Spherox 10-70 sphéroïdes/cm2 suspension pour implantation – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Spherox 10-70 sphéroïdes/cm² suspension pour implantation

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

2.1 Description générale

Sphéroïdes de chondrocytes autologues humains pour implantation, associés à une matrice, en suspension dans une solution de chlorure de sodium isotonique.

2.

2 Composition qualitative et quantitative

Les sphéroïdes sont des agrégats sphériques de chondrocytes autologues humains cultivés ex vivo et de matrice extracellulaire auto-synthétisée.

Chaque seringue préremplie ou applicateur contient un nombre spécifique de sphéroïdes selon l’étendue de la lésion à traiter (10-70 sphéroïdes/cm²).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension pour implantation.

Sphéroïdes de couleur blanche à jaunâtre de chondrocytes autologues associés à une matrice dans une solution claire et incolore.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Réparation des lésions symptomatiques du cartilage articulaire du condyle fémoral et de la rotule (stade III ou IV de la classification de l’International Cartilage Regeneration & Joint Preservation Society [ICRS]) de surface inférieure ou égale à 10 cm² chez l’adulte et chez les adolescents présentant un cartilage de croissance épiphysaire fermé au niveau de l’articulation affectée.

4.2 Posologie et mode d’administration

Spherox est uniquement réservé à un usage autologue. Il doit être administré par un chirurgien orthopédique spécialisé, dans un établissement médical.

Posologie

10 à 70 sphéroïdes sont appliqués par centimètre carré de lésion.

Personnes âgées

La sécurité et l’efficacité de Spherox chez les patients âgés de plus de 50 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Spherox chez les enfants et les adolescents dont le cartilage de croissance épiphysaire est encore ouvert au niveau de l’articulation affectées n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Administration par voie intraarticulaire.

Spherox est administré aux patients par implantation intraarticulaire.

Le traitement par Spherox est une procédure en deux étapes.

Pour la première étape, une biopsie doit être réalisée lors d’une intervention chirurgicale (de préférence une arthroscopie ou une mini-arthrotomie). Au cours de l’arthroscopie ou de l’arthrotomie, la lésion et les dimensions de la zone de cartilage lésée doivent être déterminées aussi précisément que possible. Après la biopsie, les cellules cartilagineuses seront mises en culture sur le site de fabrication jusqu’à obtenir la formation des sphéroïdes constituant Spherox. Le processus prend 6 à 8 semaines environ.

Pour la deuxième étape, l’implantation doit être réalisée lors d’une intervention chirurgicale (de préférence une arthroscopie ou une mini-arthrotomie). Un débridement de la zone lésée est requis. La plaque sous-chondrale ne doit pas être endommagée. Les sphéroïdes sont fournis dans une seringue préremplie ou dans un applicateur [longueur de tige 150 mm (co.fix 150)]. Les sphéroïdes doivent être appliqués de manière uniforme sur la surface lésée et, si besoin, répartis sur l’ensemble de la zone lésée à l’aide d’instruments chirurgicaux. Les sphéroïdes adhèrent d’eux-mêmes à la surface lésée en l’espace de 20 minutes. Ensuite, la plaie chirurgicale peut être refermée sans recouvrement supplémentaire de la zone traitée (par ex. par un lambeau périosté; une matrice), ni fixation des sphéroïdes au moyen d’une colle de fibrine. Les lésions de surface inférieure ou égale à 10 cm² éligibles au traitement sont les lésions uniques ainsi que les lésions multiples adjacentes (surface combinée).

Les patients traités par Spherox doivent suivre un programme spécifique de rééducation (voir rubrique 4.4). Ce programme peut durer jusqu’à un an, selon les recommandations du médecin.

Pour plus d’informations sur la préparation et la manipulation de Spherox, voir la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

• Patients présentant un cartilage de croissance épiphysaire non entièrement fermé au niveau de l’articulation affectée.
• Arthrose primaire (généralisée).
• Arthrose avancée de l’articulation affectée (au-delà du stade II de Kellgren et Lawrence).
• Infection par le virus de l’hépatite B (HBV), le virus de l’hépatite C (HCV) ou le VIH I/II.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité

Les exigences en matière de traçabilité des médicaments de thérapie innovante à base de préparations cellulaires doivent être respectées. Afin d’assurer la traçabilité, le nom du produit, le numéro de lot et le nom du patient traité doivent être conservés pendant une durée de 30 ans après la date de péremption du produit.

Usage autologue

Spherox est un médicament destiné exclusivement à un usage autologue et ne doit en aucun cas être administré à un autre patient que le donneur. Spherox ne doit pas être administré si les informations figurant sur les étiquettes du produit et les documents de transport ne correspondent pas à l’identité du patient. Le numéro de commande (numéro de lot) figurant sur le conditionnement primaire doit également être vérifié avant administration.

Généralités

Spherox ne doit pas être appliqué si le conditionnement primaire ou secondaire est endommagé, donc non stérile.

L’application de Spherox n’est pas recommandée chez des patients présentant des lésions cartilagineuses situées ailleurs qu’au genou. La sécurité et l’efficacité de Spherox chez les patients qui présentent des lésions cartilagineuses en dehors du condyle fémoral et de la rotule n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Précautions d’emploi

Le traitement des patients présentant des inflammations locales ou aiguës, ainsi que des infections osseuses ou articulaires récentes, doit être temporairement différé jusqu’à ce que la résolution de l’infection soit démontrée.

Lors des études pivots sur Spherox, les patients ont été exclus s’ils présentaient des signes de maladies inflammatoires chroniques.

Les problèmes articulaires concomitants tels qu’une arthrose précoce, des lésions osseuses sous-chondrales, une instabilité articulaire, des lésions des ligaments ou du ménisque, une répartition anormale de la charge dans l’articulation, un défaut d’alignement en varus ou en valgus, un défaut d’alignement ou une instabilité de la rotule ainsi que des maladies métaboliques, inflammatoires, immunologiques ou néoplasiques de l’articulation affectée, sont des facteurs potentiels de complications. Un œdème de l’os non traité au niveau de la lésion cartilagineuse à traiter peut avoir des retombées négatives sur l’issue de l’intervention. Si possible, les problèmes articulaires concomitants devraient être corrigés avant ou au plus tard au moment de l’implantation de Spherox.

Concernant les lésions en miroir (lésions se faisant face plus étendues que le stade II de l’ICRS), la décision de traitement devra tenir compte du niveau de chevauchement et de la localisation des lésions dans l’articulation

Une hémarthrose post-opératoire se produit principalement chez des patients qui présentent une prédisposition aux hémorragies ou un mauvais contrôle de l’hémorragie liée à la chirurgie. Les fonctions hémostatiques du patient doivent être vérifiées avant la chirurgie. Une thromboprophylaxie doit être administrée conformément aux directives locales.

L’application de Spherox chez les patients obèses n’est pas recommandée.

Rééducation

Après l’implantation, le patient doit suivre un programme de rééducation approprié. L’activité physique doit être reprise en suivant les recommandations du médecin. Une activité trop précoce et trop intense peut compromettre la greffe et la durabilité des bénéfices cliniques tirés de Spherox.

Il est nécessaire que les patients se conforment à un programme de rééducation adapté après l’implantation (en particulier chez les patients qui présentent des troubles mentaux ou des addictions).

Cas dans lesquels Spherox ne peut pas être administré

Si la production de sphéroïdes a échoué ou si les critères de libération ne sont pas remplis, par exemple en raison d’une qualité insuffisante de la biopsie, le médicament ne peut pas être dispensé. Le médecin en sera immédiatement informé.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Les antibiotiques ou désinfectants appliqués localement peuvent avoir un effet toxique potentiel sur le cartilage articulaire et il n’est pas recommandé de placer Spherox en contact direct avec ces substances. Lors des études pivots sur Spherox, les patients ont été exclus s’ils recevaient un traitement médical à base de corticostéroïdes.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données cliniques concernant l’exposition des femmes enceintes lors de l’utilisation de chondrocytes autologues ou de sphéroïdes de chondrocytes autologues.

Étant donné que Spherox est utilisé dans la réparation des lésions du cartilage articulaire et donc greffé au cours d’une intervention chirurgicale, son utilisation n’est pas recommandée chez la femme enceinte.

Allaitement

Étant donné que Spherox est utilisé dans la réparation des lésions du cartilage articulaire et donc greffé au cours d’une intervention chirurgicale, son utilisation n’est pas recommandée chez la femme allaitante.

Fertilité

Il n’existe aucune donnée sur l’effet possible d’un traitement par Spherox sur la fertilité.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’intervention chirurgicale (biopsie ou implantation de Spherox) aura une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Durant la période de rééducation, l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut également être diminuée du fait de la réduction de la mobilité. Par conséquent, les patients devront consulter leur médecin traitant et suivre scrupuleusement ses conseils.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Des informations sont disponibles concernant les effets indésirables constatés lors des essais cliniques et d’une étude non interventionnelle menée chez des adolescents ainsi que dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation. Durant le traitement par Spherox, des effets indésirables liés à l’intervention chirurgicale (implantation de Spherox) ou liés à Spherox peuvent survenir.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables liés à Spherox sont présentés par classe de systèmes d’organes et par fréquence dans le Tableau 1 ci-dessous: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000); très rare (< 1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1: Effets indésirables liés à Spherox

Description de certains effets indésirables

Délamination d’un greffon

La délamination d’un greffon correspond au détachement partiel ou total du tissu formé à partir de l’os sous-chondral et du cartilage alentour. Une délamination totale du greffon est une complication grave qui peut s’accompagner de douleur. Les facteurs de risque sont liés, en particulier, à l’absence de traitement des pathologies concomitantes, tel qu’une instabilité de l’articulation ou un manque d’observance du protocole de rééducation.

Hypertrophie

Une hypertrophie symptomatique au site d’implantation peut se produire lors du traitement par Spherox et induire des douleurs.

Effets indésirables liés à l’intervention chirurgicale :

Les effets indésirables suivants, considérés comme liés à l’intervention chirurgicale, ont été rapportés au cours des essais cliniques et/ou à partir de sources spontanées :

• SOC Infections et infestations : pneumonie (fréquence indéterminée) ;
• SOC Affections vasculaires : lymphœdème (peu fréquent), thrombophlébite (rare), thrombose veineuse profonde (peu fréquent), hématome (rare) ;
• SOC Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : embolie pulmonaire (peu fréquent) ;
• SOC Affections de la peau et du tissu sous-cutané : douleur de cicatrice (peu fréquent) ;

• SOC Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif : épanchement articulaire

  (fréquent), arthralgie (fréquent), tuméfaction articulaire (fréquent), tendinite (peu fréquent), faiblesse musculaire (peu fréquent), syndrome douloureux fémoro-patellaire (peu fréquent), ostéonécrose (rare), synovite (peu fréquent), corps flottant dans l’articulation (peu fréquent) ;

• SOC Troubles généraux et anomalies au site d’administration : douleur (fréquent), troubles de la démarche (peu fréquent), gêne (très rare) ;
• SOC Lésions, intoxications et complications d’interventions : entorse du ligament (peu fréquent), complication liée à la suture (rare), lâchage de suture (rare).

Dans la plupart des cas, les effets indésirables notés en lien avec le produit et la chirurgie ont été sans gravité.

Population pédiatrique

En règle générale, les effets indésirables constatés chez les patients pédiatriques ont été similaires à ceux observés chez les patients adultes en termes de fréquence et de nature.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Dans les cas où la dose recommandée a été significativement dépassée (jusqu’à 170 sphéroïdes/cm² dans un essai à l’initiative des chercheurs avec une période de suivi de 12 mois), aucun effet indésirable n’a été observé.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Autres médicaments des désordres musculo-squelettiques, Code ATC: M09AX02

Mécanisme d’action

L’implantation de chondrocytes autologues (ACI) consiste à extraires des chondrocytes du patient, isolés dans un cartilage sain, à les cultiver in vitro puis à les implanter dans le cartilage lésé. Concernant Spherox, les chondrocytes sont cultivés et implantés sous la forme de sphéroïdes tridimensionnels.

Efficacité clinique

Depuis 2004, Spherox est disponible dans le cadre d’un programme d’accès spécial pour le traitement des lésions cartilagineuses classées au stade 3 ou 4 d’Outerbridge ou au stade III ou IV de l’ICRS (Outerbridge 1961, ICRS Cartilage Injury Evaluation Package 2000). Les patients traités présentaient principalement des lésions cartilagineuses au niveau du genou.

Spherox a été étudié dans un essai clinique prospectif, randomisé, non contrôlé, ouvert, multicentrique de phase II incluant 75 patients présentant des lésions cartilagineuses focales (stade III ou IV de l’ICRS) au niveau du genou avec des lésions d’une étendue de 4 à 10 cm². Vingt-cinq patients ont été traités avec 10-30 sphéroïdes/cm² de lésion, 25 patients avec 40-70 sphéroïdes/cm² de lésion et 25 patients avec 3-7 sphéroïdes/cm² de lésion. La population en intention de traiter (ITT) était de 73 patients. L’âge moyen des patients était de 34 ans (intervalle de 19 à 48 ans) avec un indice de masse corporelle (IMC) moyen de 25,2. Dans chacun des trois groupes, une amélioration significative (α < 0,05) du KOOS (Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score) a été observée après 12, 24, 36, 48 et 60 mois par rapport au score relevé avant le traitement. Pour l’ensemble des groupes de doses, le score KOOS moyen global a augmenté de 57,0 ± 15,2 à 73,4 ± 17,3 dans la première année après le traitement sur une échelle de 0 (le plus mauvais résultat) à 100 (le meilleur résultat), et a continué à augmenter légèrement pour atteindre 74,6 ± 17,6 au bout de 18 mois, 73,8 ± 18,4 au bout de deux ans, 77,0 ± 17,8 au bout de trois ans, 77,1 ± 18,6 au bout de quatre ans et 76,9 ± 19,3 au dernier suivi après cinq ans. Au sein de chaque groupe de dose, les changements ont été d’une amplitude similaire, et les trois analyses intergroupes (deux à deux) n’ont pas révélé de différence statistiquement significative entre les groupes. D’autres scores de patients, par exemple l’International Knee Documentation Committee (IKDC; évaluation subjective du genou) et le score de Lysholm, ont également révélé une amélioration significative au bout de 12, 24, 36, 48 et 60 mois par rapport à la valeur relevée avant le traitement. Les résultats obtenus par imagerie par résonance magnétique (IRM) selon le système de cotation du Magnetic Resonance Observation of Cartilage Repair Tissue (MOCART) (0 = le plus mauvais résultat; 100 = le meilleur résultat) ont montré une amélioration dans les 60 premiers mois, passant de 59,8 points à la visite nº 2 (3 mois après le traitement) à 75,0 points dans le groupe de patients ayant reçu 3-7 sphéroïdes/cm² de lésion, de 64,5 points à la visite nº 2 à 76,4 points dans le groupe de patients ayant reçu 10-30 sphéroïdes/cm² de lésion et de 64,7 points à la visite nº 2 à 73,6 points dans le groupe de patients ayant reçu 40-70 sphéroïdes/cm² de lésion.

En outre, un essai clinique multicentrique, prospectif, randomisé et contrôlé de phase III a été mené. L’objectif de cet essai était de comparer l’efficacité et la sécurité de traitement de lésions cartilagineuses (de surface supérieure ou égale à 1 et inférieure à 4 cm²) au niveau du condyle fémoral de l’articulation du genou par Spherox et par la technique des microfractures, sur une période de 5 ans. Les données d’efficacité pivots sont basées sur une analyse intermédiaire à 12 mois après le traitement. D’autres évaluations statistiques finales ont eu lieu 24, 36, 48 et 60 mois après le traitement.

Les groupes de traitement étaient équilibrés en termes de taille, de démographie et d’antécédents médicaux. La population étudiée comprenait 102 patients (41 femmes, 61 hommes), d’un âge moyen de 37 ans (intervalle de 18 à 49 ans) avec un indice de masse corporelle (IMC) moyen de 25,8. La surface des lésions était comprise entre 0,5 et 4 cm². Les stades de l’ICRS représentés étaient principalement le stade IV A, suivi du III B et du III A (respectivement 56, 22 et 10 patients). Aucun des patients n’avait reçu de traitement antérieur par microfractures pour cette lésion dans l’année précédant la sélection. L’évaluation du «KOOS global» pour la population en ITT a indiqué que les deux traitements entraînaient une amélioration statistiquement significative par rapport à la situation initiale (le jour avant l’arthroscopie). Pour les patients traités par Spherox, le KOOS global moyen (échelle de 0 à 100 ± ET) s’est accru de 56,6 ± 15,4 au départ à 81,5 ± 17,3 au bout de 24 mois après le traitement. Pour les patients traités par microfractures, le KOOS global moyen (échelle de 0 à 100) s’est accru de 51,7 ± 16,5 à 72,6 ± 19,5 après 24 mois (p < 0,0001 pour les deux groupes de traitement). En ce qui concerne l’analyse intergroupe, la non-infériorité du traitement par Spherox par rapport à la microfracture a été démontrée (Δ de 6,1 avec une limite inférieure de l’IC égale à -0,4 à l’évaluation des 24 mois).

Les résultats observés lors des évaluations ultérieures ont été cohérents avec les précédents. À 60 mois de suivi, le KOOS global a été de 84,5 ± 16,1 après le traitement par Spherox, contre 75,4 ± 19,6 après la microfracture.

Les scores MOCART totaux 3, 12, 18, 24, et jusqu’à 60 mois après le traitement n’étaient pas significativement différents entre les deux groupes de traitement.

Les sous-scores de l’IKDC ainsi que les résultats de l’IKDC Current Health Assessment Form et le score de Lysholm modifié ont également révélé des améliorations globales par rapport au niveau initial dans les deux groupes de traitement, avec des chiffres légèrement meilleurs dans le groupe Spherox, sans différence statistiquement significative.

Population pédiatrique

Spherox a été analysé dans une étude de surveillance multicentrique, non interventionnelle, en ouvert, menée chez 60 patients adolescents dont les cartilages de croissance épiphysaire étaient fermés, âgés de 15 à < 18 ans, présentant des lésions cartilagineuses focales (stade III ou IV de l’ICRS) au niveau du genou avec des lésions d’une étendue de 0,75 à 12,00 cm². L’âge moyen des patients était de 16,5 ans (intervalle de 15 à 17 ans) avec un indice de masse corporelle (IMC) de 23,9. La durée moyenne (ET) de suivi, correspondant à la période entre la date de l’implantation et la date de la visite de suivi telle que documentée par le médecin, a été de 48,4 (19,5) mois. Le score KOOS global moyen (ET) lors du suivi dans la population pédiatrique a été de 75,5 (18,2). Les résultats obtenus par IRM selon le système de cotation MOCART (0 = le plus mauvais résultat; 100 = le meilleur résultat) lors du suivi ont été en moyenne (ET) de 74,9 (18,5) et ont été compris entre un minimum de 30 et un maximum de 100.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

En raison de la nature et de l’usage clinique prévu de Spherox, les études conventionnelles relatives à la pharmacocinétique, l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’élimination ne sont pas applicables.

5.3 Données de sécurité préclinique

Des sphéroïdes produits ex vivo ont été implantés chez des souris (implantation sous-cutanée d’explants cartilagineux avec sphéroïdes humains) ou chez des mini-porcs (sphéroïdes autologues implantés dans des lésions cartilagineuses). Aucun signe d’inflammation, de synovite, d’infection, de rejet, d’hypertrophie ni d’immunotoxicité, de tumorigénicité ni de biodistribution n’a été observé. Une étude de biodistribution et de tumorigénicité chez des souris NSG, conforme aux BPL, n’a montré aucun signe de biodistribution et/ou de migration depuis les sphéroïdes humains implantés. Aucune suspicion d’un effet tumorigène potentiel ou de prévalence augmentée des tumeurs en raison des sphéroïdes implantés n’a été observée. Dans une étude chez le mouton, aucune biodistribution n’a été observée après l’injection de sphéroïdes dans l’articulation du genou.

Ces données suggèrent qu’il n’y a pas de risque à utiliser des sphéroïdes chez l’humain.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Chlorure de sodium

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

72 heures

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver à une température comprise entre 1 °C et 10 °C.

Ne pas congeler.

Ne pas irradier.

Ne pas ouvrir l’emballage extérieur avant utilisation pour éviter une contamination microbienne.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur et équipement spécial pour l’utilisation,

l’administration ou la greffe

Les sphéroïdes sont fournis dans un applicateur ou une seringue préremplie à titre de conditionnement primaire.

L’applicateur [longueur de tige 150 mm (co.fix 150)] est emballé en tube stérile, lui-même enveloppé dans une poche supplémentaire. Un tube peut contenir au maximum deux co.fix 150. Le cathéter de l’applicateur est en polyuréthane thermoplastique, avec d’un côté un bouchon d’étanchéité en acrylonitrile butadiène styrène et de l’autre un bouchon de silicone. L’applicateur est fourni avec un dispositif d’application (seringue d’injection stérile).

La seringue préremplie consiste en un Luer Lock, une bague d’étanchéité et un capuchon. Elle est emballée dans un tube stérile avec un bouchon à vis puis enveloppée dans une poche supplémentaire. Tous les éléments de la seringue préremplie sont constitués de polypropylène, la bague d’étanchéité d’isoprène. Le lubrifiant est l’huile de silicone. La seringue préremplie est fournie avec un dispositif d’application (canule à demeure ou tige de filtre).

Présentation

Le nombre d’unités de conditionnement primaire délivrées dépend du type de conditionnement primaire et du nombre de sphéroïdes nécessaires pour la taille de la lésion concernée (10-70 sphéroïdes/cm²).

Un applicateur a une capacité maximale de 60 sphéroïdes dans un volume allant jusqu’à 200 microlitres de solution de chlorure de sodium isotonique.

Une seringue préremplie a une capacité maximale de 100 sphéroïdes dans un volume allant jusqu’à 1 000 microlitres de solution de chlorure de sodium isotonique.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament

Si l’emballage primaire ou secondaire est endommagé et donc non stérile, Spherox ne doit pas être appliqué.

Les sphéroïdes restants ne doivent pas être conservés en vue d’une application ultérieure.

Tout médicament non utilisé et tout matériel ayant été en contact avec Spherox (déchets solides et liquides) doit être manipulé et éliminé comme un déchet potentiellement infectieux conformément à la réglementation locale en vigueur concernant la manipulation des produits d’origine humaine.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

CO.DON GmbH

Deutscher Platz 5d

04103 Leipzig

Allemagne

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1181/001

EU/1/17/1181/002

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 10 juillet 2017

Date de dernier renouvellement : 29 avril 2022

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.