ROPINIROLE TEVA 2 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ROPINIROLE TEVA 2 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ropinirole...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........2 mg

Sous forme de chlorhydrate deropinirole.­.............­.............­.............­.............­.............­...........2,28 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipients à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 103,19 mg de lactose et 0,1575 mg delécithine (de soja) (E322).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés roses, ronds, légèrement bombés, gravés « R 2 »sur une face, l'autre face étant lisse.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement de la maladie de Parkinson dans les conditions suivantes :

o traitement de première intention en monothérapie pour différerl’instau­ration de la dopathérapie ;

o association à la lévodopa en cours d'évolution de la maladie lorsquel'effet de la dopathérapie s'épuise ou devient inconstant, et qu'apparaissentdes fluctuations de l'effet thérapeutique (fluctuations de type « fin de dose» ou effets « on-off »).

· Traitement symptomatique du syndrome des jambes sans repos idiopathiquemodéré à sévère (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Maladie de Parkinson

Il est recommandé d’adapter la posologie du ropinirole individuellement,en fonction de l'efficacité et de la tolérance. ROPINIROLE TEVA doit êtreadministré en trois prises par jour, de préférence au cours des repas pouraméliorer la tolérance gastro-intestinale.

Instauration du traitement

La dose initiale recommandée est de 0,25 mg de ropinirole, 3 fois par jourpendant 1 semaine. La dose de ropinirole est ensuite augmentée de 0,25 mg parprise, 3 fois par jour selon le schéma suivant :

Poursuite du traitement

Après la phase d'instauration du traitement, la dose peut être augmentéechaque semaine de 0,5 à 1 mg de ropinirole par prise, 3 fois par jour (soit1,5 à 3 mg/jour).

Une réponse thérapeutique peut être obtenue pour des doses de ropiniroleallant de 3 à 9 mg/jour. Si les symptômes ne sont pas ou plus suffisammentcon­trôlés après la phase d'instauration décrite ci-dessus, la dose deropinirole peut être progressivement augmentée jusqu'à 24 mg par jour.

Des doses quotidiennes de ropinirole supérieures à 24 mg n'ont pas étéétudiées.

Si le traitement est interrompu pendant un jour ou plus, la reprise dutraitement devra se faire selon le même schéma posologique (décritplus haut).

Lorsque le ropinirole est administré en association à la lévodopa, la doseconcomitante de lévodopa peut être progressivement réduite en fonction de laréponse symptomatique. Dans les essais cliniques, la dose de lévodopa a étéprogressivement réduite d’environ 20 % chez les patients traités parropinirole en tant que traitement adjuvant. Chez les patients présentant unemaladie de Parkinson à un stade avancé recevant le ropinirole en associationavec la lévodopa, une dyskinésie est possible durant la phase initialed’instau­ration du traitement par ropinirole. Dans les essais cliniques, il aété montré qu’une réduction de la dose de lévodopa peut améliorer ladyskinésie (voir également rubrique 4.8).

Lorsque le ropinirole est utilisé en remplacement d'un autre agonistedopami­nergique, ce dernier doit être arrêté selon les recommandations dutitulaire de l’autorisation de mise sur le marché avant de commencer letraitement par le ropinirole.

Comme pour les autres agonistes dopaminergiques, il est nécessaired’arrêter progressivement le traitement par le ropinirole en réduisant lenombre de prises quotidiennes sur une période d'une semaine (voirrubrique 4.4).

Pour des doses non réalisables/fa­isables avec cette spécialité, d'autresdosages sont disponibles.

Syndrome des jambes sans repos

Il est recommandé d’adapter la posologie individuellement, en fonction del'efficacité et de la tolérance. Le ropinirole doit être administré aumoment du coucher mais pas plus de 3 heures avant celui-ci. Le ropinirole peutêtre pris au cours du repas afin d'améliorer la tolérancegastro-intestinale.

Instauration du traitement (semaine 1)

La dose initiale recommandée est de 0,25 mg, une fois par jour (commeindiqué ci-dessus) pendant deux jours. Si cette dose est bien tolérée, ellesera augmentée à 0,5 mg, une fois par jour jusqu'à la fin de la premièresemaine.

Poursuite du traitement (à partir de la semaine 2)

Après la phase d'instauration du traitement, la dose quotidienne seraaugmentée jusqu'à l'obtention d'une réponse thérapeutique optimale. Dans lesessais cliniques, la dose moyenne utilisée, chez les patients ayant un syndromedes jambes sans repos modéré à sévère, a été de 2 mg une foispar jour.

La dose peut être augmentée jusqu'à 1 mg une fois par jour à ladeuxième semaine. La dose peut ensuite être augmentée de 0,5 mg par semainesur les deux semaines suivantes, jusqu'à atteindre une dose de 2 mg une foispar jour. Chez certains patients, pour obtenir une amélioration optimale, ladose pourra être augmentée progressivement jusqu'à 4 mg au maximum, en uneprise par jour. Au cours des essais cliniques, la dose a été augmentée de0,5 mg par semaine jusqu'à atteindre la dose de 3 mg une fois par jour, puisde 1 mg jusqu'à atteindre la dose maximale recommandée de 4 mg une fois parjour, comme le montre le tableau suivant.

Les doses supérieures à 4 mg une fois par jour n’ont pas étéétudiées chez les patients ayant un syndrome des jambes sans repos.

Adaptation posologique

* Pour atteindre une amélioration optimale chez certains patients.

L'efficacité du traitement par ropinirole n'a pas été démontrée au-delàde 12 semaines (voir rubrique 5.1). Après 12 semaines de traitement, laréponse du patient et la nécessité de poursuivre le traitement devront êtreréévaluées. Si le traitement est interrompu pendant plus de quelques jours,la reprise du traitement devra se faire selon le même schéma posologique quecelui décrit plus haut.

Informations générales pour toutes les indications thérapeutiques

Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée(clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 mL/min), il n'est pasnécessaire d'adapter la posologie, aucune modification de la clairance duropinirole n'ayant été observée chez ces patients.

Maladie de Parkinson

Une étude sur l'utilisation du ropinirole chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale terminale (patients sous hémodialyse) a montré qu'unajustement de la dose chez ces patients est nécessaire selon la descriptionci-après : la dose initiale recommandée de ropinirole est de 0,25 mg troisfois par jour. Ensuite, les augmentations de doses seront basées sur latolérance et l'efficacité. Chez les patients régulièrement hémodialysés,la dose maximale recommandée est de 18 mg par jour. Après l'hémodialyse, desdoses supplémentaires ne sont pas nécessaires (voir rubrique 5.2).

L’utilisation du ropinirole chez les patients présentant une insuffisancerénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min) sanshémodialyse régulière n’a pas été étudiée.

Syndrome des jambes sans repos

Une étude sur l'utilisation du ropinirole chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale terminale (patients sous hémodialyse) a montré qu'unajustement de la dose chez ces patients est nécessaire selon la descriptionci-après : la dose initiale recommandée de ropinirole est de 0,25 mg une foispar jour. Ensuite, les augmentations de doses seront basées sur la toléranceet l'efficacité. Chez les patients régulièrement hémodialysés, la dosemaximale recommandée de ropinirole est de 3 mg par jour. Aprèsl'hémodialyse, des doses supplémentaires ne sont pas nécessaires (voirrubrique 5.2).

L'utilisation du ropinirole chez les patients présentant une insuffisancerénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min) sanshémodialyse régulière n'a pas été étudiée.

La clairance du ropinirole est diminuée de 15 % approximativement chez lespatients de 65 ans et plus. Bien qu'un ajustement de la dose ne soit pasnécessaire, la posologie de ropinirole doit être adaptée individuellemen­tpour une réponse clinique optimale avec une surveillance étroite de latolérance.

ROPINIROLE TEVA n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans enraison de l'absence de données de sécurité d'emploi et d'efficacité.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, au soja, aux arachides ou à l'undes excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min)sans hémodialyse régulière.

Insuffisance hépatique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le ropinirole ne devra pas être utilisé pour traiter l'akathisiene­uroleptique, la tasikinésie (tendance compulsive à la marche induite par lesneuroleptiques) ou un syndrome des jambes sans repos secondaire (par exemple :lié à une insuffisance rénale, à une anémie par carence martiale ou à unegrossesse).

Une aggravation paradoxale des symptômes du syndrome des jambes sans reposdécrite comme augmentation (début des symptômes plus précoce, intensitéplus importante ou extension des symptômes à des membres précédemment nonatteints) ou rebond en début de matinée (réapparition des symptômes tôt lematin) a été observée au cours du traitement par le ropinirole. Dans ce cas,l’intérêt d’un traitement par le ropinirole devra être réévalué et uneadaptation de la posologie ou un arrêt du traitement devront être envisagés(voir rubrique 4.8).

Le ropinirole utilisé dans la maladie de Parkinson a été peu fréquemmentassocié à une somnolence et des accès de sommeil d’apparition soudaine, aucours des activités quotidiennes, dans certains cas sans prodrome (voirrubrique 4.8). Cependant, ceci est très rare dans le syndrome des jambes sansrepos. Néanmoins, les patients doivent être informés de la possibilité desurvenue de ces effets et ils doivent être prudents lors de la conduiteautomobile ou l'utilisation de machines pendant le traitement par ropinirole.Les patients ayant présenté une somnolence et/ou des accès de sommeild'apparition soudaine ne doivent pas conduire de véhicules ou utiliser desmachines. Une réduction de la posologie ou un arrêt du traitement pourra êtreenvisagé.

Les patients présentant des troubles psychiatriques ou psychotiques majeursou ayant des antécédents de ces troubles ne doivent être traités par desagonistes dopaminergiques que si les bénéfices escomptés l’emportent surles risques encourus.

Le développement de troubles du contrôle des impulsions doit êtresurveillé régulièrement. Les patients et leurs soignants doivent êtreinformés de la possibilité d’apparition de symptômes comportementaux detype troubles du contrôle des impulsions, incluant une dépendance pathologiqueau jeu, une augmentation de la libido, une hypersexualité, des dépenses ouachats compulsifs, une boulimie et une alimentation compulsive, chez lespatients traités par des agonistes dopaminergiques, dont ROPINIROLE TEVA. Uneréduction posologique/un arrêt progressif doivent être envisagés en cas dedéveloppement de symptômes de ce type.

Les patients doivent être régulièrement surveillés à la recherche del’apparition de manie. Les patients et les soignants doivent être informésque les symptômes de manie peuvent apparaître avec ou sans les symptômes destroubles du contrôle des impulsions chez les patients traités par ropinirole.Une diminution de la dose/un arrêt progressif du traitement doivent êtreenvisagés en cas de survenue de tels symptômes.

Des symptômes évocateurs d’un syndrome malin des neuroleptiques ont étérapportés en cas d’arrêt brutal des agonistes dopaminergiques. C'estpourquoi il est recommandé d’arrêter le traitement progressivement (voirrubrique 4.2).

En raison du risque d'hypotension, une surveillance de la pressionartérielle est recommandée, en particulier lors de l'instauration dutraitement, chez les patients présentant une affection cardio-vasculairesévère (en particulier insuffisance coronarienne).

Des cas de SSAD ont été rapportés avec des agonistes dopaminergiques, ycompris le ropinirole (voir rubrique 4.8). Pour arrêter le traitement chez despatients atteints de la maladie de Parkinson, la dose de ropinirole doit êtrediminuée progressivement (voir rubrique 4.2). Des données limitées suggèrentque les patients présentant des troubles du contrôle des impulsions et ceuxqui reçoivent une dose journalière élevée et/ou des doses cumulativesélevées d'agonistes dopaminergiques peuvent être plus à risque dedévelopper un SSAD. Les symptômes de sevrage peuvent inclure l'apathie,l'an­xiété, la dépression, la fatigue, la sécrétion de sueur et la douleuret ne répondent pas à la lévodopa. Avant de diminuer progressivement etd'arrêter le ropinirole, les patients doivent être informés des symptômes desevrage potentiels. Les patients doivent être étroitement surveillés pendantla diminution de doses et l'arrêt du traitement. En cas de symptômes desevrage sévères et/ou persistants, une ré-administration temporaire deropinirole à la dose efficace la plus faible peut être envisagée.

Hallucinations

Les hallucinations sont des effets indésirables connus lors d’untraitement par des agonistes dopaminergiques et par la lévodopa. Les patientsdoivent être informés que des hallucinations peuvent survenir.

Lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimépelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il n'existe pas d'interaction pharmacocinétique entre le ropinirole et lalévodopa ou la dompéridone justifiant un ajustement de la posologie de cesmédicaments.

Les neuroleptiques et autres antagonistes dopaminergiques à action centrale,comme le sulpiride ou le métoclopramide, peuvent diminuer l’efficacité duropinirole. Par conséquent, l’utilisation concomitante de ces médicamentsdoit être évitée.

Une augmentation des concentrations plasmatiques du ropinirole a étéobservée chez les patientes traitées par de fortes doses d'estrogènes. Chezles patientes recevant déjà un traitement hormonal substitutif (THS), letraitement par le ropinirole peut être instauré de façon habituelle.Ce­pendant, si le THS est arrêté ou introduit pendant le traitement parropinirole, une adaptation de la posologie peut être nécessaire, en fonctionde la réponse clinique.

Le ropinirole est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP1A2 ducytochrome P450. Dans une étude pharmacocinétique (menée chez des patientsatteints de maladie de Parkinson avec du ropinirole à une posologie de 2 mg,3 fois par jour) la ciprofloxacine a augmenté la Cmax et l'ASC du ropinirole,res­pectivement de 60 et 84 %, avec un risque potentiel d’événementsin­désirables. Ainsi, chez les patients recevant déjà du ropinirole, il peutêtre nécessaire d'ajuster la posologie du ropinirole quand des médicamentsin­hibiteurs du CYP1A2 (tels que la ciprofloxacine, l'énoxacine ou lafluvoxamine) sont introduits ou arrêtés.

Une étude d'interaction pharmacocinétique menée chez des patients atteintsde maladie de Parkinson, entre le ropinirole (à une posologie de 2 mg, 3 foispar jour) et la théophylline (un substrat du CYP1A2) n'a pas mis en évidencede modification de la pharmacocinétique du ropinirole ou de lathéophylline.

Fumer provoque une induction du métabolisme du CYP1A2. Ainsi, lorsqu'unpatient arrête ou commence à fumer pendant un traitement par ropinirole, uneadaptation de la posologie peut être nécessaire.

Chez les patients recevant l'association antagonistes de la vitamine K etropinirole, des cas de déséquilibre de l’INR ont été rapportés. Uneaugmentation de la surveillance clinique et biologique (INR) est justifiée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de données sur l'utilisation du ropinirole chez la femmeenceinte. Les concentrations de ropinirole peuvent augmenter progressivemen­tpendant la grossesse (voir rubrique 5.2).

Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voirrubrique 5.3). Le risque potentiel dans l'espèce humaine étant inconnu, leropinirole n'est pas recommandé pendant la grossesse à moins que le bénéficeattendu pour la patiente l'emporte sur le risque potentiel encouru parle fœtus.

Il a été démontré que des éléments relatifs au ropinirole ont ététransférés dans le lait de la rate allaitante. Le passage du ropinirole et deses métabolites dans le lait maternel humain n’est pas connu. Un risque lorsde l’allaitement d’un enfant ne peut être exclu. Le ropinirole ne doit pasêtre utilisé chez les femmes qui allaitent car il peut inhiber lalactation.

Il n’existe pas de données relatives aux effets du ropinirole sur lafertilité humaine. Des études de fertilité chez la rate ont montré deseffets sur l’implantation mais aucun effet n’a été identifié sur lafertilité masculine (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ROPINIROLE TEVA a une influence importante sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Les patients traités par ropinirolepré­sentant des hallucinations, une somnolence et/ou des accès de sommeild'apparition soudaine doivent être informés qu'ils ne doivent pas conduire devéhicules ni exercer une activité où une altération de leur vigilancepourrait les exposer eux-mêmes ou d'autres personnes à un risque d'accidentgrave ou de décès (par exemple, l'utilisation de machines), jusqu'à ladisparition de ces épisodes récurrents et de la somnolence (voir égalementrubrique 4.4).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables qui ont été rapportés sont classés ci-dessouspar classe de systèmes d’organes et par fréquence.

Les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent(≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000),fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre décroissant de gravité.

Utilisation du ropinirole dans la maladie de Parkinson

Les effets indésirables sont énumérés ci-dessous par classe de systèmesd’organes et par fréquence. Il est noté si ces effets indésirables ontété rapportés lors d’essais cliniques en monothérapie ou en associationavec la lévodopa.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables des médicamentsdans la maladie de Parkinson

1 L’agression a été associée à des réactions psychotiques ainsiqu’à des symptômes compulsifs.

2 Troubles du contrôle des impulsions : jeu pathologique, augmentation dela libido, hypersexualité, dépenses ou achats compulsifs, hyperphagiebou­limique et compulsions alimentaires peuvent survenir chez les patientstraités par des agonistes dopaminergiques, dont ROPINIROLE TEVA (voirrubrique 4.4).

3 Chez les patients ayant une maladie de Parkinson à un stade avancé, lesdyskinésies peuvent survenir pendant la période d’instauration du traitementpar ropinirole. Au cours des essais cliniques, il a été démontré qu’unediminution de la dose de lévodopa pouvait améliorer les dyskinésies (voirrubrique 4.2).

4 Le ropinirole est associé à une somnolence et a été peu fréquemmentassocié à une somnolence diurne excessive et à des accès de sommeild’apparition soudaine.

5 L’hypotension orthostatique ou l’hypotension est rarementsévère.

6 Des effets indésirables non-moteurs peuvent apparaître lors de ladiminution de la dose ou de l’arrêt du traitement par des agonistesdopa­minergiques dont le ropinirole (voir rubrique 4.4).

Utilisation du ropinirole dans le syndrome des jambes sans repos

Au cours des essais cliniques chez les patients ayant un syndrome des jambessans repos, les effets indésirables les plus fréquemment observés ont étédes nausées (environ 30 % des patients). En général, les effetsindésirables ont été d'intensité légère à modérée et sont survenus endébut de traitement ou lors de l'augmentation de la posologie. Peu de patientssont sortis de l'essai en raison d'effets indésirables.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables rapportés à unefréquence ≥ 1,0 % par rapport à celle du placebo lors des essais cliniquessur 12 semaines chez les patients traités par ropinirole, ou ceux rapportésde manière peu fréquente mais connus pour être associés au ropinirole.

* L’agression a été associée à des réactions psychotiques ainsi quedes symptômes compulsifs.

Jeu pathologique, augmentation de la libido, hypersexualité, dépenses ouachats compulsifs, hyperphagie boulimique et compulsions alimentaires peuventsurvenir chez des patients traités par des agonistes dopaminergiques, dontROPINIROLE TEVA (voir rubrique 4.4).

Des effets indésirables non moteurs peuvent apparaître lors de ladiminution de la dose ou de l’arrêt du traitement par des agonistesdopa­minergiques dont le ropinirole (voir rubrique 4.4).

Prise en charge des effets indésirables

Une réduction de la posologie devra être envisagée en cas de survenued’effets indésirables significatifs. Après amélioration de l’effetindésirable, la posologie pourra être ré-augmentée progressivement. Desmédicaments anti-nauséeux qui ne sont pas des antagonistes dopaminergiqu­esd’action centrale, tels que la dompéridone, peuvent être utilisés, sinécessaire.

La lécithine (de soja) peut très rarement provoquer des réactionsaller­giques.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes d'un surdosage en ropinirole sont liés à son activitédopami­nergique. Ces symptômes peuvent être atténués par un traitementapproprié par des antagonistes dopaminergiques, tels que les neuroleptiques oule métoclopramide.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Dopaminergiques, Agonistes dopaminergiqu­es,code ATC : N04BC04.

Le ropinirole est un agoniste dopaminergique non ergoté D2/D3 qui stimuleles récepteurs dopaminergiques du striatum.

Maladie de Parkinson

Le ropinirole pallie la déplétion en dopamine qui caractérise la maladiede Parkinson par stimulation des récepteurs striataux dopaminergiques.

Le ropinirole inhibe la sécrétion de prolactine par action au niveau del'hypothalamus et de l'hypophyse.

Syndrome des jambes sans repos

Le ropinirole doit être seulement prescrit aux patients présentant unsyndrome des jambes sans repos idiopathique modéré à sévère. Les patientsayant un syndrome des jambes sans repos idiopathique modéré à sévère seplaignent généralement d'insomnie ou de gêne sévère au niveau desmembres.

Dans quatre études randomisées sur 12 semaines évaluant l’efficacitédu ropinirole versus placebo chez des patients présentant un syndrome de jambessans repos, les effets sur les scores de l'échelle IRLS (International RestlessSyndrome Scale) ont été comparés à la 12e semaine par rapport àl’inclusion. La dose moyenne de ropinirole chez les patients présentant unsyndrome des jambes sans repos modéré à sévère était de 2,0 mg/jour. Dansune analyse combinée de ces quatre études sur 12 semaines chez des patientsprésentant un syndrome des jambes sans repos modéré à sévère, ladifférence ajustée entre les traitements pour la variation entre l’inclusionet la semaine 12 du score total sur l'échelle IRLS en analyse LOCF (LastObservation Carried Forward) dans la population en intention de traiter a étéde –4,0 points (IC à 95 % [-5,6 ; –2,4], p < 0,0001 ; score moyend'IRLS en analyse LOCF à l’inclusion et à la semaine 12 : ropinirole28,4 et 13,5 ; placebo 28,2 et 17,4).

Une étude de polysomnographie sur 12 semaines, contrôlée contre placebo,chez des patients ayant un syndrome des jambes sans repos, a évalué l'effet dutraitement par le ropinirole sur les mouvements périodiques des jambes durantle sommeil. Des différences statistiquement significatives ont été observéesentre l’inclusion et la semaine 12 pour l'indice des mouvements périodiquesdes jambes durant le sommeil.

L'analyse regroupée des données des quatre études randomisées sur12 semaines évaluant le ropinirole versus placebo chez des patientsprésentant un syndrome des jambes sans repos modéré à sévère, a montréque les patients traités par ropinirole ont présenté une améliorationsig­nificative par rapport au placebo sur les domaines de l'échelle MOS Sleep(Medical Outcome Study Sleep) (scores de 0 à 100 pour chaque domaine exceptépour la quantité de sommeil). Les différences ajustées entre les brasropinirole et placebo ont été : –15,2 (IC à 95 % [-19,37 ; –10,94] ; p< 0,0001) pour les troubles du sommeil, 0,7 heure (IC à 95 % [0,49 ; 0,94]; p < 0,0001) pour la quantité de sommeil, 18,6 (IC à 95 % [13,77 ; 23,45]; p < 0,0001) pour la qualité du sommeil et –7,5 (IC à 95 % [-10,86; –4,23] ; p < 0,0001) pour la somnolence diurne.

L'efficacité à long terme a été évaluée dans une étude cliniquerandomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo sur 26 semaines. Lesrésultats globaux sont difficiles à interpréter en raison d'un effetcentre/tra­itement important et de la forte proportion de données manquantes. Unmaintien de l'efficacité à 26 semaines, comparativement au placebo n'a puêtre démontré.

Dans les études cliniques, la plupart des patients étaient d'originecauca­sienne.

Une étude approfondie basée sur l’intervalle QT conduite chez desvolontaires sains de sexe masculin et féminin ayant reçu des doses de 0,5, 1,2 et 4 mg de comprimés pelliculés de ropinirole (à libération immédiate)une fois par jour a montré une augmentation maximale de la durée del’intervalle QT avec la dose de 1 mg de 3,46 millisecondes (estimationpon­ctuelle), comparativement au placebo. La limite supérieure de l’intervallede confiance unilatéral à 95 % pour l’effet moyen maximal étaitinférieure à 7,5 millisecondes. L’effet du ropinirole aux dosessupérieures n’a pas fait l’objet d’une évaluation systématique.

Les données cliniques disponibles tirées d’une étude approfondie baséesur l’intervalle QT n’indiquent pas de risque d’allongement del’intervalle QT aux doses de ropinirole allant jusqu’à 4 mg/jour.

Un risque d’allongement de l’intervalle QT ne peut pas être exclu, caril n’a pas été conduit d’étude approfondie basée sur cet intervalle àdes doses allant jusqu’à 24 mg/jour.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La biodisponibilité du ropinirole est d'environ 50 % (36 % à 57 %).L’absorption orale du comprimé pelliculé de ropinirole (à libérationimmé­diate) est rapide, avec une Cmax médiane de 1,5 heure après la prise deropinirole. Un repas riche en graisse diminue l'absorption de ropinirole, commel’indique le retard du Tmax moyen de 2,6 heures et la diminution moyenne de25 % de la Cmax.

La fixation du ropinirole aux protéines plasmatiques est faible(10–40 %).

En raison de sa forte lipophilie, le ropinirole a un volume de distributionim­portant (approximativement 7 L/kg).

Le ropinirole est principalement métabolisé par l’enzyme CYP1A2 ducytochrome P450 et ses métabolites sont essentiellement éliminés par voieurinaire. Le métabolite principal est au moins 100 fois moins puissant que leropinirole dans les modèles animaux explorant la fonction dopaminergique.

La demi-vie d'élimination du ropinirole de la circulation systémique estd’environ 6 heures en moyenne. Aucun changement dans la clairance orale duropinirole n'est observé après une administration orale unique ou répétée.Une large variabilité inter-individuelle des paramètres pharmacocinétiques aété observée.

La pharmacocinétique du ropinirole est globalement linéaire (Cmax et ASC)dans l’intervalle thérapeutique entre 0,25 mg et 4 mg après dose unique etdoses répétées.

Personnes âgées

La clairance orale du ropinirole est réduite d'environ 15 % chez lespatients âgés (65 ans ou plus) par rapport aux patients plus jeunes. Aucuneadaptation posologique n'est nécessaire chez les personnes âgées.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée(clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 mL/min), aucun changementde la pharmacocinétique du ropinirole n’est observé.

La clairance orale du ropinirole est réduite d'environ 30 % chez lespatients présentant une insuffisance rénale terminale, hémodialysésré­gulièrement. La clairance orale des métabolites SKF-104557 etSKF-89124 est également réduite d'environ 80 % et 60 %, respectivement. Parconséquent, la dose maximale recommandée est limitée à 3 mg/jour chez cespatients présentant un SJSR et à 18 mg/jour chez ces patients atteints de lamaladie de Parkinson (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique examinée pour un syndrome des jambessans repos

Les données pharmacocinétiques limitées obtenues chez l’adolescent(12–17 ans, n = 9) ont montré que l’exposition systémique aprèsadministration d’une dose unique de 0,125 mg et 0,25 mg était identique àcelle observée chez l’adulte (voir également rubrique 4.2 ; sous-paragraphe« Enfants et adolescents »).

Grossesse

ll est attendu que les changements physiologiques pendant la grossesse (ycompris une diminution de l'activité du CYP1A2) entraînent progressivement uneaugmentation de l'exposition systémique maternelle au ropinirole (voirrubrique 4.6).

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études de fertilité chez la rate ont montré des effets surl’implantation. Cela s’explique par l’effet du ropinirole à diminuer letaux de prolactine. Chez l’Homme, il convient de noter que la prolactinen’est pas essentielle lors de l’implantation.

L'administration de ropinirole chez la rate gravide à des doses toxiques aentraîné une diminution du poids fœtal à la dose de 60 mg/kg/jour (ASCmoyenne chez les rats approximativement 2 fois l’ASC la plus élevée à ladose maximale recommandée chez l’Homme [DMRH] pour la maladie de Parkinson et15 fois l’ASC la plus élevée à la DMRH pour le syndrome des jambes sansrepos), une augmentation de la mort fœtale à la dose de 90 mg/kg/jour(ap­proximativement 3 fois l’ASC la plus élevée à la DMRH pour la maladiede Parkinson et 25 fois l’ASC la plus élevée à la DMRH pour le syndromedes jambes sans repos) et des malformations des doigts à la dose de150 mg/kg/jour (approximativement 5 fois l’ASC la plus élevée à la DMRHpour la maladie de Parkinson et 40 fois l’ASC la plus élevée à la DMRHpour le syndrome des jambes sans repos). Il n'a pas été mis en évidenced'effets tératogènes chez le rat à la dose de 120 mg/kg/jou­r(approximati­vement 4 fois l’ASC la plus élevée à la DMRH pour la maladiede Parkinson et 30 fois l’ASC la plus élevée à la DMRH pour le syndromedes jambes sans repos) et aucun indice ne laisse supposer un effet durantl’organo­genèse chez le lapin lorsque le ropinirole est administré seul à ladose de 20 mg/kg (9,5 fois la Cmax humaine moyenne à la DMRH). Cependant,chez le lapin, le ropinirole à la dose de 10 mg/kg (4,8 fois la Cmax humainemoyenne à la DMRH) administré en association à la L-Dopa par voie oraleinduit une augmentation de l’incidence et de la sévérité des malformationsdes doigts comparé à la prise seule de L-Dopa.

Le profil toxicologique est principalement déterminé par l’activitéphar­macologique du ropinirole : changements de comportement, hypoprolactiné­mie,diminution de la pression sanguine et du rythme cardiaque, ptosis et salivation.Dans une étude à long terme chez le rat albinos à la plus forte dose(50 mg/kg/­jour), des dégénérescences rétiniennes, probablement liées àune augmentation de l'exposition à la lumière, ont été observées etuniquement dans cette espèce.

Aucune génotoxicité n'a été observée lors de la série de tests in vitroet in vivo habituelle.

Des études menées durant deux ans chez la souris et le rat à des dosesallant jusqu’à 50 mg/kg/jour n’ont pas mis en évidence d'effetcarcinogène chez la souris. Chez le rat, les seuls effets liés au ropiniroleétaient une hyperplasie des cellules de Leydig et des adénomes testiculairesdus à l'effet hypoprolactinémiant du ropinirole. Ces lésions ont étéconsidérées comme un phénomène spécifique d'espèce et ne constituent pasun risque pour l'utilisation clinique du ropinirole.

Des études in vitro ont montré que le ropinirole inhibe lescanaux hERG.

Maladie de Parkinson : la CI50 est 5 fois plus élevée que la concentration­plasmatique maximum attendue pour des patients traités aux plus fortes dosesrecommandées (24 mg/jour) (voir rubrique 5.1).

Syndrome des jambes sans repos : la CI50 est au moins 30 fois plus élevéeque la concentration plasmatique maximum attendue pour des patients traités auxplus fortes doses recommandées (4 mg/jour) (voir rubrique 5.1).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, hydroxypropyl­cellulose,cros­carmellose sodique, stéarate de magnésium.

Pelliculage du comprimé :

OPADRY II 85G34363 : alcool polyvinylique partiellement hydrolysé, dioxydede titane (E171), macrogol 3350, talc, lécithine (de soja) (E322), carmin(E120), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer noir (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

18 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. A conserver dansl'emballage d'origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes en OPA/Aluminium/PVC-aluminium. Les présentations disponiblessont les suivantes :

15, 21, 28, 30, 60, 84, 90 et 100 comprimés pelliculés sousplaquettes.

50 comprimés pelliculés sous plaquettes pour délivrance à l’unité(condi­tionnement hospitalier).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 393 054 4 8 : 15 comprimés sous plaquettes(alu­minium-OPA/Aluminium/PVC).

· 34009 393 055 0 9 : 21 comprimés sous plaquettes(alu­minium-OPA/Aluminium/PVC).

· 34009 393 056 7 7 : 28 comprimés sous plaquettes(alu­minium-OPA/Aluminium/PVC).

· 34009 393 057 3 8 : 30 comprimés sous plaquettes(alu­minium-OPA/Aluminium/PVC).

· 34009 393 059 6 7 : 60 comprimés sous plaquettes(alu­minium-OPA/Aluminium/PVC).

· 34009 393 060 4 9 : 84 comprimés sous plaquettes(alu­minium-OPA/Aluminium/PVC).

· 34009 393 061 0 0 : 90 comprimés sous plaquettes(alu­minium-OPA/Aluminium/PVC).

· 34009 393 062 7 8 : 100 comprimés sous plaquettes(alu­minium-OPA/Aluminium/PVC).

· 34009 216 040 0 9 : 50 comprimés sous plaquettes(alu­minium-OPA/Aluminium/PVC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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