TELMISARTAN TEVA SANTE 80 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TELMISARTAN TEVA SANTE 80 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Telmisartan..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....80 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 38,40 mg de sorbitol(E420).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc à blanc cassé, ovale, avec une barre de cassure surune face.

Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez l'adulte.

Prévention cardiovasculaire

Réduction de la morbidité cardiovasculaire chez les adultesprésentant :

· une maladie cardiovasculaire athérothrombotique connue (antécédents decoronaropathie, d'accident vasculaire cérébral, ou d'artériopathi­epériphérique) ou

· un diabète de type 2 avec une atteinte d'organe cible documentée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Traitement de l'hypertension essentielle

La dose habituellement efficace est de 40 mg par jour en une prise. Chezcertains patients, une posologie quotidienne de 20 mg peut toutefois êtresuffisante. Dans les cas où la pression artérielle n'est pas contrôlée à laposologie usuelle, la dose de telmisartan peut être augmentée jusqu'à unedose maximale de 80 mg en une prise par jour. Le telmisartan peut égalementêtre associé à des diurétiques de type thiazidique, tels quel'hydrochlo­rothiazide, avec lequel une additivité des effetsantihyper­tenseurs a été mise en évidence en association au telmisartan. Avantd'augmenter la posologie du telmisartan, il faut tenir compte du fait quel'effet antihypertenseur maximal est atteint entre la quatrième et la huitièmesemaine suivant l'initiation du traitement (voir rubrique 5.1).

Prévention cardiovasculaire

La dose recommandée est de 80 mg par jour en une prise. L'efficacité dedoses inférieures à 80 mg de telmisartan n'est pas connue dans la réductionde la morbidité cardiovasculaire.

Lors de l'initiation d'un traitement par telmisartan dans la réduction de lamorbidité cardiovasculaire, une surveillance étroite de la pressionartérielle est recommandée, et un ajustement des traitements diminuant lapression artérielle peut éventuellement être nécessaire.

Populations particulières

Insuffisants rénaux :

L’expérience est limitée chez les patients atteints d’insuffisance­rénale sévère ou chez les patients hémodialysés. Chez ces patients, unedose initiale plus faible de 20 mg est recommandée (voir rubrique 4.4).

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénalelégère à modérée.

Insuffisants hépatiques

TELMISARTAN TEVA SANTE est contre-indiqué chez les patients atteintsd’insuf­fisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

En cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, la posologiequoti­dienne ne doit pas excéder 40 mg en une prise par jour (voirrubrique 4.4).

Patients âgés

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez ces patients.

Population pédiatrique

L’efficacité et la sécurité d’emploi de TELMISARTAN TEVA SANTE chezl’enfant et l’adolescent âgé de moins de 18 ans n’ont pas étéétablies.

Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 5.1 et5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être faite

Les comprimés de telmisartan sont administrés par voie orale en une prisepar jour, et doivent être pris avec du liquide, avec ou sans nourriture.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6)

· Obstruction biliaire

· Insuffisance hépatique sévère

L’association de TELMISARTAN TEVA SANTE à des médicaments contenant del’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ouune insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 ml/min/1.73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Un traitement par un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II ne doitpas être instauré au cours de la grossesse. A moins que la poursuite dutraitement par un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II ne soitconsidérée comme essentielle, il est recommandé de prescrire aux patientessouhaitant débuter une grossesse un autre traitement antihypertenseur au profilde sécurité bien établi chez la femme enceinte. En cas de diagnostic degrossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et sinécessaire un traitement antihypertenseur alternatif sera débuté (voirrubriques 4.3 et 4.6).

Le telmisartan étant éliminé majoritairement par voie biliaire,TELMI­SARTAN TEVA SANTE ne doit pas être administré à des patients atteints decholestase, d'obstruction biliaire ou d'insuffisance hépatique sévère (voirrubrique 4.3). La clairance hépatique du telmisartan est susceptible d'êtreréduite chez ces patients.

TELMISARTAN TEVA SANTE doit être administré avec précaution chez lespatients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée.

En cas d'administration de médicaments actifs sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone à des patients atteints de sténoseartérielle rénale bilatérale ou de sténose artérielle rénale sur reinfonctionne­llement unique, le risque d'hypotension sévère et d'insuffisance­rénale est accru.

En cas d'administration de TELMISARTAN TEVA SANTE à des patients atteintsd'insuf­fisance rénale, une surveillance régulière de la kaliémie et du tauxde créatinine sérique est recommandée. Aucune donnée n'est disponiblecon­cernant l'administration de TELMISARTAN TEVA SANTE chez les patients ayantsubi une transplantation rénale récente.

Une hypotension symptomatique peut survenir, en particulier après lapremière administration de TELMISARTAN TEVA SANTE, chez les patientsprésentant une hypovolémie et/ou une déplétion sodée, à la suite d'untraitement diurétique à forte dose, d'un régime hyposodé, de diarrhées oude vomissements. Ces troubles doivent être corrigés avant toute administrationde TELMISARTAN TEVA SANTE. Toute hypovolémie et/ou déplétion sodée doitêtre corrigée avant l'initiation du traitement par TELMISARTANTE­VA SANTE.

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren, n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patientsatteints d’une néphropathie diabétique.

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénaledépendent majoritairement de l'activité du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients atteintsd'insuf­fisance cardiaque congestive sévère, ou d'une atteinte rénalesous-jacente, y compris une sténose artérielle rénale), le traitement par desmédicaments agissant sur ce système comme le telmisartan a été associé àdes cas d'hypotension aiguë, d'hyperazotémie, d'oligurie, ou plus rarement, àdes cas d'insuffisance rénale aiguë (voir rubrique 4.8).

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondentgéné­ralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition dusystème rénine-angiotensine. L'utilisation du telmisartan est doncdéconseillée chez ces patients.

Comme pour les autres traitements vasodilatateurs, la prudence s'impose encas d'administration du telmisartan chez les patients atteints de sténosemitrale ou aortique ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Chez ces patients une hypoglycémie peut survenir sous telmisartan. Parconséquent, une surveillance adaptée de la glycémie doit être envisagéechez ces patients ; une adaptation de la dose d’insuline ou desantidiabétiques peut s’avérer nécessaire en fonction des résultats.

L'utilisation de médicaments affectant le systèmerénine-angiotensine-aldostérone peut entraîner une hyperkaliémie.

Chez les patients âgés, les patients atteints d'insuffisance rénale, lespatients diabétiques, les patients traités de façon concomitante par desmédicaments susceptibles d'augmenter les taux plasmatiques de potassium et/ouchez les patients présentant des événements intercurrents, une hyperkaliémiepeut être fatale.

Avant d'envisager l'utilisation concomitante de médicaments affectant lesystème rénine-angiotensine-aldostérone, le rapport bénéfice-risque doitêtre évalué.

Les principaux facteurs de risque à considérer pour l'hyperkaliémi­esont :

· Le diabète sucré, l'insuffisance rénale, l'âge (> 70 ans).

· L'association avec un ou plusieurs médicaments affectant le systèmerénine-angiotensine-aldostérone et/ou un traitement de supplémentati­onpotassique. Les médicaments ou classes thérapeutiques de médicamentssus­ceptibles d'entraîner une hyperkaliémie sont les sels de régime contenantdu potassium, les diurétiques d'épargne potassique, les IEC, les antagonistesdes récepteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens(AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2), l'héparine, lesimmunosuppres­seurs (cyclosporine ou tacrolimus) et le trimethoprime.

· Les évènements intercurrents, en particulier une déshydratation, unedécompensation cardiaque aiguë, une acidose métabolique, une dégradation dela fonction rénale, une dégradation subite de la fonction rénale (par exempleépisodes infectieux), une lyse cellulaire (par exemple, ischémie aiguë d'unmembre, rhabdomyolyse, traumatisme étendu).

Chez les patients à risque, un contrôle étroit du potassium sérique estrecommandé (voir rubrique 4.5).

De même que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, letelmisartan et les autres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine IIsemblent présenter une moindre efficacité antihypertensive dans la populationnoire que dans les autres populations. Cette caractéristique pourrait êtreliée à une prévalence plus importante de sujets hypertendus avec un taux derénine bas dans la population noire par rapport aux autres ethnies.

Comme pour tout traitement antihypertenseur, une réduction importante de lapression artérielle chez des patients atteints d'une cardiomyopathi­eischémique ou d'une maladie cardiovasculaire ischémique pourrait entraîner uninfarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Sorbitol

Ce médicament contient 38,4 mg de sorbitol par comprimé.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Digoxine

Lors de l’administration concomitante de telmisartan et de digoxine, uneaugmentation médiane de la concentration plasmatique maximale (49%) et minimale(20%) en digoxine a été observée. Surveiller les taux de digoxine lors del’initiation, de l’ajustement ou de l’arrêt du telmisartan afin de lesmaintenir dans la fourchette thérapeutique.

Comme pour les autres médicaments agissant sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone, le telmisartan peut entraîner unehyperkaliémie (voir rubrique 4.4).

Le risque augmente en cas d'association avec d'autres médicaments pouvantaussi entraîner une hyperkaliémie (sels de régime contenant du potassium,diu­rétiques d'épargne potassique, IEC, antagonistes des récepteurs del'angiotensine II, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, y compris lesinhibiteurs sélectifs de la COX-2), héparine, immunosuppresseurs (ciclosporineou tacrolimus) et trimethoprime.

L'apparition d'une hyperkaliémie dépend des facteurs de risque associés.Les associations médicamenteuses mentionnées ci-dessus augmentent le risque.Le risque est particulièrement élevé pour les associations avec lesdiurétiques d'épargne potassique et lors d'association avec les sels derégime contenant du potassium. L'association avec les IEC ou les AINS, parexemple, présente un risque moins important si les précautions d'utilisationsont strictement suivies.

+ Diurétiques d'épargne potassique et traitements de supplémentati­onpotassique:

Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II comme le telmisartanat­ténuent la perte potassique induite par les diurétiques. Les diurétiquesd'é­pargne potassique dont la spironolactone, l'éplérénone, le triamtérène,ou l'amiloride, les traitements de supplémentation potassique ou les sels derégime contenant du potassium peuvent augmenter significativement le potassiumsérique.

Si l'association ne peut être évitée en raison d'une hypokaliémiejus­tifiée, leur utilisation doit être prudente et le potassium sérique devraêtre surveillé fréquemment.

+ Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de latoxicité du lithium ont été observées au cours de traitements concomitantspar du lithium et des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensineainsi qu'avec des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, y comprisle telmisartan. Si l'association ne peut être évitée, une surveillance de lalithémie est recommandée.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Les AINS (par exemple acide acétylsalicylique à des dosesanti-inflammatoires, les inhibiteurs de la COX-2 et les AINS non-sélectifs)peuvent diminuer l'effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs del'angiotensi­ne II.

Chez certains patients dont la fonction rénale est altérée (par exempleles patients déshydratés ou les patients âgés dont la fonction rénale estaltérée), l'association d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II etd'agents inhibiteurs de la cyclo-oxygénase peut entraîner une dégradationsup­plémentaire de la fonction rénale, notamment une insuffisance rénaleaiguë, généralement réversible. Par conséquent, principalement chez lespatients âgés, l'association devra être utilisée avec prudence. Les patientsdevront être hydratés correctement et une surveillance de la fonction rénalesera mise en place à l'initiation du traitement concomitant puispériodiquement par la suite.

Dans une étude, la co-administration du telmisartan et du ramipril a conduità une augmentation d'un facteur 2,5 de l'AUC0–24 et de la Cmax du ramiprilet du ramiprilate. La pertinence clinique de cette observation n'est pasconnue.

+ Diurétiques (thiazidiques ou diurétiques de l'anse)

Un traitement antérieur par des diurétiques à forte dose comme lefurosémide (diurétique de l'anse) et l'hydrochlorot­hiazide (diurétiquethi­azidique) peut entraîner une déplétion volémique et un risqued'hypotension lors de l'initiation d'un traitement avec du telmisartan.

+ Autres agents antihypertenseurs

L'effet du telmisartan sur la baisse de la pression artérielle peut êtreaccentué par l'utilisation concomitante d'autres médicamentsan­tihypertenseur­s.

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, le baclofène etl'amifostine peuvent potentialiser les effets hypotenseurs de tous lesantihyperten­seurs, y compris ceux du telmisartan. De plus, l'alcool, lesbarbituriques, les narcotiques ou les antidépresseurs peuvent potentialiser lerisque d'hypotension orthostatique.

+ Corticostéroïdes (voie systémique)

Réduction de l'effet antihypertenseur.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation deTELMISARTAN TEVA SANTE chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ontmontré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformation congénitale ne peut être exclue. Il n'existe pas d'étudesépidé­miologiques disponibles concernant l'utilisation des ARAII au 1ertrimestre de la grossesse, cependant un risque similaire aux IEC pourraitexister pour cette classe. A moins que le traitement par ARAII soit considérécomme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertense­urchez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant unprofil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic degrossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et sinécessaire un traitement antihypertenseur alternatif sera débuté.

L'exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à partir du 2èmetrimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtaleafin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Lesnouveaux nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plantensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Aucune information n'étant disponible concernant l'utilisation dutelmisartan au cours de l'allaitement, son administration n'est pasrecommandée. Il est conseillé d'utiliser des traitements alternatifs ayant unprofil de sécurité mieux établi au cours de l'allaitement, en particulierpour l'allaitement des nouveau-nés et des prématurés.

Dans des études précliniques, aucun effet du telmisartan n’a étéobservé sur la fertilité des mâles et des femelles.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients qui sont amenés à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines doivent prendre en compte que des vertiges ou une somnolence peuventsurvenir au cours de traitements par des agents anti-hypertenseurs tels queTELMISARTAN TEVA SANTE.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables graves incluent des réactions anaphylactiques etdes angio-œdèmes qui peuvent survenir à une fréquence rare (1/10 000 à < 1/1 000), et des insuffisances rénales aiguës.

L'incidence globale des effets indésirables rapportés avec le telmisartan(41,4 %) a été comparable à celle observée dans le groupe placebo (43,9 %)dans les études cliniques contrôlées menées chez des patients traités pourde l'hypertension. L'incidence de ces effets indésirables n'était pas liée àla dose et aucune corrélation n'a été mise en évidence avec le sexe, l'âgeou l'origine ethnique des patients. Le profil de sécurité du telmisartan chezles patients traités pour la réduction de la morbidité cardiovascula­ireétait cohérent avec celui obtenu chez les patients hypertendus.

Les effets indésirables présentés ci-dessous proviennent des essaiscliniques contrôlés menés chez des patients traités pour de l'hypertensionet des notifications post-autorisation. La liste prend également en compte leseffets indésirables graves ainsi que les effets indésirables ayant entraînél'arrêt du traitement, rapportés dans trois essais cliniques menés au longcours ayant inclus 21642 patients traités par du Telmisartan pour laréduction de la morbidité cardiovasculaire sur une période allant jusqu'à6 ans.

Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur incidence enutilisant la classification suivante:

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 et < 1/10) ; peufréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000); très rare (< 1/10 000).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doiventêtre présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

1, 2,3, 4 : pour plus de détails, voir la sous-rubrique « Description deseffets indésirables sélectionnés ».

Sepsis

Dans l’essai PRoFESS, une incidence plus élevée des sepsis a étéobservée chez les patients sous telmisartan par rapport aux patients sousplacebo. Cet évènement peut être dû au hasard ou lié à un mécanismeactu­ellement inconnu (voir rubrique 5.1).

Hypotension

Cet effet indésirable a été rapporté comme fréquent chez les patientsdont la pression artérielle était contrôlée et qui étaient traités par dutelmisartan pour la réduction de la morbidité cardiovasculaire en plus destraitements standards.

Anomalie de la fonction hépatique / atteinte hépatique

La plupart des cas d’anomalie de la fonction hépatique / d’atteintehépatique rapportés après la mise sur le marché sont survenus chez despatients japonais. Les patients japonais sont plus susceptibles de présenterces effets indésirables.

Pneumopathie interstitielle

Des cas de pneumopathie interstitielle suite à la prise du telmisartan ontété rapportés après la mise sur le marché. Cependant, une relation decausalité n’a pas été établie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les informations disponibles concernant le surdosage dans l'espèce humainesont limitées.

Les manifestations les plus importantes de surdosage en telmisartan ont étél'hypotension et la tachycardie; une bradycardie, des étourdissements, uneaugmentation de la créatinine sérique et une insuffisance rénale aiguë ontégalement été rapportés.

Le telmisartan n'est pas éliminé par hémodialyse. Une surveillanceétroite du patient doit être instaurée, ainsi qu'un traitement symptomatiqueet de soutien. La prise en charge doit tenir compte du temps écoulé depuisl'ingestion et de la sévérité des symptômes. L'administration demédicaments émétiques et/ou un lavage gastrique peuvent être envisagés. Lecharbon actif peut s'avérer utile pour le traitement d'un éventuel surdosage.Un bilan électrolytique et un contrôle de la créatininémie doivent êtreeffectués fréquemment. En cas d'hypotension, le patient doit être mis enposition allongée, et un traitement par une solution saline de remplissagevas­culaire doit être instauré rapidement.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DEL'ANGIOTENSINE II, code ATC : C09CA07.

Le telmisartan est un antagoniste spécifique du récepteur de l'angiotensineII (type AT1), actif par voie orale. Le telmisartan présente une très forteaffinité pour le récepteur AT1 de l'angiotensine II. Il déplacel'angi­otensine II de son site de fixation sur ce récepteur, responsable deseffets connus de l'angiotensine II. Il n'a aucun effet agoniste partiel sur lerécepteur AT1. Le telmisartan se fixe sélectivement sur le récepteur AT1. Laliaison au récepteur est de longue durée. Le telmisartan n'a pas d'affinitépour d'autres récepteurs, y compris pour le récepteur AT2 et les autresrécepteurs AT moins bien caractérisés. Le rôle fonctionnel de cesrécepteurs n'est pas connu, de même que l'effet produit par une fortestimulation de ces récepteurs par l'angiotensine II, dont les taux sontaugmentés en cas de traitement par le telmisartan. Les taux plasmatiquesd'al­dostérone sont abaissés en cas de traitement par le telmisartan. Letelmisartan n'inhibe pas la rénine plasmatique humaine et ne bloque pas lescanaux ioniques. Le telmisartan n'inhibe pas l'enzyme de conversion del'angiotensine (kininase II), enzyme également responsable de la dégradationde la bradykinine. Il n'y a donc pas lieu de craindre une potentialisation deseffets indésirables liés à la bradykinine.

Chez l'humain, une dose de 80 mg de telmisartan inhibe presque totalementl'au­gmentation de pression artérielle médiée par l'angiotensine II. L'effetinhibiteur est maintenu sur 24 heures, et reste mesurable 48 heures aprèsla prise.

Traitement de l'hypertension essentielle

Après la première prise de telmisartan, l'effet antihypertenseur semanifeste progressivement au cours des 3 premières heures. En général, laréduction maximale de la pression artérielle est obtenue de 4 à 8 semainesaprès le début du traitement. Elle persiste pendant un traitement aulong cours.

Les mesures de pression artérielle en ambulatoire montrent que l'effetantihy­pertenseur persiste au cours des 24 heures suivant l'administration, ycompris pendant les quatre dernières heures qui précèdent la prise suivante.Le rapport vallée/pic régulièrement supérieur à 80 %, mesuré pour desdoses de 40 et 80 mg au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo,le confirme. Il semble exister une tendance à une relation entre la dose et ledélai de retour aux valeurs initiales en ce qui concerne la pressionartérielle systolique (PAS). Cependant, les données obtenues sur la pressionartérielle diastolique (PAD) ne confirment pas cette éventuelle relation.

Chez les patients hypertendus, le telmisartan diminue la pression artériellesys­tolique et diastolique sans modifier la fréquence cardiaque. Les éventuelseffets diurétique et natriurétique du médicament, pouvant contribuer à sonactivité antihypertensive, restent à confirmer. L'effet antihypertenseur dutelmisartan est comparable à celui observé avec des médicamentsan­tihypertenseurs d'autres classes (cette efficacité a été mise en évidenceau cours d'essais cliniques comparatifs versus amlodipine, aténolol,énalapril, hydrochlorothiazide et lisinopril).

En cas d'interruption brusque du traitement par le telmisartan, la pressionartérielle revient progressivement en quelques jours à sa valeur initialeavant traitement, sans effet rebond.

Au cours des essais cliniques comparant le telmisartan à des inhibiteurs del'enzyme de conversion, l'incidence de la toux sèche a été significative­mentplus faible dans les groupes de patients traités par le telmisartan que dansles groupes de patients traités par les inhibiteurs de l'enzyme deconversion.

Prévention cardiovasculaire

ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) a comparé les effets du telmisartan, du ramipril et del'association de telmisartan et de ramipril sur les évènementscar­diovasculaires chez 25620 patients âgés de 55 ans ou plus avec desantécédents de coronaropathie, d'accident vasculaire cérébral, d'AIT,d'artéri­opathie périphérique ou un diabète de type 2 associé à uneatteinte d'organe cible documentée (par exemple rétinopathie, hypertrophieven­triculaire gauche, macro- ou microalbuminurie), ce qui représente unepopulation à risque d'évènements cardiovasculaires.

Les patients étaient randomisés dans un des trois groupes de traitementsuivants: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576), ouassociation de telmisartan 80 mg et de ramipril 10 mg (n = 8502), et ont étésuivis sur une durée moyenne d'observation de 4,5 ans.

Le telmisartan a montré un effet similaire au ramipril sur la réduction ducritère principal composite comprenant le décès de cause cardiovascula­ire,l'infarctus du myocarde non fatal, l'accident vasculaire cérébral non fatal oul'hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive. L'incidence ducritère principal était similaire dans les groupes telmisartan (16,7 %) etramipril (16,5 %). Le hasard ratio pour le telmisartan par rapport au ramiprilétait de 1,01 (IC97, 5 % [0,93; 1,10], p (non infériorité) = 0,0019 parrapport à la borne de non infériorité de 1,13). Le taux de mortalité globalétait de 11,6 % et de 11,8 % chez les patients traités respectivement partelmisartan et ramipril.

Le telmisartan s'est montré d'efficacité similaire au ramipril sur lecritère secondaire pré-défini comprenant le décès d'originecardi­ovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal, et l'accident vasculairecérébral non fatal 0,99 (IC97, 5 % [0,90; 1,08], p (non-infériorité) =0,0004)], correspondant au critère principal d'évaluation dans l'étude deréférence HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) qui avaitétudié l'effet du ramipril par rapport au placebo.

TRANSCEND a randomisé des patients intolérants aux IEC, ayant par ailleursles même critères d'inclusion que ceux de l'étude ONTARGET, dans les groupestelmisartan 80 mg (n = 2954) ou placebo (n = 2972), les deux traitementsétaient donnés en ajout des traitements standards. La durée moyenne de suiviétait de 4 ans et 8 mois. Aucune différence statistiquement significativedans l'incidence du critère principal composite (décès de causecardiovas­culaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculairecérébral non fatal ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive)n'a été trouvée [15,7 % dans le groupe telmisartan et 17,0 % dans le groupeplacebo avec un hazard ratio de 0,92 (IC95 % [0,81; 1,05], p = 0,22)]. Il aété montré un bénéfice du telmisartan par rapport au placebo sur lecritère secondaire composite pré-défini comprenant le décès d'originecardi­ovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal, et l'accident vasculairecérébral non fatal [0,87 (IC95 % [0,76; 1,00], p = 0,048)]. Il n'a pas étédémontré de bénéfice sur la mortalité cardiovasculaire (hazard ratio 1,03,IC95 % [0,85; 1,24]).

La toux et les angio-œdèmes ont été moins fréquemment rapportés chezles patients traités par telmisartan par rapport aux patients traités parramipril, alors que l'hypotension a été plus fréquemment rapportée avec letelmisartan.

L'association de telmisartan et de ramipril n'a pas apporté de bénéficesupplé­mentaire comparé au ramipril ou au telmisartan seuls. La mortalitécardi­ovasculaire et la mortalité globale étaient numériquement plusimportantes avec l'association. De plus, l'incidence d'hyperkaliémi­e,d'insuffisan­ce rénale, d'hypotension et de syncope était significative­mentplus élevée dans le groupe prenant l'association. Par conséquent,l'u­tilisation de l'association de telmisartan et de ramipril n'est pasrecommandée dans cette population.

Dans l'essai « Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes »(PRoFESS), mené chez des patients âgés de 50 ans et plus qui avaientrécemment présenté un accident vasculaire cérébral (AVC), une incidenceplus élevée des sepsis a été observée chez les patients sous telmisartanpar rapport aux patients sous placebo, 0,70 % versus 0,49 % (RR 1,43; IC 95 %[1,00; 2,06]); l'incidence des sepsis d'évolution fatale a été plus élevéechez les patients sous telmisartan (0,33 %) par rapport à celle observée chezles patients sous placebo (0,16 %) (RR 2,07; IC95 % [1,14; 3,76]). L'incidenceplus élevée des sepsis associés au telmisartan peut être due au hasard ouliée à un mécanisme actuellement inconnu.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.

L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC etARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynami­ques.Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

La sécurité et l’efficacité de Micardis chez l’enfant etl’adolescent âgé de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Les effets antihypertenseurs de deux doses de telmisartan ont été évaluéschez 76 patients hypertendus, pour la plupart en surpoids (poids ≥ 20 kg et≤ 120 kg, poids moyen 74,6 kg) et âgés de 6 à moins de 18 ans, aprèsla prise de 1 mg/kg (n = 29 patients traités) ou 2 mg/kg (n = 31 patientstraités) de telmisartan sur une période de quatre semaines de traitement. Laprésence d’une hypertension secondaire n’a pas été étudiée àl’inclusion. Chez certains de ces patients les doses administrées étaientsupérieures à celles recommandées dans le traitement de l’hypertension chezl’adulte, atteignant une dose journalière équivalente à 160 mg testéechez les adultes. Après ajustement sur l’âge les modifications par rapportà la valeur initiale de la PAS moyenne (objectif primaire) étaient de –14,5(1,7) mmHg dans le groupe telmisartan 2 mg/kg, –9,7 (1,7) mmHg dans legroupe telmisartan 1 mg/kg et –6,0 (2,4) mmHg dans le groupe placebo. Lesmodifications par rapport à la valeur initiale de la PAD ajustée étaientrespec­tivement de –8,4 (1,5) mmHg, –4,5 (1,6) mmHg et –3,5(2,1) mmHg.

Le changement était dose-dépendant. Les données de sécurité obtenueschez les enfants âgés de 6 à moins de 18 ans lors de cette étudesemblaient généralement proches de celles observées chez les adultes. Lasécurité du traitement par le telmisartan à long terme n’a pas étéévaluée chez les enfants et les adolescents.

L’augmentation des éosinophiles rapportée chez ces patients n’a pasété enregistrée chez les adultes. Son importance et sa pertinence cliniquesont inconnues.

Ces données cliniques ne permettent pas de conclure quant à l’efficacitéet la sécurité du telmisartan dans la population pédiatrique hypertendue.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'absorption du telmisartan est rapide, mais la quantité absorbée estvariable. La biodisponibilité absolue moyenne du telmisartan est d'environ50 %. Lors de la prise de telmisartan avec de la nourriture, l'aire sous lacourbe des concentrations plasmatiques de telmisartan en fonction du temps(AUC0-∞) varie d'environ 6 % pour une dose de 40 mg à environ 19 % pourune dose de 160 mg. A partir de la troisième heure suivant la prise, lesconcentrations plasmatiques sont similaires, que le telmisartan ait été prisà jeun ou avec un repas.

Cette faible diminution de l'AUC ne provoque toutefois pas de réductionclini­quement significative de l'effet thérapeutique. Il n'y a pas deprogression linéaire entre la dose et les taux plasmatiques.

La Cmax, et dans une moindre mesure l'AUC, augmentent de façon nonproportionnelle à partir d'une dose de 40 mg.

Le telmisartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (>99,5 %),essen­tiellement à l'albumine et à l'alpha1-glycoprotéine acide. Le volumemoyen apparent de distribution à l'état d'équilibre (Vdss) est d'environ500 litres.

Le telmisartan est métabolisé par glucuronoconju­gaison de lamolécule-mère. Aucune activité pharmacologique n'a été mise en évidencepour le dérivé conjugué.

La cinétique d'élimination du telmisartan est bi-exponentielle, avec unedemi-vie d'élimination terminale de plus de 20 heures. La concentration­plasmatique maximale (Cmax) et, dans une moindre mesure, l'aire sous la courbedes concentrations plasmatiques en fonction du temps (AUC), augmentent de façonnon proportionnelle avec l'accroissement de la dose. L'administrati­onquotidienne de telmisartan à la dose recommandée n'entraîne pasl'accumulation cliniquement notable. Les concentrations plasmatiques se sontavérées plus élevées chez la femme que chez l'homme, mais ce paramètre n'apas d'influence sur l'efficacité.

Après administration orale (et intraveineuse), le telmisartan est presqueexclusi­vement éliminé par voie fécale, essentiellement sous forme inchangée.L'é­limination urinaire cumulée représente moins d'un pour cent de la dose. Laclairance plasmatique totale (Cltot) est élevée (environ 1000 ml/min) parrapport au débit sanguin hépatique (environ 1500 ml/min).

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de deux doses de telmisartan a été évaluée commeobjectif secondaire chez des patients hypertendus (n = 57) âgés de 6 à moinsde 18 ans après la prise de 1 mg/kg ou 2 mg/kg de telmisartan sur unepériode de quatre semaines de traitement. Les objectifs pharmacocinéti­quesincluaient la détermination de l’état d’équilibre du telmisartan chez lesenfants et les adolescents, et l’étude des différences liées à l’âge.Bien que l’étude soit d’un effectif insuffisant pour une évaluationsig­nificative de la pharmacocinétique chez l’enfant de moins de 12 ans, lesrésultats sont généralement cohérents avec ceux obtenus chez les adultes etconfirment la non-linéarité du telmisartan, particulièrement pourla Cmax.

Genre :

Des différences de concentrations plasmatiques ont été observées, lesvaleurs de la Cmax et de l'AUC étant augmentées approximativement d'un facteur3 et d'un facteur 2 respectivement chez la femme par rapport à l'homme.

Patients âgés :

La pharmacocinétique du telmisartan ne diffère pas entre le patient âgéet le patient de moins de 65 ans.

Insuffisants rénaux Insuffisants rénaux :

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée etchez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, on a observé undoublement des concentrations plasmatiques. Toutefois, chez des insuffisantsrénaux traités par dialyse, on a observé une diminution des concentration­splasmatiques.

Le telmisartan est fortement lié aux protéines plasmatiques chez lesinsuffisants rénaux et ne peut pas être éliminé par dialyse. La demi-vied'élimination n'est pas modifiée chez les patients souffrant d'insuffisance­rénale.

Insuffisants Insuffisant hépatiques :

Des études de pharmacocinétique menées chez des insuffisants hépatiquesont montré une augmentation de la biodisponibilité absolue de près de 100 %.La demi-vie d'élimination n'est pas modifiée chez les patients souffrantd'in­suffisance hépatique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études précliniques de sécurité, des doses produisant uneexposition comparable à celle observée dans la fourchette des doses utiliséesen clinique ont induit une diminution des paramètres érythrocytaires (nombred'éryt­hrocytes, hémoglobine et hématocrite), des modifications del'hémodynamique rénale augmentation du taux d'urée sanguine et decréatinémie) et une augmentation de la kaliémie chez des animaux normotendus.Chez le chien, on a observé une dilatation et une atrophie des tubules rénaux.Chez le rat et le chien, on a en outre observé des lésions de la muqueusegastrique (érosions, ulcères ou inflammation). Ces effets indésirables, liésà l'activité pharmacologique, déjà observés dans les études précliniquesdes inhibiteurs de l'enzyme de conversion et des autres antagonistes desrécepteurs de l'angiotensine II, ont été prévenus par un apportsodé oral.

Dans les deux espèces, on a observé une augmentation de l'activité rénineplasmatique et une hypertrophie/hy­perplasie des cellules juxtaglomérula­iresrénales. Ces modifications, qui correspondent aussi à un effet de classe desinhibiteurs de l'enzyme de conversion et des autres antagonistes des récepteursde l'angiotensine II, ne semblent pas avoir d'incidence cliniquementsig­nificative.

Aucun effet tératogène n’a été clairement identifié, cependant à desdoses toxiques de telmisartan, un effet sur le développement postnatal de ladescendance des animaux, tels qu’une diminution du poids des petits, un retardde l’ouverture des yeux a été observée.

Aucun effet mutagène et aucun effet clastogène significatif n’ont étémis en évidence lors des études in vitro et aucun effet cancérogène n’aété observé lors d’études menées chez le rat et la souris.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, méglumine, sorbitol (E420), povidone (K-90), hydroxyde de sodium,hyprome­llose, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après première ouverture du flacon: 6 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 21, 28, 30, 56, 84, 90, 98 ou conditionnement multiple contenant 98(2 boîtes de 49) comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

100 comprimés en flacon (PEHD) avec bouchon blanc à vis (PP).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

RATIOPHARM GmbH

GRAF ARCO STRASSE 3

89079 ULM

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 493 772 6 8: 14 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 493 774 9 7: 21 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 493 778 4 8: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 493 780 9 8: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 493 782 1 0: 56 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 493 783 8 8: 84 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 493 784 4 9: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 578 166 3 6: 98 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 578 168 6 5: 100 comprimés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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