SAWIS 2 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SAWIS 2 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Diénogest....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....2 mg

Pour un comprimé

Excipient(s) à effet notoire : chaque comprimé contient 62,80 mg delactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé

Comprimé blanc à blanc cassé de diamètre 7 mm, rond, plat, à bordsbiseautés, gravé « G93 » sur une face et « RG » sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’endométriose.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie de SAWIS est de 1 comprimé par jour, sans interruption, àprendre de préférence à heure fixe chaque jour, avec une boisson sinécessaire. Les comprimés peuvent être pris au cours ou en dehorsdes repas.

Les comprimés doivent être pris en continu, indépendamment des saignementsva­ginaux. Lorsqu’une boîte est terminée, la suivante doit être entaméedirectement, sans interruption.

Le traitement peut être instauré n’importe quel jour du cyclemenstruel.

Tout traitement contraceptif hormonal doit être interrompu avantl’instauration du traitement par SAWIS. Si une contraception est nécessaire,des méthodes contraceptives non hormonales (par exemple, une méthodebarrière) doivent être utilisées.

En cas d’oubli de comprimés

L’oubli de comprimés, les vomissements et/ou les diarrhées (survenantdans les 3 à 4 heures après la prise du comprimé) peuvent réduirel’efficacité de SAWIS. Si un ou plusieurs comprimés ont été oubliés, lapatiente doit prendre un seul comprimé dès qu’elle s’en aperçoit puispoursuivre le traitement le jour suivant à l’heure habituelle. Tout compriménon absorbé en raison de vomissements ou d’une diarrhée doit être remplacépar un autre comprimé.

Population pédiatrique

SAWIS n’est pas indiqué chez l’enfant avant la puberté.

La sécurité et l’efficacité de diénogest, comprimé de 2 mg, ont étéétudiées dans un essai clinique non contrôlé pendant 12 mois chez111 adolescentes (de 12 à < 18 ans) présentant une endométriosecli­niquement suspectée ou confirmée (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Informations complémentaires concernant les populationspar­ticulières :

Population gériatrique

SAWIS n’a pas d’indication en gériatrie.

Patientes atteintes d’insuffisance hépatique

SAWIS est contre-indiqué chez les patientes ayant ou ayant eu une affectionhépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Patientes atteintes d’insuffisance rénale

Aucune donnée n’indique qu’un ajustement posologique soit nécessaire encas d’insuffisance rénale.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Ne pas utiliser SAWIS si une femme présente l’une des pathologiesdécrites ci-dessous. Cette liste est issue en partie de l’information­disponible sur les autres préparations à base de progestatif seul. En cas desurvenue de l’une de ces pathologies lors de l’utilisation de SAWISinterrompre immédiatement le traitement :

· Thromboembolie veineuse en cours ;

· Affection artérielle et cardiovasculaire, actuelle ou antérieure (p.ex., infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral (AVC), cardiopathieis­chémique) ;

· Diabète sucré avec atteinte vasculaire ;

· Présence ou antécédents d’affection hépatique sévère, enl’absence de normalisation des tests fonctionnels hépatiques ;

· Présence ou antécédents de tumeurs hépatiques (bénignes oumalignes) ;

· Tumeurs malignes hormono-dépendantes connues ou suspectées ;

· Saignement vaginal d’origine inconnue ;

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

SAWIS, étant une préparation exclusivement progestative, on peut présumerque les mises en garde spéciales et précautions d’emploi des autrespréparations exclusivement progestatives sont également valables lors del’utilisation de SAWIS, bien que toutes les mises en garde et précautionssu­ivantes ne soient pas basées sur des observations effectuées lors desétudes cliniques portant sur diénogest, comprimé de 2 mg.

Si l’une des affections/l’un des facteurs de risque mentionnésci-dessous est présent ou s’aggrave, une analyse individuelle du rapportbénéfi­ce/risque doit être réalisée avant de commencer ou de poursuivre letraitement par SAWIS.

Saignements utérins graves

L’utilisation de SAWIS peut aggraver les saignements utérins, par exemplechez les femmes atteintes d’adénomyose utérine ou de fibromyome utérin. Lessaignements, lorsqu’ils sont abondants et ininterrompus, peuvent entraînerune anémie (parfois sévère). En cas d’anémie, l’arrêt du traitement parSAWIS doit être envisagé.

Perturbations du cycle menstruel

La plupart des patientes traitées par SAWIS, comprimé de 2 mg, connaissentdes perturbations de leur cycle menstruel (voir rubrique 4.8).

Troubles circulatoires

Les études épidémiologiques n’ont mis en évidence que peud’éléments corroborant une association entre les préparations exclusivementpro­gestatives et l’augmentation du risque d’infarctus du myocarde ou dethromboembolie cérébrale. Le risque d’accident cardiovasculaire etcérébral semble plutôt lié à l’âge, à l’hypertension et au tabagisme.Chez les femmes hypertendues, les préparations exclusivement progestatives­peuvent augmenter légèrement le risque d’AVC.

Certaines études indiquent une légère augmentation, mais nonstatistiquement significative, du risque de thromboembolie veineuse (thromboseveineuse profonde, embolie pulmonaire) associée à l’utilisation despréparations exclusivement progestatives. Les facteurs de risque généralementre­connus de la thromboembolie veineuse (TEV) sont notamment les antécédentsper­sonnels ou familiaux (TEV chez la fratrie ou chez un parent à un âgerelativement précoce), l’âge, l’obésité, une immobilisation prolongée,les interventions chirurgicales lourdes ou les traumatismes majeurs. En casd’immobilisation prolongée, il est conseillé de suspendre l’utilisation deSAWIS (au moins quatre semaines à l’avance en cas d’opération programmée)et de ne reprendre le traitement que deux semaines après la récupérationcom­plète de la mobilité.

L’augmentation du risque thromboembolique lors du post-partum doit êtreprise en compte.

Le traitement doit être interrompu en cas d’apparition de symptômes ou encas de suspicion d’un accident thrombotique artériel ou veineux.

Tumeurs

Une méta-analyse portant sur 54 études épidémiologiques a conclu qu’ilexiste une légère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) de cancer du seinchez les femmes utilisant des contraceptifs oraux, principalement desœstroproges­tatifs. Cette majoration du risque disparaît progressivement aucours des 10 ans qui suivent l’arrêt des contraceptifs oraux combinés(COC). Le cancer du sein étant rare chez la femme de moins de 40 ans, lenombre plus élevé de cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatricesac­tuelles et récentes de COC reste faible par rapport au risque global decancer du sein. Le risque de cancer du sein chez les utilisatrices depréparations exclusivement progestatives pourrait être d’amplitude similaireà celui associé aux COC. Cependant, dans le cas des préparationsex­clusivement progestatives, les données portent sur une populationd’u­tilisatrices beaucoup plus réduite et sont donc moins concluantes quecelles concernant les COC. Ces études ne permettent pas d’établir unerelation de causalité. L’augmentation du risque observée peut s’expliquerpar un diagnostic plus précoce du cancer du sein chez les utilisatrices decontraceptifs oraux, par les effets biologiques de ces pilules ou parl’association des deux. Chez les utilisatrices de contraceptifs oraux, lescancers du sein ont tendance à être diagnostiqués à un stade clinique moinsavancé que ceux diagnostiqués chez les femmes n’ayant jamais utilisé decontraceptif­s oraux.

Dans de rares cas, des tumeurs hépatiques bénignes et, plus rarementencore, des tumeurs hépatiques malignes ont été rapportées chez desutilisatrices de substances hormonales telles que celle contenue dans SAWIS.Dans des cas isolés, ces tumeurs ont entraîné des hémorragiesintra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital. L’éventualité d’unetumeur hépatique doit être envisagée lors du diagnostic différentiel si unedouleur sévère dans la partie supérieure de l’abdomen, une augmentation duvolume hépatique ou des signes d’hémorragie intra-abdominale sont observéschez une utilisatrice de SAWIS, comprimé de 2 mg.

Ostéoporose

Modifications de la Densité Minérale Osseuse (DMO).

L’utilisation de diénogest, comprimé de 2 mg, chez les adolescentes (de12 à <18 ans) sur une période de traitement de 12 mois a été associéeà une diminution de la Densité Minérale Osseuse (DMO) du rachis lombaire(L2-L4). La variation relative moyenne de la DMO entre la valeur de base àl’initiation du traitement et la fin du traitement était de –1,2 %, avecdes variations comprises entre –6 % et 5 % (IC à 95 % : –1,70 %et –0,78 %, n = 103).

Dans un sous-groupe présentant une diminution de la DMO, une mesurerépétée 6 mois après la fin du traitement a montré une tendance aurétablissement (variation moyenne par rapport à la valeur de base àl’initiation du traitement : –2,3 % à la fin du traitement et –0,6 %6 mois après la fin du traitement avec des variations comprises entre –9 %et 6% [IC à 95 % : –1,20 % et 0,06 % (n = 60)]).

Une diminution de la DMO est particulièrement préoccupante pendantl’adoles­cence et au début de l’âge adulte, s’agissant d’une périodecritique de la croissance osseuse. On ignore si une diminution de la DMO danscette population réduit le pic de masse osseuse et augmente le risque defracture dans la vie future (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Chez les patientes présentant un risque accru d’ostéoporose, le rapportbénéfi­ce/risque doit être soigneusement évalué avant d’instaurer letraitement par diénogest, comprimé de 2 mg, car celui-ci entraîne unediminution modérée des taux d’estrogènes endogènes (voirrubrique 5.1).

Un apport adéquat en calcium et en vitamine D, issu de l’alimentation oude compléments alimentaires, est important pour la santé des os chez lesfemmes de tous âges.

Autres pathologies

Les patientes ayant des antécédents de dépression doivent êtreétroitement surveillées et le traitement doit être interrompu en cas deréapparition d’une dépression grave.

Le diénogest ne semble généralement pas avoir d’incidence sur lapression artérielle des femmes normotendues. Cependant, si une hypertensiondurable et cliniquement significative survient lors de l’utilisation de SAWIS,il est conseillé d’interrompre le traitement par SAWIS et de traiterl’hyper­tension.

L’arrêt du traitement par SAWIS est également requis en cas deréapparition d’un ictère cholestatique et/ou d’un prurit survenuinitialement lors de la grossesse ou de l’utilisation antérieure destéroïdes sexuels.

Le diénogest peut avoir un léger effet sur l’insulinorésis­tancepériphéri­que et la tolérance au glucose. Les femmes diabétiques, enparticulier celles ayant des antécédents de diabète gestationnel, doiventfaire l’objet d’une surveillance étroite pendant le traitementpar SA­WIS.

L’apparition occasionnelle de chloasma est possible, en particulier chezles femmes ayant des antécédents de chloasma gravidique. Les femmesprésentant une tendance au chloasma doivent éviter de s’exposer au soleil ouaux ultraviolets pendant la prise de SAWIS.

Le risque de grossesse extra-utérine est plus important chez lesutilisatrices de préparations exclusivement progestatives que chez lesutilisatrices de contraceptifs oraux combinés. Par conséquent, en casd’antécédents de grossesse extra-utérine ou de dysfonctionnement destrompes, la décision d’utiliser SAWIS ne doit être prise qu’aprèsévaluation attentive du rapport bénéfice/risque.

Des follicules ovariens persistants (souvent appelés « kystes ovariensfoncti­onnels ») peuvent apparaître pendant l’utilisation de SAWIS. Cesfollicules sont le plus souvent asymptomatiques, mais certains peuvent êtreaccompagnés de douleurs pelviennes.

Lactose

Chaque comprimé de SAWIS contient 62,80 mg de lactose monohydraté. Lespatients présentant une intolérance au fructose (ex. : galactosémie) ou unsyndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditairesrares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Remarque : les résumés des caractéristiques du produit des médicamentsco-administrés doivent être consultés afin d’identifier les interactionspo­tentielles.

Effets des autres médicaments sur SAWIS

Les progestatifs, dont le diénogest, sont métabolisés principalement parle cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) localisé dans la muqueuse intestinale ainsi quedans le foie. Les inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A4 peuvent donc altérer lemétabolisme des progestatifs.

L’augmentation de la clairance des hormones sexuelles due à l’inductionen­zymatique peut réduire l’effet thérapeutique de SAWIS et entraîner deseffets indésirables, comme des perturbations du profil des saignementsutérins.

La réduction de la clairance des hormones sexuelles due à l’inhibitionen­zymatique peut augmenter l’exposition au diénogest et entraîner des effetsindésirables.

Substances augmentant la clairance des hormones sexuelles (diminution del’efficacité par induction enzymatique), par exemple : phénytoïne,bar­bituriques, primidone, carbamazépine, rifampicine et, éventuellemen­t,oxcarbazépi­ne, topiramate, felbamate, griséofulvine et produits contenant dumillepertuis (Hypericum perforatum).

Une induction enzymatique peut déjà être observée après quelques joursde traitement. L’induction enzymatique maximale est généralement observéeau bout de quelques semaines. Après l’arrêt du traitement, l’inductionen­zymatique peut se prolonger pendant 4 semaines environ.

Les effets de la rifampicine, un inducteur du CYP3A4, ont été étudiéschez des femmes ménopausées saines. L’administration concomitante derifampicine a engendré des réductions significatives des concentrations àl’état d’équilibre et de l’exposition systémique au diénogest et àl’estradiol. Les expositions systémiques au diénogest et à l’estradiol àl’état d’équilibre, telles que mesurées par l’ASC (0–24 h), ont étéréduites respectivement de 83 % et 44 %.

Substances ayant des effets variables sur la clairance des hormonessexuelles

Lorsqu’elles sont co-administrées avec les hormones sexuelles, denombreuses associations d’inhibiteurs de la protéase du VIH etd’inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, y compris lesassociations avec les inhibiteurs du VHC, peuvent augmenter ou diminuer lesconcentrations plasmatiques du progestatif. L’effet net de ces modificationspeut être cliniquement significatif dans certains cas.

Substances diminuant la clairance des hormones sexuelles (inhibiteursen­zymatiques)

Le diénogest est un substrat du cytochrome P450 (CYP) 3A4.

La pertinence clinique d’interactions potentielles avec des inhibiteursen­zymatiques n’est pas connue.

L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 peutaugmenter les concentrations plasmatiques du diénogest.

L’administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant duCYP3A4, a entrainé une augmentation de l’ASC (0–24h) d’un facteur 2,9 àl’état d’équilibre pour le diénogest. L’administration concomitanted’é­rythromycine a entrainé une augmentation de l’ASC (0–24h) d’unfacteur 1,6 à l’état d’équilibre pour le diénogest.

Effets de SAWIS sur les autres médicaments

Sur la base des études d’inhibition in vitro, une interaction cliniquementper­tinente du diénogest avec le métabolisme cytochrome P450-dépendant desautres médicaments est improbable.

Interactions avec les aliments

L’absorption d’un repas standard à forte teneur lipidique n’a pasmodifié la biodisponibilité de SAWIS.

Examens biologiques

L’utilisation de progestatifs peut influencer les résultats de certainsexamens biologiques, notamment les paramètres biochimiques d’évaluation dela fonction hépatique, thyroïdienne, surrénale ou rénale, les concentration­splasmatiques des protéines (de transport) (par exemple : lacorticosteroid-binding globulin [CBG] et les fractionslipi­diques/lipopro­téiniques), les paramètres du métabolisme glucidique etles paramètres de coagulation et de fibrinolyse.

Les modifications demeurent généralement dans les limites de lanormale.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données sur l’utilisation du diénogest chez la femme enceinte sontlimitées.

Les études effectuées chez l’animal n’ont mis en évidence aucunetoxicité directe ou indirecte sur les fonctions de la reproduction (voirrubrique 5.3).

SAWIS ne doit pas être administré chez la femme enceinte car il n’est pasnécessaire de traiter l’endométriose pendant la grossesse.

SAWIS n’est pas recommandé pendant l’allaitement.

On ne sait pas si le diénogest est excrété dans le lait maternel. Lesdonnées chez l’animal ont montré une excrétion du diénogest dans le laitmaternel de la rate.

La décision d’interrompre l’allaitement ou de s’abstenir du traitementpar SAWIS doit être prise en prenant en compte le bénéfice de l’allaitementpour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la patiente.

D’après les données disponibles, l’ovulation est inhibée chez lamajorité des patientes pendant le traitement par SAWIS. SAWIS n’est toutefoispas un contraceptif.

Si une contraception est nécessaire, une méthode non hormonale devra êtreutilisée (voir rubrique 4.2).

D’après les données disponibles, le cycle menstruel revient à la normaledans les 2 mois suivant l’arrêt du traitement par SAWIS, comprimé de2 mg.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

SAWIS n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

La présentation des effets indésirables est basée sur le dictionnaireMedDRA.

Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire une certaineréaction ainsi que ses synonymes et conditions associés.

Les effets indésirables sont plus fréquents au cours des premiers mois detraitement par diénogest, comprimé de 2 mg, et s’atténuent lors de lapoursuite du traitement. Des perturbations du cycle menstruel telles que desspottings, des saignements irréguliers ou des aménorrhées peuvent êtreobservées. Les effets indésirables suivants ont été rapportés chez desutilisatrices de diénogest, comprimé de 2 mg. Les effets indésirables lesplus fréquemment rapportés sous traitement par diénogest, comprimé de 2 mg,sont les céphalées (9,0 %), les gênes mammaires (5,4 %), les humeursdépressives (5,1 %) et l’acné (5,1 %).

En outre, La majorité des patientes traitées par diénogest, comprimé de2 mg, connaissent des perturbations de leur cycle menstruel. Les profils desaignements ont été évalués de façon systématique en utilisant lescarnets-patientes et ont été analysés sur la base de périodes de référencede 90 jours (méthode de l’OMS). Au cours des 90 premiers jours detraitement par diénogest, comprimé de 2 mg, les profils de saignementssuivants ont été observés (n = 290 ; 100 %) : aménorrhée (1,7 %),saignements peu fréquents (27,2 %), saignements fréquents (13,4 %),saig­nements irréguliers (35,2 %), menstruations prolongées (38,3 %),menstru­ations normales, c’est-à-dire aucune des catégories précédentes(19,7 %). Au cours de la quatrième période de référence, les profils desaignements suivants ont été observés (n = 149 ; 100 %) : aménorrhée(28,2 %), saignements peu fréquents (24,2 %), saignements fréquents(2,7 %), saignements irréguliers (21,5 %), menstruations prolongées(4,0 %), menstruations normales, c’est-à-dire aucune des catégoriespré­cédentes (22,8 %). Les perturbations du cycle menstruel n’ont étéqu’occasion­nellement rapportées comme événements indésirables par lespatientes (voir le tableau des effets indésirables).

Le tableau ci-dessous décrit par fréquence les effets indésirables (EI)signalés sous diénogest, comprimé de 2 mg selon la classification­système-organe MedDRA. Dans chaque groupe de fréquence, les effetsindésirables sont présentés par ordre décroissant de fréquence. Lesfréquences sont définies comme suit : fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) etpeu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100).

Les fréquences indiquées sont basées sur les données groupées de quatreessais cliniques portant sur un total de 332 patientes (100 %).

Tableau 1 : Effets indésirables, essais cliniques de phase III, n = 332

Diminution de la Densité Minérale Osseuse

Dans un essai clinique non contrôlé chez 111 adolescentes (de 12 à <18 ans) traitées par diénogest, comprimé de 2 mg, une mesure de la DMO aété effectuée chez 103 d’entre elles. Environ 72 % des participantes del’étude ont présenté une diminution de la DMO du rachis lombaire (L2-L4)après 12 mois de traitement (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les études de toxicité aiguë réalisées avec le diénogest n’ont pasmis en évidence de risque d’effets indésirables aigus en cas d’absorptionac­cidentelle d’un multiple de la dose thérapeutique quotidienne. Iln’existe aucun antidote spécifique. Absorbé quotidiennement à la dose de20 à 30 mg (10 à 15 fois la dose contenue dans SAWIS) pendant24 semaines, le diénogest a été très bien toléré.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : hormones sexuelles et modulateurs de lafonction génitale, progestatifs, code ATC : G03DB08.

Le diénogest est un dérivé de la nortestostérone dépourvu d’activitéandro­génique mais exerçant plutôt une activité anti-androgéniqueco­rrespondant à environ un tiers de l’activité de l’acétate decyprotérone. Le diénogest se lie au récepteur de la progestérone présentdans l’utérus humain avec 10 % seulement de l’affinité relative de laprogestérone. Malgré sa faible affinité pour le récepteur de laprogestérone, le diénogest exerce un puissant effet progestatif in vivo. Lediénogest ne présente aucune activité androgénique, minéralocorticoïde ouglucocorticoïde significative in vivo.

Le diénogest agit sur l’endométriose en réduisant la productionendogène d’estradiol et en inhibant ainsi les effets trophiques del’estradiol sur l’endomètre tant eutopique qu’ectopique. Administré encontinu, le diénogest génère un environnement endocrinien hypo-estrogéniqueet hyperprogesto­génique, entraînant une décidualisation initiale du tissude l’endomètre, suivie d’une atrophie des lésions liées àl’endométriose.

Données sur l’efficacité

La supériorité de diénogest, comprimé de 2 mg, par rapport au placebo aété démontrée lors d’une étude réalisée sur 3 mois et portant sur198 patientes présentant une endométriose. Les douleurs pelviennes associéesà l’endométriose ont été mesurées à l’aide d’une échelle visuelleanalogique (0–100 mm). Après 3 mois de traitement par diénogest, compriméde 2 mg, une différence statistiquement significative par rapport au placebo(D = 12,3 mm ; IC à 95 % : 6,4–18,1 ; p < 0,0001) et une diminutioncli­niquement significative de la douleur par rapport au niveau initial(réduction moyenne = 27,4 mm ± 22,9) ont été démontrées.

Après 3 mois de traitement, une réduction de 50 % ou plus des douleurspelviennes associées à l’endométriose, sans augmentation notable desantalgiques pris en concomitance, a été obtenue chez 37,3 % des patientessous diénogest, comprimé de 2 mg (placebo : 19,8 %) ; une réduction de75 % ou plus des douleurs pelviennes associées à l’endométriose, sansaugmentation notable des antalgiques pris en concomitance, a été obtenue chez18,6 % des patientes sous diénogest, comprimé de 2 mg (placebo :7,3 %).

La phase de prolongation en ouvert de cette étude contrôlée contre placeboa mis en évidence une amélioration continue des douleurs pelviennes associéesà l’endométriose sur une durée de traitement allant jusqu’à15 mois.

Les résultats de l’étude contrôlée contre placebo ont été confirméspar ceux obtenus à l’issue d’une étude contrôlée de 6 mois contre unagoniste de la GnRH ayant porté sur 252 patientes présentant uneendométriose.

Trois études, portant sur un total de 252 patientes ayant reçu une dosequotidienne de 2 mg de diénogest, ont montré une réduction substantielle deslésions liées à l’endométriose au bout de 6 mois de traitement.

Lors d’une petite étude (n = 8 par bras posologique), il a été montréqu’une dose quotidienne de 1 mg de diénogest engendrait un étatanovulatoire au bout d’un mois de traitement. L’efficacité contraceptive dediénogest, comprimé de 2 mg, n’a pas été évaluée dans de plus vastesétudes.

Données sur la sécurité

Les taux d’estrogènes endogènes sont modérément diminués pendant letraitement par diénogest, comprimé de 2 mg.

Aucune donnée à long terme concernant la densité minérale osseuse (DMO)et les risques de fractures chez les utilisatrices de diénogest, comprimé de2 mg, n’est disponible à ce jour. La DMO a été évaluée chez21 patientes adultes avant le traitement et au bout de 6 mois de traitementpar diénogest, comprimé de 2 mg, et aucune réduction de la DMO moyenne n’aété constatée. Chez 29 patientes traitées par l’acétate deleuproréline, une réduction moyenne de 4,04 % ± 4,84 % a été notée aubout de la même durée (D entre les groupes = 4,29 % ; IC à 95 % :1,93–6,66 ; p < 0,0003).

Aucune modification significative des valeurs moyennes des paramètresbio­logiques standard (notamment les paramètres hématologiques et biochimiquessan­guins, les enzymes hépatiques, les lipides et l’HbA1C) n’a étéobservée lors du traitement par diénogest, comprimé de 2 mg, pendant unedurée allant jusqu’à 15 mois (n = 168).

Sécurité chez les adolescentes

La sécurité de diénogest, comprimé de 2 mg, en termes de DMO a étéétudiée dans un essai clinique non contrôlé pendant 12 mois chez111 adolescentes (de 12 à <18 ans) présentant une endométriosecli­niquement suspectée ou confirmée. La variation relative moyenne de la DMOdu rachis lombaire (L2-L4) par rapport à la valeur de base à l’initiation dutraitement était de –1,2% chez les 103 patientes chez qui une mesure de laDMO a été effectuée. Dans un sous-groupe de patientes présentant unediminution de la DMO, une mesure de suivi de la DMO a été effectuée 6 moisaprès l’arrêt du traitement et a montré une augmentation de la DMOjusqu’à –0,6%.

Sécurité à long terme

Une étude observationnelle post-autorisation de surveillance active sur lelong terme a été menée afin d’étudier l'incidence de la première survenueou de l'aggravation d’une dépression cliniquement pertinente et de lasurvenue d’une anémie. Au total, 27 840 femmes débutant pour la premièrefois un traitement hormonal de l’endométriose ont été incluses dansl'étude et suivies sur une période pouvant aller jusqu’à 7 ans.

Au total, 3 023 femmes ont débuté le traitement avec une dose de 2 mg dediénogest et 3 371 patientes ont débuté le traitement avec d'autresmédicaments indiqués dans l'endométriose. En comparant les patientes sousdiénogest à celles prenant d’autres médicaments indiqués dansl’endométriose, le hazard ratio global ajusté relatif à l’apparition denouveaux cas d'anémie était de 1,1 (IC à 95 % : 0,4 – 2,6). En comparantle diénogest aux autres médicaments indiqués dans l’endométriose, lehazard ratio ajusté pour le risque de dépression était de 1,8 (IC à 95 % :0,3 – 9,4). Une légère augmentation du risque de dépression chez lespatientes sous diénogest par rapport aux utilisatrices d'autres médicamentsindiqués dans le traitement de l'endométriose n'a pas pu être exclue.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Administré par voie orale, le diénogest est absorbé rapidement et presquetotalement. Les pics de concentration sérique de 47 ng/mL sont atteints1,5 heure environ après une ingestion unique. La biodisponibilité de lasubstance est d’environ 91 %. Les caractéristiques pharmacocinétiques dudiénogest sont proportionnelles à la dose sur une plage de 1 à 8 mg.

Le diénogest se lie à l’albumine sérique mais ne se lie pas à la SHBG(globuline fixant les hormones sexuelles) ou à la CBG (globuline fixant lescorticosté­roïdes). Le diénogest est présent sous forme de stéroïde libreà hauteur de 10 % de la concentration sérique totale et 90 % est lié defaçon non spécifique à l’albumine.

Le volume de distribution apparent (Vd/F) du diénogest est de 40 L.

Le diénogest est complètement métabolisé par les voies de métabolisation­connues des stéroïdes, avec formation de métabolites essentiellement inactifsd’un point de vue endocrinologique. D’après les études in vitro et invivo, le CYP3A4 est la principale enzyme intervenant dans le métabolisme dudiénogest. Les métabolites sont excrétés très rapidement, si bien que lediénogest est majoritairement présent sous sa forme inchangée dans leplasma.

La clairance métabolique sérique (Cl/F) est de 64 ml/min.

Les concentrations sériques du diénogest diminuent en deux phases. La phased’élimination finale est caractérisée par une demi-vie d’environ 9–10heures. Le diénogest est excrété sous forme de métabolites selon un ratiourinaire/fécal de 3:1 environ après administration orale de 0,1 mg/kg. Lademi-vie d’excrétion urinaire des métabolites est de 14 heures.

Après administration orale, environ 86 % de la dose administrée estéliminée dans les 6 jours, la majeure partie étant excrétée dans lespremières 24 h, principalement dans l’urine.

Conditions à l’état d’équilibre

Les caractéristiques pharmacocinétiques du diénogest ne sont pasinfluencées par les taux de SHBG. Suite à une ingestion quotidienne, lesconcentrations sériques du diénogest augmentent d’un facteur 1,24 environet atteignent les conditions d’équilibre au bout de 4 jours de traitement.Les caractéristiques pharmacocinétiques du diénogest suite àl’administration répétée de diénogest, comprimé de 2 mg, peuvent êtreanticipées sur la base des caractéristiques pharmacocinétiques d’unesimple dose.

Propriétés pharmacocinétiques chez les populations particulières

L’utilisation de diénogest, comprimé de 2 mg, n’a pas étéspécifiquement étudiée chez les insuffisants rénaux.

L’utilisation de diénogest, comprimé de 2 mg, n’a pas été étudiéechez les insuffisants hépatiques.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction, n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’homme. Il convient cependant de garderà l’esprit que les stéroïdes sexuels peuvent favoriser la croissance decertains tissus et de certaines tumeurs hormono-dépendants.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté

Amidon de maïs prégélatinisé

Cellulose microcristalline

Povidone K-25

Crospovidone (type A)

Talc

Stéarate de magnésium

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation concernant la température.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Les présentations de 28, 84 et 168 comprimés de SAWIS 2 mg sontconditionnées sous plaquettes (PVC/Aluminium) calendaires de couleur verte,dans des étuis carton.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

GEDEON RICHTER PLC.

GYÖMRŐI ÚT 19–21

1103 BUDAPEST

HONGRIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 863 6 7 : Comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium) ; boîtede 28.

· 34009 302 193 9 3 : Comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium); boîtede 84.

· 34009 550 676 2 7 : Comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium) ; boîtede 168.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Retour en haut de la page