SURGESTONE 0,125 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SURGESTONE 0,125 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Promégestone (Méthyl-17 alphapropionyl-17 estradiène-4,9 one-3)...........­.............­.............­.0,125 mg

Pour un comprimé

Excipient à effet notoire : lactose

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé blanc, rond et biconvexe.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Troubles gynécologiques dus à une insuffisance lutéale :

· irrégularité menstruelle due à des troubles de l'ovulation,

· dysménorrhée,

· syndrome prémenstruel,

· mastodynie,

· hémorragies fonctionnelles et ménorragies des fibromes,

· troubles de la préménopause,

· ménopause (en complément d'un traitement estrogénique).

4.2. Posologie et mode d'administration

Réservé à l'adulte

Respecter strictement les posologies préconisées.

La posologie quotidienne dans l'insuffisance lutéale est en général de0,125 mg à 0,500 mg par jour en une seule prise du 16ème au 25ème jourdu cycle.

Dans le traitement substitutif de la ménopause, l'estrogénothé­rapieisolée est déconseillée (risque d'hyperplasie de l'endomètre). Dans ce cas,la promégestone doit être prescrite les 12 derniers jours de chaque séquencethéra­peutique, suivie d'une interruption de tout traitement substitutif d'unesemaine environ au cours de laquelle il est habituel d'observer une hémorragiede privation. La posologie efficace est variable d'un sujet à l'autre. Elle esthabituellement de 0,250 mg à 0,500 mg/jour en une seule prise. Elle doitêtre ajustée individuellement en fonction du tableau clinique, de la posologiede l'estrogène utilisé et de la réponse de la patiente.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· altérations graves de la fonction hépatique.

· diabète en raison de la diminution de tolérance aux glucides liée àune élévation des résistances périphériques à l'insuline ;

· antécédents thrombo-phlébitiques.

Lorsque SURGESTONE 0,125 mg, comprimé est utilisé dans le cadre d’untraitement hormonal substitutif (THS) associé à un traitement paroestrogènes :

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer du sein

· Tumeurs malignes œstrogéno-dépendantes connues ou suspectées (parexemple, cancer de l'endomètre);

· Hémorragie génitale non diagnostiquée;

· Hyperplasie endométriale non traitée;

· Antécédents d’accident thrombo-embolique veineux ou accidentthrombo-embolique veineux en cours (thrombose veineuse profonde, emboliepulmonaire).

· Troubles thrombophiliques connus (par exemple déficit en protéine C, enprotéine S ou en antithrombine, voir rubrique 4.4);

· Pathologie thromboembolique artérielle active ou récente (par exemple,angor, infarctus du myocarde).

· Affection hépatique aiguë, ou antécédents d’affection hépatique,jusqu'à normalisation des tests hépatiques.

· Porphyrie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· Ce médicament n'est pas indiqué pendant la grossesse.

· En cas d'hémorragies utérines, ne pas prescrire avant d'avoir préciséleur cause, notamment par des explorations de l'endomètre.

· En raison des risques thrombo-emboliques et métaboliques qui ne peuventêtre totalement écartés, interruption de l'administration en cas desurvenue :

o de troubles oculaires tels que pertes de la vision, diplopie, lésionsvasculaires de la rétine,

o d'accidents thrombo-emboliques veineux ou thrombotiques quel que soit leterritoire,

o de céphalées importantes.

· Prudence en cas d'antécédents d'infarctus myocardique ou cérébral,d'hy­pertension ou de diabète.

· En cas d'apparition d'une aménorrhée per-thérapeutique, s'assurer qu'ilne s'agit pas d'une grossesse.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Lorsque SURGESTONE 0,125 mg, comprimé est utilisé dans le cadre d’untraitement hormonal substitutif (THS) associé à un traitement paroestrogènes :

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS nedoit être instauré que si les symptômes altèrent la qualité de vie de lapatiente. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risquedoit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tantque le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les données concernant les risques associés à la prise d’un THS lors dutraitement de la ménopause précoce sont limitées. En raison du faible niveaude risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapport bénéfice-risquepourrait cependant être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique / surveillance

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS),une analyse complète des antécédents personnels et familiaux ainsi qu’unexamen clinique et gynécologique complet (y compris pelvien et mammaire) entenant compte des contre-indications et précautions d'emploi doivent êtreréalisés. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seronteffectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaquepatiente.

Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvantsurvenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecintraitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, ycompris radiologiques (par exemple une mammographie), doivent être pratiquésselon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente

Affections nécessitant une surveillance

Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment,et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitementhormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Il faut tenir comptedu fait que ces conditions peuvent réapparaître ou s’aggraver au cours dutraitement par THS, en particulier :

· léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;

· antécédent ou présence de facteurs de risque thrombo-emboliques (voirci-dessous) ;

· facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1erdegré d'hérédité pour le cancer du sein ;

· hypertension ;

· troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique) ;

· diabète avec ou sans atteinte vasculaire ;

· lithiase biliaire ;

· migraines ou céphalées sévères ;

· lupus érythémateux disséminé ;

· antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous) ;

· épilepsie ;

· asthme ;

otospongiose

Raisons de l'arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'unecontre-indication ou dans les situations suivantes :

· ictère ou altération de la fonction hépatique ;

· augmentation significative de la pression artérielle ;

· nouvelle apparition de céphalée de type migraine ;

· grossesse.

Cancer du sein

L’ensemble des données disponibles montre un risque accru de cancer dusein chez les femmes prenant un traitement oestroprogestatif, ou chez cellesprenant un THS à base d’oestrogènes seuls, ce risque étant dépendant de ladurée du traitement.

Traitement estro-progestatif combiné

L’essai randomisé contrôlé versus placebo Women’s Health Initiativestudy (WHI) et une méta-analyse des études épidémiologiques prospectivesmon­trent tous deux une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chezles femmes traitées par un THS œstroprogestatif combiné, apparaissant au boutd’environ 3 (1–4) ans de traitement (voir rubrique 4.8).

Traitement par des estrogènes seuls

L’étude WHI n’a pas montré d’augmentation du risque de cancer du seinchez les femmes hystérectomisées traitées par estrogènes seuls. Les étudesobserva­tionnelles ont généralement rapporté une légère augmentation durisque de cancer du sein diagnostiqué, ce risque étant plus faible que chezles utilisatrices d’association estrogènes-progestatifs. (voirrubrique 4.8).

Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoirarrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la duréenécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prisedu THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peutperdurer 10 ans ou plus.

Le THS, en particulier le traitement combiné œstroprogestatif, augmente ladensité des images mammographiques, ce qui peut nuire à la détectionradi­ologique du cancer du sein.

Cancer des ovaires

Le cancer de l'ovaire est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques provenant d’une importante méta-analysesuggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant d’unTHS par œstrogènes seuls ou par une combinaison d’œstrogènes et deprogestatifs, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début del’utilisation du produit et diminue progressivement après l’arrêt dutraitement.

D’autres études, y compris l’essai WHI (Women’s Health Initiative),sug­gèrent qu’un risque similaire ou légèrement inférieur peut êtreassocié avec une utilisation de THS combiné (voir rubrique 4.8).

Accidents thrombo-emboliques veineux

Le THS est associé à un risque multiplié par 1,3 à 3 de développer unethrombo-embolie veineuse (TEV), c’est-à-dire une thrombose veineuse profondeou une embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d’un tel événementest plus élevée au cours de la première année d’utilisation du THS (voirrubrique 4.8).

Les patientes présentant des troubles thrombophiliques connus ont un risquemajoré de TEV, et les THS peuvent accroître ce risque. Par conséquent,l’u­tilisation d’un THS est contre-indiquée chez ces patientes (voirrubrique 4.3).

Les facteurs de risque de TEV généralement reconnus incluentl’uti­lisation d’estrogènes, l’âge avancé, une chirurgie lourde,l’immo­bilisation prolongée, l’obésité (IMC > 30 kg/m2), la périodede grossesse/pos­tpartum, le lupus érythémateux disséminé (LED) et lecancer. Il n’existe pas de consensus concernant le rôle possible des varicesdans la TEV.

Comme chez tous les patients en période post-opératoire, des mesuresprophy­lactiques doivent être appliquées pour prévenir une TEV après lachirurgie. Si une immobilisation prolongée doit suivre une chirurgieprogram­mée, l’arrêt provisoire du THS 4 à 6 semaines avantl’intervention est recommandé. Le traitement ne doit pas être réintroduittant que la patiente n’a pas retrouvé toute sa mobilité.

Chez les femmes sans antécédent personnel de TEV mais ayant un parent dupremier degré avec un antécédent de thrombo-embolie veineuse à un âgejeune, un dépistage peut être proposé en précisant bien ses limites (seulescertaines anomalies thrombophiliques sont identifiées par dépistage).

Si une anomalie thrombophilique différente de celle constatée chez lesmembres de la famille est identifiée ou si l'anomalie est „sévère“ (parexemple déficit en antithrombine, en protéine S ou en protéine C ouassociation de déficits), le THS est contre-indiqué.

Chez les femmes sous traitement anticoagulant chronique, le rapportbénéfi­ce/risque de l’utilisation du THS doit être soigneusementé­valué.

Si une TEV se développe après l’initiation du traitement, ce dernierdevra être arrêté. Il devra être recommandé aux patientes de contacterimmé­diatement leur médecin en cas de symptômes évoquant un événementthrom­boembolique (notamment gonflement douloureux d’une jambe, douleursoudaine dans la poitrine ou dyspnée).

Maladie coronarienne (CAD)

Il n’existe pas de données d’études contrôlées randomiséesdé­montrant une protection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes avecou sans maladie coronarienne ayant reçu un THS estroprogestatif ou à based’estrogènes se­uls.

Traitement combiné œstrogènes-progestatifs

Le risque relatif de maladie coronarienne au cours de l’utilisation d’unTHS estroprogestratif est légèrement augmenté. Le risque absolu de base demaladie coronarienne étant fortement dépendant de l’âge, le nombre de cassupplémentaires dus à l’utilisation d’un THS estroprogestatif est trèsfaible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais ilaugmente avec l’âge.

Accidents vasculaires cérébraux

Une augmentation jusqu’à 1,5 fois du risque d’accident vasculairecérébral ischémique a été montrée chez les femmes traitées par uneassociation d’estro-progestatifs ou des estrogènes seuls. Le risque relatifne change pas avec l’âge ou le temps après la ménopause. Cependant, commele risque absolu de base d’accident vasculaire cérébral est fortementdépendant de l'âge, le risque global de survenue d’un accident vasculairecérébral chez la femme utilisant un THS augmentera avec l'âge (voirrubrique 4.8).

Autres affections

L'utilisation de THS n'améliore pas la fonction cognitive. Il existe despreuves d'un risque accru de démence probable chez les femmes qui commencent àutiliser un THS combiné ou œstrogène seul après l'âge de 65 ans.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Inducteurs enzymatiques

Anticonvulsivants (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, primidone) ;anti-infectieux (par exemple rifabutine, rifampicine nevirapine, efavirenz) ;barbituriques, griséofulvine ;. Ces médicaments diminuent l'efficacité duprogestatif par induction enzymatique.

Sur le plan clinique, une augmentation du métabolisme des œstrogènes etdes progestatifs peut entraîner une diminution de l'effet et des modificationsdu profil des saignements utérins. Une surveillance clinique et une adaptationéven­tuelle de la posologie du THS sont recommandées pendant le traitement parinducteur enzymatique et après son arrêt

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme des inhibiteurspu­issants, présentent en revanche des propriétés inductrices lorsqu'ils sontutilisés en association avec des hormones stéroïdes. Les préparations àbase de plantes contenant du millepertuis (Hypericum Perforatum) peuvent induirele métabolisme des œstrogènes et des progestatifs

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Ce médicament n'est pas indiqué pendant la grossesse.

La découverte d'une grossesse au cours du traitement par SURGESTONE0,125 mg, comprimé sécable impose l'arrêt immédiat du traitement.

Les résultats de nombreuses études épidémiologiques permettentd'é­carter, à ce jour, un risque malformatif (urogénital ou autre) desestroproges­tatifs administrés en début de grossesse alors que celle-ci n'estpas connue.

Les risques portant sur la différenciation sexuelle du fœtus (enparticulier féminin), risques décrits avec d'anciens progestatifs trèsandrogéno­mimétiques, n'ont pas lieu d'être extrapolés aux progestatifsrécents nettement moins voire pas du tout androgénomimétiques (comme celuiqui est utilisé dans cette spécialité).

La prise de ce médicament est déconseillée pendant l'allaitement, enraison du passage des stéroïdes dans le lait maternel.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont listés selon la classification MedDRA parsystème-organe. Au sein de chaque classe de systèmes d’organes, lesévénements indésirables sont présentés par ordre décroissant de fréquenceselon la convention CIOMS III suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent(≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 ; <1/100) ; rare(≥1/10 000 ; <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) et fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Tableau des effets indésirables

Une augmentation jusqu’à 2 fois du risque de cancer du sein a étérapportée chez les femmes ayant pris une association estro-progestative pendantplus de 5 ans.

L’augmentation du risque est plus faible chez les utilisatrices­d'estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d’association­soestroproges­tatives.

Le niveau de risque est dépendant de la durée du traitement (voirrubrique 4.4).

Les estimations du risque absolu basées sur les résultats du plus largeessai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus largeméta-analyse des études épidémiologiques prospectives sont présentéesci-après.

Plus importante méta-analyse d’études épidémiologiques prospectives

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ansd’utilisation chez les femmes avec un IMC de 27 (kg / m2)

Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez dans les paysdéveloppés des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m2)

Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffèreselon les pays de l’Union européenne (UE), le nombre de cas supplémentairesde cancer du sein variera proportionnelle­ment.

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 10 ansd’utilisation chez les femmes avec un IMC de 27 (kg / m2)

Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez des femmesayant un IMC

de 27 (kg/m2)

Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffèreselon les pays de

l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein varierapropor­tionnellement

Études WHI américaines – risque additionnel de cancer du sein après5 ans d’utilisation

‡ Lorsque l’analyse était limitée aux femmes n’ayant pas utilisé deTHS avant l’étude, il n’était pas observé d’augmentation du risque aucours de 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque étaitplus élevé que chez les non utilisatrices.

Etude WHI chez les femmes sans utérus n’a pas montré d’augmentation durisque de cancer du sein.

L'utilisation d'un THS par oestrogènes seuls ou par une combinaisond'o­estrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentationde diagnostic du risque de cancer ovarien (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé unrisque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS parrapport aux femmes n'en ayant jamais pris (RR 1,43, IC 95 % 1,31–1,56). Chezles femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraînel'appa­rition d'un cas supplémentaire pour 2 000 utilisa­trices.Chez lesfemmes âgées entre 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic decancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2 000 sur une période decinq ans.

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatifde survenue d'un accident thromboembolique veineux (TEV), c'est-à-direthrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenued’un tel événement est plus élevée au cours de la première annéed’utilisation du THS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sontprésentés ci-après :

Études WHI – Risque supplémentaire de TEV sur 5 ans d’utilisation

Étude chez les femmes sans utérus

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez lesutilisatrices de THS estro-progestatifs au-delà de 60 ans (voirrubrique 4.4).

L’utilisation d’un THS à base d’estrogènes seuls ou d’uneassociation estro-progestative est associée à une augmentation jusqu’à1,5 fois du risque relatif d’AVC ischémique. Le risque d’AVC hémorragiquen’est pas augmenté lors de l’utilisation d’un THS.

Ce risque relatif ne dépend pas de l’âge ni de la durée du traitement,mais comme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque globald'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge (voirrubrique 4.4).

Études WHI combinées – Risque additionnel d’accident vasculairecérébral* sur 5 ans d’utilisation

* aucune distinction n'a été faite entre les AVC ischémiques ethémorragiques

D’autres effets indésirables ont été rapportés lors de traitementassociant estrogènes et progestatifs :

· Affections biliaires.

· Troubles cutanés et sous-cutanés: chloasma, érythème polymorphe,érythème noueux; purpura vasculaire.

· Probable démence après l’âge de 65 ans (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage éventuel risque d’entrainer des nausées, des vomissements,et des saignements. Le traitement est symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : PROGESTATIFS, code ATC : G03DB07.

Progestatif de synthèse, dérivé de norpregnane, la promégestone possèdele profil biologique suivant :

· affinité élevée et très spécifique vis-à-vis des récepteurs de laprogestérone, supérieure à celle de l'hormone naturelle. Elle forme avec cerécepteur un complexe de longue durée,

· compense l'insuffisance en progestérone à des doses 10 à 100 foisinférieures à celle de l'hormone naturelle,

· activité antiestrogénique,

· sans activité androgénique et estrogénique,

· activité faiblement antiandrogénique et antiglucocorti­coïde,

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

· L'étude pharmacocinétique, après administration par voie intraveineusechez le rat d'une dose de 16 mg/kg de produit radioactif, indique que :

o la voie d'excrétion est principalement biliaire,

o 75% de la radioactivité sont excrétés dans les 24 heures,

o la promégestone est hydroxylée en position C-21 dans l'organisme.Ce­pendant, cette hydroxylation n'inactive pas la molécule. L'un des2 principaux métabolites obtenus après hydroxylation se lie fortement aurécepteur de la progestérone et possède donc un grand potentiel d'activitépro­gestative.

· L'étude pharmacocinétique, après administration orale unique chez lafemme montre que :

o la phase d'absorption est rapide, avec un pic plasmatique qui se situe enmoyenne à la 1ère heure,

o les concentrations plasmatiques maximales moyennes sont de8,2 µg.l-1après administration de 1 comprimé de 0,500 mg,

o la phase terminale d'élimination est caractérisée par une demi-viecomprise entre 5 et 12h mais avec des concentrations proches du seuil dedétection.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de maïs, lactose, polyvidone, gallate de propyle, stéarate demagnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

18 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +25°C, à l’abri del’humidité et de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu) ; boîte de 10, 20 ou60 comprimés

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Merus Labs Luxco II S.a R.L.

26–28, rue Edward Steichen,

L-2540 Luxembourg

Luxembourg

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 324 915 4 4 : 10 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu)

· 34009 324 916 0 5 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu)

· 34009 324 917 7 3 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation: 31/07/1981

Date de dernier renouvellement: 31/07/2011

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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