RISEDRONATE ZENTIVA LAB 35 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RISEDRONATE ZENTIVA LAB 35 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Risédronatemo­nosodique....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......35 mg

ce qui équivaut à 32,5 mg d’acide risédronique

pour un comprimé pelliculé

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté

Chaque comprimé pelliculé contient 133,58 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprime pelliculé rond, biconvexe, orange pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique pour réduire le risque defractures vertébrales. Traitement de l'ostéoporose post-ménopausiqueavérée, pour réduire le risque de fractures de hanche (voirrubrique 5.1).

Traitement de l'ostéoporose chez l'homme à haut risque de fractures (voirrubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez l'adulte, la dose recommandée est d'un comprimé à 35 mg, une foispar semaine, par voie orale. Le comprimé doit être pris le même jour de lasemaine, chaque semaine.

L'alimentation interfère avec l'absorption du risédronate monosodique. Afind'obtenir une absorption optimale, les patients doivent prendre RISEDRONATEZENTIVA LAB 35 mg :

· avant le petit déjeuner: au moins 30 minutes avant l'absorption despremiers aliments, des autres médicaments ou boissons (autre que de l'eauplate) de la journée.

Les patients doivent être informés que s'ils oublient une prise deRISEDRONATE ZENTIVA LAB 35 mg, ils doivent la prendre le jour où ils s'enaperçoivent. Ensuite, ils doivent revenir à la prise hebdomadaire du compriméen se basant sur le jour choisi initialement. Ils ne doivent pas prendre deuxcomprimés le même jour.

Le comprimé de RISEDRONATE ZENTIVA LAB 35 mg doit être avalé entier, sansêtre croqué et sans le laisser fondre dans la bouche. Le comprimé deRISEDRONATE ZENTIVA LAB 35 mg doit être avalé en position assise ou debout,avec un grand verre d'eau plate (> 120 ml), pour faciliter le transitjusqu'à l'estomac. Les patients ne doivent pas s'allonger au cours des30 minutes qui suivent la prise du comprimé (voir rubrique 4.4).

Une supplémentation en calcium et en vitamine D sera à envisager, sil'apport alimentaire est insuffisant.

La durée optimale du traitement par bisphosphonates pour l’ostéoporosen’a pas été établie. La nécessité de poursuivre le traitement doit êtreréévaluée régulièrement au cas par cas en fonction des bénéfices et desrisques potentiels associés à l’utilisation de risédronate sodique 35 mg,particu­lièrement après 5 années ou plus de traitement.

Sujets âgés: Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire car labiodisponibilité, la distribution et l'élimination sont identiques chez lessujets âgés (> 60 ans) et chez les sujets plus jeunes. Ceci a étédémontré également chez les patientes ménopausées très âgées de 75 anset plus.

Insuffisants rénaux: Aucune modification de posologie n'est nécessaire chezles patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée. L'utilisationdu risédronate monosodique est contre-indiquée chez les patients ayant uneinsuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min)(voir rubriques 4.3 et 5.2).

Population pédiatrique: L’utilisation du risédronate monosodique n’estpas recommandée chez les enfants de moins de 18 ans, la sécurité etl'efficacité n'ayant pas été démontrées (voir aussi rubrique 5.1).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Hypocalcémie (voir rubrique 4.4).

· Grossesse et allaitement.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les aliments, boissons (autres que de l'eau plate) et certains médicamentscon­tenant des cations polyvalents (tels que calcium, magnésium, fer etaluminium) interfèrent avec l'absorption des bisphosphonates et ne doivent pasêtre pris en même temps que RISEDRONATE ZENTIVA LAB 35 mg (voir rubrique4.5). Afin d'obtenir l'efficacité escomptée, un strict respect desrecommandations posologiques est nécessaire (voir rubrique 4.2).

L'efficacité des bisphosphonates dans le traitement de l'ostéoporose estliée à la présence d'une Densité Minérale Osseuse (DMO) basse et/ou d'unefracture prévalente.

Un âge élevé ou des facteurs de risque cliniques de fractures seuls nesont pas des raisons suffisantes pour initier un traitement de l'ostéoporosepar un bisphosphonate.

Les preuves étayant l'efficacité des bisphosphonates dont le risédronate,chez les patients très âgés (> 80 ans), sont limitées (voirrubrique 5.1).

Les bisphosphonates ont été associés à des œsophagites, des gastrites,des ulcères œsophagiens et gastro-duodénaux. Par conséquent, une prudencedevra être de mise:

· Chez les patients qui ont des antécédents de troubles œsophagienspouvant retarder le transit ou la vidange œsophagienne (ex : sténose ouachalasie) ;

· Chez les patients qui sont dans l'incapacité de se tenir en positionverticale (assise ou debout) pendant au moins 30 minutes après la prise ducomprimé ;

· Si le risédronate monosodique est prescrit à des patients avec desproblèmes gastro-intestinaux proximaux ou œsophagiens, récents ou toujoursactifs (y compris un œsophage de Barrett connu).

Le prescripteur doit insister auprès des patients sur l'importance de bienprendre connaissance des instructions posologiques et doit être vigilant quantà l'existence de signes ou symptômes indiquant une possible réactionœsopha­gienne. L'information de consulter s’ils présentent des symptômesd'irri­tation œsophagienne tels que dysphagie, odynophagie, douleurrétros­ternale ou brûlures épigastriques nouvelles ou aggravées doit êtredonnée aux patients.

Toute hypocalcémie doit être corrigée avant de débuter un traitement parRISEDRONATE ZENTIVA LAB 35 mg. Les autres troubles du métabolisme osseux etminéral (par exemple, dysfonctionnement parathyroïdien, hypovitaminose D)doivent être traités dès l'initiation du traitement par RISEDRONATE ZENTIVALAB 35 mg.

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à uneextraction dentaire et/ou à une infection locale (y compris une ostéomyélite)a été rapportée chez des patients atteints de cancer et recevant destraitements médicamenteux comprenant des bisphosphonates administrésprin­cipalement par voie intraveineuse. La plupart de ces patients avaientégalement reçu une chimiothérapie et des corticoïdes. Une ostéonécrose dela mâchoire a également été rapportée chez des patients atteintsd'osté­oporose traités par bisphosphonates per os.

Un examen dentaire ainsi que des soins dentaires préventifs appropriésdoivent être envisagés avant l'instauration d'un traitement parbisphosphonates chez les patients présentant des facteurs de risque associés(par exemple : cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapi­e,mauvaise hygiène buccodentaire).

Pendant le traitement, ces patients doivent éviter si possible touteintervention dentaire invasive. Chez les patients qui développent uneostéonécrose de la mâchoire au cours d'un traitement par bisphosphonates, unechirurgie dentaire peut aggraver le tableau. Chez les patients nécessitant uneintervention dentaire, aucune donnée ne permet de suggérer que l'arrêt dutraitement par bisphosphonates réduit le risque d'ostéonécrose de lamâchoire.

L'appréciation de l'état clinique par le médecin traitant doit orienter laprise en charge de chaque patient, en se basant sur l'évaluation individuelledu rapport bénéfice/risque.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ontété rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patientstraités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliquescourtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous dupetit trochanter jusqu’au-dessus de la zone supracondylienne. Ces fracturessurvi­ennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certainspatients présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associéeà des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des moisavant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; parconséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patientstraités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Unemauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée.L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels unefracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction del’évaluation du bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent êtreinformés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’ainedoit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômesdevront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

L'ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec lesbisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Lesfacteurs de risque éventuels d'ostéonécrose du conduit auditif externecomprennent l'utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou lesfacteurs de risque locaux tels qu'une infection ou un traumatisme. Lapossibilité d'ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagéechez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômesauditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.

Ce médicament contient du lactose. Les patients ayant une intolérancehé­réditaire au galactose, un déficit total en lactase ou une malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimépelliculé, c’est à dire. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude spécifique d'interactions n'a été réalisée. Cependantaucune interaction médicamenteuse cliniquement pertinente n'a été observéelors des essais cliniques.

Respectivement 33 % et 45 % des patientes ayant participé aux études dePhase III dans l'ostéoporose avec le risédronate monosodique en prisequotidienne, ont utilisé de l'aspirine ou des AINS. Dans les études de phaseIII du risédronate monosodique en prise hebdomadaire chez les femmesménopausées, respectivement 57 % et 40 % des patientes ont utilisé del'aspirine ou des AINS. Parmi les utilisatrices régulières d'acideacétyl­salicylique ou d'AINS (≥ 3 jours par semaine), l'incidence des effetssecondaires digestifs hauts a été identique chez les patientes traitées parle risédronate monosodique et les sujets contrôles.

Si nécessaire, le risédronate monosodique peut être utilisé enassociation à un traitement œstrogénique substitutif (pour les femmesuniquement).

La prise simultanée de médicaments contenant des cations polyvalents (parexemple calcium, magnésium, fer et aluminium) peut interférer avecl'absorption du risédronate monosodique (voir rubrique 4.4).

Le risédronate monosodique n'est pas systématiquement métabolisé,n'en­traîne pas d'induction enzymatique au niveau du cytochrome P450 et a unfaible taux de fixation aux protéines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation du risédronatemo­nosodique chez la femme enceinte. Des études chez l'animal ont montré unetoxicité sur la fonction de reproduction (voir rubrique 5.3). Le risquepotentiel chez les femmes n'est pas connu.

Des études chez l'animal ont montré qu'une faible proportion derisédronate monosodique passe dans le lait maternel.

Le risédronate monosodique ne doit pas être utilisé chez la femme enceinteou allaitant.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'a été observé.

4.8. Effets indésirables

Le risédronate monosodique a été étudié lors d'essais cliniques de phaseIII ayant inclus plus de 15 000 patients. Dans ces essais cliniques, lamajorité des effets indésirables a été d'intensité légère à modérée etn'a généralement pas nécessité l'interruption du traitement.

Les événements indésirables rapportés dans les essais cliniques de phaseIII chez les femmes ménopausées ostéoporotiques traitées jusqu'à 36 moispar risédronate monosodique 5 mg/j (n = 5020) ou placebo (n = 5048) etconsidérés comme possiblement ou probablement liés au risédronatemo­nosodique sont listés ci-dessous en utilisant la convention suivante(incidence des événements indésirables versus placebo notée entreparenthèse): très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 ; < 1/10),peu fréquents (≥ 1/1000 ; < 1/100), rares (≥ 1/10000 ; < 1/1000),très rares (< 1/10000).

Troubles du système nerveux central

Fréquents : maux de tête (1,8 % vs 1,4 %).

Troubles oculaires

Peu fréquents : iritis*.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquents : constipation (5,0 % vs 4,8 %), dyspepsie (4,5 % vs 4,1 %),nausées (4,3 % vs 4,0 %), douleurs abdominales (3,5 % vs 3,3 %), diarrhées(3,0 % vs 2,7 %)

Peu fréquents : gastrite (0,9 % vs 0,7 %), œsophagite (0,9 % vs 0,9 %),dysphagie (0,4 % vs 0,2 %), duodénite (0,2 % vs 0,1 %), ulcère œsophagien(0,2 % vs 0,2 %).

Rares : Glossite (< 0,1 % vs 0,1 %), sténose de l'œsophage (<0,1 % vs 0,0 %).

Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs

Fréquents : douleurs musculo-squelettiques (2,1 % vs 1,9 %).

Explorations

Rares : anomalie des tests hépatiques.

Incidences non significatives dans les études de phase III surl'ostéoporose; fréquence basée sur les effets indésirables, les examens delaboratoire et les résultats du rechallenge dans les essais cliniquesprécoces.

Dans une étude multicentrique, en double aveugle, sur un an, comparant lerisédronate monosodique 5 mg en prise quotidienne (n = 480) et le risédronatemo­nosodique 35 mg en prise hebdomadaire (n = 485) chez les femmes ménopauséesos­téoporotiques, les profils globaux de tolérance et de sécurité d'emploiont été similaires. Les effets indésirables suivants, considérés commepossiblement ou probablement liés au produit par les investigateurs, ont étérapportés (incidence supérieure dans le groupe risédronate 35 mg comparé augroupe risédronate monosodique 5 mg) : troubles gastro-intestinaux (1,6 % vs.1,0 %) et douleurs (1,2 % vs. 0,8 %).

Dans une étude clinique d'une durée de 2 ans, chez des hommesostéopo­rotiques, la tolérance et la sécurité d'emploi globales ont étésimilaires entre les groupes traitement et placebo. Les effets indésirablesco­rrespondent à ceux précédemment décrits chez les femmes.

Examens biologiques

Une diminution précoce, transitoire, asymptomatique et légère de lacalcémie et de la phosphatémie a été observée chez certains patients.

Les réactions indésirables supplémentaires suivantes ont été rapportéesaprès la mise sur le marché (fréquence inconnue):

Troubles visuels

Iritis, uvéite.

Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs

Ostéonécrose de la mâchoire.

Atteinte de la peau et des tissus sous-cutanés

Hypersensibilité et réactions cutanées, incluant angio-œdème, rashgénéralisé, urticaire, réactions cutanées bulleuses, parfois sévèresincluant des cas isolés du syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolysesépi­dermiques toxiques et vascularite leucocytoclastique.

Alopécie.

Troubles du système immunitaire

Réaction anaphylactique.

Troubles hépato-biliaires

Troubles hépatiques graves. Dans la plupart des cas rapportés, les patientsétaient également traités avec d'autres médicaments connus pour causer destroubles hépatiques.

Très rare

Ostéonécrose du conduit auditif externe (effet indésirable de classe desbisphosphonates)

Les effets indésirables suivants ont été rapportés depuis lacommercialisation (fréquence : rare) : fractures fémorales atypiquessous-trochantériennes et diaphysaires (effet indésirable de classe desbisphospho­nates).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucune information spécifique sur le traitement du surdosage en risédronatemo­nosodique n'est disponible.

En cas de surdosage important, une baisse de la calcémie peut êtreobservée. Chez certains patients, des signes et symptômes d'hypocalcémi­epeuvent également être observés.

Afin de fixer le risédronate monosodique et de réduire son absorption, dulait ou des anti-acides contenant du magnésium, du calcium ou de l'aluminiumdoivent être administrés. En cas de surdosage important, un lavage gastriquepeut être envisagé pour éliminer le risédronate monosodique nonabsorbé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Bisphosphonates, Code ATC : M05BA07.

Le risédronate monosodique est un pyridinil bisphosphonate qui se fixe àl'hydroxyapatite de l'os et inhibe la résorption osseuse induite parl'ostéoclaste. Le remodelage osseux est réduit alors que l'activitéosté­oblastique et la minéralisation osseuse sont préservées.

Dans les études précliniques, le risédronate monosodique a révélé unepuissante activité anti-ostéoclastique, anti-résorptive, augmentant la masseosseuse et la force biomécanique de façon dose-dépendante. L'activité durisédronate monosodique a été confirmée par mesure des marqueursbiochi­miques du remodelage osseux lors d'études pharmacodynamiques etcliniques. Dans les études chez des femmes ménopausées, les diminutions desmarqueurs biochimiques du remodelage osseux ont été observées en 1 mois detraitement et ont atteint un pic maximal en 3 à 6 mois. Les diminutions desmarqueurs biochimiques du remodelage osseux ont été similaires avec lerisédronate monosodique 35 mg et le risédronate monosodique 5 mg/jour à12 mois.

Dans une étude chez des hommes ostéoporotiques, les diminutions desmarqueurs biochimiques du remodelage osseux ont été observées au plus tôtaprès 3 mois de traitement, et se sont maintenues jusqu'au 24ème mois.

Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique

Les facteurs de risque fréquemment associés à la survenue d'uneostéoporose post-ménopausique sont essentiellement: masse osseuse basse,densité minérale osseuse basse, ménopause précoce, tabagisme, antécédentfamilial d'ostéoporose. La fracture est la conséquence clinique del'ostéoporose. Le risque de fracture s'accroît avec le nombre de facteurs derisque.

Basée sur les résultats de la variation moyenne de la Densité Minéraleosseuse (DMO) au niveau lombaire, l'équivalence du risédronate monosodique35 mg (n=485) et du risédronate monosodique 5mg/jour (n = 480) a étédémontrée dans une étude multicentrique, en double-aveugle, d'une durée d'unan chez des femmes ménopausées ostéoporotiques.

Le développement clinique du risédronate monosodique administréquo­tidiennement a étudié l'effet du risédronate sur le risque de fractures dehanche et de fractures vertébrales et a inclus des femmes récemmentméno­pausées ou ménopausées depuis longtemps, avec ou sans fracture. Desdoses journalières de 2,5 mg et 5 mg ont été étudiées et tous lesgroupes, y compris les groupes placebo, ont reçu du calcium et de la vitamine D(lorsque les taux, à l'inclusion, étaient bas). Les risques absolu et relatifde nouvelles fractures vertébrales et de fractures de hanche ont été estiméspar une analyse de type « délai de survenue du premier événement ».

· Deux essais contrôlés contre placebo (n = 3661) ont inclus des femmesménopausées de moins de 85 ans présentant des fractures vertébrales àl'inclusion. Le risédronate monosodique 5 mg, administré quotidiennemen­tpendant 3 ans a réduit le risque de nouvelles fractures vertébrales parrapport au groupe placebo. Chez les femmes ayant au moins, soit 1, soit2 fractures vertébrales, la réduction du risque relatif était respectivementde 41 et 49 % (incidence des nouvelles fractures vertébrales sousrisédronate monosodique 11,3 % et 18,1 % sous placebo 16,3 % et 29,0 %,respec­tivement). L'efficacité du traitement a été observée dès la premièreannée. Des effets bénéfiques significatifs ont aussi été démontrés chezles femmes présentant des fractures multiples à l'inclusion. Le risédronatemo­nosodique, à raison de 5 mg par jour, a aussi réduit la perte de tailleannuelle, comparativement à la population du groupe contrôle.

· Deux autres essais contrôlés contre placebo ont inclus des femmesménopausées, de plus de 70 ans, avec ou sans fracture vertébrale àl'inclusion. Les femmes de 70 à 79 ans étaient incluses avec un T-score ←3 DS (norme fabricant) au niveau du col fémoral soit T-score ← 2,5 DS(NHANES III) et avec au moins un facteur de risque additionnel. Les femmes de80 ans ou plus pouvaient être incluses sur la base de l'existence d'au moinsun facteur de risque, d'origine non osseuse, de fracture de hanche ou d'une DMObasse au col fémoral. L'efficacité du risédronate monosodique par rapport auplacebo n'est statistiquement significative que lorsque les données issues des2 groupes de traitement (risédronate monosodique 2,5 et 5 mg) sontcombinées. Les résultats suivants sont uniquement basés sur une analyse aposteriori de sous-groupes définis par la pratique clinique et les définitionsac­tuelles de l'ostéoporose:

o Dans le sous-groupe de patientes avec un T-score au niveau du col fémoral← 2,5 DS (NHANES III) et au moins une fracture vertébrale à l'inclusion, lerisédronate monosodique administré pendant 3 ans a réduit le risque defractures de hanche de 46 % par rapport au groupe placebo (incidence desfractures de hanche dans les groupes risédronate monosodique 2,5 et 5 mgcombinés : 3,8 %, dans le groupe placebo : 7,4 %).

o Les données suggèrent que cette protection est moindre chez lespersonnes très âgées (> 80 ans). Cela peut être dû, avec l'âge, àl'importance croissante des facteurs de risque, d'origine non osseuse, defracture de hanche. Dans ces essais, les données issues des critèressecon­daires, ont indiqué une diminution du risque de nouvelles fracturesverté­brales chez les patientes avec une DMO basse au col fémoral, sansfracture vertébrale et chez les patientes avec une DMO basse au col fémoral,avec ou sans fracture vertébrale.

· Le risédronate monosodique 5 mg administré quotidiennement pendant3 ans a augmenté la densité minérale osseuse par rapport à la populationplacebo au niveau du rachis lombaire, du col du fémur, du trochanter et dupoignet et a maintenu la densité osseuse au niveau du radius distal.

· Après 3 ans de traitement (administration quotidienne de risédronatemo­nosodique 5 mg), une année de suivi sans traitement a montré uneréversibilité rapide de l'effet suppresseur du risédronate monosodique sur leremodelage osseux.

· Des biopsies osseuses réalisés chez des femmes ménopausées traitéesquoti­diennement avec du risédronate monosodique 5 mg pendant 2 à 3 ans ontmontré une réduction modérée attendue du remodelage osseux. L'os formépendant le traitement par risédronate monosodique était de structurelamellaire et de minéralisation osseuse normale. Ces données, associées à laréduction de l'incidence des fractures vertébrales chez les femmesostéopo­rotiques semblent indiquer qu'il n'a pas d'effet délétère sur laqualité osseuse.

Les résultats endoscopiques chez des patientes ayant présenté des effetsindésirables gastro-intestinaux modérés à sévères, tant chez les sujetssous risédronate monosodique que dans la population contrôle, n'ont pas mis enévidence d'ulcère gastrique, duodénal ou œsophagien lié au traitement dansaucun des groupes, bien qu'une duodénite ait été parfois observée dans legroupe de patientes sous risédronate monosodique.

Traitement de l'ostéoporose masculine

Le risédronate monosodique 35 mg une prise par semaine a démontré sonefficacité chez des hommes présentant une ostéoporose (entre 36 et 84 ans)au cours d'une étude clinique en double aveugle, versus placebo, regroupant284 patients sur 2 ans (risédronate monosodique 35 mg n = 191). Tous lespatients ont reçu une supplémentation en calcium et vitamine D.

L'augmentation de la DMO a été observée dès le 6ème mois aprèsl'initiation du traitement par risédronate monosodique. Le risédronatemo­nosodique 35 mg une prise par semaine a permis une augmentation moyenne de laDMO au niveau de la colonne vertébrale, du col du fémur, du trochanter et dela hanche, en comparaison au placebo après 2 ans de traitement. L'efficacitéan­tifracturaire n'a pas été démontrée dans cette étude.

L'effet sur l'os (augmentation de la DMO et diminution des marqueurs duremodelage osseux) du risédronate monosodique est identique chez les hommes etles femmes.

La sécurité et l'efficacité de risédronate sodique ont été étudiéesau cours d'une étude d'une durée de 3 ans (une étude randomisée, en doubleaveugle, comparative avec placebo, multicentrique en groupe parallèle d'unedurée d'un an suivie par deux années de traitement en ouvert) chez despatients pédiatriques âgés de 4 ans à moins de 16 ans souffrantd'os­téogenèse imparfaite légère à modérée. Au cours de cette étude, lespatients pesant entre 10 et 30 kg ont reçu une dose quotidienne de 2,5 mg derisédronate et les patients pesant plus de 30 kg ont reçu une dosequotidienne de 5 mg de risédronate.

A l'issue de cette phase d'étude randomisée, en double aveugle,comparative avec placebo d'une durée d'un an, une hausse statistiquemen­tsignificative de la DMO au niveau du rachis lombaire dans le groupe risédronateversus placebo a été démontrée. Toutefois, un nombre plus élevé depatients souffrant d'au moins une nouvelle fracture vertébrale morphométriqu­e(identifiée aux rayons X) a été constaté au sein du groupe risédronate parrapport au groupe placebo. Au cours de la période d'une année en doubleaveugle, le pourcentage de patients ayant rapporté des fractures cliniquess'élevait à 30,9 % dans le groupe risédronate et à 49 % dans le groupeplacebo.

Au cours de la période de traitement en ouvert au cours de laquelle tous lespatients ont reçu du risédronate (mois 12 au mois 36), des fracturescliniques ont été rapportées par 65,3 % des patients initialementran­domisés dans le groupe placebo et par 52,9 % des patients initialementran­domisés dans le groupe risédronate. Dans l'ensemble, les résultats sontinsuffisants pour justifier l'utilisation du risédronate de sodium chez lespatients pédiatriques présentant une ostéogenèse imparfaite légère àmodérée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'absorption après une prise orale est relativement rapide (tmax ≃1 heure) et indépendante des doses étudiées (étude en prise unique: de2,5 à 30 mg; études avec des prises multiples: de 2,5 à 5 mg/jour etjusqu'à 50 mg, une fois par semaine). La biodisponibilité orale moyenne ducomprimé est de 0,63 % mais elle diminue en cas de prise alimentairecon­comitante. La biodisponibilité est identique chez les hommes et lesfemmes.

Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre est de 6,3 l/kg chezl'homme. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de24 %.

Aucun signe de métabolisme systémique du risédronate monosodique n'a étéretrouvé.

Environ 50 % d'une dose orale de risédronate monosodique est éliminéedans les urines en 24 heures et 85 % d'une dose intraveineuse sont retrouvésdans les urines 28 jours après. La clairance rénale moyenne est de105 ml/min et la clairance totale moyenne est de 122 ml/min, la différenceétant probablement due à une adsorption osseuse. La clairance rénale nedépend pas de la concentration; une relation linéaire entre la clairancerénale et la clairance de la créatinine a été retrouvée.

Le risédronate monosodique non absorbé est éliminé tel quel dans lesselles. Après administration orale, le profil de concentration plasmatiquemontre une élimination en fonction du temps en trois phases, avec une demi-viefinale de 480 heures.

Populations particulières:

Sujets âgés: un ajustement posologique n'est pas nécessaire.

Utilisateurs d'acide acétylsalicyli­que/AINS: Parmi les utilisateursré­guliers d'acide acétylsalicylique ou d'AINS (> 3 jours par semaine),l'in­cidence des effets indésirables de type gastro-intestinal supérieur estidentique chez les patients traités par risédronate monosodique et les sujetscontrôle.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études toxicologiques réalisées chez le rat et le chien ont montrédes effets hépatotoxiques dose-dépendants sous risédronate monosodique,prin­cipalement une augmentation des enzymes hépatiques avec modificationshis­tologiques chez le rat. La pertinence clinique de ces observations n'est pasconnue. Une toxicité testiculaire a été observée chez le rat et chez lechien à des doses supérieures aux doses thérapeutiques utilisées chezl'homme. Une irritation des voies aériennes supérieures dose dépendante aété fréquemment observée chez les rongeurs. Des effets similaires ontégalement été observés avec d'autres bisphosphonates. Des effets sur lesvoies aériennes inférieures ont également été observés dans des études àlong terme chez les rongeurs; la signification clinique de ces observationsn'est pas établie. Dans les études de toxicité sur la reproduction, dans desconditions proches des conditions cliniques, des modifications de l'ossificationont été observées au niveau du sternum et/ou du crâne de fœtus de ratstraités; une hypocalcémie et une mortalité accrue ont également étéobservées chez certaines femelles gravides autorisées à mettre bas.

Aucun risque de tératogénicité à des doses de 3,2 mg/kg/jour chez le ratet 10 mg/kg/jour chez le lapin n'a été mis en évidence, bien que lesdonnées ne soient disponibles que pour un faible nombre de lapins.

La toxicité maternelle a empêché de tester des doses supérieures. Lesétudes de génotoxicité et de carcinogénèse n'ont pas montré de risqueparticulier pour l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau:

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, crospovidone, stéarate demagnésium.

Pelliculage:

Oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), hypromellose,hy­droxypropylce­llulose, silice colloïdale anhydre, dioxyde de titane (E171),macrogol 400, macrogol 8000.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2, 4 ou 12 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 496 442 7 8 : 2 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 496 443 3 9 : 4 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 496 445 6 8 : 12 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC/ Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I

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