assise ou debout) pendant au moins 30 minutes après la prise ducomprimé ;

· si le risédronate est prescrit à des patientes avec des problèmesgastro-intestinaux proximaux ou œsophagiens, récents ou toujours actifs (ycompris l’œsophage de Barrett connu).

Le prescripteur doit insister auprès des patientes sur l'importance de bienprendre connaissance des instructions posologiques et doit être vigilant quantà l'existence de signes ou symptômes indiquant une possible réactionœsopha­gienne. L'information de consulter si elles présentent des symptômesd'irri­tation œsophagienne tels que dysphagie, odynophagie, douleurrétros­ternale ou brulûres épigastriques nouvelles ou aggravées doit êtredonnée aux patientes.

Toute hypocalcémie doit être corrigée avant de débuter un traitement parRISEDRONATE ZENTIVA 75 mg, comprimé pelliculé. Les autres troubles dumétabolisme osseux et minéral (par exemple, dysfonctionnement parathyroïdien,hy­povitaminose D) doivent être traités dès l'initiation du traitement parRISEDRONATE ZENTIVA 75 mg, comprimé pelliculé.

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à uneextraction dentaire et/ou à une infection locale (y compris une ostéomyélite)a été rapportée chez des patients atteints de cancer et recevant destraitements médicamenteux comprenant des bisphosphonates administrésprin­cipalement par voie intraveineuse. La plupart de ces patients avaientégalement reçu une chimiothérapie et des corticoïdes. Une ostéonécrose dela mâchoire a également été rapportée chez des patients atteintsd’osté­oporose traités par bisphosphonates per os.

Un examen dentaire ainsi que des soins dentaires préventifs appropriésdoivent être envisagés avant l'instauration d'un traitement parbisphosphonates chez les patientes présentant des facteurs de risque associés(par exemple : cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapi­e,mauvaise hygiène buccale).

Au cours du traitement, ces patientes doivent éviter si possible touteintervention dentaire invasive. Chez les patientes qui développent uneostéonécrose de la mâchoire au cours d'un traitement par bisphosphonates, unechirurgie dentaire pourrait aggraver la situation. Chez les patientesnéces­sitant une intervention dentaire, aucune donnée ne permet de suggérerque l'arrêt du traitement par bisphosphonates réduit le risqued'ostéo­nécrose de la mâchoire. L'appréciation de l'état clinique par lemédecin traitant doit orienter la prise en charge de chaque patiente, en sebasant sur l'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.

L’ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec lesbisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Lesfacteurs de risque éventuels d’ostéonécrose du conduit auditif externecomprennent l’utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou lesfacteurs de risque locaux tels qu’une infection ou un traumatisme. Lapossibilité d’ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagéechez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômesauditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ontété rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patientstraités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliquescourtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous dupetit trochanter jusqu’au-dessus de la zone supracondylienne. Ces fracturessurvi­ennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certainspatients présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associéeà des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des moisavant la survenue de la fracture fémorale. Les fractures sont souventbilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examinéchez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémoralediaphy­saire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a été égalementrapportée. L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chezlesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé enfonction de l’évaluation du bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent êtreinformés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’ainedoit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômesdevront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude spécifique d'interaction n'a été réalisée. Cependantaucune interaction médicamenteuse cliniquement pertinente n'a été retrouvéependant les essais cliniques.

La prise simultanée de médicaments contenant des cations polyvalents (parexemple calcium, magnésium, fer et aluminium) peut interférer avecl'absorption du risédronate monosodique (voir rubrique 4.4).

Le risédronate monosodique n'est pas systémiquement métabolisé,n'en­traîne pas d'induction enzymatique du cytochrome P450 et a un faible tauxde fixation aux protéines.

Respectivement 33 % et 45 % des patientes ayant participé aux études dePhase III dans l'ostéoporose avec le risédronate monosodique en prisequotidienne, ont utilisé de l'acide acétylsalicylique ou des AINS.

Dans les études de phase III comparant la prise de 75 mg de risédronatemo­nosodique 2 jours consécutifs par mois et 5 mg en prise journalière, chezles femmes ménopausées, 54,8 % des patientes ont utilisé de l'acideacétyl­salicylique ou des AINS. L'incidence des évènements indésirablesgastro-intestinaux hauts a été identique chez les patientes utilisant del'aspirine ou des AINS.

Si nécessaire, le risédronate monosodique peut être utilisé enassociation à un traitement œstrogénique substitutif.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du risédronate monosodiquechez la femme enceinte. Des études chez l'animal ont mis en évidence unetoxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez lesfemmes n'est pas connu. Les études chez l'animal ont montré qu'une petitequantité de risédronate monosodique passait dans le lait.

Le risédronate monosodique ne doit pas être utilisé chez la femme enceinteou qui allaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

RISEDRONATE ZENTIVA n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitudeà conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Le risédronate monosodique a été étudié lors d'essais cliniques de phaseIII sur plus de 15 000 patients.

Dans ces essais cliniques, la sévérité de la majorité des effetsindésirables observés a été d'intensité légère à modérée et n'agénéralement pas nécessité l'interruption du traitement.

Les événements indésirables rapportés dans les essais cliniques de phaseIII chez les femmes ménopausées ostéoporotiques traitées jusqu'à 36 moispar du risédronate monosodique 5 mg/jour (n=5020) ou placebo (n=5048) etconsidérés comme possiblement ou probablement liés au risédronatemo­nosodique sont listés ci-dessous en utilisant la convention suivante(incidence des événements indésirables versus placebo notée entreparenthèses) : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 ; <1/10),peu fréquent (≥ 1/1000 ; < 1/100), rare (≥ 1/10000 ; < 1/1000), trèsrare (< 1/10000).

Fréquent : céphalées (1,8 % vs 1,4 %).

Peu fréquent : Iritis*.

Fréquent : constipation (5,0 % vs 4,8 %), dyspepsie (4,5 % vs 4,1 %),nausées (4,3 % vs 4,0 %), douleurs abdominales (3,5 % vs 3,3 %), diarrhées(3,0% vs 2,7 %).

Peu fréquent : gastrite (0,9 % vs 0,7 %), œsophagite (0,9 % vs 0,9 %),dysphagie (0,4 % vs 0,2 %), duodénite (0,2 % vs 0,1 %), ulcère œsophagien(0,2% vs 0,2%).

Rare : Glossite (< 0,1 % vs 0,1 %), sténose œsophagienne (< 0,1% vs0,0 %).

Fréquent : douleurs musculo-squelettiques (2,1 % vs 1,9 %).

Rare : Anomalie des tests hépatiques.

Incidence non significative dans les études de Phase III surl'ostéoporose; fréquence basée sur les événements indésirables, lesexamens de laboratoire et les résultats du rechallenge dans les essaiscliniques précoces.

Dans une étude multicentrique, en double aveugle, d'une durée de 2 anscomparant le risédronate monosodique 5 mg par jour (n = 613) et lerisédronate monosodique 75 mg 2 jours consécutifs par mois (n = 616) chezdes femmes ménopausées ostéoporotiques, les profils globaux de sécuritéd'emploi ont été similaires. Les effets indésirables additionnels suivants,considérés comme possiblement ou probablement liés au produit par lesinvestigateurs, ont été rapportés (incidence supérieure dans le grouperisédronate monosodique 75 mg par rapport au groupe risédronate monosodique5 mg).

Fréquent: gastrite érosive (1,5 % vs 0,8 %), vomissements (1,3 % vs1,1 %).

Fréquent : arthralgie (1,5 % vs 1,0 %), douleurs osseuses (1,1 % vs0,5 %) et douleurs aux extrémités (1,1 % vs 0,5 %).

Peu fréquent : réactions de phase aiguë telles que fièvre et/ou syndromepseudo-grippal (dans les 5 jours suivant la première dose) (0,6 % vs0,0 %).

Une diminution précoce, transitoire, légère et asymptomatique des tauxplasmatiques de calcium et phosphate a été observée chez certainspatients.

De plus, les effets indésirables additionnels suivants ont été rapportésdepuis la commercialisation (fréquence indéterminée) :

Iritis, uvéite.

Ostéonécrose de la mâchoire.

Hypersensibilité et réactions cutanées, incluant angio-œdème, rashgénéralisé, urticaire, réactions cutanées bulleuses, parfois sévèresincluant des cas isolés de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyseépider­mique toxique et de vascularite leucocytoclasique..

Alopécie.

Réaction anaphylactique.

Graves troubles hépatiques. Dans la plupart des cas rapportés, les patientsétaient traités avec d'autres produits connus pour causer des troubleshépatiques.

Depuis la commercialisation, les effets indésirables suivants ont étérapportés :

Rare : fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires(effet indésirable de la classe des bisphosphonates).

Très rare : ostéonécrose du conduit auditif externe (effets indésirablesde la classe des bisphosphonates).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucune information spécifique sur le traitement du surdosage au risédronatemo­nosodique n'est disponible.

A la suite d'un surdosage important, une diminution de la calcémie peutêtre observée. Chez certaines patientes, des signes et symptômesd'hy­pocalcémie peuvent également être observés.

Afin de fixer le risédronate monosodique et de réduire son absorption, dulait ou des anti-acides contenant du magnésium, du calcium ou de l'aluminiumdoivent être administrés. En cas de surdosage important, un lavage gastriquepeut être envisagé afin d'éliminer le risédronate monosodique nonabsorbé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : BISPHOSPHONATES, code ATC : M05BA07.

Le risédronate monosodique est un pyridinil bisphosphonate qui se fixe surl'hydroxyapatite osseuse et inhibe la résorption osseuse induite parl'ostéoclaste.

Le remodelage osseux est réduit alors que l'activité ostéoblastique et laminéralisation osseuse sont préservées.

Dans les études précliniques, le risédronate monosodique a révélé unepuissante activité anti-ostéoclastique, anti-résorptive, augmentant la masseosseuse et la force biomécanique du squelette de façon dose-dépendante.L'ac­tivité du risédronate monosodique a été confirmée par mesure desmarqueurs biochimiques du remodelage osseux lors d'études pharmacodynamiques etcliniques. Dans les études chez des femmes ménopausées, les diminutions desmarqueurs biochimiques du remodelage osseux ont été observées en 1 mois detraitement et ont atteint un pic maximal en 3 à 6 mois. Dans une étude à2 ans, les diminutions des marqueurs biochimiques du remodelage osseux (NTXurinaires et phosphatases alcalines osseuses) ont été similaires avec lerisédronate monosodique à 75 mg pris 2 jours consécutifs par mois et lerisédronate monosodique 5 mg quotidien, à 24 mois.

Les facteurs de risque fréquemment associés au développement del'ostéoporose post-ménopausique sont essentiellement : masse osseuse basse,densité minérale osseuse basse, existence de fractures antérieures,mé­nopause précoce, antécédent de tabagisme, consommation d'alcool etantécédent familial d'ostéoporose. La fracture est la conséquence cliniquede l'ostéoporose. Le risque de fracture s'accroît avec le nombre de facteursde risque.

Basée sur les résultats de la variation moyenne de la DMO au niveaulombaire, l'équivalence du risédronate monosodique 75 mg (n = 524) à prendre2 jours consécutifs par mois et du risédronate monosodique 5 mg/jour (n =527) a été démontrée dans une étude multicentrique, en double-aveugle,d'une durée de 2 ans chez des femmes ménopausées ostéoporotiques.

Les deux groupes de traitement ont montré une augmentation statistiquemen­tsignificative de la DMO au niveau lombaire versus inclusion, à 6, 12, 24 moisde traitement et au critère d’évaluation.

Le développement clinique du risédronate monosodique administréquo­tidiennement a étudié l'effet du risédronate monosodique sur le risque defractures de hanche et de fractures vertébrales et a inclus des femmesrécemment ménopausées ou ménopausées depuis longtemps, avec ou sansfracture. Des doses journalières de 2,5 mg et 5 mg ont été étudiées ettous les groupes, y compris les groupes placebo, ont reçu du calcium et de lavitamine D (lorsque les taux, à l'inclusion, étaient bas).

Les risques absolu et relatif de nouvelles fractures vertébrales et dehanche ont été estimés par une analyse de type «date de survenue du premierévénement».

· Deux essais contrôlés contre placebo (n = 3 661) ont inclus des femmesménopausées de moins de 85 ans présentant des fractures vertébrales àl'inclusion. Le risédronate monosodique 5 mg, administré quotidiennemen­tpendant 3 ans a réduit le risque de nouvelles fractures vertébrales parrapport au groupe placebo. Chez les femmes ayant au moins soit 1, soit2 fractures vertébrales, la réduction du risque relatif était respectivementde 41 et 49% (incidence des nouvelles fractures vertébrales sous risédronatemo­nosodique 11,3% et 18,1%, sous placebo 16,3% et 29,0%, respectivemen­t).L'efficaci­té du traitement a été observée tôt, dès la fin de la premièreannée. Des effets bénéfiques ont aussi été démontrés chez les femmesprésentant des fractures multiples à l'inclusion. Le risédronate monosodique,à raison de 5 mg par jour, a aussi réduit la perte de taille annuelle,compa­rativement à la population du groupe contrôle.

· Deux autres essais contrôlés contre placebo ont inclus des femmesménopausées, de plus de 70 ans, avec ou sans fracture vertébrale àl'inclusion. Les femmes de 70 à 79 ans étaient incluses avec un T-score ←3 DS (norme fabricant) au niveau du col fémoral soit T-score ← 2,5 DS(NHANES III) et avec au moins un facteur de risque additionnel. Les femmes de80 ans ou plus pouvaient être incluses sur la base de l'existence d'au moinsun facteur de risque, d’origine non osseuse, de fracture de hanche ou d'uneDMO basse au col fémoral. L'efficacité du risédronate par rapport au placebon'est statistiquement significative que lorsque les données issues des2 groupes de traitement (risédronate monosodique 2,5 et 5 mg) sontcombinées. Les résultats suivants sont uniquement basés sur une analyse aposteriori de sous-groupes définis par la pratique clinique et les définitionsac­tuelles de l'ostéoporose :

o Dans le sous-groupe de patientes avec un T-score au niveau du col fémoral≤ –2,5 DS (NHANES III) et au moins une fracture vertébrale àl'inclusion, le risédronate monosodique administré pendant 3 ans a réduit lerisque de fractures de hanche de 46% par rapport au groupe placebo (incidencedes fractures de hanche dans les groupes risédronate monosodique 2,5 et 5 mgcombinés : 3,8%, dans le groupe placebo : 7,4%).

o Les données suggèrent que cette protection est moindre chez lespersonnes très âgées (≥ 80 ans). Cela peut être dû, avec l'âge, àl'importance croissante des facteurs de risque d'origine non osseuse, defractures de hanche.

o Dans ces essais, les données issues des critères secondaires ontindiqué une diminution du risque de nouvelles fractures vertébrales chez lespatientes avec une DMO basse au col fémoral, sans fracture vertébrale et chezles patientes avec une DMO basse au col fémoral, avec ou sans fracturevertébrale.

· Le risédronate monosodique 5 mg administré quotidiennement pendant3 ans a augmenté la densité minérale osseuse (DMO) par rapport à lapopulation placebo au niveau du rachis lombaire, du col du fémur, du trochanteret du poignet et a maintenu la densité osseuse au niveau du radius distal.

· Après 3 ans de traitement (administration quotidienne de risédronatemo­nosodique 5 mg), une année de suivi sans traitement a montré uneréversibilité rapide de l'effet suppresseur du risédronate monosodique sur leremodelage osseux.

· Des prélèvements de biopsies osseuses réalisés chez des femmesménopausées traitées quotidiennement avec du risédronate monosodique 5 mgpendant 2 à 3 ans ont montré une réduction modérée attendue du remodelageosseux. L'os formé pendant le traitement par risédronate monosodique était destructure lamellaire et de minéralisation osseuse normale. Ces données,associées à la réduction de l'incidence des fractures vertébrales chez lesfemmes ostéoporotiques semblent indiquer qu'il n'y a pas d'effet délétèresur la qualité osseuse.

Des résultats endoscopiques chez des patientes ayant présenté des effetsindésirables gastro-intestinaux modérés à sévères, tant chez les sujetssous risédronate monosodique que dans la population contrôle, n'ont pas mis enévidence d'ulcère gastrique, duodénal ou œsophagien lié au traitement dansaucun des groupes, bien qu'une duodénite ait été parfois observée dans legroupe de patientes sous risédronate monosodique.

La sécurité et l'efficacité du risédronate monosodique ont étéévaluées dans le cadre d’une étude de 3 ans (étude randomisée en doubleaveugle, contrôlée contre placebo, multicentrique, avec groupes parallèles etd’une durée d’un an, suivie d’un traitement ouvert pendant 2 ans) menéeauprès de patients pédiatriques âgés de 4 ans à moins de 16 ans atteintsd’osté­ogenèse imparfaite légère à modérée. Dans cette étude, lespatients pesant 10 à 30 kg ont reçu risédronate 2,5 mg par jour, alors queles patients pesant plus de 30 kg ont reçu risédronate 5 mg par jour.

A la fin de la période d’un an, randomisée, en double aveugle etcontrôlée contre placebo, une augmentation statistiquement significative de laDMO de la colonne lombaire a été constatée dans le groupe risédronate parrapport au groupe placebo ; toutefois, une élévation du nombre d’au moins1 nouvelle fracture vertébrale morphométrique (identifiée par radiographie)a été observée dans le groupe risédronate par comparaison au placebo. Aucours de la période d’un an en double aveugle, le pourcentage de patientsayant rapporté des fractures cliniques était de 30,9 % dans le grouperisédronate contre 49,0 % dans le groupe placebo. Au cours de la période enouvert, durant laquelle tous les patients ont reçu du risédronate (du mois12 au mois 36), des fractures cliniques ont été signalées chez 65,3 % despatients randomisés au départ dans le groupe placebo et chez 52,9 % despatients randomisés au départ dans le groupe risédronate. De façongénérale, ces résultats sont insuffisants pour soutenir l'utilisation durisédronate monosodique chez les patients pédiatriques atteintsd’osté­ogenèse imparfaite légère à modérée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'absorption après une prise orale est relativement rapide (tmax ~1 heure)et indépendante des doses étudiées (étude en prise unique : de 2,5 à30 mg; études avec des prises multiples : de 2,5 à 5 mg/jour et jusqu'à75 mg 2 jours consécutifs par mois). La biodisponibilité orale moyenne ducomprimé est de 0,63% mais diminue en cas de prise alimentaire concomitante. Encomparaison avec un jeûne de 4 heures après la prise de risédronatemo­nosodique, la biodisponibilité diminue respectivement de 50 et 30% lorsquele petit déjeuner est pris 30 minutes ou 1 heure après la prise du compriméde risédronate monosodique. Il a été montré qu'avaler le comprimé derisédronate 75 mg avec de l'eau riche en calcaire diminuait de 60% labiodisponibilité par rapport à de l'eau douce.

La biodisponibilité était similaire chez les hommes et chez les femmes.

Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre est de 6,3 l/kg chezl'être humain. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est d'environ24 %.

Aucun signe de métabolisme systémique du risédronate monosodique n'a étéretrouvé.

Environ 50 % de la dose ingérée est éliminée dans les urines en24 heures; 85 % d'une dose intraveineuse sont retrouvés dans les urines en28 jours. La clairance rénale moyenne est de 105 ml/min et la clairancetotale moyenne est de 122 ml/min, la différence étant probablement due à uneadsorption osseuse.

La clairance rénale ne dépend pas de la concentration; une relationlinéaire entre la clairance rénale et la clairance de la créatinine a étéretrouvée. Le risédronate monosodique non absorbé est éliminé tel quel dansles selles.

Après administration orale, le profil de concentration plasmatique montreune élimination en trois temps, avec une demi-vie finale de 480 heures.

Sujets âgés

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.

Utilisateurs d'acide acétylsalicylique ou d'AINS

Parmi les utilisateurs réguliers d'acide acétylsalicylique ou d'AINS (≥3jours par semaine), l'incidence des événements indésirables de typegastro-intestinal supérieur est identique chez les patientes traitées parrisédronate monosodique et les sujets contrôle (voir rubrique 4.5).

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études toxicologiques réalisées chez le rat et le chien ont montrédes effets hépato-toxiques dose-dépendants sous risédronate monosodique, enparticulier une augmentation enzymatique avec modifications histologiques chezle rat. La pertinence clinique de ces observations n'est pas connue.

Une toxicité testiculaire a été observée chez le rat et le chien à desdoses supérieures aux doses thérapeutiques usuelles chez l'homme. Uneirritation des voies aériennes supérieures a été fréquemment observée chezles rongeurs. Des effets similaires ont également été observés avec lesautres bisphosphonates.

Des effets sur les voies aériennes inférieures ont également étéobservés dans des études à long terme chez les rongeurs ; la signification­clinique de ces observations n'est pas établie. Dans les études de toxicitéde la reproduction, dans des conditions proches des conditions cliniques, desmodifications de l'ossification ont été observées au niveau du sternum et/oudu crâne du fœtus de rats traités; une hypocalcémie et une mortalité chezcertaines femelles gravides autorisées à mettre bas ont également étéobservées.

Aucun risque de tératogénicité à des doses de 3,2 mg/kg/jour chez le ratet 10 mg/kg/jour chez le lapin n'a été mis en évidence, bien que lesdonnées ne soient disponibles que pour un faible nombre de lapins. La toxicitématernelle a empêché de tester des doses supérieures. Les résultats desétudes de génotoxicité et de carcinogénèse ne font pas craindre de risqueparticulier pour l'Homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : Cellulose microcristalline, crospovidone, stéarate demagnésium.

Pelliculage : Opadry II pink (alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane(E171), macrogol 3350, oxyde de fer rouge (E172)).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 2, 4, 6 ou 8 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 415 728 2 1 : 2 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 417 037 7 5 : 4 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 417 038 3 6 : 6 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 417 150 8 2 : 8 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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