RISPERIDONE MYLAN 1 mg, comprimé orodispersible - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RISPERIDONE MYLAN 1 mg, comprimé orodispersible

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Rispéridone..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......1 mg

Pour un comprimé orodispersible.

Excipient(s) à effet notoire : aspartam (E951), sorbitol, maltodextrine(sou­rce de glucose).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé orodispersible.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

RISPERIDONE MYLAN est indiqué dans le traitement de la schizophrénie.

RISPERIDONE MYLAN est indiqué dans le traitement des épisodes maniaquesmodérés à sévères associés aux troubles bipolaires.

RISPERIDONE MYLAN est indiqué dans le traitement de courte durée (jusqu'à6 semaines) de l'agressivité persistante chez les patients présentant unedémence d'Alzheimer modérée à sévère ne répondant pas aux approchesnon-pharmacologiques et lorsqu'il existe un risque de préjudice pour le patientlui-même ou les autres.

RISPERIDONE MYLAN est indiqué dans le traitement symptomatique de courtedurée (jusqu'à 6 semaines) de l'agressivité persistante dans le trouble desconduites chez les enfants à partir de 5 ans et les adolescents présentant unfonctionnement intellectuel inférieur à la moyenne ou un retard mentaldiagnostiqués conformément aux critères du DSM-IV, chez lesquels lasévérité des comportements agressifs ou d'autres comportements perturbateursné­cessitent un traitement pharmacologique. Le traitement pharmacologique doitfaire partie intégrante d'un programme de traitement plus large, incluant desmesures psychosociales et éducatives. Il est recommandé que la rispéridonesoit prescrite par un spécialiste en neurologie de l'enfant et en psychiatriede l'enfant et de l'adolescent ou un médecin très familier du traitement dutrouble des conduites de l'enfant et de l'adolescent.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

RISPERIDONE MYLAN peut être administré en une ou deux prises par jour.

Les patients doivent débuter le traitement par 2 mg/jour de rispéridone.La posologie peut être augmentée à 4 mg le 2ème jour. La posologie seraensuite maintenue inchangée, ou adaptée individuellement, si nécessaire. Lamajorité des patients bénéficient de posologies journalières comprises entre4 et 6 mg. Chez certains patients, une titration plus lente et une doseinitiale et d'entretien plus faibles peuvent s'avérer nécessaires.

Les posologies de plus de 10 mg/jour n'ont pas montré d'efficacitésu­périeure aux posologies plus faibles et peuvent entraîner une augmentationde l'incidence des symptômes extrapyramidaux. La sécurité d'emploi deposologies supérieures à 16 mg/jour n'a pas été évaluée, et elles ne sontdonc pas recommandées.

Patients âgés

Une posologie initiale de 0,5 mg deux fois par jour est recommandée. Cetteposologie devra être adaptée individuellement par paliers journaliers de0,5 mg deux fois par jour jusqu'à une posologie de 1 à 2 mg deux foispar jour.

Population pédiatrique

L'utilisation de la rispéridone n'est pas recommandée chez les enfants demoins de 18 ans présentant une schizophrénie en l'absence de donnéesd'effi­cacité.

Adultes

RISPERIDONE MYLAN doit être administré une fois par jour, en débutant par2 mg de rispéridone. Si nécessaire, les adaptations posologiques se ferontpar paliers de 1 mg par jour en respectant un délai minimum de 24 heuresentre chaque palier de dose. La rispéridone peut être administrée à dosesflexibles comprises entre 1 et 6 mg par jour afin d'optimiser le niveaud'efficacité et de tolérance de chaque patient. Des doses journalièressu­périeures à 6 mg de rispéridone n'ont pas été étudiées chez despatients présentant des épisodes maniaques.

Comme pour tout traitement symptomatique, la poursuite de RISPERIDONE MYLANdoit faire l'objet d'une ré-évaluation et être justifiée à intervallesré­guliers.

Patients âgés

Une dose initiale de 0,5 mg deux fois par jour est recommandée. Cetteposologie peut être adaptée individuellement par paliers de 0,5 mg deux foispar jour jusqu'à une posologie de 1 à 2 mg deux fois par jour. L'expérienceétant limitée chez le sujet âgé, la prudence est nécessaire.

Population pédiatrique

L'utilisation de la rispéridone n'est pas recommandée chez les enfants demoins de 18 ans présentant des épisodes maniaques des troubles bipolaires enl'absence de données d'efficacité.

Une posologie initiale de 0,25 mg deux fois par jour est recommandée. Laposologie peut être adaptée individuellement par paliers de 0,25 mg deux foispar jour, en respectant un délai minimum de deux jours, si nécessaire. Laposologie optimale est de 0,5 mg deux fois par jour pour la majorité despatients. Toutefois, certains patients peuvent bénéficier de posologies allantjusqu'à 1 mg deux fois par jour.

RISPERIDONE MYLAN ne doit pas être utilisé pendant plus de 6 semaines chezles patients Alzheimer présentant une agressivité persistante. Au cours dutraitement, les patients doivent faire l'objet d'une ré-évaluation fréquenteet régulière, et la nécessité de poursuivre le traitement doit êtreré-évaluée.

Enfants et adolescents de 5 à 18 ans

Pour les sujets ³ 50 kg, une posologie initiale de 0,5 mg une fois parjour est recommandée. Si nécessaire, cette posologie sera adaptéeindivi­duellement par paliers de 0,5 mg une fois par jour, au maximum tous lesdeux jours. Pour la majorité des patients, la posologie optimale est de 1 mgune fois par jour. Toutefois, chez certains patients une posologie de 0,5 mgune fois par jour peut suffire, d'autres patients peuvent nécessiter uneposologie de 1,5 mg une fois par jour.

Pour les patients < 50 kg, une posologie initiale de 0,25 mg une foispar jour est recommandée. Si nécessaire, cette posologie sera adaptéeindivi­duellement par paliers de 0,25 mg une fois par jour, au maximum tous lesdeux jours. Pour la majorité des patients, la posologie optimale est de 0,5 mgune fois par jour. Toutefois, chez certains patients une posologie de 0,25 mgune fois par jour peut suffire, d'autres patients peuvent nécessiter uneposologie de 0,75 mg une fois par jour.

Comme pour tout traitement symptomatique, la poursuite du traitement parRISPERIDONE MYLAN doit faire l'objet d'une ré-évaluation et être justifiéeà intervalles réguliers.

RISPERIDONE MYLAN n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 5 ans,car il n'existe pas de données disponibles chez les enfants de moins de 5 ansdans ces troubles.

Les patients insuffisants rénaux ont une capacité moindre à éliminer lafraction antipsychotique active que les adultes avec une fonction rénalenormale. Les patients insuffisants hépatiques présentent une augmentation desconcentrations plasmatiques de la fraction libre de la rispéridone.

Indépendamment de l'indication, les posologies initiales et d'entretiendoivent être divisées par deux, et l'augmentation posologique des doses doitêtre plus lente chez les patients insuffisants rénaux ou insuffisantshé­patiques.

RISPERIDONE MYLAN sera utilisé avec précaution chez ces groupes depatients.

RISPERIDONE MYLAN est destiné à l'administration orale. La nourriture nemodifie pas l'absorption de RISPERIDONE MYLAN.

Lors de l'arrêt du traitement, une diminution progressive de la posologieest recommandée. Des symptômes aigus de sevrage, incluant nausée,vomissement, sudation, et insomnie ont été très rarement décrits lors del'arrêt brutal de doses élevées de médicaments antipsychotiques (voirrubrique 4.8). La résurgence des symptômes psychotiques peut égalementsurvenir, et la survenue de mouvements anormaux involontaires (tels queakathisie, dystonie et dyskinésie) a également été rapportée.

En cas de nécessité clinique, une diminution progressive du traitementantérieur est recommandée pendant l'initiation du traitement par RISPERIDONEMYLAN. De même, lorsque la substitution d'un traitement antipsychotique parvoie parentérale à action prolongée s'avère nécessaire, le traitement parRISPERIDONE MYLAN sera mis en place le jour prévu pour la prochaine injection.La nécessité de poursuivre les médicaments antiparkinsoniens seraréévaluée à intervalles réguliers.

Ne pas ouvrir la plaquette thermoformée avant administration. Ouvrir laplaquette thermoformée pour voir le comprimé. Ne pas pousser le comprimé àtravers le film de la plaquette thermoformée car il pourrait se casser. Retirerle comprimé de la plaquette thermoformée avec des mains sèches.

Placer le comprimé immédiatement sur la langue. Le comprimé sedésintègre en quelques secondes. De l'eau peut être utilisée, sinécessaire.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Augmentation de la mortalité chez les personnes âgées démentes

Dans une méta-analyse de 17 essais contrôlés réalisés avec desantipsychotiques atypiques, dont la rispéridone, des patients âgés démentstraités par des antipsychotiques atypiques ont présenté une augmentation dela mortalité comparativement au placebo. Dans des essais contrôlés versusplacebo réalisés avec la rispéridone oral dans cette population,l’in­cidence de la mortalité était de 4,0 % pour les patients traités parrispéridone comparée à 3,1 % pour les patients traités par placebo. L’oddratio (intervalle de confiance exact à 95 %) était de 1,21 (0,7 ; 2,1).L’âge moyen (extrêmes) des patients décédés était de 86 ans (extrêmes67–100 ans). Les données de deux études observationnelles conduites àgrande échelle ont également montré que les personnes âgées démentestraitées par des antipsychotiques conventionnels présentaient un risque demortalité légèrement augmenté comparativement à celles non traitées. Iln’existe pas de données suffisantes pour donner une estimation sûre del’ampleur précise de ce risque. La cause de l’augmentation de ce risquen’est pas connue. L’imputabilité de ces résultats d’augmentation de lamortalité dans les études observationnelles au médicament antipsychotiqu­eplutôt qu’à certaine(s) caractéristique(s) des patients n’est pasclaire.

Utilisation concomitante avec le furosémide

Dans les essais contrôlés versus placebo réalisés avec la rispéridonechez des patients âgés déments, une incidence plus élevée de la mortalitéa été observée chez les patients traités par furosémide plus rispéridone(7,3% ; âge moyen 89 ans, extrêmes 75–97 ans) comparativement aux patientstraités par la rispéridone seule (3,1% ; âge moyen 84 ans, extrêmes 70–96ans) ou le furosémide seul (4,1% ; âge moyen 80 ans, extrêmes 67–90 ans).L'augmentation de la mortalité chez les patients traités par furosémide plusrispéridone a été observée dans deux des quatre essais cliniques.L'u­tilisation concomitante de rispéridone avec d'autres diurétiques(prin­cipalement des diurétiques thiazidiques administrés à faible dose) n'apas été associée à des observations similaires.

Aucun mécanisme physiopathologique n'a été identifié pour expliquer ceteffet, et aucun motif cohérent de décès n'a été observé. Toutefois, laprudence est nécessaire et le rapport risque/bénéfice de cette association oud'un traitement concomitant par d'autres diurétiques puissants doit être prisen compte préalablement à toute décision d'utilisation.

Il n'a pas été observé d'augmentation de la mortalité chez les patientsprenant d'autres diurétiques comme traitement concomitant à la rispéridone.In­dépendamment du traitement, la déshydratation est un facteur de risque demortalité et doit donc être soigneusement évitée chez les patients âgésdéments.

Dans des essais cliniques randomisés, contrôlés versus placebo chez lespatients déments traités par certains antipsychotiques atypiques, un risque desurvenue d’évènements indésirables cérébrovasculaires environ 3 foissupérieur a été observé. L’analyse des données poolées de six essaiscontrôlés versus placebo menés avec la rispéridone principalement chez despatients âgés (> 65 ans) déments montre que les accidentscéré­brovasculaires (graves et non graves, combinés) sont survenus chez 3,3%(33/1009) des patients traités par la rispéridone et chez 1,2 % (8/712) despatients traités par placebo.

L'odd ratio (intervalle de confiance exact à 95 %) était de 2,96 (1,34 ;7,50). Le mécanisme de cette augmentation de risque n'est pas connu. Uneaugmentation du risque ne peut être exclue pour d'autres antipsychotiques oud'autres populations de patients. RISPERIDONE MYLAN doit être utilisé avecprudence chez les patients présentant des facteurs de risques d'accidentvas­culaire cérébral.

Le risque d'évènements indésirables cérébrovasculaires étaitsignifica­tivement plus élevé chez les patients présentant une démence detype mixte ou vasculaire comparé aux patients présentant une maladied'Alzheimer. En conséquence, les patients présentant d'autres types dedémence que la maladie d'Alzheimer ne doivent pas être traités par larispéridone.

Il est recommandé aux prescripteurs d'évaluer les risques et lesbénéfices de l'administration de RISPERIDONE MYLAN chez les patients âgésdéments, en prenant en compte les facteurs de risque prédictifs de survenued'accident vasculaire cérébral pour chaque patient. Les patients et personnelssoignants doivent être avertis de la nécessité de rapporter immédiatementles signes et symptômes d'accident cérébrovasculaire potentiel tels quefaiblesse ou insensibilité soudaines au niveau du visage, des bras ou desjambes, ainsi que la survenue de troubles de l'élocution ou de la vision.Toutes les options thérapeutiques doivent être envisagées sans délai, dontl'arrêt du traitement par la rispéridone.

RISPERIDONE MYLAN doit être utilisé uniquement à court terme dansl'agressivité persistante chez le patient présentant une démence d'Alzheimermodérée à sévère en complément des mesures non-pharmacologiques qui ontmontré un effet limité ou une inefficacité ou en cas de risque potentiel depréjudice pour le patient lui-même ou pour les autres.

Les patients doivent faire l'objet d'une ré-évaluation régulière, et lanécessité de la poursuite du traitement doit être ré-évaluée.

En raison des propriétés alpha-bloquantes de la rispéridone, unehypotension (orthostatique) peut survenir, principalement durant la périoded'instau­ration progressive du traitement. Une hypotension cliniquementsig­nificative a été observée après commercialisation lors de l'utilisation­concomitante de rispéridone et d'un traitement antihypertenseur. RISPERIDONEMYLAN doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant desrisques cardiovasculaires connus (par exemple, insuffisance cardiaque, infarctusdu myocarde, anomalies de la conduction, déshydratation, hypovolémie oumaladie cérébrovasculaire), et la posologie doit être progressivemen­taugmentée comme recommandé (voir rubrique 4.2). Une diminution de la posologiedoit être envisagée en cas de survenue d'une hypotension.

Des cas de leucopénie, neutropénie et agranulocytose ont été rapportésavec les antipsychotiques, dont RISPERIDONE MYLAN. Une agranulocytose a ététrès rarement rapportée (< 1/10 000 patients) lors de la surveillanceaprès commercialisation.

Les patients ayant des antécédents cliniquement significatifs de faiblenumération des globules blancs (NGB) ou de leucopénie/ne­utropénied’ori­gine médicamenteuse doivent être surveillés pendant les tous premiersmois de traitement et l'arrêt de RISPERIDONE MYLAN doit être considéré aupremier signe d'une baisse cliniquement significative de la NGB en l'absenced'autres facteurs causaux.

Les patients ayant une neutropénie cliniquement significative doivent êtreattentivement surveillés afin de dépister une fièvre ou d'autres symptômesou signes d'infection et traités rapidement si de tels symptômes ou signesapparaissent. Les patients ayant une neutropénie sévère (numération absoluede neutrophiles < 1 × 109/L) doivent arrêter RISPERIDONE MYLAN et leurNGB doit être suivie jusqu'à rétablissement.

Les médicaments qui possèdent des propriétés antagonistes dopaminergiquesont été associés à l'induction de dyskinésie tardive caractérisée par desmouvements rythmiques involontaires, prédominant au niveau de la langue et/oudu visage. La survenue de symptômes extrapyramidaux est un facteur de risque dedyskinésie tardive. Si les signes et symptômes d'une dyskinésie tardiveappara­issent, l'arrêt de tous les antipsychotiques doit être envisagé.

Le Syndrome Malin des Neuroleptiques, caractérisé par une hyperthermie, unerigidité musculaire, une instabilité du système nerveux autonome, unealtération de la conscience et une élévation des taux sériques de créatinephospho­kinase a été rapporté avec les antipsychotiques. Des signes cliniquessupplé­mentaires peuvent inclure une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et uneinsuffisance rénale aiguë. En cas de survenue de ce syndrome, tous lesantipsycho­tiques, dont RISPERIDONE MYLAN, doivent être arrêtés.

Les prescripteurs doivent évaluer le rapport risque/bénéfice lors de laprescription d'antipsychotiques, dont RISPERIDONE MYLAN, chez des patientsprésentant une Maladie de Parkinson ou une Démence à Corps de Lewy. LaMaladie de Parkinson peut s'aggraver sous rispéridone.

Ces deux groupes de patients peuvent présenter une augmentation du risque desurvenue d'un Syndrome Malin des Neuroleptiques ainsi qu'une sensibilité accrueaux médicaments antipsychotiques ; ces patients étaient exclus des essaiscliniques. Les symptômes de cette sensibilité accrue peuvent inclure uneconfusion, une somnolence, une instabilité posturale avec chutes fréquentes,en plus des symptômes extrapyramidaux.

Hyperglycémie, diabète et exacerbation d’un diabète préexistant ontété rapportés au cours du traitement par la rispéridone. Dans certains cas,une prise de poids antérieure a été rapportée, ce qui peut être un facteurprédis­posant. L’association à une acidocétose a été très rarementrapportée et l’association à un coma diabétique rarement rapportée. Unesurveillance clinique adéquate est recommandée conformément auxrecommandations relatives aux antipsychotiques. Les symptômes d'hyperglycémi­e(tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et fatigue) doivent être recherchéschez les patients traités par antipsychotiques atypiques, y compris RISPERIDONEMYLAN. Une surveillance régulière doit être effectuée afin de détecter uneaggravation de la glycémie chez les patients diabétiques.

Une prise de poids cliniquement significative a été rapportée avecl’utilisation de la rispéridone. Le poids doit être contrôlérégulière­ment.

L’hyperprolac­tinémie est un effet indésirable fréquent du traitementpar RISPERIDONE MYLAN. L’évaluation du taux plasmatique de prolactine estrecommandée chez les patients présentant des effets indésirablespo­tentiellement associés à la prolactine (par exemple, gynécomastie, troublesmenstruels, anovulation, troubles de la fertilité, diminution de la libido,dysfon­ctionnement érectile, galactorrhée).

Les études sur cultures de tissus suggèrent que la croissance cellulairedans les tumeurs du sein chez l'Homme peut être stimulée par la prolactine.Bien qu'une association claire avec l'administration d'antipsychotiques n'aitpas été établie à ce jour dans les études cliniques et épidémiologiques,la prudence est recommandée chez les patients présentant des antécédentsmédicaux significatifs. RISPERIDONE MYLAN doit être utilisé avec prudencechez les patients présentant des antécédents d'hyperprolac­tinémie et chezles patients présentant des tumeurs potentiellemen­tprolactine-dépendantes.

Un allongement de l'intervalle QT a été très rarement rapporté aprèscommerci­alisation. Comme avec d'autres antipsychotiques, la prudence estnécessaire lorsque la rispéridone est prescrite à des patients présentantune maladie cardiovasculaire connue, des antécédents familiaux d'allongementde l'intervalle QT, une bradycardie, ou des troubles électrolytiqu­es(hypokaliémi­e, hypomagnésémie), car ils peuvent augmenter le risque d'effetsarythmogènes, ainsi qu'en cas d'utilisation concomitante de médicaments connuspour allonger l'intervalle QT.

RISPERIDONE MYLAN doit être utilisé avec prudence chez les patientsprésentant des antécédents de convulsions ou d'autres situations cliniquespouvant potentiellement abaisser le seuil épileptogène.

Un priapisme peut survenir au cours du traitement par RISPERIDONE MYLAN dufait de ses propriétés alpha-adrénergiques bloquantes.

Une altération de la capacité corporelle à diminuer la températurecor­porelle centrale a été rapportée avec les médicaments antipsychotiques.La prudence est recommandée en cas de prescription de RISPERIDONE MYLAN à despatients susceptibles d'être exposés à certaines situations pouvantcontribuer à une augmentation de la température corporelle centrale, parexemple exercice physique intense, exposition à une température extrême,traitement concomitant par des médicaments ayant une activitéanticho­linergique ou tendance à la déshydratation.

Un effet antiémétique a été observé au cours des études précliniquesré­alisées avec la rispéridone. Cet effet, lorsqu’il survient chezl’homme, peut masquer les signes et les symptômes de surdosage de certainsmédicaments ou certaines situations cliniques telles qu’une occlusionintes­tinale, un syndrome de Reye et une tumeur cérébrale.

Les patients insuffisants rénaux ont une capacité moindre à éliminer lafraction antipsychotique active que les adultes avec une fonction rénalenormale. Les patients insuffisants hépatiques présentent une augmentation desconcentrations plasmatiques de la fraction libre de la rispéridone (voirrubrique 4.2).

Des cas de thromboembolies veineuses (TEV) ont été rapportés avec lesantipsycho­tiques. Les patients traités par des antipsychotiques présentantsouvent des facteurs de risque acquis de TEV, tout facteur de risque potentielde TEV doit être identifié avant et pendant le traitement par RISPERIDONEMYLAN et des mesures préventives doivent être mises en œuvre.

Un syndrome de l'iris hypotonique peropératoire (SIHP) a été observé aucours d’interventions chirurgicales de la cataracte chez des patients traitéspar des médicaments antagonistes des récepteurs alpha1a- adrénergiques, ycompris RISPERIDONE MYLAN (voir rubrique 4.8).

Le SIHP peut augmenter le risque de complications oculaires pendant et aprèsl'opération. L'utilisation actuelle ou antérieure de médicaments ayant uneffet antagoniste des récepteurs alpha1a- adrénergiques doit être portée àla connaissance du chirurgien ophtalmologiste avant l'intervention chirurgicale.Le bénéfice potentiel de l'arrêt du traitement par alpha1-bloquant avantl’intervention chirurgicale de la cataracte n'a pas été établi et doitêtre mis en balance avec le risque d'arrêt du traitement antipsychotique.

Avant de prescrire de la rispéridone à un enfant ou à un adolescentpré­sentant des troubles des conduites, une évaluation complète des causesphysiques et sociales du comportement agressif telles que douleur oustimulations environnementales inappropriées est nécessaire.

Les effets sédatifs de la rispéridone doivent faire l'objet d'un suivirapproché dans cette population du fait des conséquences potentielles de lasédation sur les capacités d'apprentissage des enfants et des adolescents. Unemodification de l'horaire d'administration de la rispéridone peut améliorerl'impact de la sédation sur les facultés attentionnelles des enfants et desadolescents.

La rispéridone a été associée à des augmentations moyennes du poids etde l'index de masse corporelle (IMC). Il est recommandé de mesurer le poidsavant l’instauration du traitement et de le contrôler ensuiterégulière­ment. Les modifications de la taille au cours des études d'extensionau long terme en ouvert étaient dans les limites normales attendues en fonctionde l'âge. L’effet d'un traitement au long terme par la rispéridone sur lamaturation sexuelle et la taille n'a pas été adéquatement étudié.

Du fait des effets potentiels d'une hyperprolactinémie prolongée sur lacroissance et la maturation sexuelle chez les enfants et les adolescents, uneévaluation régulière des fonctions endocriniennes doit être envisagée,incluant une évaluation de la taille, du poids, de la maturation sexuelle, unsuivi du cycle menstruel, et des autres effets potentiels liés à laprolactine.

Les résultats d’une étude post-commercialisation observationnelle defaible ampleur ont montré que les sujets entre 8 et 16 ans, exposés à larispéridone, étaient en moyenne environ 3,0 à 4,8 cm plus grand que ceuxqui recevaient d’autres médicaments anti-psychotiques atypiques. Cette étudene permettait pas de déterminer si l’exposition à la rispéridone avait unimpact sur la taille adulte finale, ou si le résultat était dû à un effetdirect de la rispéridone sur la croissance osseuse, ou un effet de la maladiesous-jacente sur la croissance osseuse, ou au résultat d’un meilleurcontrôle de la maladie sous-jacente, se traduisant par une augmentationpro­portionnelle de la croissance.

Au cours du traitement par la rispéridone, une évaluation régulière dessymptômes extrapyramidaux et d'autres troubles de la motricité doit égalementêtre réalisée.

Pour les recommandations posologiques spécifiques aux enfants et auxadolescents, se reporter à la rubrique 4.2.

Ce médicament contient 0.80 mg d’aspartam par comprimé.

L’aspartam contient une source de phénylalanine. Peut être dangereux pourles personnes atteintes de phénylcétonurie (PCU), une maladie génétique rarecaractérisée par l’accumulation de phénylalanine ne pouvant êtreéliminée correctement.

Ce médicament contient du sorbitol (E 420). Son utilisation estdéconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose(maladie héréditaire rare).

Ce médicament contient 0,007 mg de sorbitol par comprimé.

Les patients présentant un syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose (maladie héréditaire rare) ne doivent pas prendre cemédicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Médicaments connus pour allonger l'intervalle QT

Comme pour d’autres antipsychotiques, la prudence est recommandée lorsquela rispéridone est prescrite avec des médicaments connus pour allongerl’inter­valle QT, tels que les antiarythmiques (par exemple, quinidine,diso­pyramide, procaïnamide, propafénone, amiodarone, sotalol), lesantidépresseurs tricycliques (amitriptyline), les antidépresseur­stétracycliqu­es (maprotiline), certains antihistaminiques, d’autresantip­sychotiques, certains antipaludéens (quinine et méfloquine), et certainsmédicaments entraînant des troubles électrolytiques (hypokaliémie,hy­pomagnésémie), une bradycardie, ou ceux qui inhibent le métabolisme de larispéridone. Cette liste est indicative et non exhaustive.

Médicaments agissant au niveau central et alcool

La rispéridone doit être administrée avec prudence en association avecd’autres médicaments agissant au niveau central en particulier l’alcool,les opiacés, les antihistaminiques, les benzodiazépines, les hypnotiques, lesantidépresseurs sédatifs, les neuroleptiques, les barbituriques, lesantihyperten­seurs centraux, le baclofène, le thalidomide et les anxiolytiquesautres que les benzodiazépines du fait d’une augmentation du risque d’effetsédatif.

Lévodopa et agonistes de la dopamine

RISPERIDONE MYLAN peut antagoniser l’effet de la lévodopa et d’autresagonistes dopaminergiques. Lorsque l’association s’avère nécessaire, enparticulier au stade terminal de la maladie de Parkinson, la dose minimaleefficace de chaque traitement doit être prescrite.

Médicaments avec effet hypotenseur

Une hypotension cliniquement significative a été observée aprèscommerci­alisation lors de l’utilisation concomitante de rispéridone et d’untraitement anti-hypertenseur.

Palipéridone

L’utilisation concomitante de RISPERIDONE MYLAN oral avec la palipéridonen’est pas recommandée car la palipéridone est le métabolite actif de larispéridone et l’association des deux peut entraîner une exposition additiveà la fraction antipsychotique active.

La nourriture n’a pas d’incidence sur l'absorption deRISPERIDONE MY­LAN.

La rispéridone est principalement métabolisée par le CYP2D6 et dans unemoindre mesure par le CYP3A4. La rispéridone et son métabolite actif9-hydroxy-rispéridone sont des substrats de la P-glycoprotéine (P-gp). Lessubstances qui modifient l'activité du CYP2D6, ou les substances inhibitricesou inductrices puissantes de l’activité du CYP3A4 et/ou de la P-gp peuventinfluer sur la pharmacocinétique de la fraction antipsychotique active de larispéridone.

Inhibiteurs puissants du CYP2D6

La co-administration de RISPERIDONE MYLAN avec un inhibiteur puissant duCYP2D6 peut augmenter les concentrations plasmatiques de rispéridone, mais àun moindre degré celles de la fraction antipsychotique active. Des doses plusélevées d'un inhibiteur puissant du CYP2D6 peuvent augmenter la concentrationde la fraction antipsychotique active de rispéridone (par exemple, laparoxétine, voir ci-dessous). Il est attendu que d'autres inhibiteurs du CYP2D6tels que la quinidine, sont susceptibles d'affecter les concentration­splasmatiques de la rispéridone de la même manière. Le médecin doitréévaluer la posologie de RISPERIDONE MYLAN lors d’une instauration oud’un arrêt de traitement concomitant par paroxétine, quinidine ou un autreinhibiteur puissant du CYP2D6, particulièrement à des doses élevées.

Inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de la P-gp

La co-administration de RISPERIDONE MYLAN avec un inhibiteur puissant duCYP3A4 et/ou de la P-gp peut augmenter considérablement les concentration­splasmatiques de la fraction antipsychotique active de la rispéridone. Lemédecin doit réévaluer la posologie de RISPERIDONE MYLAN lors d’uneinstauration ou d’un arrêt de traitement concomitant par itraconazole ou unautre inhibiteur puissant du CYP3A4 et/ou de la P-gp.

Inducteurs du CYP3A4 et/ou de la P-gp

La co-administration de RISPERIDONE MYLAN avec un inducteur puissant duCYP3A4 et/ou de la P-gp peut diminuer les concentrations plasmatiques de lafraction antipsychotique active de la rispéridone. Le médecin doit réévaluerla posologie de RISPERIDONE MYLAN lors d’une instauration ou d’un arrêt detraitement concomitant par carbamazépine ou un autre inducteur puissant duCYP3A4 et/ou de la P-gp. Les inducteurs du CYP3A4 exercent leur effet de façondépendante du temps et peuvent prendre au moins 2 semaines pour atteindrel'effet maximal après introduction. À l'inverse, à l'arrêt du traitement,l’in­duction du CYP3A4 peut prendre au moins 2 semaines à décliner.

Médicaments fortement liés aux protéines

Lorsque RISPERIDONE MYLAN est utilisé avec des médicaments fortement liésaux protéines, il n'y a aucun déplacement cliniquement pertinent de chacun desmédicaments à partir des protéines plasmatiques.

Lors d’une co-administration de médicaments, les informations du produitcorres­pondantes doivent être consultées pour plus d'informations sur la voiede métabolisation et la nécessité éventuelle d'adapter la posologie.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte. Lapertinence des résultats de ces études dans la population pédiatrique n’estpas connue.

L’utilisation concomitante de psychostimulants (par exemple, leméthylphénidate) avec RISPERIDONE MYLAN chez des enfants et des adolescents nemodifie pas la pharmacocinétique et l’efficacité de RISPERIDONE MYLAN.

Des exemples de médicaments qui peuvent potentiellement interagir avec larispéridone ou qui se sont avérés ne pas interagir avec la rispéridone sontlistés ci-dessous :

Effet des autres médicaments sur la pharmacocinétique de larispéridone

Antibiotiques :

· L'érythromycine, un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de laP-gp, ne modifie pas la pharmacocinétique de la rispéridone ni de la fractionantip­sychotique active.

· La rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4 et un inducteur de laP-gp, a diminué les concentrations plasmatiques de la fraction antipsychotiqu­eactive.

Anticholinesté­rasiques :

· Le donépézil et la galantamine, substrats à la fois des CYP2D6 etCYP3A4, ne montrent pas d’effets cliniquement significatifs sur lapharmacocinétique de la rispéridone et de la fraction antipsychotiqu­eactive.

Antiépileptiques :

· La carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A4 et un inducteur de laP-gp, diminue les concentrations plasmatiques de la fraction antipsychotiqu­eactive de la rispéridone. Des effets similaires peuvent être observés parexemple avec la phénytoïne et le phénobarbital qui sont aussi des inducteursdu CYP 3A4 et de la P-glycoprotéine.

· Le topiramate réduit modestement la biodisponibilité de la rispéridone,mais pas celle de la fraction antipsychotique active. Cette interaction n’estdonc probablement pas cliniquement significative.

Antifongiques :

· L’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4 et un inhibiteur de laP-gp, à la dose de 200 mg/jour augmente les concentrations plasmatiques de lafraction antipsychotique active d'environ 70 %, à des doses de rispéridone de2 à 8 mg/jour.

· Le kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4 et un inhibiteur de laP-gp, à la dose de 200 mg/jour augmente les concentrations plasmatiques de larispéridone et diminue les concentrations plasmatiques de9-hydroxy-rispéridone.

Antipsychotiques :

· Les phénothiazines peuvent augmenter les concentrations plasmatiques dela rispéridone mais pas celles de la fraction antipsychotique active.

Antiviraux :

· Les inhibiteurs de la protéase : aucune donnée d’étude formellen’est disponible ; toutefois, étant donné que le ritonavir est un inhibiteurpuissant du CYP3A4 et un faible inhibiteur du CYP2D6, le ritonavir et lesinhibiteurs de la protéase boostés par le ritonavir peuvent augmenterpoten­tiellement les concentrations de la fraction antipsychotique active de larispéridone.

Bêtabloquants :

· Certains bêtabloquants peuvent augmenter les concentrations plasmatiquesde rispéridone mais pas celles de la fraction antipsychotique active.

Inhibiteurs des canaux calciques :

· Le vérapamil, un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de laP-gp, augmente la concentration plasmatique de la rispéridone et de la fractionantip­sychotique active.

Médicaments gastro-intestinaux :

· Antagonistes des récepteurs H2 : la cimétidine et la ranitidine, deuxfaibles inhibiteurs du CYP2D6 et CYP3A4, augmentent la biodisponibilité de larispéridone, mais seulement marginalement celle de la fraction antipsychotiqu­eactive.

ISRS et les antidépresseurs tricycliques :

· La fluoxétine, un inhibiteur puissant du CYP2D6, augmente laconcentration plasmatique de la rispéridone, mais à un moindre degré celle dela fraction antipsychotique active.

· La paroxétine, un inhibiteur puissant du CYP2D6, augmente lesconcentrations plasmatiques de la rispéridone, mais, à des doses allantjusqu'à 20 mg/jour, à un moindre degré celles de la fraction antipsychotiqu­eactive. Cependant, des doses plus élevées de paroxétine peuvent augmenter lesconcentrations de la fraction antipsychotique active de la rispéridone.

· Les antidépresseurs tricycliques peuvent augmenter les concentration­splasmatiques de la rispéridone mais pas celles de la fraction antipsychotiqu­eactive. L’amitriptyline n’a pas d’incidence sur la pharmacocinétique dela rispéridone ou de la fraction antipsychotique active.

· La sertraline, un faible inhibiteur du CYP2D6 et la fluvoxamine, un faibleinhibiteur du CYP3A4, à des doses allant jusqu'à 100 mg/jour ne sont pasassociés à des modifications cliniquement significatives des concentrations dela fraction antipsychotique active de la rispéridone. Cependant, des dosessupérieures à 100 mg/jour de sertraline ou de fluvoxamine peuvent augmenterles concentrations de la fraction antipsychotique active de la rispéridone.

Effet de la rispéridone sur la pharmacocinétique d'autresmédicaments

Antiépileptiques :

· La rispéridone n’a pas montré d’effet cliniquement significatif surla pharmacocinétique du valproate ou du topiramate.

Antipsychotiques :

· L’aripiprazole, substrat du CYP2D6 et CYP3A4 : la rispéridone encomprimés ou injectable n'a pas eu d’incidence sur la pharmacocinétique dela somme d'aripiprazole et son métabolite actif, le déhydroaripipra­zole.

Glucosides digitaliques :

· La rispéridone n’a pas montré d’effet cliniquement significatif surla pharmacocinétique de la digoxine.

Lithium :

· La rispéridone n’a pas montré d’effet cliniquement significatif surla pharmacocinétique du lithium.

Utilisation concomitante de rispéridone et de furosémide

Voir la rubrique 4.4 sur l'augmentation de la mortalité chez les patientsâgés atteints de démence recevant de façon concomitante du furosémide.

Autres associations à prendre en compte

Orlistat :

· Risque d’échec thérapeutique en cas de traitement concomitant parorlistat.

Dapoxétine :

· En cas d’association de la rispéridone avec de la dapoxétine, ilexiste un risque de majoration des effets indésirables, notamment à type devertiges ou de syncopes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données adéquates sur l'utilisation de la rispéridonependant la grossesse.

La rispéridone n’a pas montré d’effets tératogènes au cours desétudes effectuées chez l’animal mais d’autres types de toxicité sur lareproduction ont été observés (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chezl’homme n’est pas connu.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont rispéridone) pendant letroisième trimestre de la grossesse, présentent un risque de réactionsindé­sirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes desevrage, pouvant varier en termes de sévérité et de durée aprèsl’accouche­ment. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation,hyper­tonie, hypotonie, tremblements, somnolence, détresse respiratoire, troublede l’alimentation. En conséquence, les nouveau-nés doivent êtreétroitement surveillés. La rispéridone ne doit pas être utilisé au cours dela grossesse sauf si manifestement nécessaire. Lorsque l'arrêt est nécessaireau cours de la grossesse, il ne doit pas être réalisé de façon soudaine.

Au cours des études animales, la rispéridone et la 9-hydroxy-rispéridonesont excrétées dans le lait. Il a été démontré que la rispéridone et la9-hydroxy-rispéridone sont également excrétées dans le lait maternel enfaibles quantités. Il n’y a pas de données disponibles sur les effetsindésirables chez le nourrisson allaité. En conséquence, les avantages del’allaitement doivent être évalués au regard des risques potentiels pourl’enfant.

Comme avec d'autres médicaments antagonistes des récepteurs dopaminergiquesD2, RISPERIDONE MYLAN augmente le taux de prolactine. L'hyperprolac­tinémiepeut inhiber la GnRH hypothalamique, entrainant une diminution de la sécrétiondes gonadotrophines pituitaires. Par la suite, cela peut inhiber la fonction dereproduction en altérant la stéroïdogenèse gonadique chez les patientshommes et femmes.

Aucun effet pertinent n’a été observé dans les études noncliniques.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

RISPERIDONE MYLAN peut avoir une influence mineure ou modérée surl'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines due à deseffets potentiels sur le système nerveux et la vision (voir rubrique 4.8). Enconséquence, les patients doivent être informés de ne pas conduire ouutiliser de machines jusqu'à ce que leur sensibilité individuelle soitconnue.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables (EIs) les plus fréquemment rapportés (fréquence≥ 10 %) sont : Parkinsonisme, sédation/somno­lence, céphalée, etinsomnie.

Les effets indésirables apparus dose-dépendants incluaient le parkinsonismeet l’akathisie.

Les EIs suivants sont tous les EIs rapportés avec la rispéridone au coursdes essais cliniques et après commercialisation par catégorie de fréquenceestimée à partir des essais cliniques de RISPERIDONE MYLAN. Les termes etfréquences suivants sont utilisés : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥1/100 , < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 , < 1/100), rare (≥1/10 000 , < 1/1000) et très rare (< 1/10 000).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

a Une hyperprolactinémie peut dans certains cas conduire à unegynécomastie, des troubles menstruels, une aménorrhée, une anovulation, unegalactorrhée, des troubles de la fertilité, une diminution de la libido, undysfonctionnement érectile.

b Dans les essais contrôlés versus placebo, un diabète a été rapportéchez 0,18 % des sujets traités par la rispéridone comparé à un taux de0,11% dans le groupe placebo. L’incidence globale de tous les essais cliniquesétait de 0,43 % chez tous les sujets traités par la rispéridone.

c Non observé lors des études cliniques avec RISPERIDONE MYLAN maisobservé dans l’environnement post commercialisation avec la rispéridone.

d Le trouble extrapyramidal peut inclure : Parkinsonisme, (hypersécréti­onsalivaire, rigidité musculo-squelettique, parkinsonisme, salivation,phé­nomène de la roue dentée, bradykinésie, hypokinésie, faciès figé,secousse musculaire, akinésie, rigidité de la nuque, rigidité musculaire,démarche parkinsonienne, et réflexe palpébral anormal, tremblementpar­kinsonien de repos), akathisie (akathisie, impatiences, hyperkinésie, etsyndrome des jambes sans repos), tremblement, dyskinésie (dyskinésie, secoussemusculaire, choréoathétose, athétose, et myoclonie), dystonie.

La dystonie inclut dystonie, hypertonie, torticolis, contractions musculairesin­volontaires, contracture musculaire, blépharospasme, révulsion oculaire,paralysie de la langue, spasme facial, laryngospasme, myotonie, opisthotonus,spasme oropharyngé, pleurothotonus, spasme de la langue, et trismus.

Il est à noter qu’un spectre plus large de symptômes est inclus, quin’ont pas nécessairement une origine extrapyramidale.

L’insomnie inclut : insomnie initiale, insomnie du milieu de la nuit. Laconvulsion inclut : crise de Grand mal ; le trouble menstruel inclut :menstruation irrégulière, oligoménorrhée ; l’œdème inclut : œdèmegénéralisé, œdème périphérique, œdème qui prend le godet.

Effets indésirables observés avec les formulations à base depalipéridone

La palipéridone est le métabolite actif de la rispéridone, parconséquent, les profils des effets indésirables de ces composés (incluant lesdeux formulations orale et injectable) s’appliquent l’un à l’autre. Enplus des effets indésirables ci-dessus, les effets indésirables suivants ontété observés lors de l’utilisation de produits à base de palipéridone etpeuvent être attendus avec RISPERIDONE MYLAN.

Affections cardiaques : Syndrome de tachycardie en posture orthostatique

Comme pour d’autres antipsychotiques, de très rares cas d’allongement duQT ont été rapportés après commercialisation avec la rispéridone. Lesautres effets cardiaques de classe rapportés avec les antipsychotiques quiallongent l’intervalle QT incluent arythmie ventriculaire, fibrillationven­triculaire, tachycardie ventriculaire, mort subite, arrêt cardiaque ettorsade de pointes.

Thromboembolie veineuse

Des cas de thromboembolies veineuses, y compris des cas d’emboliespul­monaires ainsi que de thromboses veineuses profondes, ont été rapportésavec les antipsychotiques (fréquence indéterminée).

Prise de poids

Les pourcentages de patients adultes schizophrènes traités par rispéridoneet placebo et atteignant le critère de prise de poids ≥ 7 % ont étécomparés dans une analyse poolée d’essais contrôlés versus placebo d’unedurée de 6 à 8 semaines, montrant une incidence significativement plusélevée de prise de poids dans le groupe rispéridone (18 %) comparé auplacebo (9 %). Dans un pool d’études cliniques contrôlées versus placebod’une durée de 3 semaines chez des adultes présentant un accès maniaqueaigu, l’incidence de prise de poids ³ 7% en fin d’étude était comparabledans les groupes rispéridone (2,5 %) et placebo (2,4 %), et étaitlégèrement supérieure dans le groupe contrôle actif (3,5 %).

Dans une population d’enfants et d’adolescents présentant des troublesdes conduites et d’autres troubles de comportement perturbateur, dans lesétudes à long terme, la prise de poids était en moyenne de 7,3 kg après12 mois de traitement. Le gain de poids attendu pour des enfants normaux de5–12 ans est de 3 à 5 kg par an. Entre 12–16 ans, une prise de poids del’ordre de 3 à 5 kg par an est maintenue chez les filles, alors que lesgarçons prennent environ 5 kg par an.

Les effets indésirables qui ont été rapportés avec une incidence plusélevée chez les patients âgés déments ou chez les patients pédiatriquesque dans la population adulte sont décrits ci-dessous :

Les accidents ischémiques transitoires et les accidents vasculairescé­rébraux sont des effets indésirables rapportés dans les essais cliniquesavec une fréquence respective de 1,4 % et 1,5 %, chez les patients âgésdéments. Les effets indésirables suivants ont également été rapportés avecune fréquence ≥ 5 % chez les patients âgés déments et avec une fréquenceau moins double de la fréquence observée dans d’autres populations adultes :infection urinaire, œdème périphérique, léthargie, et toux.

En règle générale, on peut présumer que les effets indésirables chez lesenfants soient de nature similaire à ceux observés chez les adultes.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une fréquence³5 % chez les patients pédiatriques (5 à 17 ans) et avec une fréquence aumoins double de la fréquence observée dans les essais cliniques réaliséschez des adultes : somnolence/sé­dation, fatigue, céphalée, augmentation del’appétit, vomissement, infections respiratoires hautes, congestion nasale,douleurs abdominales, sensation de vertige, toux, pyrexie, tremblement,di­arrhée, et énurésie.

L‘effet d’un traitement au long terme par la rispéridone sur lamaturation sexuelle et la taille n’a pas été adéquatement étudié (voirrubrique 4.4, sous-rubrique « Population pédiatrique »).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

En général, les signes et symptômes rapportés sont ceux résultant d'uneexacerbation des effets pharmacologiques connus de la rispéridone. Ils incluentsomnolence et sédation, tachycardie et hypotension, et symptômesextra­pyramidaux. Au cours de surdosages, un allongement de l'intervalle QT etdes convulsions ont été rapportés. Des torsades de pointes ont étérapportées dans le cadre de surdosage associant la rispéridone et laparoxétine.

En cas de surdosage aigu, l'implication possible de plusieurs médicamentsdoit être prise en compte.

Etablir et maintenir l'accès aux voies aériennes supérieures et assurerune oxygénation et une ventilation adéquates. Un lavage gastrique (aprèsintubation, si le patient est inconscient) et l'administration de charbonactivé ainsi qu'un laxatif doivent être envisagés uniquement lorsque la prisedu médicament est intervenue moins d'une heure avant. La surveillancecar­diovasculaire doit commencer immédiatement et doit inclure un suiviéléctrocar­diographique en continu pour détecter d'éventuellesa­rythmies.

Il n'existe pas d'antidote spécifique à RISPERIDONE MYLAN. Des mesuresappropriées de maintien des fonctions vitales doivent donc être mises enœuvre. L'hypotension et le collapsus circulatoire doivent être traités pardes mesures appropriées telles que l'administration de solutés de remplissageet/ou d'agents sympathomimétiques. En cas d'apparition de symptômesextra­pyramidaux sévères, un médicament anticholinergique doit êtreadministré. Une supervision et un suivi médical rapprochés doivent êtrepoursuivis jusqu'au rétablissement du patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres antipsychotiques, code ATC :N05AX08.

La rispéridone est un antagoniste monoaminergique sélectif possédant despropriétés uniques. Elle a une forte affinité pour les récepteursséro­toninergiques 5-HT2 et dopaminergiques D2. La rispéridone se lieégalement aux récepteurs alpha1-adrénergiques et, à un moindre degré, auxrécepteurs histaminergiques H1 et alpha2-adrénergiques. La rispéridone n'apas d'affinité pour les récepteurs cholinergiques. Bien que la rispéridonesoit un puissant antagoniste D2, qui est considéré comme responsable del'effet bénéfique sur les symptômes positifs de la schizophrénie, ellediminue moins la motricité et entraîne moins de catalepsie que lesneuroleptiques conventionnels. L'équilibre entre l'antagonisme­sérotoninergi­que et l'antagonisme dopaminergique peut diminuer lasusceptibilité aux effets extrapyramidaux et élargit l'effet thérapeutiqueaux symptômes négatifs et affectifs de la schizophrénie.

Schizophrénie

L'efficacité de la rispéridone dans le traitement de courte durée de laschizophrénie a été établie dans 4 études, d'une durée de 4 à8 semaines, dans lesquelles 2500 patients répondant aux critères deschizophrénie du DSM-IV ont été inclus. Dans une étude de 6 semaines,con­trôlée versus placebo comprenant une adaptation posologique jusqu'à desdoses de 10 mg/j administrées en 2 fois, la rispéridone était supérieureau placebo sur le score total à la Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS). Dansune étude de 8 semaines, contrôlée versus placebo portant sur 4 doses fixesde rispéridone (2, 6, 10 et 16 mg/j, administrées en 2 fois), les4 groupes rispéridone ont été supérieurs au placebo sur le score total dela Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). Dans une étude de 8 semaines,com­parant 5 doses fixes de rispéridone (1, 4, 8, 12 et 16 mg/j,adminis­trées en 2 fois), les groupes rispéridone 4, 8 et 16 mg/j étaientsupérieurs au groupe rispéridone 1 mg/j sur le score total PANSS. Dans uneétude de 4 semaines contrôlée versus placebo comparant deux doses fixes derispéridone (4 et 8 mg/j administrées en 1 fois), les deux groupesrispéridone étaient supérieurs au placebo sur plusieurs items de la PANSS,incluant le score total PANSS et un critère de réponse (> 20 % dediminution du score total PANSS). Dans une étude à long terme, les patientsambula­toires répondant majoritairement aux critères de schizophrénie duDSM-IV et qui avaient été cliniquement stables pendant au moins 4 semainessous un médicament antipsychotique ont été traités après randomisation parla rispéridone 2 à 8 mg/j ou à l'halopéridol pendant 1 à 2 ans pourévaluer les rechutes. Les patients recevant de la rispéridone ont présentéun délai avant rechute significativement plus long pendant cette période detemps que ceux recevant de l'halopéridol.

Episodes maniaques associés aux troubles bipolaires

L'efficacité de la rispéridone en monothérapie dans le traitement en aigudes épisodes maniaques associés au trouble bipolaire de type I a étédémontrée dans 3 études en double aveugle, en monothérapie, contrôléesversus placebo portant sur environ 820 patients présentant un troublebipolaire de type I, selon les critères du DSM-IV.

Dans ces 3 études, la rispéridone à la dose de 1 à 6 mg/j (doseinitiale de 3 mg dans deux études et de 2 mg dans une étude) a étésignificati­vement supérieure au placebo sur le critère primaire d'évaluationpré­alablement défini, c'est-à-dire la variation du score total de l'échellede la Young Mania Rating Scale (YMRS) à 3 semaines par rapport à la valeurinitiale.

Les résultats sur les critères secondaires d'efficacité étaientgénéralement cohérents avec les résultats sur le critère primaire. Lepourcentage de patients présentant une diminution ³ 50 % du score total à laYMRS à 3 semaines par rapport au score initial était significativement plusélevé pour la rispéridone que pour le placebo. Une des 3 études comportaitun bras halopéridol et une phase d'entretien en double aveugle de 9 semaines.L'ef­ficacité a été maintenue pendant la phase d'entretien de 9 semaines endouble aveugle. La variation du score total YMRS par rapport à la valeurinitiale a montré une amélioration continue et a été comparable entre larispéridone et l'halopéridol à la semaine 12.

L'efficacité de la rispéridone associée aux thymorégulateurs a étédémontrée dans le traitement de l'accès maniaque dans une des deux études de3 semaines en double aveugle chez environ 300 patients répondant auxcritères de trouble bipolaire de type I du DSM-IV. Dans une étude de3 semaines, la rispéridone à la dose de 1 à 6 mg/j (dose initiale2 mg/j), associée au lithium ou au valproate a été supérieure au lithium ouau valproate seuls en fin d'étude sur le critère primaire pré-défini,c'est-à dire la variation du score total YMRS par rapport à la ligne de baseà la 3ème semaine. Dans une seconde étude de 3 semaines, la rispéridone àla dose de 1 à 6 mg/j (dose initiale 2 mg/j), associée au lithium, auvalproate ou à la carbamazépine, n'a pas été supérieure au lithium, auvalproate ou à la carbamazépine seuls dans la réduction du score total YMRS.Une explication possible de l'échec de cette étude a été l'induction par lacarbamazépine de la clairance de la rispéridone et de la9-hydroxy-rispéridone résultant en des taux sub-thérapeutiques derispéridone et de 9-hydroxy-rispéridone. En excluant le groupe carbamazépinede l'analyse post-hoc, la rispéridone associée au lithium ou au valproateétait supérieure au lithium ou valproate seuls sur la réduction du scoretotal de la YMRS.

Agressivité persistante dans la démence

L'efficacité de la rispéridone dans le traitement des symptômespsycho-comportementaux de la démence (SCPD), qui inclus des troublescompor­tementaux tels que agressivité, agitation, psychose, déambulation ettroubles affectifs a été démontrée dans 3 études, en double aveugle,contrôlées versus placebo chez 1150 patients âgés avec une démencemodérée à sévère. Une étude a été réalisée à doses fixes de 0,5,1 et 2 mg/j. Deux études à doses flexibles incluant des groupes de doses derispéridone comprises entre 0,5 et 4 mg/j et 0,5 et 2 mg/j, respectivement.La rispéridone a montré une efficacité statistiquement et cliniquementsu­périeure dans le traitement de l'agressivité, et à un moindre degré del'agitation et de la psychose chez des patients âgés déments (tels quemesurée par la Behavioural Pathology in Alzheimer's Disease Rating ScaleBEHAVE-AD [BEHAVE-AD] et au Cohen-Mansfield Agitation Inventory [CMAI]). L'effetthérape­utique de la rispéridone était indépendant du score du Mini-MentalState Examination (MMSE) (et par conséquent de la sévérité de la démence) ;des propriétés sédatives de la rispéridone ; de la présence ou de l'absencede psychose ; et du type de démence, Maladie d'Alzheimer, démence vasculaireou mixte (voir également rubrique 4.4).

Trouble des conduites

L'efficacité de la rispéridone dans le traitement à court terme descomportements perturbateurs a été démontrée au cours d'études contrôléesversus placebo chez environ 240 patients âgés de 5 à 12 ans présentantdes troubles de comportement perturbateur (TCP) selon les critères du DSM-IV etun fonctionnement intellectuel inférieur à la moyenne ou un retard mentalléger ou modéré des troubles de l'apprentissage. Dans les deux études, larispéridone aux doses de 0,02 à 0,06 mg/kg/j était significative­mentsupérieure au placebo sur le critère principal d'efficacité pré-établi,c'est-à-dire, la variation par rapport à la valeur initiale de lasous-échelle Problème de Conduites de la Ninsonger-Child Behavior Rating Form(N-CBRF) à la semaine 6.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

RISPERIDONE MYLAN comprimé orodispersible et RISPERIDONE MYLAN solutionbuvable sont bioéquivalents à RISPERIDONE MYLAN comprimé pelliculésécable.

La rispéridone est métabolisée en 9-hydroxy-rispéridone, qui a uneactivité pharmacologique comparable à celle de la rispéridone (voirBiotransfor­mation et Elimination).

La rispéridone est complètement absorbée après administration orale,atteignant le pic des concentrations plasmatiques en 1 à 2 heures. Labiodisponibilité orale absolue de la rispéridone est de 70 % (CV= 25%).

La biodisponibilité relative de la rispéridone à partir du comprimé estde 94 % (CV = 10 %) comparé à une solution. L'absorption n'est pas modifiéepar la nourriture et en conséquence la rispéridone peut être prise avec ou endehors des repas. L'état d'équilibre de la rispéridone est atteint en 1 jourchez la majorité des patients. L'état d'équilibre de la9-hydroxy-rispéridone est atteint 4–5 jours après administration.

La rispéridone se distribue rapidement. Le volume de distribution est de1–2 l/kg. Dans le plasma, la rispéridone est liée à l'albumine et àl'alpha1-glycoprotéine acide. La liaison aux protéines plasmatiques de larispéridone est de 90 %, celle de la 9-hydroxy-rispéridone de 77 %.

La rispéridone est métabolisée par le CYP 2D6 en 9-hydroxy-rispéridone,dont l'activité pharmacologique est similaire à celle de la rispéridone.L'en­semble rispéridone plus 9-hydroxy-rispéridone constitue la fractionantip­sychotique active. Le CYP 2D6 est soumis au polymorphisme génétique. Lesmétaboliseurs rapides du CYP 2D6 métabolisent rapidement la rispéridone en9-hydroxy-rispéridone, alors que les métaboliseurs lents du CYP 2D6 lamétabolisent beaucoup plus lentement. Bien que les métaboliseurs rapides aientdes concentrations plus faibles en rispéridone et plus élevées en9-hydroxy-rispéridone que les métaboliseurs lents, la pharmacocinétique del'ensemble rispéridone et 9-hydroxy-rispéridone (c'est-à-dire de la fractionantip­sychotique active), après administrations uniques et réitérées, estsimilaire chez les métaboliseurs rapides et lents du CYP 2D6.

Une autre voie métabolique de la rispéridone est la N-déalkylation. Lesétudes in vitro sur microsomes de foies humains ont montré que la rispéridoneà des concentrations plasmatiques cliniquement significatives n'inhibe pas demanière substantielle le métabolisme des médicaments métabolisés par lesisœnzymes du cytochrome P450, incluant le CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9/10, CYP2D6, CYP 2E1, CYP 3A4, et CYP 3A5.

Une semaine après administration, 70 % de la dose est excrétée dans lesurines et 14 % dans les fèces. Dans les urines, la rispéridone plus la9-hydroxy-rispéridone représentent 35–45 % de la dose. Le reste correspondà des métabolites inactifs. Après administration orale à des patientspsycho­tiques, la rispéridone est éliminée avec une demi-vie d'environ3 heures. La demi-vie d'élimination de la 9-hydroxy-rispéridone et de lafraction antipsychotique active est de 24 heures.

Les concentrations plasmatiques de la rispéridone sont dose-proportionnelles­dans la gamme des doses thérapeutiques.

Une étude pharmacocinétique après administration unique de rispéridonepar voie orale a montré des concentrations plasmatiques de la fractionantip­sychotique active en moyenne 43% plus élevées, une demi-vie 38% pluslongue et une diminution de 30% de la clairance de la fraction antipsychotiqu­eactive chez le sujet âgé.

Chez les adultes présentant une altération modérée de la fonctionrénale, la clairance de la fraction active était d’environ 48% de laclairance des jeunes adultes sains. Chez les adultes présentant une altérationsévère de la fonction rénale, la clairance de la fraction active étaitd’environ 31% de la clairance des jeunes adultes sains. La demi-vie de lafraction active était de 16,7 heures chez les jeunes adultes, de 24,9 heureschez les adultes présentant une altération modérée de la fonction rénale(soit environ 1,5 fois plus longtemps que chez les jeunes adultes), et de28,8 heures chez ceux présentant une altération sévère de la fonctionrénale (soit environ 1,7 fois plus longtemps que chez les jeunes adultes).

Les concentrations plasmatiques de rispéridone sont inchangées chez lepatient insuffisant hépatique, mais la fraction libre moyenne de larispéridone dans le plasma est augmentée de 37,1%.

La clairance orale et la demi-vie d’élimination de la rispéridone et desa fraction active chez les adultes présentant une insuffisance hépatiquemodérée ou sévère n’étaient pas significativement différentes parrapport à ces mêmes paramètres chez les jeunes adultes sains.

La pharmacocinétique de la rispéridone, de la 9-hydroxy-rispéridone et dela fraction antipsychotique active chez l'enfant est similaire à celle del'adulte.

Une analyse de pharmacocinétique de population a révélé l'absence d'effetapparent du sexe, de l'origine ethnique ou du tabagisme sur lapharmacocinétique de la fraction antipsychotique active.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité (sub)chronique, dans lesquellesl’ad­ministration a débuté chez des rats et des chiens sexuellementim­matures, des effets dose-dépendants ont été observés au niveau du tractusgénital des mâles et des femelles et des glandes mammaires. Ces effets sontliés à une augmentation de la prolactine, résultant d’un blocage par larispéridone de l’activité des récepteurs dopaminergiques D2. De plus, lesétudes sur culture de tissus suggèrent que la croissance cellulaire pourraitêtre stimulée par la prolactine dans les tumeurs du sein chez l’Homme. Larispéridone n’est pas tératogène chez le rat et le lapin. Au cours desétudes de reproduction réalisées chez le rat avec la rispéridone, des effetsindésirables ont été observés sur le comportement lors de l’accouplementdes parents et sur le poids de naissance et la survie de la progéniture. Chezles rats, une exposition intra-utérine à la rispéridone a été associée àdes déficits cognitifs chez l’adulte. D’autres antagonistesdo­paminergiques, lorsqu’ils ont été administrés à des animaux gravides,ont entraîné des effets délétères sur les capacités de développementmoteur et d’apprentissage de la progéniture. Dans une étude de toxicitéchez de jeunes rats, une augmentation de la mortalité chez les petits et unretard du développement physique ont été observés. Dans une étude de40 semaines chez de jeunes chiens, la maturation sexuelle a été retardée.D’après l’ASC, la croissance des os longs chez les chiens n’a pas étéaffectée lors d’une exposition 3,6 fois supérieure à la dose humainemaximale utilisée chez l’adolescent (1,5 mg/jour) ; alors que des effets surles os longs et la maturation sexuelle ont été observés lors d’uneexposition 15 fois supérieure à la dose humaine maximale utilisée chezl’adolescent.

La rispéridone ne s’est pas révélée génotoxique sur une batterie detests. Dans les études de cancérogenèse orale réalisées avec larispéridone chez le rat et chez la souris, il a été observé une augmentationde l’incidence des adénomes hypophysaires (souris) et des adénomes dupancréas endocrine (rat), et de la glande mammaire (chez les deux espèces).Ces tumeurs peuvent être dues à un antagonisme D2 prolongé et à unehyperprolac­tinémie. La signification de ces données tumorales chez lesrongeurs en termes de risque pour l’espèce humaine est inconnue. In vitro etin vivo, les modèles animaux montrent que des doses élevées de rispéridonepeuvent entraîner un allongement de l’intervalle QT, qui a été associé àune augmentation théorique du risque de torsades de pointes chez lespatients.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, copolymère basique de méthacrylate de butyle, povidone excipientK25, cellulose microcristalline, hydroxypropyl­cellulose faiblementsub­stituée, aspartam (E951), crospovidone, oxyde de fer rouge (E172), arômementhe poivrée, arôme menthe forte, silicate de calcium, stéarate demagnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28 ou 56 comprimés orodispersibles sous plaquettes thermoformées(O­PA/Aluminium/PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Comprimés orodispersibles : pas d’exigences particulières pourl’élimination. Pour des instructions sur la manipulation, voirrubrique 4.2.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 391 805 2 6 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées(O­PA/Aluminium/PVC/A­luminium).

· 34009 391 806 9 4 : 56 comprimés sous plaquettes thermoformées(O­PA/Aluminium/PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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