SOLIFENACINE BESINS 5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SOLIFENACINE BESINS 5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Succinate desolifénacine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........5,0 mg

équivalent àsolifénacine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............3,8 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : un comprimé contient 109 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé rond, jaune clair, avec l’inscription « 390 » surune face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique de l'incontinence urinaire par impériosité et/oude la pollakiurie et de l'impériosité urinaire pouvant s'observer chez lespatients souffrant d'hyperactivité vésicale.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes, y compris personnes âgées

La posologie recommandée est de 5 mg de succinate de solifénacine une foispar jour.

Si nécessaire, la dose peut être augmentée à 10 mg de succinate desolifénacine une fois par jour.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de SOLIFENACINE BESINS chez les enfantsn’ont pas encore été établies, SOLIFENACINE BESINS ne doit pas êtreprescrit chez l’enfant.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance­rénale légère à modérée (clairance de la créatinine > 30 mL/min). Encas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 mL/min), le traitement doit être utilisé avec prudence et la dose de 5 mgune fois par jour ne doit pas être dépassée (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance­hépatique légère. En cas d’insuffisance hépatique modérée (score deChild-Pugh de 7 à 9), le traitement doit être utilisé avec prudence et ladose de 5 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée (voirrubrique 5.2).

Puissants inhibiteurs de l’iso-enzyme 3A4 du cytochrome P450

La dose maximale de SOLIFENACINE BESINS 5 mg doit être limitée à 5 mg encas d’administration concomitante de kétoconazole ou d’un autre puissantinhibiteur de l’iso-enzyme CYP3A4 utilisé à des doses thérapeutiques; parexemple le ritonavir, le nelfinavir, l’itraconazole (voir rubrique 4.5).

Le comprimé de SOLIFENACINE BESINS 5 mg doit être pris par voie orale etavalé entier avec de l’eau, sans le croquer. Le médicament peut être prisindifféremment pendant ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

La solifénacine est contre-indiquée :

· Chez les patients souffrant de rétention urinaire, d’une affectiongastro-intestinale sévère (dont le mégacôlon toxique), de myasthénie oud’un glaucome par fermeture de l’angle, ainsi que chez les patients àrisque vis-à-vis de ces affections ;

· Chez les patients souffrant d’une hypersensibilité à la substanceactive ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· Chez les patients hémodialysés (voir rubrique 5.2) ;

· Chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère (voirrubrique 5.2) ;

· Chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale sévère oud’une insuffisance hépatique modérée et qui sont traités par un puissantinhibiteur de l’iso-enzyme CYP3A4 tel que le kétoconazole (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les autres causes de mictions fréquentes (insuffisance cardiaque oupathologie rénale) doivent être évaluées avant l’instauration dutraitement par solifénacine 5 mg. Un traitement antibactérien approprié doitêtre mis en place en cas d’infection des voies urinaires.

SOLIFENACINE BESINS 5 mg doit être utilisé avec prudence dans lessituations suivantes :

· Obstruction des voies urinaires cliniquement significative etdécompensée avec risque de rétention urinaire.

· Troubles gastro-intestinaux obstructifs.

· Risque de diminution de la motilité gastro-intestinale.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min; voir rubriques 4.2 et 5.2) ; chez ces patients, la dose de 5 mg par jour nedoit pas être dépassée.

· Insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9 ; voirrubriques 4.2 et 5.2) ; chez ces patients, la dose de 5 mg par jour ne doitpas être dépassée.

· Utilisation concomitante d’un puissant inhibiteur de l’iso-enzymeCYP3A4 comme le kétoconazole (voir rubriques 4.2 et 4.5).

· Hernie hiatale/reflux gastro-œsophagien et/ou traitement concomitant pardes médicaments (biphosphonates par exemple) pouvant causer ou aggraver uneœsophagite.

· Neuropathie végétative.

Des allongements de l’espace QT et des torsades de pointes ont étéobservés chez des patients présentant des facteurs de risque, tels qu’unsyndrome préexistant du QT long et une hypokaliémie.

A ce jour, la sécurité d’emploi et l’efficacité de solifénacine5 mg ne sont pas établies en cas d’hyperactivité du détrusor d’origineneurogène.

Un angioedème avec obstruction des voies respiratoires a été rapportéchez quelques patients traités par succinate de solifénacine. En cas desurvenue d’un angioedème, le succinate de solifénacine doit être arrêtéet un traitement et/ou des mesures appropriées doivent être prises.

Des réactions anaphylactiques ont été rapportées chez quelques patientstraités par succinate de solifénacine. Chez les patients qui ont développédes réactions anaphylactiques, le succinate de solifénacine doit êtrearrêté et un traitement et/ou des mesures appropriées doivent êtreprises.

L’effet optimal de solifénacine 5 mg peut être évalué au plus tôtaprès 4 semaines de traitement.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’utilisation concomitante d’autres médicaments ayant des propriétésanticho­linergiques peut accentuer les effets thérapeutiques et les effetsindésirables. Il faut respecter un intervalle d’environ une semaine après lafin du traitement par SOLIFENACINE BESINS avant d’entreprendre un autretraitement anticholinergique. L’effet thérapeutique de la solifénacine peutêtre atténué par l’administration concomitante d’agonistes desrécepteurs cholinergiques.

La solifénacine peut réduire l’effet des médicaments qui stimulent lamotilité gastro-intestinale, tels que le métoclopramide et le cisapride.

Des études menées in vitro ont montré qu’aux concentration­sthérapeutiqu­es la solifénacine n’inhibe pas les iso-enzymes CYP1A1/2, 2C9,2C19, 2D6 ou 3A4 provenant de microsomes de foie humain. Il est donc peuprobable que la solifénacine modifie la clairance des médicamentsmé­tabolisés par ces iso-enzymes du CYP.

Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique de lasolifénacine

La solifénacine est métabolisée par l’iso-enzyme CYP3A4.L’admi­nistration concomitante de 200 mg/jour (ou de 400 mg/jour) dekétoconazole, puissant inhibiteur de cet iso-enzyme, s’est traduiterespec­tivement par un doublement ou un triplement de l’ASC de lasolifénacine. La dose maximale de solifénacine doit donc être limitée à5 mg par jour en cas d’administration concomitante de kétoconazole ou d’unautre puissant inhibiteur de l’iso-enzyme CYP3A4 utilisé à des dosesthérapeu­tiques, par exemple le ritonavir, le nelfinavir, l’itraconazole (voirrubrique 4.2).

L’administration concomitante de solifénacine et d’un puissantinhibiteur de l’iso-enzyme CYP3A4 est contre-indiquée chez les patientsprésentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance hépatiquemodérée.

Les effets d'une induction enzymatique sur les paramètresphar­macocinétiques de la solifénacine et de ses métabolites n'ont pas étéétudiés. De même, l'effet de substrats à plus forte affinité pour le CYP3A4sur l'exposition à la solifénacine n'a pas fait l'objet d'étude.

Comme la solifénacine est métabolisée par l’iso-enzyme CYP3A4, desinteractions pharmacocinétiques sont possibles avec d’autres substrats dotésd’une affinité plus élevée pour cet iso-enzyme (par exemple le vérapamil,le diltiazem) et avec des inducteurs de celui-ci (par exemple la rifampicine, laphénytoïne, la carbamazépine).

Effet de la solifénacine sur la pharmacocinétique d’autresmédicaments

Contraceptifs oraux

Après la prise de solifénacine 5 mg, aucune interaction pharmacocinéti­queentre la solifénacine et des contraceptifs oraux contenant une associationd’ét­hinylestradiol et de lévonorgestrel n’a été observée.

Warfarine

La prise de solifénacine 5 mg n’a pas modifié la pharmacocinétique dela R-warfarine ou de la S-warfarine et n’a pas eu d’incidence sur leur effetsur le temps de Quick.

Digoxine

Aucun effet sur la pharmacocinétique de la digoxine n’a été observéaprès la prise de solifénacine 5 mg.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données cliniques concernant des patientes ayant débutéune grossesse sous traitement par la solifénacine. Les expérimentati­onsanimales n'ont pas montré d'effets nocifs directs sur la fertilité, ledéveloppement embryonnaire/fœtal ou la mise bas (voir rubrique 5.3). Le risqueéventuel chez la femme est inconnu. La solifénacine doit être prescrite avecprudence chez la femme enceinte.

Il n'existe pas de données concernant l'excrétion de la solifénacine dansle lait maternel. Chez la souris, la solifénacine et/ou ses métabolites ontété excrétés dans le lait et ont entraîné des anomalies du développementdes nouveau-nés proportionnellement à la dose (voir rubrique 5.3).L'utilisation de SOLIFENACINE BESINS 5 mg doit être évitée pendantl'alla­itement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le traitement peut altérer l'aptitude à la conduite automobile et àl'utilisation de machines, la solifénacine, comme les autresanticho­linergiques, pouvant provoquer des troubles de la vision et, plusrarement, une somnolence et une fatigue (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Compte tenu de l’effet pharmacologique de la solifénacine, SOLIFENACINEBESINS 5 mg peut provoquer des effets indésirables de type anticholinergi­que,de sévérité légère à modérée et dont la fréquence est dosedépendante.

L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté sous solifénacine estla sécheresse de la bouche. Elle a été observée chez 11% des patientstraités par 5 mg une fois par jour, 22% des patients traités par 10 mg unefois par jour et 4% des patients sous placebo. La sécheresse de la boucheétait généralement d’intensité légère et n’a qu’occasionne­llemententraîné l’interruption du traitement. En général, l’observance dutraitement était très élevée (environ 99%) et environ 90% des patientstraités par solifénacine ont poursuivi leur traitement jusqu’à la fin desétudes (12 semaines).

Liste tabulée des effets indésirables

* observé après commercialisation.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Un surdosage avec le succinate de solifénacine peut potentiellement aboutirà des effets anticholinergiques sévères. Une dose maximale de 280 mg desuccinate de solifénacine suite à une administration accidentelle chez un seulpatient sur une période de 5 heures, a abouti à des troubles des fonctionssupé­rieures n’entrainant pas d’hospitalisation.

Traitement

En cas de surdosage en succinate de solifénacine, utiliser du charbonactivé. Un lavage d’estomac est utile s’il est effectué dans l’heure,mais ne pas provoquer de vomissements.

Comme pour les autres anticholinergiques, les symptômes peuvent êtretraités comme suit :

· Effets anticholinergiques centraux sévères tels qu’hallucinations ouexcitation importante : par la physostigmine ou le carbachol ;

· Convulsions ou excitation importante : par des benzodiazépines ;

· Insuffisance respiratoire : par ventilation artificielle ;

· Tachycardie : par des bêta-bloquants ;

· Rétention d’urines : par sondage ;

· Mydriase : par un collyre de pilocarpine et/ou placer le patient dans unepièce sombre.

Comme avec les autres antimuscariniques, en cas de surdosage, unesurveillance spécifique est nécessaire chez les patients présentant un risquede prolongation de QT (par exemple en cas d’hypokaliémie, de bradycardie etde traitement concomitant par des médicaments prolongeant l’intervalle QT) ouayant une cardiopathie préexistante significative (par exemple une ischémiemyocar­dique, des troubles du rythme, une insuffisance cardiaque congestive).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmaco-thérapeutique:An­tispasmodiques urinaires, codeATC:G04BD08.

La solifénacine est un antagoniste compétitif spécifique des récepteurscho­linergiques.

La vessie est innervée par des nerfs parasympathiques cholinergiques­.L'acétylcholi­ne contracte le détrusor, muscle lisse, en agissant sur lesrécepteurs muscariniques, principalement sur leur sous-type M3. Des étudespharmaco­logiques in vitro et in vivo ont montré que la solifénacine était uninhibiteur compétitif des récepteurs muscariniques appartenant au sous-typeM3. De plus, la solifénacine a une activité antagoniste spécifique sur lesrécepteurs muscariniques, son affinité pour d'autres récepteurs et canauxioniques étudiés étant faible ou nulle.

Les effets d'un traitement par solifénacine aux doses de 5 mg et 10 mg ontété étudiés au cours de plusieurs essais cliniques randomisés etcontrôlés menés en double insu chez des patients des deux sexes souffrantd'hy­peractivité vésicale.

Les doses de 5 mg et 10 mg de solifénacine ont entraîné desaméliorations statistiquement significatives du critère principal et descritères secondaires, comparativement au placebo (voir tableau ci-dessous).L'ef­ficacité a été observée dès la première semaine de traitement pour sestabiliser sur une période de 12 semaines. Une étude en ouvert à long termea montré que l'efficacité persistait au moins 12 mois. Au bout de12 semaines de traitement, environ 50 % des patients souffrant d'incontinence­urinaire avant le traitement ne présentaient plus d'épisodes d'incontinence.De plus, 35 % des patients présentaient moins de 8 mictions par jour. Letraitement des symptômes d'hyperactivité vésicale a également amélioré uncertain nombre de paramètres mesurant la qualité de vie, tels que: perceptionde l'état de santé général, impact de l'incontinence, limitation dans lesactivités quotidiennes, limitations dans les activités physiques ou sociales,émotions, perception de la sévérité des symptômes, critères desévérité, et impact sur le sommeil et sur la vitalité (énergie).

Résultats (données regroupées) de quatre essais contrôlés de phase III:traitement de 12 semaines.

Note : solifénacine 10 mg et le placebo ont été utilisés dans les4 études pivots. Solifénacine 5 mg a été également utilisé dans2 études et la toltérodine à la dose de 2 mg deux fois par jour dansune étude.

Comme tous les paramètres et tous les groupes n'ont pas été étudiés danschacune des études, le nombre de patients indiqué varie suivant le paramètreet le groupe.

*Valeur de p pour la comparaison au placebo

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

Après la prise des comprimés de solifénacine, les concentration­splasmatiques maximales de solifénacine (Cmax) sont atteintes au bout de 3 à8 heures. La valeur de tmax est indépendante de la dose. La valeur de Cmax etcelle de l’aire sous la courbe (ASC) augmentent proportionnellement à la dosedans la fourchette de doses allant de 5 à 40 mg. La biodisponibilité absolueest d’environ 90%.

La prise d’aliments ne modifie pas la concentration maximale ni l’ASC dela solifénacine.

Distribution

Après administration intraveineuse, le volume apparent de distribution de lasolifénacine est d’environ 600 litres. La solifénacine est fortement(environ 98%) liée aux protéines plasmatiques, essentiellement àl’α1-glycoprotéine a­cide.

Biotransformation

La solifénacine est largement métabolisée dans le foie, essentiellementpar l’iso-enzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4). Il existe cependantd’autres voies métaboliques qui peuvent contribuer au métabolisme de lasolifénacine. La clairance systémique de la solifénacine est d’environ9,5 L/h et la demi-vie d’élimination de la solifénacine est de 45 à68 heures. Après administration orale, un métabolite pharmacologiqu­ementactif (4R-hydroxy solifénacine) et trois métabolites inactifs (N-glycuronide,N-oxyde et 4R-hydroxy-N-oxyde de solifénacine) ont été identifiés dans leplasma, en plus de la solifénacine.

Elimination

Après une administration unique de 10 mg de solifénacine marquée par le14C, on a retrouvé environ 70% de la radioactivité dans les urines et 23% dansles selles en l’espace de 26 jours. Dans les urines, environ 11% de laradioactivité sont retrouvés sous forme de substance active inchangée ;environ 18% sous la forme du métabolite N-oxyde, 9% sous la forme dumétabolite 4R-hydroxy-N-oxyde et 8% sous la forme du métabolite 4R-hydroxy(métabolite actif).

Linéarité/non-linéarité

La pharmacocinétique est linéaire dans la fourchette des dosesthérapeu­tiques.

Autres populations particulières

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en fonction de l’âge. Desétudes ont montré qu’après l’administration de succinate de solifénacine(5 mg et 10 mg une fois par jour), l’exposition à la solifénacine(ex­primée par l’ASC) était comparable chez les sujets âgés en bonne santé(entre 65 et 80 ans) et les sujets jeunes en bonne santé (moins de 55 ans).Chez les personnes âgées, la vitesse moyenne d’absorption, exprimée par letmax, était légèrement plus lente et la demi-vie d’élimination étaitaugmentée d’environ 20%.Ces différences, peu importantes, ont étéconsidérées comme cliniquement négligeables.

La pharmacocinétique de la solifénacine n’a pas été étudiée chezl’enfant et l’adolescent.

Sexe

La pharmacocinétique de la solifénacine n’est pas modifiée parle sexe.

Appartenance ethnique

La pharmacocinétique de la solifénacine n’est pas modifiée parla race.

Insuffisance rénale

Chez des patients souffrant d’insuffisance rénale légère à modérée,l’ASC et la Cmax de la solifénacine ne sont pas significative­mentdifférentes de celles observées chez des sujets sains.

Chez des patients souffrant d’insuffisance rénale sévère (clairance dela créatinine ≤ 30 mL/min), l’exposition à la solifénacine étaitsignifica­tivement plus importante que chez les témoins, avec des augmentationsde Cmax d’environ 30%, de l’ASC de plus de 100% et de t½ de plus de 60%. Ilexiste une relation statistiquement significative entre la clairance de lacréatinine et la clairance de la solifénacine.

La pharmacocinétique de la solifénacine n’a pas été étudiée chez lespatients hémodialysés.

Insuffisance hépatique

En cas d’insuffisance hépatique modérée (score de Child-Plugh de 7 à9), la valeur de Cmax est inchangée, l’AUC augmente de 60% et t½ estdoublée. La pharmacocinétique de la solifénacine n’a pas été étudiéechez des patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicité en administration répétée, fertilité,déve­loppement embryofœtal, génotoxicité et cancérogénicité, n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’Homme. Lors d’une étude dudéveloppement pré et postnatal chez la souris, l’administration desolifénacine aux mères pendant l’allaitement a entraîné une diminutiondose-dépendante du taux de survie en post-partum et du poids des petits ainsiqu’un ralentissement du développement staturo-pondéral à des degréscliniquement pertinents. Une augmentation de la mortalité liée à la dose,sans signes cliniques précurseurs, s’est produite chez des jeunes souristraitées à partir du 10ème ou du 21ème jour après leur naissance avec desdoses atteignant un effet pharmacologique ; les deux groupes avaient unemortalité plus élevée par rapport à des souris adultes. Chez les jeunessouris traitées à partir du 10ème jour après leur naissance, l’expositionplas­matique était plus élevée que chez les souris adultes ; à partir du21ème jour après leur naissance, l’exposition systémique était comparableà celle des souris adultes. Les implications cliniques de l’augmentation dela mortalité chez les jeunes souris ne sont pas connues.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

amidon de maïs, lactose monohydraté, hypromellose, stéarate demagnésium.

Pelliculage :

hypromellose, macrogol 8000, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de ferjaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 10, 20 30, 50, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

laboratoires besins international

3 rue du bourg l’abbe

75003 paris

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 984 4 8 : 10 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 300 984 5 5 : 20 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 300 984 7 9 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 300 984 8 6 : 50 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 550 343 0 8 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 550 343 1 5 : 100 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans Objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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