RISEDRONATE ZENTIVA K.S. 35 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RISEDRONATE ZENTIVA K.S. 35 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Risédronatemo­nosodique....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......35 mg

Équivalant à aciderisédroni­que..........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....32,5 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipients à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 1,9 mg de lactose.

Chaque comprimé pelliculé contient 0,115 mmol (2,64 mg) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé blanc rond, biconvexe, mesurant 11,2 mm de diamètre et 5,0 mmd’épaisseur avec « 35 » inscrit sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique pour réduire le risque defractures vertébrales. Traitement de l’ostéoporose post-ménopausiqueavérée, pour réduire le risque de fractures de hanche (voirrubrique 5.1).

Traitement de l’ostéoporose chez l’homme à haut risque de fracture(voir rubrique 5.1)

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez l’adulte, la dose recommandée est d’un comprimé à 35 mg, unefois par semaine, par voie orale. Le comprimé doit être pris le même jour dela semaine, chaque semaine.

Sujets âgés

Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire car labiodisponibilité, la distribution et l’élimination sont identiques chez lessujets âgés (> 60 ans) et chez les sujets plus jeunes. Ceci a étédémontré également chez les patientes ménopausées très âgées de 75 anset plus.

Insuffisance rénale

Aucune modification de posologie n’est nécessaire chez les patients ayantune insuffisance rénale légère à modérée. L’utilisation du risédronatemo­nosodique est contre-indiquée chez les patients ayant une insuffisancerénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubriques4.3 et 5­.2).

Population pédiatrique

L’utilisation du risédronate monosodique n’est pas recommandée chez lesenfants de moins de 18 ans, la sécurité et l’efficacité n’ayant pasété démontrées (voir aussi la rubrique 5.1).

L’alimentation interfère avec l’absorption du risédronate monosodique.Afin d’obtenir une absorption optimale, les patients doivent prendre lerisédronate monosodique :

· Avant le petit déjeuner : Au moins 30 minutes avant l’absorption despremiers aliments, des autres médicaments ou boissons (autres que de l’eauplate) de la journée.

Les patients doivent être informés que s'ils oublient une prise derisédronate monosodique 35 mg, ils doivent la prendre le jour où ils s'enaperçoivent. Ensuite, ils doivent revenir à la prise hebdomadaire du compriméen se basant sur le jour choisi initialement. Ils ne doivent pas prendre deuxcomprimés le même jour.

Le comprimé doit être avalé entier, sans être croqué et sans le laisserfondre dans la bouche. Le comprimé de risédronate monosodique doit êtreavalé en position redressée (assis ou debout), avec un grand verre d'eau plate(≥ 120 ml), pour faciliter le transit jusqu'à l'estomac. Les patients nedoivent pas s’allonger au cours des 30 minutes qui suivent la prise ducomprimé (voir rubrique 4.4).

Une supplémentation en calcium et en vitamine D sera à envisager, sil’apport alimentaire est insuffisant.

La durée optimale du traitement par bisphosphonates pour l’ostéoporosen’a pas été établie. La nécessité de poursuivre le traitement doit êtreréévaluée régulièrement au cas par cas en fonction des bénéfices et desrisques potentiels du risédronate, particulièrement après 5 ans ou plus detraitement.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Hypocalcémie (voir rubrique 4.4.).

Grossesse et allaitement.

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les aliments, boissons (autres que de l’eau plate) et certains médicamentscon­tenant des cations polyvalents (tels que calcium, magnésium, fer etaluminium) interfèrent avec l’absorption des bisphosphonates et ne doiventpas être pris en même temps que le risédronate monosodique (voir rubrique4.5). Afin d’obtenir l’efficacité escomptée, un strict respect desrecommandations posologiques est nécessaire (voir rubrique 4.2).

L’efficacité des bisphosphonates dans le traitement de l’ostéoporoseest liée à la présence d’une densité minérale osseuse (DMO) basse et/oud’une fracture prévalente.

Un âge élevé ou des facteurs de risque clinique de fracture seuls ne sontpas des raisons suffisantes pour initier un traitement de l’ostéoporose parun bisphosphonate.

Les preuves étayant l’efficacité des bisphosphonates (dont lerisédronate), chez les patients très âgés (> 80 ans), sont limitées(voir rubrique 5.1).

Les bisphosphonates ont été associés à des œsophagites, des gastrites,des ulcères œsophagiens et gastroduodénaux. Par conséquent, une prudencedevra être de mise :

· chez les patients qui ont des antécédents de troubles œsophagienspouvant retarder le transit ou la vidange œsophagienne (ex : sténose ouachalasie) ;

· chez les patients qui sont dans l’incapacité de se tenir en positionverticale (assis ou debout) pendant au moins 30 minutes après la prise ducomprimé ;

· si le risédronate est prescrit à des patients avec des problèmesgastro-intestinaux proximaux ou œsophagiens, récents ou toujours actifs (ycompris l’œsophage de Barrett connu).

Le prescripteur doit insister auprès des patients sur l’importance de bienprendre connaissance des instructions posologiques et doit être vigilant quantà l’existence de signes ou symptômes indiquant une possible réactionœsopha­gienne. L’information de consulter s’ils présentent des symptômesd’irri­tation œsophagienne tels que dysphagie, odynophagie, douleurrétros­ternale ou brûlures épigastriques nouvelles ou aggravées doit êtredonnée aux patients.

Toute hypocalcémie doit être corrigée avant de débuter un traitement parrisédronate monosodique. Les autres troubles du métabolisme osseux et minéral(par exemple, dysfonctionnement parathyroïdien, hypovitaminose D) doivent êtretraités dès l’initiation du traitement par risédronate monosodique.

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à uneextraction dentaire et/ou à une infection locale (y compris une ostéomyélite)a été rapportée chez des patients atteints de cancer et recevant destraitements médicamenteux comprenant des bisphosphonates administrésprin­cipalement par voie intraveineuse. La plupart de ces patients avaientégalement reçu une chimiothérapie et des corticoïdes. Une ostéonécrose dela mâchoire a également été rapportée chez des patients atteintsd’osté­oporose traités par bisphosphonates per os.

Un examen dentaire ainsi que des soins dentaires préventifs appropriésdoivent être envisagés avant l’instauration d’un traitement parbisphophonates chez les patients présentant des facteurs de risque associés(par exemple, cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapi­e,mauvaise hygiène buccale).

Au cours du traitement, ces patients doivent éviter si possible touteintervention dentaire invasive. Chez les patients qui développent uneostéonécrose de la mâchoire au cours d’un traitement par bisphophonates,une chirurgie dentaire pourrait aggraver la situation. Chez les patientsnécessitant une intervention dentaire, aucune donnée ne permet de suggérerque l’arrêt du traitement par bisphosphonates réduit le risqued’ostéo­nécrose de la mâchoire.

L’appréciation de l’état clinique par le médecin traitant doitorienter la prise en charge de chaque patient, en se basant sur l’évaluationin­dividuelle du rapport bénéfice/risque.

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ontété rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patientstraités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliquescourtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous dupetit trochanter jusqu’au-dessus de la zone supracondylienne. Ces fracturessurvi­ennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certainspatients présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associéeà des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des moisavant la survenue de la fracture fémorale. Les fractures sont souventbilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examinéchez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémoralediaphy­saire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a été égalementrapportée. L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chezlesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé enfonction de l’évaluation du bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent êtreinformés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’ainedoit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômesdevront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

L’ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec lesbisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Lesfacteurs de risque éventuels d’ostéonécrose du conduit auditif externecomprennent l’utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou lesfacteurs de risque locaux tels qu’une infection ou un traumatisme. Lapossibilité d’ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagéechez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômesauditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimépelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude spécifique d’interactions n’a été réalisée. Cependant,aucune interaction médicamenteuse cliniquement pertinente n’a étéretrouvée pendant les essais cliniques.

La prise simultanée de médicaments contenant des cations polyvalents (parexemple calcium, magnésium, fer et aluminium) peut interférer avecl’absorption du risédronate monosodique (voir rubrique 4.4).

Le risédronate monosodique n’est pas systémiquement métabolisé,n’en­traîne pas d’induction enzymatique du cytochrome P450 et a un faibletaux de fixation aux protéines.

Respectivement 33 % et 45 % des patientes ayant participé aux études dePhase III dans l’ostéoporose avec le risédronate monosodique en prisequotidienne, ont utilisé de l’acide acétylsalicylique ou des AINS. Dans lesétudes de phase III en prise hebdomadaire chez les femmes ménopausées,res­pectivement 57 % et 40 % des patientes ont utilisé de l’acideacétyl­salicylique ou des AINS. Parmi les utilisatrices régulières d’acideacétyl­salicylique ou d’AINS (≥ 3 jours par semaine), l’incidence desévénements indésirables gastro-intestinaux hauts a été identique chez lespatientes traitées par le risédronate monosodique et les sujets contrôle.

Si nécessaire, le risédronate monosodique peut être utilisé enassociation à un traitement œstrogénique substitutif (pour les femmesuniquement).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données sur l’utilisation du risédronate monosodiquechez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis enévidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risquepotentiel chez les femmes n’est pas connu. Les études effectuées chezl’animal ont mis en évidence qu’une petite quantité de risédronatemo­nosodique est excrétée dans le lait maternel.

Le risédronate monosodique ne doit pas être utilisé pendant la grossesseou l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

RISEDRONATE ZENTIVA K.S. n’a aucun effet ou un effet négligeable surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Le risédronate monosodique a été étudié lors d’essais cliniques dephase III sur plus de 15 000 patients.

Dans ces essais cliniques, la sévérité de la majorité des effetsindésirables observés a été d’intensité légère à modérée et n’agénéralement pas nécessité l’interruption du traitement.

Les événements indésirables rapportés dans les essais cliniques de phaseIII chez les femmes ménopausées ostéoporotiques traitées jusqu’à 36 moispar du risédronate monosodique 5 mg/jour (n = 5020) ou placebo (n = 5048) etconsidérés comme possiblement ou probablement liés au risédronatemo­nosodique sont listés ci-dessous en utilisant la convention suivante(incidence des événements indésirables versus placebo notée entreparenthèses) :

Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare(< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

Affections du système nerveux :

Fréquent : céphalées (1,8 % vs 1,4 %)

Affections oculaires :

Peu fréquent : iritis*

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : constipation (5,0 % vs 4,8 %), dyspepsie (4,5 % vs 4,1 %),nausées (4,3 % vs 4,0 %), douleurs abdominales (3,5 % vs 3,3 %), diarrhée(3,0 % vs 2,7 %).

Peu fréquent : gastrite (0,9 % vs 0,7 %), œsophagite (0,9 % vs 0,9 %),dysphagie (0,4 % vs 0,2 %), duodénite (0,2 % vs 0,1 %), ulcère œsophagien(0,2 % vs 0,2 %).

Rare : glossite (< 0,1 % vs 0,1 %), sténose œsophagienne (< 0,1 %vs 0,0 %).

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Fréquent : douleurs musculo-squelettiques (2,1 % vs 1,9 %).

Très rare : ostéonécrose du conduit auditif externe (effet indésirable dela classe des bisphosphonates).

Investigations :

Rare : anomalie des tests hépatiques

Incidence non significative dans les études de phase III surl’ostéoporose ; fréquence basée sur les événements indésirables, lesexamens de laboratoire et les résultats du rechallenge dans les essaiscliniques précoces.

Dans une étude multicentrique, en double aveugle, d’une durée d’un ancomparant le risédronate monosodique 5 mg en prise quotidienne (n = 480) et lerisédronate monosodique 35 mg en prise hebdomadaire (n = 485) chez les femmesménopausées ostéoporotiques, les profils globaux de tolérance et desécurité d’emploi ont été similaires. Les effets indésirablesad­ditionnels suivants, considérés comme possiblement ou probablement liés auproduit par les investigateurs, ont été rapportés (incidence supérieure dansle groupe risédronate monosodique 35 mg par rapport au groupe risédronatemo­nosodique 5 mg) : troubles gastro-intestinaux (1,6 % vs. 1,0 %) et douleurs(1,2 % vs. 0,8 %).

Dans une étude clinique d’une durée de 2 ans chez des hommesostéopo­rotiques, la tolérance et la sécurité d’emploi globales ont étésimilaires entre les groupes traitement et placebo. Les effets indésirablesco­rrespondent à ceux précédemment décrits chez les femmes ménopausées.

Examens biologiques :

Une diminution précoce, transitoire, légère et asymptomatique des tauxplasmatiques de calcium et phosphate a été observée chez certainspatients.

Les effets indésirables additionnels suivants ont été rapportés depuis lacommerciali­sation :

Affections du système immunitaire :

Fréquence indéterminée : réaction anaphylactique

Affections oculaires :

Fréquence indéterminée : iritis, uvéite

Affections hépatobiliaires :

Fréquence indéterminée : Graves troubles hépatiques. Dans la plupart descas rapportés, les patients étaient traités avec d’autres produits connuspour causer des troubles hépatiques.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquence indéterminée : Hypersensibilité et réactions cutanées,incluant angio-œdème, rash généralisé, urticaire, réactions cutanéesbulleuses, parfois sévères incluant des cas isolés de syndrome deStevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique et de vascularitele­ucocytoclasiqu­e.

Alopécie.

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Rare : fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires(effet indésirable de la classe des bisphosphonates).

Fréquence indéterminée : ostéonécrose de la mâchoire

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucune information spécifique sur le traitement du surdosage au risédronatemo­nosodique n’est disponible.

À la suite d’un surdosage important, une diminution de la calcémie peutêtre observée. Chez certains patients, des signes et symptômesd’hy­pocalcémie peuvent également être observés.

Afin de fixer le risédronate monosodique et de réduire son absorption, dulait ou des anti-acides contenant du magnésium, du calcium ou de l’aluminiumdoivent être administrés. En cas de surdosage important, un lavage gastriquepeut être envisagé afin d’éliminer le risédronate monosodique nonabsorbé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Bisphosphonates, Code ATC : M05BA07.

Le risédronate monosodique est un pyridinil bisphosphonate qui se fixe surl’hydroxyapatite osseuse et inhibe la résorption osseuse induite parl’ostéoclaste. Le remodelage osseux est réduit alors que l’activitéosté­oblastique et la minéralisation osseuse sont préservées.

Dans les études précliniques, le risédronate monosodique a révélé unepuissante activité anti-ostéoclastique, anti-résorptive, augmentant la masseosseuse et la force biomécanique du squelette de façon dose-dépendante.L’ac­tivité du risédronate monosodique a été confirmée par mesure desmarqueurs biochimiques du remodelage osseux lors d’études pharmacodynami­queset cliniques. Dans les études chez des femmes ménopausées, les diminutionsdes marqueurs biochimiques du remodelage osseux ont été observées en 1 moisde traitement et ont atteint un pic maximal en 3 à 6 mois. Les diminutionsdes marqueurs biochimiques du remodelage osseux ont été similaires avec lerisédronate monosodique 35 mg une fois par semaine et le risédronatemo­nosodique 5 mg/jour à 12 mois.

Dans une étude chez des hommes ostéoporotiques, les diminutions desmarqueurs biochimiques du remodelage osseux ont été observées au plus tôtaprès 3 mois de traitement, et se sont maintenues jusqu’au 24e mois.

Traitement de l’ostéoporose postménopausique

Les facteurs de risque fréquemment associés au développement del’ostéoporose postménopausique sont essentiellement : masse osseuse basse,densité minérale osseuse basse, ménopause précoce, antécédent detabagisme, antécédent familial d’ostéoporose. La fracture est laconséquence clinique de l’ostéoporose. Le risque de fracture s’accroîtavec le nombre de facteurs de risque.

Basée sur les résultats de la variation moyenne de la DMO au niveaulombaire, l’équivalence de risédronate monosodique 35 mg/jour (n = 485) etde risédronate monosodique 5 mg/jour (n = 480) a été démontrée dans uneétude multicentrique, en double-aveugle, d’une durée de 1 an chez desfemmes ménopausées ostéoporotiques.

Le développement clinique du risédronate monosodique administréquo­tidiennement a étudié l’effet du risédronate monosodique sur le risquede fractures de hanche et de fractures vertébrales et a inclus des femmesrécemment ménopausées ou ménopausées depuis longtemps, avec ou sansfracture. Des doses journalières de 2,5 mg et 5 mg ont été étudiées ettous les groupes, y compris les groupes placebo, ont reçu du calcium et de lavitamine D (lorsque les taux, à l’inclusion, étaient bas). Les risquesabsolu et relatif de nouvelles fractures vertébrales et de hanche ont étéestimés par une analyse de type « date de survenue du premierévénement ».

· Deux essais contrôlés contre placebo (n = 3 661) ont inclus des femmesménopausées de moins de 85 ans présentant des fractures vertébrales àl’inclusion. Le risédronate monosodique 5 mg, administré quotidiennemen­tpendant 3 ans a réduit le risque de nouvelles fractures vertébrales parrapport au groupe placebo.

Chez les femmes ayant au moins, soit 1, soit 2 fractures vertébrales, laréduction du risque relatif était respectivement de 41 et 49 % (incidencedes nouvelles fractures vertébrales sous risédronate monosodique 11,3 % et18,1 % sous placebo 16,3 % et 29,0 %, respectivement). L’efficacité dutraitement a été observée tôt, dès la fin de la première année. Deseffets bénéfiques ont aussi été démontrés chez les femmes présentant desfractures multiples à l’inclusion. Le risédronate monosodique, à raison de5 mg par jour, a aussi réduit la perte de taille annuelle, comparativement àla population du groupe contrôle.

· Deux autres essais contrôlés contre placebo ont inclus des femmesménopausées, de plus de 70 ans, avec ou sans fracture vertébrale àl’inclusion. Les femmes de 70 à 79 ans étaient incluses avec un T-score← 3 DS (norme fabricant) au niveau du col fémoral soit T-score ← 2,5 DS(NHANES III) et avec au moins un facteur de risque additionnel. Les femmes de80 ans ou plus pouvaient être incluses sur la base de l’existence d’aumoins un facteur de risque, d’origine non osseuse, de fracture de hanche oud’une DMO basse au col fémoral. L’efficacité du risédronate par rapportau placebo n’est statistiquement significative que lorsque les données issuesdes 2 groupes de traitement (risédronate monosodique 2,5 et 5 mg) sontcombinées. Les résultats suivants sont uniquement basés sur une analyse aposteriori de sous-groupes définis par la pratique clinique et les définitionsac­tuelles de l’ostéoporose :

o Dans le sous-groupe de patientes avec un T-score au niveau du col fémoral≤ –2,5 DS (NHANES III) et au moins une fracture vertébrale àl’inclusion, le risédronate monosodique administré pendant 3 ans a réduitle risque de fractures de hanche de 46 % par rapport au groupe placebo(incidence des fractures de hanche dans les groupes risédronate monosodique2,5 et 5 mg combinés : 3,8 %, dans le groupe placebo : 7,4 %).

o Les données suggèrent que cette protection est moindre chez lespersonnes très âgées (≥ 80 ans). Cela peut être dû, avec l’âge, àl’importance croissante des facteurs de risque, d’origine non osseuse, defracture de hanche.

o Dans ces essais, les données issues des critères secondaires, ontindiqué une diminution du risque de nouvelles fractures vertébrales chez lespatientes avec une DMO basse au col fémoral, sans fracture vertébrale et chezles patientes avec une DMO basse au col fémoral, avec ou sans fracturevertébrale.

· Le risédronate monosodique 5 mg administré quotidiennement pendant3 ans a augmenté la DMO par rapport à la population placebo au niveau durachis lombaire, du col du fémur, du trochanter et du poignet et a maintenu ladensité osseuse au niveau du radius distal.

· Après 3 ans de traitement (administration quotidienne de risédronatemo­nosodique 5 mg), une année de suivi sans traitement a montré uneréversibilité rapide de l’effet suppresseur du risédronate monosodique surle remodelage osseux.

· Des prélèvements de biopsies osseuses réalisés chez des femmesménopausées traitées quotidiennement avec du risédronate monosodique 5 mgpendant 2 à 3 ans ont montré une réduction modérée attendue du remodelageosseux. L’os formé pendant le traitement par risédronate monosodique étaitde structure lamellaire et de minéralisation osseuse normale. Ces données,associées à la réduction de l’incidence des fractures vertébrales chez lesfemmes ostéoporotiques semblent indiquer qu’il n’y a pas d’effetdélétère sur la qualité osseuse.

· Des résultats endoscopiques chez des patientes ayant présenté deseffets indésirables gastro-intestinaux modérés à sévères, tant chez lessujets sous risédronate monosodique que dans la population contrôle, n’ontpas mis en évidence d’ulcère gastrique, duodénal ou œsophagien lié autraitement dans aucun des groupes, bien qu’une duodénite ait été parfoisobservée dans le groupe de patientes sous risédronate monosodique.

Traitement de l’ostéoporose masculine

Le risédronate monosodique 35 mg une prise par semaine a démontré sonefficacité chez des hommes présentant une ostéoporose (entre 36 et 84 ans)au cours d’une étude clinique en double aveugle, versus placebo, regroupant284 patients sur 2 ans (risédronate monosodique 35 mg n = 191). Tous lespatients ont reçu une supplémentation en calcium et vitamine D.

L’augmentation de la DMO a été observée dès le 6e mois aprèsl’initiation du traitement par risédronate monosodique. Le risédronatemo­nosodique 35 mg une prise par semaine a permis une augmentation moyenne de laDMO au niveau de la colonne vertébrale, du col du fémur, du trochanter et dela hanche, en comparaison au placebo après 2 ans de traitement.L’ef­ficacité antifracturaire n’a pas été démontrée danscette étude.

L’effet sur l’os (augmentation de la DMO et diminution des marqueurs duremodelage osseux) du risédronate monosodique est identique chez les hommes etles femmes.

La sécurité et l’efficacité du risédronate monosodique ont étéévaluées dans le cadre d’une étude de 3 ans (étude randomisée en doubleaveugle, contrôlée contre placebo, multicentrique, avec groupes parallèles etd’une durée d’un an, suivie d’un traitement ouvert pendant 2 ans) menéeauprès de patients pédiatriques âgés de 4 ans à moins de 16 ans atteintsd’osté­ogenèse imparfaite légère à modérée. Dans cette étude, lespatients pesant 10 à 30 kg ont reçu risédronate 2,5 mg par jour, alors queles patients pesant plus de 30 kg ont reçu risédronate 5 mg par jour.

À la fin de la période d’un an, randomisée, en double aveugle etcontrôlée contre placebo, une augmentation statistiquement significative de laDMO de la colonne lombaire a été constatée dans le groupe risédronate parrapport au groupe placebo ; toutefois, une élévation du nombre d’au moins1 nouvelle fracture vertébrale morphométrique (identifiée par radiographie)a été observée dans le groupe risédronate par comparaison au placebo. Aucours de la période d’un an en double aveugle, le pourcentage de patientsayant rapporté des fractures cliniques était de 30,9 % dans le grouperisédronate contre 49,0 % dans le groupe placebo.

Au cours de la période en ouvert, durant laquelle tous les patients ontreçu du risédronate (du mois 12 au mois 36), des fractures cliniques ontété signalées chez 65,3 % des patients randomisés au départ dans le groupeplacebo et chez 52,9 % des patients randomisés au départ dans le grouperisédronate. De façon générale, ces résultats sont insuffisants poursoutenir l’utilisation du risédronate monosodique chez les patientspédia­triques atteints d’ostéogenèse imparfaite légère à modérée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’absorption après une prise orale est relativement rapide (tmax ≃1 heure) et indépendante des doses étudiées (étude en prise unique : de2,5 à 30 mg ; études avec des prises multiples : de 2,5 à 5 mg/jour etjusqu’à 50 mg, une fois par semaine). La biodisponibilité orale moyenne ducomprimé est de 0,63 % mais diminue en cas de prise alimentaire concomitante.La biodisponibilité est identique chez les hommes et les femmes.

Le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre est de 6,3 l/kgchez l’être humain.

Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est d’environ 24 %.

Aucun signe de métabolisme systémique du risédronate monosodique n’aété retrouvé.

Environ 50 % de la dose ingérée est éliminée dans les urines en24 heures ; 85 % d’une dose intraveineuse sont retrouvés dans les urines en28 jours. La clairance rénale moyenne est de 105 ml/min et la clairancetotale moyenne est de 122 ml/min, la différence étant probablement due à uneadsorption osseuse. La clairance rénale ne dépend pas de la concentration ;une relation linéaire entre la clairance rénale et la clairance de lacréatinine a été retrouvée. Le risédronate monosodique non absorbé estéliminé tel quel dans les selles. Après administration orale, le profil deconcentration plasmatique montre une élimination en trois temps, avec unedemi-vie finale de 480 heures.

Sujets âgés

Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire.

Utilisateurs d’acide acétylsalicyli­que/AINS

Parmi les utilisateurs réguliers d’acide acétylsalicylique ou d’AINS(≥ 3 jours par semaine), l’incidence des événements indésirables de typegastro-intestinal supérieur est identique chez les patients traités parrisédronate monosodique et les sujets contrôle (voir rubrique 4.5).

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études toxicologiques réalisées chez le rat et le chien ont montrédes effets hépato-toxiques dose-dépendants sous risédronate monosodique, enparticulier une augmentation enzymatique avec modifications histologiques chezle rat. La pertinence clinique de ces observations n’est pas connue. Unetoxicité testiculaire a été observée chez le rat et le chien à desexpositions considérées comme suffisamment supérieures à l’expositionma­ximale observée chez l’homme. Une irritation des voies aériennessupé­rieures a été fréquemment observée chez les rongeurs. Des effetssimilaires ont également été observés avec les autres bisphosphonates. Deseffets sur les voies aériennes inférieures ont également été observés dansdes études à long terme chez les rongeurs ; la signification clinique de cesobservations n’est pas établie. Dans les études de toxicité de lareproduction, à des niveaux d’exposition proches des niveaux d’expositioncli­niques, des modifications de l’ossification ont été observées au niveaudu sternum et/ou du crâne du fœtus de rats traités ; une hypocalcémie et unemortalité chez certaines femelles gravides autorisées à mettre bas ontégalement été observées. Aucun risque de tératogénicité à des doses de3,2 mg/kg/jour chez le rat et 10 mg/kg/jour chez le lapin n’a été mis enévidence, bien que les données ne soient disponibles que pour un faible nombrede lapins. La toxicité maternelle a empêché de tester des doses supérieures.Les données des études de génotoxicité et de carcinogénèse n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Amidon de maïs prégélatinisé

Cellulose microcristalline,

Crospovidone A,

Stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Hypromellose,

Lactose monohydraté

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 4000.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes opaques en PVC/PE/PVDC/A­luminium dans une boîte en carton.

Boîte de 4 ou 12 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 885 4 5 : 4 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 301 885 5 2 : 12 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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