TAREG 160 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TAREG 160 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Valsartan....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..160 mg

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimés pelliculés.

Comprimé pelliculé ovaloïde, orange-gris, légèrement convexes, portantune barre de cassure sur une face, avec les gravures « DX » et « DX » depart et d’autre de cette barre, et gravé « NVR » sur l’autre face ducomprimé.

La barre de cassure permet seulement de faciliter la prise du comprimé, ellene le divise pas en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle chez les adultes, etde l’hypertension chez les enfants et les adolescents âgés de 6 ans àmoins de 18 ans.

Post-infarctus du myocarde récent

Traitement des patients adultes cliniquement stables présentant uneinsuffisance cardiaque symptomatique ou une dysfonction systolique ventriculairegauche asymptomatique post-infarctus du myocarde récent (entre 12 heures et10 jours) (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Insuffisance cardiaque

Traitement des patients adultes présentant une insuffisance cardiaquesympto­matique en cas d’intolérance aux inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), en cas d’intolérance aux bêtabloquants, comme traitementaddi­tionnel à un IEC quand les antagonistes de l’aldostérone ne peuvent pasêtre utilisés (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.5 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Hypertension

La posologie initiale recommandée de TAREG est de 80 mg une fois par jour.L’effet antihypertenseur est nettement perceptible en l’espace de2 semaines, mais l’effet maximal est atteint en 4 semaines.

Chez certains patients dont la pression artérielle n’est pas suffisammentcon­trôlée, il est possible d’augmenter la posologie à 160 mg jusqu’à unmaximum de 320 mg.

TAREG peut également être administré avec d’autres antihypertense­urs(voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1). L’association d’un diurétique telque l’hydrochlorot­hiazide diminuera encore davantage la pression artériellechez ces patients.

Post-infarctus du myocarde récent

Chez les patients cliniquement stables, le traitement peut être débutédès la douzième heure après un infarctus du myocarde. La posologie initialeest de 20 mg deux fois par jour. Le traitement par valsartan sera ensuiteaugmenté à 40 mg, 80 mg puis 160 mg deux fois par jour au cours dessemaines suivantes. La dose initiale est fournie par le comprimé sécable à40 mg.

La dose maximale cible est de 160 mg deux fois par jour. En règlegénérale, il est recommandé que les patients atteignent une dose de 80 mgdeux fois par jour dans les deux semaines qui suivent le début du traitement,et que la dose maximale cible de 160 mg deux fois par jour, soit atteinte dansun délai de trois mois, en fonction de la tolérance du patient. En cas desurvenue d’un épisode d’hypotension artérielle symptomatique ou dedysfonctionnement rénal, une diminution de la dose sera envisagée.

Le valsartan peut être utilisé avec d’autres traitements dupost-infarctus du myocarde, par exemple les agents thrombolytiques, l’acideacétyl­salicylique, les bêtabloquants, les statines et les diurétiques.L’as­sociation avec les IEC n’est pas recommandée (voir rubriques4.4 et 5­.1).

L’évaluation des patients après un infarctus du myocarde doit toujourscomporter une exploration de leur fonction rénale.

Insuffisance cardiaque

La posologie initiale recommandée de TAREG est de 40 mg deux fois par jour.La dose sera augmentée à 80 mg puis 160 mg deux fois par jour, par paliersd’au moins deux semaines, en fonction de la tolérance du patient. Uneréduction de la dose de diurétiques administrés simultanément doit êtreenvisagée. La posologie quotidienne maximale administrée au cours des essaiscliniques est de 320 mg en doses fractionnées.

Le valsartan peut être utilisé avec d’autres traitements del’insuffisance cardiaque. Toutefois, la triple association d’un IEC, duvalsartan et d’un bêtabloquant ou d’un diurétique épargneur de potassiumest déconseillée (voir rubriques 4.4 et 5.1).

L’évaluation des patients ayant une insuffisance cardiaque doit toujourscomporter une exploration de leur fonction rénale.

Informations supplémentaires concernant les populations particulières

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé.

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients adultesdont la clairance de la créatinine est > 10 ml/min (voir rubriques4.4 et 5­.2).

Patients présentant une insuffisance hépatique

TAREG est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance­hépatique sévère, de cirrhose biliaire et chez les patients atteints decholestase (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2). La posologie ne doit pas dépasser80 mg chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère àmodérée sans cholestase.

Population pédiatrique

Hypertension pédiatrique

Chez les enfants et adolescents qui ne sont pas capables d’avaler descomprimés, l’utilisation de TAREG solution buvable est recommandée.L’ex­position systémique et le pic de concentration plasmatique de valsartansont environ 1,7 fois et 2,2 fois plus élevés avec la solution buvablequ’avec les comprimés.

Enfants et adolescents âgés de 6 ans à moins de 18 ans

Pour TAREG comprimé, la posologie initiale recommandée est de 40 mg unefois par jour chez les enfants de moins de 35 kg et de 80 mg une fois par jourchez ceux de 35 kg et plus. La dose devra être adaptée en fonction de laréponse tensionnelle et de la tolérance. Les doses maximales étudiées dansles essais cliniques sont listées dans le tableau ci-dessous.

Les doses plus élevées que celles listées ci-dessous n’ont pas étéétudiées et ne sont donc pas recommandées.

Pour les enfants déjà traités par valsartan avant l’âge de 6 ans,veuillez-vous reporter à la posologie de TAREG solution buvable (Enfants âgésde 1 an à moins de 6 ans).

Enfants âgés de moins de 6 ans

Chez les enfants âgés de 1 an à 5 ans et ceux ayant des difficultés àavaler les comprimés, l’utilisation de TAREG solution buvable estrecommandée. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques4.8, 5.1 et 5.2. L’efficacité et la sécurité d’emploi de TAREG chez lesenfants âgés de moins de 1 an n’ont pas été établies.

Changement de TAREG solution buvable à TAREG comprimé

Si le passage de TAREG solution buvable à TAREG comprimé est considérécomme cliniquement indispensable, la même dose initiale en milligrammes doitêtre administrée. Par la suite, un contrôle fréquent de la pressionartérielle devra être effectué en prenant en compte un sous-dosage potentiel.La dose devra être adaptée ultérieurement en fonction de la réponsetensionnelle et de la tolérance.

Utilisation chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de18 ans présentant une insuffisance rénale

L’utilisation chez les patients pédiatriques ayant une clairance de lacréatinine < 30 ml/min et chez les patients pédiatriques sous dialysen’a pas été étudiée. Par conséquent, le valsartan n’est pas recommandéchez ces patients. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez lespatients pédiatriques ayant une clairance de la créatinine > 30 ml/min. Lafonction rénale et la kaliémie devront être étroitement surveillées (voirrubriques 4.4 et 5.2).

Utilisation chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de18 ans présentant une insuffisance hépatique

Comme chez les adultes, TAREG est contre-indiqué chez les patientspédia­triques atteints d’insuffisance hépatique sévère, de cirrhosebiliaire et chez les patients atteints de cholestase (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.2). L’expérience clinique de l’utilisation de TAREG chez lespatients pédiatriques atteints d’insuffisance hépatique légère àmodérée est limitée. La posologie de valsartan ne doit pas dépasser 80 mgchez ces patients.

Insuffisance cardiaque et infarctus du myocarde récent dans la populationpédi­atrique

TAREG n’est pas recommandé dans le traitement de l’insuffisance­cardiaque ou de l’infarctus du myocarde récent chez les enfants et lesadolescents âgés de moins de 18 ans compte tenu de l’absence de donnéesd’efficacité et de sécurité d’emploi.

TAREG peut être pris au cours ou en dehors des repas. Il doit être prisavec un verre d’eau.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase.

· Deuxième et troisième trimestres de grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· Association de TAREG à des médicaments contenant de l’aliskiren chezles patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG<60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hyperkaliémie

L’administration concomitante de suppléments potassiques, de diurétiquesépar­gneurs de potassium, de substituts du sel contenant du potassium oud’autres agents pouvant augmenter les taux de potassium (héparine, etc.) estdéconseillée. Un contrôle du potassium doit être mis en œuvre le caséchéant.

Altération de la fonction rénale

Il n’y a actuellement pas d’expérience sur l’innocuité de TAREG chezles patients dont la clairance de la créatinine est < 10 ml/min et chez lespatients dialysés. Le valsartan doit donc être utilisé avec prudence chez cespatients. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patientsdont la clairance de la créatinine est > 10 ml/min. (voir rubriques4.2 et 5­.2).

Insuffisance hépatique

TAREG doit être utilisé avec prudence chez les patients atteintsd’insuf­fisance hépatique légère à modérée sans cholestase (voirrubriques 4.2 et 5.2).

Déplétion sodée et/ou volumique

Dans de rares cas, une hypotension artérielle symptomatique peut surveniraprès l’instauration du traitement par TAREG chez les patients présentantune déplétion sodée et/ou volumique sévère (par ex. chez les patientsrecevant des doses élevées de diurétiques). Un déficit sodé et/ou volumiquedoit être corrigé avant le début d’un traitement par TAREG, en réduisantpar exemple la dose de diurétiques.

Sténose de l’artère rénale

L’innocuité de TAREG n’a pas été établie chez les patientsprésentant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose del’artère rénale sur rein unique.

L’administration à court terme de TAREG à douze patients présentant unehypertension rénovasculaire secondaire à une sténose unilatérale del’artère rénale n’a pas entraîné de modification significative del’hémodynamique rénale, de la créatinine sérique ou de l’uréeplasmatique. Cependant, d’autres médicaments agissant sur le systèmerénine-angiotensine sont susceptibles de provoquer une augmentation del’urée sanguine et la créatinine sérique chez les patients présentant unesténose unilatérale de l’artère rénale. Un suivi de la fonction rénaleest donc recommandé chez les patients traités par valsartan.

Transplantation rénale

Il n’y a actuellement pas d’expérience sur l’innocuité de TAREG chezles patients ayant récemment subi une transplantation rénale.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne doivent pasêtre traités par TAREG car leur système rénine-angiotensine n’est pasactivé.

Sténose des valves aortique et mitrale, cardiomyopathie hypertrophiqu­eobstructive

Comme avec tous les autres vasodilatateurs, des précautions particulières­devront être prises chez les patients présentant une sténose aortique oumitrale ou une cardiomyopathie hypertrophique obstructive (CMHO).

Grossesse

Les antagonistes des récepteurs à l’angiotensine II (ARA II) ne doiventpas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de remplacer letraitement chez les patientes qui envisagent une grossesse par unantihypertenseur ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARA II doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voirrubriques 4.3 et 4.6).

Post-infarctus du myocarde récent

L’association de captopril et de valsartan n’a pas montré de bénéficeclinique supplémentaire, mais a, au contraire, augmenté le risqued’événement indésirable par rapport au traitement par chacun de cestraitements individuellement (voir rubriques 4.2 et 5.1). Par conséquent,l’as­sociation de valsartan et d’un IEC est déconseillée.

La prudence est de rigueur lors de l’instauration du traitement chez lespatients en post-infarctus du myocarde. L’évaluation des patients après uninfarctus du myocarde doit toujours comporter une exploration de leur fonctionrénale (voir rubrique 4.2).

L’utilisation de TAREG chez des patients après un infarctus du myocardeentraîne fréquemment une certaine diminution de la pression artérielle.Ce­pendant, un arrêt du traitement par TAREG en raison d’une hypotensionar­térielle symptomatique persistante n’est généralement pas nécessairelorsque les consignes posologiques sont suivies (voir rubrique 4.2).

Insuffisance cardiaque

L’association de TAREG et d’un IEC peut augmenter le risque d’effetsindési­rables, en particulier hypotension, hyperkaliémie et altération de lafonction rénale (incluant insuffisance rénale aiguë). Chez les patientsatteints d’insuffisance cardiaque, la triple association d’un IEC, d’unbêtabloquant et de TAREG n’a montré aucun bénéfice clinique (voir rubrique5.1). Cette association augmente vraisemblablement le risque d’événementsin­désirables et n’est donc pas recommandée. Une triple association d’unIEC, d’un antagoniste de l’aldostérone et du valsartan n’est pas non plusrecommandée. L’utilisation de ces associations ne peut se faire que sous lasurveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de lafonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

La prudence est requise lors de l’initiation du traitement chez lespatients atteints d’insuffisance cardiaque. La surveillance des patientsatteints d’insuffisance cardiaque doit toujours comprendre une évaluation dela fonction rénale (voir rubrique 4.2).

L’utilisation de TAREG chez des patients atteints d’insuffisance­cardiaque induit généralement une certaine diminution de la pressionartérielle mais l’arrêt du traitement en raison d’une hypotensionsym­ptomatique persistante n’est généralement pas nécessaire à condition desuivre les recommandations posologiques (voir rubrique 4.2).

Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (ex. patients atteintsd’insuf­fisance cardiaque congestive sévère), le traitement par un IEC aété associé à une oligurie et/ou une azotémie progressive et, dans de rarescas, à une insuffisance rénale aiguë et/ou au décès. Comme le valsartan estun antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II, on ne peut pas exclureque l’utilisation de TAREG puisse être associée à une détérioration de lafonction rénale.

Les IEC et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doiventpas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Antécédent d’angiœdème

Un angiœdème avec gonflement du larynx et de la glotte, entraînant uneobstruction des voies aériennes et/ou un gonflement de la face, des lèvres, dupharynx et/ou de la langue a été observé chez des patients traités parvalsartan; certains de ces patients avaient précédemment présenté unangiœdème avec d’autres médicaments dont les IEC. TAREG doit immédiatementêtre arrêté chez les patients qui développent un angiœdème et ne doit pasêtre ré-administré (voir rubrique 4.8).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’IEC, d’antagonistes des récepteursde l’angiotensine II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risqued’hypoten­sion, d’hyperkaliémie, et d’altération de la fonction rénale(incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le doubleblocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’estpas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1). Néanmoins, si une telleassociation est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra sefaire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroitet fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pressionartérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez lespatients atteints d’une néphropathie diabétique.

Population pédiatrique

Insuffisance rénale

L’utilisation chez les patients pédiatriques ayant une clairance de lacréatinine < 30 ml/min et chez les patients pédiatriques sous dialysen’a pas été étudiée. Par conséquent, le valsartan n’est pas recommandéchez ces patients. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez lespatients pédiatriques ayant une clairance de la créatinine > 30 ml/min(voir rubriques 4.2 et 5.2). La fonction rénale et la kaliémie devront êtreétroitement surveillées pendant le traitement avec valsartan, en particulierdans les cas où le valsartan est administré à des patients présentant desétats cliniques (fièvre, déshydratation) susceptibles d’altérer lafonction rénale.

Insuffisance hépatique

Comme chez les adultes, TAREG est contre-indiqué chez les patientspédia­triques atteints d’insuffisance hépatique sévère, de cirrhosebiliaire et chez les patients atteints de cholestase (voir rubriques 4.3 et5.2). L’expérience clinique de l’utilisation de TAREG chez les patientspédia­triques atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée estlimitée. La posologie de valsartan ne doit pas dépasser 80 mg chez cespatients.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) avec lesARA II, les IEC, ou l’aliskiren

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage duSRAA par l’utilisation concomitante d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren estassocié à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et dela toxicité ont été rapportées lors de l’administration concomitante delithium avec les IEC ou les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II,y compris TAREG. Si cette association est nécessaire, une surveillance strictede la lithémie est recommandée. Si un diurétique est également utilisé, lerisque de toxicité du lithium peut vraisemblablement être augmenté.

Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques, substitutsdu sel contenant du potassium et autres substances pouvant augmenter les taux depotassium

Une surveillance des concentrations plasmatiques de potassium estrecommandée en cas d’association jugée nécessaire de valsartan avec unmédicament agissant sur les taux de potassium.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurssé­lectifs de la COX-2, l’acide acétylsalicylique à plus de 3 g/jour et lesAINS non sélectifs

Une atténuation de l’effet antihypertenseur peut survenir en casd’administration concomitante d’antagonistes de l’angiotensine II etd’AINS, cette association peut conduire à une augmentation du risqued’altéra­tion/aggravati­on de la fonction rénale et d’augmentation dupotassium sérique. Par conséquent, il convient de surveiller la fonctionrénale en début de traitement et de maintenir un état d’hydratationap­proprié du patient.

Les résultats d’une étude in vitro menée sur du tissu hépatique humainindique que le valsartan est un substrat du transporteur hépatique d’influxOATP1B1/O­ATP1B3 et du transporteur hépatique d’efflux MRP2. La pertinenceclinique de cette information n’est pas connue. La co-administration desinhibiteurs du transporteur d’influx (ex. rifampicine, ciclosporine) ou dutransporteur d’efflux (ex. ritonavir) peut augmenter l’expositionsys­témique du valsartan. Une attention appropriée doit être apportée lors del’initiation ou de l’arrêt d’un traitement concomitant avec de telsmédicaments.

Autres

Dans les études d’interaction médicamenteuse avec valsartan, aucuneinteraction cliniquement significative n’a été observée avec le valsartanou l’une des substances suivantes : cimétidine, warfarine, furosémide,di­goxine, aténolol, indométacine, hydrochlorothi­azide, amlodipine,gli­benclamide.

Population pédiatrique

Chez les enfants et adolescents hypertendus, chez qui les troubles rénauxsous-jacents sont fréquents, l’utilisation concomitante de valsartan etd’autres médicaments inhibant le système aldostérone rénine angiotensineet pouvant augmenter la kaliémie devra se faire avec précaution. La fonctionrénale et la kaliémie devront être étroitement surveillées.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’utilisation d’ARA II est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des ARA II est contre-indiquéeaux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4)

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. Il n’existe pas d’étudesépidé­miologiques disponibles concernant l’utilisation des ARA II au 1ertrimestre de la grossesse, cependant un risque similaire à celui des IECpourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement ARA II ne soitconsidéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes quienvisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En casde diagnostic de grossesse, le traitement par ARA II doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux ARA II au cours des 2ème et 3ème trimestres de lagrossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de lafonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) etune toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à partir du 2èmetrimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtaleafin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne. Lesnouveau-nés de mère traitée par ARA II doivent être surveillés sur le plantensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation devalsartan au cours de l’allaitement, TAREG est déconseillé. Il estpréférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécuritébien établi pendant l’allaitement, particulièrement chez le nouveau-né oule prématuré.

Le valsartan n’a pas d’effet sur la capacité de reproduction du ratmâle ou femelle à des doses orales allant jusqu’à 200 mg/kg/jour. Cettedose correspond à 6 fois la dose recommandée chez l’homme exprimée enmg/m2 (les calculs prennent comme hypothèse une dose orale de 320 mg/jour etun poids du patient de 60 kg).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. Une prudence particulière devra êtreobservée chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, enraison du risque de sensation d’étourdissements et de fatigue.

4.8. Effets indésirables

Au cours des études cliniques contrôlées chez des patients adulteshypertendus, la fréquence globale des événements indésirables (EI) a étécomparable entre les groupes traités par le valsartan et ceux traités par leplacebo et compatible avec la pharmacologie du valsartan. La fréquence des EIn’a pas semblé être liée à la dose ou à la durée du traitement et n’aégalement montré aucune association avec le sexe, l’âge ou laparticularité ethnique.

Le tableau ci-dessous regroupe, par classe de système organe, les EIrapportés au cours des études cliniques, ceux observés depuis la mise sur lemarché ainsi que les résultats biologiques.

Les événements indésirables sont classés par ordre décroissant defréquence, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ;fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100);rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut pas être estimée à partir des donnéesdisponi­bles).

Dans chaque groupe de fréquence, les événements indésirables ont étéclassés par ordre décroissant de gravité.

Aucune fréquence ne peut être appliquée aux EI rapportés après la misesur le marché ni aux résultats biologiques. Ils sont donc rapportés avec lamention « fréquence inconnue ».

Hypertension

Population pédiatrique

Hypertension

L’effet antihypertenseur du valsartan a été évalué dans deux étudescliniques randomisées, en double aveugle (chacune suivie par une période deprolongation ou une extension d’étude) et une étude en ouvert. Ces étudesont inclus 711 patients pédiatriques âgés de 6 à moins de 18 ans avec ousans maladie rénale chronique (MRC), parmi lesquels 560 ont reçu duvalsartan. A l’exception de troubles gastro-intestinaux isolés (telsqu’une douleur abdominale, des nausées, des vomissements) et de vertiges,aucune différence significative en termes de type, fréquence ou sévéritédes effets indésirables n’a été identifiée entre le profil de tolérancechez les patients pédiatriques âgés de 6 à moins de 18 ans et celuiprécédemment rapporté chez les patients adultes.

L’évaluation du développement et de la fonction neurocognitive chez lespatients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans n’a révélé aucun effetcliniquement significatif après un traitement par TAREG pendantune année.

Une analyse groupée de 560 patients pédiatriques hypertendus (âgés de6 à 17 ans) ayant reçu soit du valsartan en monothérapie [n=483] soit uneassociation de thérapies anti-hypertensives incluant le valsartan [n=77] aété réalisée. Parmi les 560 patients, 85 (15,2 %) étaient atteints de MRC(DFG de référence < 90 mL/min/1,73m2). Globalement, 45 (8,0 %) patientsont abandonné l’étude en raison d’évènements indésirables. Globalement,111 (19,8 %) patients ont eu un évènement indésirable (EI), comme lacéphalée (5,4 %), les vertiges (2,3%), et l’hyperkaliémie (2,3 %) quisont les effets les plus fréquents. Chez les patients atteints de MRC, les EIles plus fréquents ont été l’hyperkaliémie (12,9 %), la céphalée(7,1 %), l’augmentation de la créatinine (5,9%), et l’hypotension(4,7 %). Chez les patients non atteints de MRC, les EI les plus fréquents ontété la céphalée (5,1 %) et les vertiges (2,7 %). Les EI ont été plusfréquemment observés chez les patients recevant le valsartan associé àd’autres médicaments antihypertenseurs que ceux recevant levalsartan seul.

L'effet antihypertenseur du valsartan chez les enfants âgés de 1 an àmoins de 6 ans a été évalué dans trois études cliniques randomisées endouble aveugle (chacune suivie d'une phase d’extension). Dans la premièreétude chez 90 enfants âgés de 1 an à moins de 6 ans, deux décès et descas isolés d’élévation marquée des transaminases hépatiques ont étéobservés. Ces cas sont survenus dans une population présentant descomorbidités significatives. Un lien de causalité avec TAREG n’a pas étéétabli. Dans les deux études suivantes ayant randomisé 202 enfants âgés de1 an à moins de 6 ans, aucune élévation significative des transaminaseshé­patiques ou de décès ne sont survenus avec le traitement par valsartan.

Dans une analyse groupée des deux dernières études portant sur202 enfants hypertendus (âgés de 1 an à moins de 6 ans), tous les patientsont reçu du valsartan en monothérapie au cours des phases en double aveugle(à l'exclusion de la période de sevrage sous placebo). Parmi ceux-ci,186 patients ont continué dans la phase d’extension ou la phase en ouvert.Sur les 202 patients, 33 (16,3%) étaient atteints de MRC (DFG de référence<90 ml/min). Au cours de la phase en double aveugle, deux patients (1%) ontarrêté en raison d'un événement indésirable et au cours des phases enouvert ou d’extension, quatre patients (2,1%) ont arrêté en raison d'unévénement indésirable. Au cours de la phase en double aveugle, 13 patients(7,0%) ont présenté au moins un EI. Les EI les plus fréquents étaient lesvomissements n=3 (1,6%) et les diarrhées n=2 (1,1%). Il y avait un seul effetindésirable (diarrhée) dans le groupe atteint de MRC. Au cours de la phase enouvert, 5,4% des patients (10/186) ont eu au moins un EI. Les EI les plusfréquents ont été une diminution de l'appétit, rapportée par deux patients(1,1%). Dans la phase en double aveugle et dans les phases en ouvert, unehyperkaliémie a été rapportée pour un patient dans chaque phase. Il n’y apas eu de cas d’hypotension ou de vertiges au cours des phases en doubleaveugle ou en ouvert.

L'hyperkaliémie a été plus fréquemment observée chez les enfants et lesadolescents âgés de 1 an à moins de 18 ans atteints de maladie rénalechronique sous-jacente (MRC). Le risque d'hyperkaliémie peut être plus élevéchez les enfants de 1 an à 5 ans que chez les enfants de 6 ans à moins de18 ans.

Le profil de la sécurité d'emploi observé lors des études cliniquescontrôlées chez les patients adultes ayant eu un infarctus du myocarde et/ouprésentant une insuffisance cardiaque, diffère du profil de tolérance globalobservé chez les patients hypertendus. Ceci peut être lié à la maladiesous-jacente des patients. Le tableau ci-dessous énumère les EI qui se sontmanifestés chez les patients adultes ayant eu un infarctus du myocarde et/ouprésentant une insuffisance cardiaque.

Post-infarctus du myocarde et/ou insuffisance cardiaque (étudiés seulementchez les patients adultes)

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Le surdosage avec TAREG peut se manifester par une hypotension importantepouvant aller jusqu’à une diminution du niveau de conscience, un collapsuscardio-vasculaire et/ou un état de choc.

Traitement

Les mesures thérapeutiques dépendent du moment de l’ingestion et du typeet de la sévérité des symptômes ; la stabilisation de l’état circulatoireest d’importance primordiale.

En cas d’hypotension, le patient doit être placé en position couchée etune correction de la volémie doit être entreprise.

II est peu probable que le valsartan puisse être éliminé parhémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Groupe pharmacothéra­peutique : Antagonistes de l’angiotensine II, nonassociés, code ATC : C09CA03

Le valsartan, en administration orale, est un antagoniste puissant etspécifique du récepteur de l’angiotensine II. Il inhibe de manièresélective le récepteur AT1, responsable des effets connus de l’angiotensineII. L’augmentation des concentrations plasmatiques d’angiotensine IIsecondaire au blocage du récepteur AT1 pourrait stimuler le récepteur AT2libre, ce qui semble compenser l’effet du récepteur AT1. Aucune activitéagoniste partielle sur le récepteur AT1 n’a été mise en évidence pour levalsartan dont l’affinité pour le récepteur AT1 est beaucoup plus forte(environ 20 000 fois) que pour le récepteur AT2. Le valsartan n’est pasconnu pour se lier aux autres récepteurs hormonaux ou bloquer d’autres canauxioniques dont l’importance pour la régulation cardiovasculaire soitconnue.

Le valsartan n’a pas d’action inhibitrice sur l’ECA (égalementappelée kinase II) qui convertit l’angiotensine I en angiotensine II et quidégrade la bradykinine. Les antagonistes de l’angiotensine II ne devraientpas provoquer de toux, dans la mesure où ils n’agissent pas sur l’enzyme deconversion et ne potentialisent pas l’action de la bradykinine ou de lasubstance P. Les études cliniques comparant le valsartan et un IEC ont montréque l’incidence d’une toux sèche était significativement plus faible (p< 0,05) sous valsartan que sous IEC (2,6 % contre 7,9 % respectivement). Aucours d’une étude clinique incluant des patients ayant des antécédents detoux sèche sous IEC, cette toux est apparue chez 19,5 % des sujets sousvalsartan et chez 19,0 % de ceux sous diurétique thiazidique contre 68,5 % deceux sous IEC (p < 0,05).

Hypertension

L’administration de TAREG à des patients hypertendus diminue la pressionartérielle sans toutefois influencer la fréquence cardiaque.

Chez la plupart des patients, l’effet antihypertenseur se manifeste dansles 2 heures après administration d’une dose orale unique, la réductionmaximale de la pression artérielle étant obtenue dans les 4 à 6 heures.L’effet antihypertenseur persiste pendant 24 heures suivant la prise. Lors del’administration répétée, l’effet antihypertenseur est nettementpercep­tible en l’espace de 2 semaines, et l’effet maximum est atteint en4 semaines et se maintient lors du traitement à long terme. L’association devalsartan et d’hydrochlorot­hiazide permet d’obtenir une réductionsupplé­mentaire significative de la pression artérielle.

L’interruption subite du traitement avec TAREG n’a pas été associée àun rebond de l’hypertension ou à d’autres événements cliniquesindé­sirables.

Il a été montré que le valsartan diminuait l’excrétion urinaired’albumine chez les patients hypertendus diabétiques de type 2 ayant unemicroalbumi­nurie. L’étude MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan)évaluait la diminution de l’excrétion urinaire d’albumine (EUA) sous untraitement par valsartan (80 à 160 mg une fois par jour) en comparaison àl’amlodipine (5 à 10 mg une fois par jour), chez 332 patients diabétiquesde type 2 (âge moyen : 58 ans ; 265 hommes) présentant une microalbuminu­rie(valsartan : 58 µg/min; amlodipine : 55,4 µg/min), hypertendus ou non, avecune fonction rénale préservée (créatininémie < 120 µmol/l).A 24 se­maines, l’EUA était abaissée (p < 0,001) de 42 %(-24,2 µg/min ; IC 95 % : –40,4 à –19,1) pour le valsartan etd’environ 3 % (-1,7 µg/min ; IC 95 % : – 5,6 à 14,9) pourl’amlododipine en dépit d’une baisse de pression artérielle similaire dansles deux groupes.

L’étude DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) a examiné plus en détaill’efficacité du valsartan sur la réduction de l’EUA chez 391 patientshy­pertendus (PA = 150/88 mmHg) diabétiques de type 2, albuminuriques (moyenne =102 µg/min ; 20–700 µg/min) et dont la fonction rénale était préservée(cré­atininémie moyenne = 80 µmol/l). Les patients ont été randomisés pourrecevoir l’une des 3 doses de valsartan (160, 320 ou 640 mg une fois parjour) et ont été traités pendant 30 semaines. L’objectif de cette étudeétait de déterminer la dose optimale de valsartan afin de réduire l’EUAchez les patients hypertendus diabétiques de type 2. A 30 semaines, lepourcentage de variation de l’EUA était significativement réduit de 36 %par rapport à l’inclusion sous valsartan 160 mg (IC 95 % : 22 à 47 %),et de 44 % sous valsartan 320 mg (IC 95 % : 31 à 54 %). Il a été concluque 160 à 320 mg de valsartan entraînaient des réductions cliniquementper­tinentes de l’EUA chez les patients hypertendus diabétiques detype 2.

Post-infarctus du myocarde récent

L’étude VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) était uneétude internationale, contrôlée, randomisée, en double aveugle, réaliséechez 14 703 patients présentant un infarctus aigu du myocarde, et des signescliniques ou radiologiques d’insuffisance cardiaque congestive et/ou de signesde dysfonction ventriculaire gauche (se manifestant par une fractiond’éjection ≤ 40 % à la ventriculographie isotopique ou ≤ 35 % àl’échocardio­graphie ou à l’angiographie ventriculaire de contraste). Lespatients étaient randomisés entre 12 heures et 10 jours aprèsl’apparition des symptômes d’infarctus du myocarde pour recevoir duvalsartan, du captopril ou une association de valsartan et de captopril. Ladurée moyenne du traitement a été de deux ans. Le critère principald’éva­luation était le délai avant mortalité, toutes causes confondues.

Le valsartan a été aussi efficace que le captopril sur la réduction de lamortalité toutes causes confondues après infarctus du myocarde. Le pourcentagede mortalité toutes causes confondues a été semblable dans l’ensemble desgroupes de traitement : valsartan (19,9 %), captopril (19,5 %), et valsartan +captopril (19,3 %). L’association de valsartan et de captopril n’a pasapporté de bénéfice supplémentaire par rapport au captopril administréseul. Il n’y a pas eu de différence entre le valsartan et le captopril sur lamortalité toutes causes confondues sur la base de l’âge, du sexe, del’appartenance ethnique, des traitements initiaux ou de la pathologiesous-jacente. Le valsartan a également été efficace sur l’allongement dudélai avant mortalité cardiovasculaire, la réduction de la mortalitécardi­ovasculaire, le taux d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, larécidive d’infarctus du myocarde, l’arrêt cardiaque ressuscité etl’accident vasculaire cérébral non fatal (critère d’évaluation compositesecon­daire).

Le profil de tolérance du valsartan correspondait à l’évolution cliniquedes patients traités dans un contexte de post-infarctus du myocarde. En ce quiconcerne la fonction rénale, un doublement de la créatinine sérique a étéobservé chez 4,2 % des patients traités par valsartan, chez 4,8 % de ceuxtraités par l’association valsartan + captopril et chez 3,4 % de ceuxtraités par captopril. On a rapporté des arrêts de traitements en raison dedifférents types de dysfonctionnement rénal chez 1,1 % des patients traitéspar valsartan, 1,3 % de ceux traités par valsartan + captopril et 0,8 % deceux traités par captopril. L’évaluation des patients après un infarctus dumyocarde doit comporter une exploration de leur fonction rénale.

Il n’y a pas eu de différence sur la mortalité toutes causes confonduesou sur la mortalité ou la morbidité cardiovasculaires lorsque desbêtabloquants ont été administrés concomitamment à l’association­valsartan-captopril, au valsartan seul ou au captopril seul. Quel que soit letraitement, la mortalité a été inférieure dans le groupe de patientstraités par un bêtabloquant, ce qui suggère que le bénéfice connu desbêtabloquants dans cette population s’est maintenu pendant cette étude.

Insuffisance cardiaque

L’étude Val-HeFT était une étude clinique internationale, randomisée,con­trôlée, comparant l’effet du valsartan par rapport à un placebo sur lamorbidité et la mortalité chez 5 010 patients souffrant d’insuffisance­cardiaque de classe II (62 %), III (36 %) ou IV (2 %) selon la classificationNYHA, recevant les traitements standards et présentant une FEVG < 40 % etun diamètre télédiastolique ventriculaire gauche (DTDVG) > 2,9 cm/m².Les traitements à l’inclusion comportaient des IEC (93 %), des diurétiques(86 %), de la digoxine (67 %) et des bêtabloquants (36 %). La durée moyennedu suivi a été de près de deux ans. La dose moyenne quotidienne de TAREG dansl’étude Val-HeFT a été de 254 mg. L’étude comportait deux critèresprincipaux d’évaluation : la mortalité toutes causes confondues (délaijusqu’au décès) et le critère composite mortalité et morbidité liée àl’insuffisance cardiaque (délai avant le premier événement morbide). Cedernier critère a été défini comme suit : décès, mort subite ressuscitée,hos­pitalisation pour insuffisance cardiaque ou administration d’agentsinotro­piques ou vasodilatateurs pendant quatre heures ou plus, sanshospitali­sation.

Le critère mortalité toutes causes confondues a été similaire (p = NS)dans les groupes valsartan (19,7 %) et placebo (19,4 %). Le bénéficeprimaire a été une réduction de 27,5 % (IC à 95 % : 17 % à 37 %) durisque de première hospitalisation pour insuffisance cardiaque (13,9 % contre18,5 %). Les résultats semblant favoriser le placebo (critère compositemortalité et morbidité de 21,9 % sous placebo contre 25,4 % sous valsartan)ont été observés chez les patients recevant la triple association IEC,bêtabloquant et valsartan.

Les bénéfices sur la morbidité ont été les plus importants dans unsous-groupe de patients (n = 366) ne recevant pas d’IEC. Dans ce sous-groupede patients, on a observé une réduction significative de 33 % (IC à 95 %: –6 % à 58 %) de la mortalité toutes causes confondues sous valsartan parrapport au placebo (17,3 % valsartan contre 27,1 % placebo) ainsi qu’uneréduction significative de 44 % du critère composite de risque de mortalitéet de morbidité (24,9 % valsartan contre 42,5 % placebo).

Chez les patients recevant un IEC sans bêtabloquant, la mortalité toutescauses confondues a été similaire (p = NS) dans les groupes valsartan(21,8 %) et placebo (22,5 %). Le critère composite de risque de mortalité etde morbidité a été significativement réduit de 18,3 % (IC à 95 % : 8 %à 28 %) sous valsartan par rapport au placebo (31,0 % contre 36,3 %).

Dans la population globale de l’étude Val-HeFT, les patients traités parvalsartan ont eu une amélioration significative, par rapport au placebo, de laclasse fonctionnelle NYHA, ainsi que des signes et symptômes d’insuffisance­cardiaque, y compris la dyspnée, la fatigue, l’œdème et les râles. Lespatients traités par valsartan avaient une meilleure qualité de vie que ceuxtraités par le placebo ainsi que l’attestait la différence entre les scoresobtenus au questionnaire de qualité de vie Minnesota Living with Heart FailureQuality of Life à l’entrée et à la sortie de l’étude. Par rapport auxpatients sous placebo, une augmentation significative de la fractiond’éjection et une diminution significative du DTDVG entre l’inclusion et lafin de l’étude, ont été observées chez les patients sous valsartan.

Autre : double-blocage du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un IEC avec un ARA II a étéanalysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés ((ONTARGET(Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global EndpointTrial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique. En comparaison à unemonothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfiquesigni­ficatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaireset sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risqued’hyper­kaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension. Cesrésultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu dela similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques. Les IEC et les ARA IIne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathiedi­abétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou ARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’insuffisance­rénale chronique et/ou de troubles cardiovasculaires. Cette étude a étéarrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risqued’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et lesaccidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupealiskiren que dans le groupe placebo ; de même les événements indésirableset certains événements indésirables graves (tels que l’hyperkaliémi­e,l’hypotensi­on et l’insuffisance rénale) ont été rapportés plusfréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Population pédiatrique

Hypertension

L’effet antihypertenseur du valsartan a été évalué dans quatre étudescliniques randomisées, en double aveugle, chez 561 patients pédiatriquesâgés de 6 à moins de 18 ans et 165 patients âgés de 1 à 6 ans. Lestroubles urinaires et rénaux ainsi que l’obésité étaient les pathologiessous-jacentes les plus fréquentes, pouvant contribuer à l’hypertension desenfants inclus dans ces études.

Expérience clinique chez les enfants âgés de 6 ans ou plus

Dans une étude clinique menée chez 261 patients pédiatriques hypertendusâgés de 6 à 16 ans, les patients de poids < 35 kg ont reçu 10, 40 et80 mg de valsartan en comprimés une fois par jour (dose faible, intermédiaireet élevée) et les patients de poids ≥ 35 kg ont reçu 20, 80 et 160 mg devalsartan en comprimés une fois par jour (dose faible, intermédiaire etélevée).

A la fin des 2 semaines, le valsartan a diminué la pression artérielledias­tolique et systolique de façon dose dépendante. Globalement, les troisdoses de valsartan (faible, intermédiaire et élevée) ont diminuésignifi­cativement la pression artérielle systolique respectivement de 8, 10,12 mm Hg par rapport à l’état initial. Les patients ont étére-randomisés soit pour continuer à recevoir la même dose de valsartan, soitpour recevoir le placebo. Chez les patients qui continuaient à recevoir la doseintermédiaire et élevée de valsartan, la pression artérielle systolique aucreux de l’effet a été diminuée de –4 et –7 mm Hg par rapport àcelle des patients ayant reçu le placebo. Chez les patients qui continuaient àrecevoir la faible dose de valsartan, la pression artérielle systolique aucreux de l’effet était similaire à celle observée chez les patients ayantreçu le placebo. Globalement, une efficacité antihypertensive dose dépendantedu valsartan a été observée dans tous les sous-groupes démographiques.

Dans une seconde étude clinique ayant inclus 300 patients pédiatriqueshy­pertendus âgés de 6 à moins de 18 ans, les patients éligibles étaientrandomisés pour recevoir soit du valsartan, soit de l’énalapril pendant12 semaines. Les enfants de poids compris entre ≥ 18 kg et < 35 kgrecevaient valsartan 80 mg ou énalapril 10 mg, ceux de poids compris entre≥ 35 kg et < 80 kg recevaient valsartan 160 mg ou énalapril 20 mg,ceux de poids ≥ 80 kg recevaient valsartan 320 mg ou énalapril 40 mg. Ladiminution de la pression artérielle systolique a été comparable chez lespatients ayant reçu le valsartan (15 mm Hg) et chez ceux ayant reçul’énalapril (14 mm Hg) (p de non infériorité < 0,0001). Des résultatssimilaires ont été observés pour la pression artérielle diastolique, qui aété diminuée de 9,1 mm Hg et de 8,5 mm Hg respectivement avec le valsartanet l’énalapril.

Dans une troisième étude en ouvert, impliquant 150 patients pédiatriqueshy­pertendus âgés de 6 à 17 ans, les patients éligibles (PA systolique ≥95ème percentile pour l’âge, le sexe et la taille) ont reçu du valsartanpendant 18 mois afin d’évaluer la sécurité et la tolérance. Parmi les150 patients participants à l’étude, 41 patients ont reçu également unmédicament antihypertenseur en association. Les patients ont reçu des dosesbasées sur leurs catégories de poids pour les doses d’initiation etd’entretien. Les patients pesant > 18 à < 35 kg, ≥ 35 à <80 kg et ≥ 80 à < 160 kg, ont reçu des doses de 40 mg, 80 mg, et160 mg et les doses ont été ajustées respectivement à 80 mg, 160 mg et320 mg après une semaine. La moitié des patients inclus (50,0 %, n=75)étaient atteints de MRC dont 29,3 % (44) des patients atteints de MRC de stade2 (DFG 60 – 89 mL/min/1,73m2) ou de stade 3 (DFG 30 – 59 mL/min/1,7­3m2).La réduction moyenne de la pression artérielle systolique était de 14,9 mmHgchez tous les patients (référence à 133,5 mmHg), 18,4 mmHg chez lespatients avec une MRC (référence à 131,9 mmHg) et 11,5 mmHg chez lespatients sans MRC (référence à 135,1 mmHg). Le pourcentage de patients ayantatteint une PA globale contrôlée (PA systolique et diastolique < 95èmepercentile) était légèrement plus élevé dans le groupe de patients ayantune MRC (79,5 %) comparé au groupe de patients n’ayant pas de MRC(72,2 %).

Expérience clinique chez les enfants âgés de moins de 6 ans

Trois études cliniques ont été menées chez 291 patients âgés de 1 anà 5 ans. Aucun enfant âgé de moins de 1 an n’a été inclus dans cesétudes.

Dans la première étude menée chez 90 patients, la dose-réponse n’a paspu être démontrée mais dans la deuxième étude menée chez 75 patients, desdoses plus élevées de valsartan ont été associées à des diminutions plusimportantes de la PA.

La troisième étude était une étude randomisée en double aveugle de6 semaines, visant à évaluer la relation dose-réponse du valsartan chez126 enfants âgés de 1 an à 5 ans souffrant d'hypertension, avec ou sansMRC, randomisés pour recevoir soit la dose de 0,25 mg/kg soit celle de4 mg/kg de poids corporel. A la fin de l’étude, la réduction de lapression artérielle systolique moyenne et de la pression artérielledias­tolique moyenne avec le valsartan dosé à 4,0 mg/kg par rapport auvalsartan dosé à 0,25 mg/kg, était de 8,5/6,8 mmHg contre 4,1/0,3 mmHg,­respectivement ; (p=0,0157/p<0­,0001). De même, le sous-groupe atteint deMRC a également présenté des réductions des pressions artériellessys­tolique et diastolique moyennes avec le valsartan dosé à 4,0 mg/kg,comparé au valsartan dosé à 0,25 mg/kg (9,2/6,5 mmHg versus1,2/+1,3 m­mHg).

L’Agence européenne des médicaments a exonéré le laboratoire del’obligation de soumettre les résultats des études de TAREG dansl’ensemble des sous-groupes de la population pédiatrique dansl’insuffisance cardiaque et dans l’insuffisance cardiaque après uninfarctus du myocarde récent. Voir rubrique 4.2 pour plus d’information surl’utilisation dans la population pédiatrique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale de valsartan seul, les pics de concentration­plasmatique de valsartan sont atteints après 2 à 4 heures avec lescomprimés et 1 à 2 heures avec la solution buvable. La biodisponibili­téabsolue moyenne est de 23 % et 39 % respectivement avec les comprimés et lasolution buvable. L’exposition systémique et le pic de concentration­plasmatique de valsartan sont environ 1,7 fois et 2,2 fois plus élevés avecla solution buvable qu’avec les comprimés.

Les concentrations sanguines de valsartan (mesurées par l’AUC) et les picsplasmatiques (Cmax) diminuent respectivement d’environ 40 % et 50 % si levalsartan est administré au cours d’un repas, mais les taux plasmatiques sontsimilaires 8 heures après la prise, que le patient ait été à jeun ou non.Toutefois, cette réduction de l’AUC n’est pas associée à une diminutioncli­niquement significative de l’effet thérapeutique, c’est pourquoi levalsartan peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Le volume de distribution à l’état d’équilibre du valsartan aprèsadministration intraveineuse est d’environ 17 litres, ce qui indique qu’iln’y a pas de distribution importante du valsartan dans les tissus. La liaisondu valsartan aux protéines sériques est forte (94 à 97 %) ; il se lieprincipalement à l’albumine sérique.

Le valsartan n’est pas largement biotransformé puisque seuls 20 % de ladose sont retrouvés sous forme de métabolites. De faibles concentration­splasmatiques d’un métabolite hydroxy ont été retrouvées (moins de 10 % del’AUC du valsartan). Ce métabolite est inactif sur le planpharmacolo­gique.

Le valsartan se caractérise par une décroissance cinétiquemulti­exponentielle (t½α < 1 h et t½ß d’environ 9 heures).L’ex­crétion du valsartan se fait principalement par voie biliaire dans lesfécès (environ 83 % de la dose) mais également par voie rénale dans lesurines (environ 13 % de la dose), essentiellement sous forme inchangée. Aprèsadministration intraveineuse, la clairance plasmatique du valsartan estd’environ 2 l/h et sa clairance rénale de 0,62 l/h (environ 30 % de laclairance totale). La demi-vie du valsartan est de 6 heures.

Le délai moyen pour atteindre le pic de concentration plasmatique et lademi-vie d’élimination du valsartan chez les patients ayant une insuffisancecar­diaque ont été semblables à ceux observés chez les volontaires sains. Lesvaleurs de l’AUC et de la Cmax du valsartan augmentent de manière linéaireet sont presque proportionnelles à la dose sur l’éventail des dosescliniques (40 à 160 mg deux fois par jour). Le rapport d’accumulation moyenest d’environ 1,7. La clairance apparente du valsartan après administrationorale est d’environ 4,5 l/h. L’âge n’a pas d’influence sur laclairance apparente chez les patients ayant une insuffisance cardiaque.

Sujets âgés

Chez certaines personnes âgées, des concentrations sanguines du valsartanlégèrement plus élevées que chez des sujets jeunes ont été constatées,sans toutefois que cela ait une signification clinique.

Altération de la fonction rénale

On n’a constaté aucune corrélation entre la fonction rénale et lesconcentrations sanguines du valsartan, ce qui est attendu pour une substancedont la clairance rénale ne représente que 30 % de la clairance plasmatiquetotale. Par conséquent, aucune adaptation posologique n’est requise chez lespatients présentant une atteinte rénale (clairance de la créatinine >10ml/min). Il n’y a actuellement pas d’expérience sur l’innocuité deTAREG chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 10 ml/minet chez les patients dialysés. Le valsartan doit donc être utilisé avecprudence chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Du fait de sa forte liaison aux protéines plasmatiques, une élimination duvalsartan par dialyse est peu probable.

Insuffisance hépatique

Environ 70 % de la dose absorbée sont éliminés par voie biliaire,essen­tiellement sous forme inchangée. Le valsartan ne subit pas debiotransformation importante. Un doublement de l’exposition (AUC) a étéobservé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère àmodérée par rapport aux sujets sains. Cependant, aucune corrélation entre lesconcentrations plasmatiques de valsartan et la gravité du dysfonctionne­menthépatique n’a été établie. TAREG n’a pas été étudié chez despatients atteints de dysfonctionnement hépatique sévère (voir rubriques 4.2,4.3 et 4.4).

Dans une étude chez 26 patients pédiatriques hypertendus (âgés de 1 à16 ans) recevant une dose unique de suspension de valsartan (0,9 à 2 mg/kgen moyenne, avec une dose maximum de 80 mg), la clairance (litres/h/kg) duvalsartan a été similaire quel que soit l’âge entre 1 an et 16 ans etcomparable à celle des adultes recevant la même formulation (voir «Absorption » dans la rubrique 5.2)

Insuffisance rénale

L’utilisation chez les patients pédiatriques ayant une clairance de lacréatinine < 30 ml/min et chez les patients pédiatriques sous dialysen’a pas été étudiée. Par conséquent, le valsartan n’est pas recommandéchez ces patients. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez lespatients pédiatriques ayant une clairance de la créatinine > 30 ml/min. Lafonction rénale et la kaliémie devront être étroitement surveillées (voirrubriques 4.2 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, et cancérogénèse, n’ont pas révélé de risque particulierpour l’homme.

Chez le rat, des doses toxiques maternelles (600 mg/kg/jour) dans lesderniers jours de la gestation et de la lactation, ont entraîné une survie etun gain pondéral inférieurs ainsi qu’un retard de croissance (décollementde l’auricule, ouverture du conduit auditif) chez la progéniture (voirrubrique 4.6). Ces doses chez le rat (600 mg/kg/jour) représentent environ18 fois la dose recommandée chez l’humain sur la base de mg/m² (les calculssupposent une dose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg).

Lors des études non cliniques de sécurité, l’administration chez le ratde fortes doses de valsartan (200 à 600 mg/kg de poids corporel) a entraînéune diminution des paramètres relatifs aux globules rouges (érythrocytes,hé­moglobine, hématocrite) et l’apparition de signes probants d’altérationde l’hémodynamique rénale (urémie légèrement augmentée, hyperplasietu­bulaire rénale et basophilie chez les mâles). Ces doses chez le rat (200 et600 mg/kg/jour) représentent environ 6 et 18 fois la dose recommandée chezl’humain sur la base de mg/m² (les calculs supposent une dose orale de320 mg/jour et un patient de 60 kg).

Des doses identiques chez le ouistiti ont entraîné des altérationssi­milaires mais plus sévères, en particulier au niveau rénal, où lesaltérations ont évolué vers une néphropathie incluant une augmentation del’urée et de la créatinine.

On a également observé une hypertrophie des cellules juxtaglomérula­iresrénales dans les deux espèces. On a jugé que toutes ces altérationsré­sultaient de l’activité pharmacologique du valsartan, qui produit unehypotension prolongée, particulièrement chez le ouistiti. L’hypertrophie descellules juxtaglomérulaires rénales ne semble pas être pertinente aux dosesthérapeutiques de valsartan chez l’humain.

Population pédiatrique

Des administrations orales quotidiennes de valsartan à des doses aussifaibles que 1 mg/kg/jour (environ 10‑35 % de la dose pédiatrique maximalerecommandée de 4 mg/kg/jour sur la base de l’exposition systémique)ad­ministrées chez les rats nouveaux-nés/jeunes (de 7 à 70 jours après lanaissance) a entraîné des lésions rénales irréversibles et permanentes. Leseffets mentionnés ci-dessus correspondent à un effet pharmacologique exagéréattendu des inhibiteurs de l’enzyme de conversion et des antagonistes del’angiotensine II de type 1. De tels effets sont observés lorsque des ratssont traités pendant les 13 premiers jours de leur vie. Cette périodecorrespond à la période de gestation de 36 semaines chez l’homme, qui peutéventuellement se prolonger jusqu’à 44 semaines après la conception. Lesrats jeunes de l’étude valsartan ont été traités jusqu’au jour 70 et lasurvenue d’un effet sur la maturation rénale (4‑6 semaines après lanaissance) ne peut être exclue.

La maturation des fonctions rénales est un processus évolutif au cours dela première année de vie chez l’homme. Ainsi, une conséquence clinique chezles enfants âgés de moins de 1 an ne peut être exclue, même si les donnéesprécliniques n’indiquent pas de problème de sécurité d’emploi chez lesenfants âgés de plus de 1 an.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimé nu :

Cellulose microcristalline, crospovidone type A, silice colloïdale anhydre,stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 8000, oxyde de fer rouge(E172), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer noir (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (PVC/PE/PVDC/­Aluminium) ou (PVC/PVDC/Alu­minium).

Boîtes de 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 comprimés pelliculés.

Plaquettes avec semainier (PVC/PE/PVDC/­Aluminium) ou(PVC/PVDC/A­luminium).

Boîtes de 14, 28, 56, 98, 280 comprimés pelliculés.

Plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/PE/PVDC/­Aluminium) ou(PVC/PVDC/A­luminium).

Boîtes de 56 × 1, 98 × 1, 280 × 1 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NOVARTIS PHARMA S.A.S.

8–10 RUE HENRI SAINTE-CLAIRE DEVILLE

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 356 905 4 8 : 14 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

· 34009 356 906 0 9 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

· 34009 371 390 1 4 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

· 34009 356 907 7 7 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettespré­découpées unitaires (PVC/PE/PVDC/­Aluminium)

· 34009 371 391 8 2 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

· 34009 381 550 1 3 : 14 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 381 551 8 1 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 381 552 4 2 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 381 553 0 3 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettespré­découpées unitaires (PVC/PVDC/Alu­minium)

· 34009 381 555 3 2 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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