THALIDOMIDE ACCORD 50 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

THALIDOMIDE ACCORD 50 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Thalidomide..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....50 mg

Pour une gélule.

Excipients à effet notoire :

Chaque gélule contient approximativement 1,81 mg de sodium et 28,8 mgd’isomalt.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélules blanches opaques de taille 4.

Les gélules contiennent une poudre blanche.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

THALIDOMIDE ACCORD est indiqué, en association au melphalan et à laprednisone, pour le traitement de première ligne des patients âgés de plus de65 ans présentant un myélome multiple non traité ou présentant unecontre-indication à la chimiothérapie à haute dose.

THALIDOMIDE ACCORD doit être prescrit et délivré conformément auProgramme de Prévention de la Grossesse de THALIDOMIDE ACCORD (voirrubrique 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré et contrôlé sous la surveillance d’unmédecin expérimenté en agents chimiothérape­utiques ou immunomodulateurs etayant une parfaite connaissance des risques liés à ce traitement et desexigences de surveillance (voir rubrique 4.4).

La dose recommandée de thalidomide est de 200 mg par jour, parvoie orale.

Un nombre maximum de 12 cycles de 6 semaines (42 jours) doit êtrepratiqué.

Tableau 1 : Doses initiales de thalidomide en association au melphalan et àla prednisone

* PNN : polynucléaires neutrophiles

a Le thalidomide est administré une fois par jour au coucher les jours 1 à42 de chaque cycle de 42 jours.

b En raison de l’effet sédatif associé au thalidomide, l’administrationau coucher améliore généralement la tolérance.

c Melphalan est administré une fois par jour les jours 1 à 4 de chaquecycle de 42 jours.

d Posologie du melphalan : réduire la dose de 50 % en cas d’insuffisance­rénale modérée (clairance de la créatinine : ≥ 30 mais < 50 mL/min)ou sévère (ClCr : < 30 mL/min).

e Dose quotidienne maximale de melphalan : 24 mg (âge ≤ 75 ans) ou20 mg (âge > 75 ans).

f Prednisone est administrée une fois par jour les jours 1 à 4 de chaquecycle de 42 jours.

Une surveillance des patients est particulièrement recommandée dans lesdomaines suivants : risques thrombo-emboliques veineux, neuropathiespé­riphériques, réactions cutanées sévères, bradycardie, syncope,somnolence, neutropénie et thrombocytopénie (voir rubriques 4.4 et 4.8). Uneprise différée, une réduction de dose ou une interruption de traitement peutêtre nécessaire, selon le grade des critères NCI-CTC (National CancerInstitute Common Toxicity Criteria).

Si moins de 12 heures se sont écoulées depuis l’oubli de la dose, lepatient peut prendre la dose oubliée. Si plus de 12 heures se sont écouléesdepuis l’oubli de la dose à l’heure normale, le patient ne doit pas prendrela dose ; il doit attendre le lendemain et prendre la dose suivante à l’heurehabituelle.

Risques thrombo-emboliques

Une thromboprophylaxie doit être administrée au moins pendant les5 premiers mois du traitement, en particulier chez les patients présentant desfacteurs de risque de thrombose supplémentaires. La prescriptiond’anti-thrombotiques en prophylaxie tels que les héparines de bas poidsmoléculaire ou la warfarine, est recommandée. La décision de mettre en placedes mesures prophylactiques anti-thrombotiques devra être prise au cas par casen fonction des facteurs de risque individuels supplémentaires (voir rubriques4.4, 4.5 et 4.8).

L’apparition d’une thrombose veineuse impose l’interruption dutraitement et la mise en place d’un traitement anticoagulant. Aprèsstabilisation de l’état du patient sous traitement anticoagulant, et aprèsmaîtrise des complications liée à l’évènement thrombo-embolique, letraitement par le thalidomide peut être repris à la dose initiale, aprèsévaluation du rapport bénéfice/risque. Le patient doit continuer letraitement anticoagulant durant toute la durée du traitement par lethalidomide.

Neutropénie

La numération formule leucocytaire doit être surveillée régulièrement,con­formément aux recommandations en oncologie, en particulier chez les patientsqui peuvent être plus sujets à une neutropénie. Une prise différée, uneréduction de dose ou une interruption de traitement peut être nécessaire,selon le grade des critères NCI-CTC.

Thrombocytopénie

La numération plaquettaire doit être surveillée régulièrement,con­formément aux recommandations en oncologie. Une prise différée, uneréduction de dose ou une interruption de traitement peut être nécessaire,selon le grade des critères NCI-CTC.

Neuropathie périphérique

Le tableau 2 décrit les ajustements de la posologie consécutifs à uneneuropathie périphérique.

Tableau 2 : Ajustements de la posologie recommandés en cas de neuropathiepé­riphérique en rapport avec le traitement de première ligne du myélomemultiple par le thalidomide

Réactions allergiques et réactions cutanées sévères

L’interruption ou l’arrêt du traitement par le thalidomide doit êtreenvisagé(e) en cas d’éruption cutanée de grade 2 ou 3. Le traitement parle thalidomide doit être arrêté en cas d’angio-oedème, de réactionanaphy­lactique, d’éruption cutanée de grade 4, d’éruption cutanéeexfoliative ou bulleuse, ou en cas de suspicion de syndrome de Stevens-Johnson(SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) ou de réaction médicamenteuse­accompagnée d’une éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS) et nedoit pas être repris après la résolution de ces réactions.

Sujets âgés

Aucun ajustement spécifique de la posologie n’est recommandé pour lespatients âgés ≤ 75 ans. Pour les patients âgés > 75 ans, la doseinitiale recommandée de thalidomide est de 100 mg par jour. La dose initialede melphalan doit être réduite chez les patients âgés > 75 ans en tenantcompte de la réserve médullaire avant le traitement et de la fonction rénale.La dose initiale recommandée de melphalan est de 0,1 à 0,2 mg/kg par jour enfonction de la réserve médullaire avec une réduction supplémentaire de ladose de 50 % en cas d’insuffisance rénale modérée (clairance de lacréatinine : ≥ 30 mais < 50 ml/minute) ou sévère (ClCr : <30 mL/minute). La dose quotidienne maximale de melphalan est de 20 mg chez lespatients âgés > 75 ans (voir tableau 1).

Patients souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique

THALIDOMIDE ACCORD n’ayant pas été étudié chez les patients souffrantd’in­suffisance rénale ou hépatique, il n’existe aucune recommandation deposologie spécifique pour ces populations de patients. Les patients présentantune insuffisance hépatique ou rénale sévère doivent être étroitementsuivis pour détecter toute survenue de réactions indésirables.

Population pédiatrique

Il n’existe pas d’utilisation justifiée de THALIDOMIDE ACCORD dans lapopulation pédiatrique dans l’indication du myélome multiple.

Mode d’administration

La prise de THALIDOMIDE ACCORD se fera de préférence le soir, en priseunique, afin de réduire l’impact de la somnolence. Les gélules ne doiventpas être ouvertes ou écrasées (voir rubrique 6.6).

Il est recommandé d’appuyer sur une extrémité seulement de la gélulepour la sortir de la plaquette, ce qui réduit le risque de déformation ou derupture de la gélule.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au thalidomide ou à l’un des excipients mentionnésà la rubrique 6.1.

· Femmes enceintes (voir rubrique 4.6).

· Femmes en âge de procréer, à moins que toutes les conditions requisespar le Programme de

· Prévention de la Grossesse ne soient remplies (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· Patients masculins dans l’incapacité de respecter les mesures decontraception exigées (voir

· rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le thalidomide est un tératogène puissant, provoquant des anomaliescongé­nitales graves, potentiellement létales chez l’enfant à naître aprèsexposition pendant la grossesse. Le thalidomide ne doit en aucun cas êtreutilisé chez la femme enceinte ou susceptible de l’être, sauf si toutes lesconditions du Programme de Prévention de la Grossesse sont remplies. Lesconditions du Programme de Prévention de la Grossesse doivent être rempliespar tous les patients, et concernent à la fois les hommes et les femmes.

Toute patiente ou partenaire de patient est considérée comme en âge deprocréer sauf si elle présente au moins l’un des critères suivants :

· âge ≥ 50 ans et aménorrhée depuis au moins 1 an ou plus(l’aménorrhée faisant suite au traitement d’un cancer ou survenant pendantl’alla­itement ne suffit pas à exclure un risque de grossesse).

· ménopause précoce confirmée par un gynécologue spécialisé.

· salpingo-ovariectomie bilatérale ou hystérectomie.

· génotype XY, syndrome de Turner, agénésie utérine.

Chez la femme en âge de procréer, l’utilisation du thalidomide estcontre-indiquée à moins que toutes les conditions suivantes ne soientremplies :

· La patiente comprend les risques tératogènes pour l’enfant à naîtreen cas d’exposition au cours de la grossesse.

· Elle comprend la nécessité d’une contraception efficace, sansinterruption, commencée au moins 4 semaines avant le traitement, poursuiviependant toute sa durée et jusqu’à au moins 4 semaines après l’arrêt decelui-ci.

· Même en cas d’aménorrhée, toute femme en âge de procréer doitsuivre toutes les mesures de contraception efficaces.

· Elle doit être en mesure de respecter des mesures de contraceptionef­ficaces.

· Elle est informée et comprend les conséquences potentielles d’unegrossesse et la nécessité de consulter rapidement son médecin s’il existeun risque de grossesse.

· Elle comprend la nécessité de devoir débuter le traitement dès que lethalidomide lui a été délivré après un test de grossesse négatif.

· Elle comprend la nécessité et accepte de faire un test de grossessetoutes les 4 semaines durant le traitement sauf en cas de stérilisation­tubaire confirmée.

· Elle confirme avoir bien compris les risques et les mesures de précautionnéces­saires pour l’utilisation du thalidomide.

En raison du passage possible du thalidomide dans le sperme, par précaution,tous les hommes traités par le thalidomide doivent :

· Comprendre les risques tératogènes en cas de rapport sexuel avec unefemme enceinte ou en âge de procréer.

· Comprendre qu’il est nécessaire d’utiliser des préservatifs en casde rapport sexuel avec une femme enceinte ou en âge de procréer quin’utilise pas de contraception efficace (même si l’homme a eu unevasectomie) pendant le traitement, pendant l’interruption du traitement etpendant au moins 7 jours après la fin du traitement.

· Comprendre que si la partenaire débute une grossesse pendant la prise dethalidomide par l’homme ou 7 jours après l’arrêt du traitement par lethalidomide, l’homme doit le signaler immédiatement à son médecin traitantet qu’il est conseillé d’adresser la partenaire à un médecin spécialisteou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil.

Le médecin prescripteur doit s’assurer que :

· Les patient(e)s rem­plissent les conditions requises par le Programme dePrévention de la Grossesse, et notamment, que leur niveau de compréhension estadapté.

· Les patient(e)s re­connaissent avoir compris les conditionssus­mentionnées.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode decontraception efficace pendant au moins 4 semaines avant le début dutraitement, pendant toute la durée de celui-ci et jusqu’à au moins4 semaines après l’arrêt du thalidomide, même en cas d’interruption dutraitement, à moins qu’elles ne déclarent une abstinence totale et continue,qui sera confirmée de façon mensuelle. Si la patiente n’utilise aucun moyencontraceptif efficace, elle devra être orientée de préférence vers unmédecin compétent pour être conseillée et afin qu’une contraceptiona­daptée soit instaurée.

Voici des exemples de méthodes de contraception adaptées :

· Implant contraceptif.

· Dispositif intra-utérin (DIU) au lévonorgestrel.

· Acétate de médroxyprogestérone retard.

· Stérilisation tubaire.

· Rapports sexuels exclusivement avec un partenaire vasectomisé ; lavasectomie doit avoir été confirmée par deux spermogrammes négatifs.

· Pilules progestatives inhibant l’ovulation (c’est-à-diredésogestrel).

En raison du risque accru d’accidents thrombo-emboliques veineux chez lespatients atteints de myélome multiple (MM), l’utilisation de pilulesoestro­progestatives n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Si la patienteest sous pilule oestroprogestative, elle devra utiliser une autre méthodecontra­ceptive, c’est-à-dire une des méthodes citées ci-dessus. Le risquethrombo-embolique persiste pendant 4 à 6 semaines après l’arrêt ducontraceptif oral oestroprogestatif.

Le type de test utilisé doit être d’une sensibilité d’au moins25 mUI/ml et pratiqué chez les femmes en âge de procréer, sous laresponsabilité d’un médecin comme indiqué ci-dessous. Cette exigence inclutles femmes en âge de procréer qui pratiquent l’abstinence absolue enpermanence.

Avant de commencer le traitement

Un test de grossesse doit être effectué sous contrôle médical lors de laconsultation ou dans les 3 jours précédant la consultation lorsque lethalidomide est prescrit si la patiente utilise une contraception efficacedepuis au moins 4 semaines. Le test doit confirmer que la patiente n’est pasenceinte au moment où elle débute le traitement par le thalidomide.

Suivi et arrêt du traitement

Un nouveau test de grossesse sous contrôle médical doit être effectuétoutes les 4 semaines et jusqu’à 4 semaines après l’arrêt du traitementsauf en cas de stérilisation tubaire confirmée. Ces tests de grossesse doiventêtre effectués le jour de la consultation dédiée à la prescription ou dansles 3 jours précédents.

En raison du passage possible du thalidomide dans le sperme, par précaution,tous les hommes doivent utiliser des préservatifs pendant toute la durée dutraitement, pendant l’interruption du traitement et pendant au moins 7 joursaprès l’arrêt du traitement, si leur partenaire est enceinte ou en âge deprocréer et n’utilise pas de méthode contraceptive.

Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme pendant le traitement parthalidomide (y compris pendant les interruptions du traitement) et pendant aumoins 7 jours après l’arrêt du traitement.

Chez les femmes en âge de procréer, le thalidomide peut être prescrit pourune durée de traitement de 4 semaines au maximum conformément aux schémasposologiques dans les indications autorisées (voir rubrique 4.2) et lapoursuite du traitement nécessite une nouvelle prescription. Idéalement, letest de grossesse, la prescription et la délivrance auront lieu le même jour.La délivrance du thalidomide devrait avoir lieu au plus tard 7 jours après laprescription.

Pour tous les autres patients, le thalidomide peut être prescrit pour unedurée de traitement de 12 semaines au maximum et la poursuite du traitementnécessite une nouvelle prescription.

Les patients doivent être informés de ne jamais donner leur médicament àquelqu’un d’autre et de rapporter les gélules non utilisées à leurpharmacien en fin de traitement.

Les patients ne doivent pas faire de don de sang pendant le traitement parthalidomide (y compris pendant les interruptions du traitement) et pendant aumoins 7 jours après l’arrêt du traitement.

Les professionnels de santé et les aidants doivent porter des gants jetablespour manipuler la plaquette ou la gélule. Les femmes enceintes ou qui pensentl'être ne doivent pas manipuler la plaquette ou la gélule (voirrubrique 6.6).

Afin d’aider les professionnels de la santé à éviter toute expositionfœtale au thalidomide, le titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marchéleur fournira des documents d’information visant à renforcer les mises engarde relatives à la tératogénicité du thalidomide, à donner des conseilspour la mise en place d’une contraception préalable au traitement et àfournir des explications sur les tests de grossesse nécessaires.

Dans le cadre du Programme de Prévention de la Grossesse, le médecinprescripteur doit informer les patients hommes et femmes du risque tératogèneattendu et des mesures strictes de prévention de la grossesse et leur fournirun carnet éducatif, une carte patient et/ou tout outil équivalentcon­formément au système de carte d’information destinée aux patients envigueur dans le pays. Un système de distribution contrôlé à l’échellenationale a été mis en place en collaboration avec chaque autoritécompétente au niveau national. Ce système de distribution contrôlée comprendl’uti­lisation d’une carte patient et/ou d’un outil équivalent pour lecontrôle de la prescription et/ou de la délivrance, et le recueil de donnéesprécises concernant l’indication afin de surveiller de près l’utilisationhors indications sur le territoire national. Dans l’idéal, le test degrossesse, la prescription et la délivrance du médicament doivent avoir lieule même jour. La délivrance de thalidomide aux femmes en âge de procréerdoit avoir lieu au cours des 7 jours suivant la prescription et aprèsl’obtention d’un résultat négatif à un test de grossesse contrôlémédica­lement.

Le traitement par le thalidomide peut être associé à des troublesmenstruels, incluant une aménorrhée.

En cas d’aménorrhée pendant le traitement par le thalidomide, celle-cidoit être considérée comme étant due à une grossesse jusqu’à ce quel’absence de grossesse soit médicalement confirmée. Le mécanisme exact parlequel le thalidomide peut induire une aménorrhée n’est pas élucidé. Lesévènements rapportés chez des femmes jeunes (non ménopausées) (âge médian: 36 ans) recevant le thalidomide, dans des indications autres que le myélomemultiple, sont survenus dans les 6 mois suivant l’instauration du traitementet ont été réversibles après l’arrêt du thalidomide. Dans les casconfirmés pour lesquels des dosages hormonaux étaient disponibles,l’évène­ment d’aménorrhée a été associé à un taux faibled’œstradiol et à des taux élevés de FSH et de LH. Lorsque les résultatsétaient fournis, la recherche d’anticorps anti-ovariens était négative etle taux de prolactine était dans les limites normales.

Infarctus du myocarde

Des cas d’infarctus du myocarde (IDM) ont été rapportés chez despatients recevant du thalidomide, notamment chez ceux qui présentent desfacteurs de risque connus. Une surveillance étroite s’impose chez lespatients présentant des facteurs de risque connus d’IDM, parmi lesquels unantécédent de thrombose. Des mesures doivent être prises pour essayer deréduire au minimum tous les facteurs de risque modifiables (par exemple letabagisme, l’hypertension et l’hyperlipidémie).

Évènements thrombo-emboliques veineux et artériels

Le risque de thrombo-embolie veineuse (tels que thrombose veineuse profonde,embolie pulmonaire) et de thrombo-embolie artérielle (tels qu’infarctus dumyocarde, accident vasculaire cérébral) est majoré chez les patients traitéspar le thalidomide (voir rubrique 4.8). Le risque semble plus important au coursdes 5 premiers mois du traitement. Des recommandations relatives à lathromboprop­hylaxie et au traitement anticoagulant figurent à larubrique 4.2.

Des antécédents d’évènements thrombo-emboliques ou d’administrati­onconcomitante d’agents érythropoïétiques ou d’autres agents tels qu’untraitement hormono-substitutif, peuvent aussi accroître le risquethrombo-embolique chez ces patients. De ce fait, il convient d’utiliser cesagents avec prudence chez des patients atteints d’un myélome multiple quireçoivent le thalidomide en même temps que la prednisone et le melphalan. Enparticulier, une concentration d'hémoglobine supérieure à 12 g/dl doitconduire à l’arrêt des agents érythropoïétiques.

Des mesures doivent être prises pour réduire au minimum tous les facteursde risque modifiables (par exemple le tabagisme, l’hypertension etl’hyperlipi­démie).

Il est conseillé aux patients et aux médecins d’être attentifs à lasurvenue éventuelle des signes et symptômes d’une thrombo-embolie. Il serademandé aux patients de consulter leur médecin s’ils développent dessymptômes tels qu’essoufflement, douleurs thoraciques, œdème dans les brasou les jambes.

La neuropathie périphérique est un effet indésirable très fréquent,poten­tiellement grave, associé au traitement par le thalidomide, pouvantentraîner des lésions irréversibles (voir rubrique 4.8). Dans une étude dephase 3, le temps médian avant le premier évènement de neuropathie était de42,3 semaines.

Si le patient présente une neuropathie périphérique, il convient de suivreles instructions relatives aux modifications de dose et de schémathérapeutique fournies à la rubrique 4.2.

Il est recommandé de suivre étroitement les patients afin de détecter toutsymptôme de neuropathie. Les symptômes incluent la paresthésie, ladysesthésie, la gêne, la coordination anormale ou la faiblesse.

Des examens neurologiques et cliniques avant le début du traitement par lethalidomide et une surveillance régulière pendant le traitement sontrecommandés.

Les médicaments associés à un risque de neuropathie doivent êtreutilisés avec précaution chez les patients recevant du thalidomide (voirrubrique 4.5).

Le thalidomide risque également d’aggraver une neuropathie existante. Ilne doit donc pas être administré à des patients présentant des signes ou dessymptômes cliniques de neuropathie périphérique à moins que les bénéficescliniques ne soient supérieurs aux risques.

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance en raison du risquede syncope, de bradycardie et de bloc auriculo-ventriculaire, effets pouvantnécessiter une réduction de la dose ou un arrêt du traitement.

Des cas d’hypertension artérielle pulmonaire, parfois d’issue fatale,ont été rapportés chez des patients traités par le thalidomide. Les signeset symptômes de maladie cardiopulmonaire sous-jacente doivent être évaluésavant l’instauration du traitement et pendant le traitement par lethalidomide.

Neutropénie

Chez les patients présentant un myélome multiple, la fréquence deneutropénies de grade 3 ou 4 rapportées en tant qu’effets indésirables aété plus élevée chez ceux recevant l’association MPT (melphalan,pred­nisone, thalidomide) que chez ceux qui recevaient l’association MP(melphalan, prednisone) : 42,7 % versus 29,5 % respectivement (étude IFM99–06). Dans le cadre de la pharmacovigilance, des effets indésirables telsque neutropénie fébrile et pancytopénie ont été rapportés avec lethalidomide. Les patients doivent être surveillés et une prise différée, uneréduction de la dose ou l’interruption du traitement peut être nécessaire(voir rubrique 4.2).

Thrombocytopénie

Des thrombocytopénies incluant des cas de grade 3 ou 4 rapportées en tantqu’effets indésirables ont été observées chez des patients présentant unmyélome multiple recevant l’association MPT. Les patients doivent êtresurveillés et une prise différée, une réduction de la dose oul’interruption du traitement peut être nécessaire (voir rubrique 4.2). Ilest conseillé aux patients et à leurs médecins d’être attentifs aux signeset symptômes évocateurs d’une hémorragie, y compris pétéchies, épistaxiset hémorragies digestives, notamment en cas de prise concomitante d’unmédicament ayant tendance à induire des saignements (voir rubriques4.5 et 4­.8).

Des troubles hépatiques, essentiellement des anomalies des paramètreshépa­tiques, ont été rapportés.

Aucun profil particulier n’a été identifié concernant ces anomalies :hépatite cytolytique, hépatite cholestatique et hépatite mixtecytolyti­que/cholestati­que ont été rapportées. Dans la majorité des cas,ces anomalies sont survenues au cours des deux premiers mois de traitement et sesont corrigées spontanément sans traitement après l’arrêt du thalidomide.La fonction hépatique doit être surveillée, en particulier en casd’hépatopathie préexistante ou de traitement concomitant par desmédicaments susceptibles d’induire une toxicité hépatique (voirrubrique 4.8).

Des cas de réactions allergiques, y compris d’angio-oedème, de réactionanaphy­lactique et de réactions cutanées sévères, comme le syndrome deStevens-Johnson (SSJ), la nécrolyse épidermique toxique (NET) et la réactionmédica­menteuse accompagnée d’une éosinophilie et de symptômes systémiques(DRESS) ont été rapportés lors de l’utilisation du thalidomide. Lespatients doivent être informés des signes et symptômes de ces réactions parleurs médecins et avertis de la nécessité de consulter immédiatement unmédecin s’ils présentent ces symptômes. L’interruption ou l’arrêt dutraitement par thalidomide doit être envisagé(e) en cas d’éruptioncutanées de grade 2 ou 3. Le traitement par thalidomide doit être arrêtéen cas d’angio-oedème, de réaction anaphylactique, d’éruption cutanée degrade 4, d’éruption cutanée exfoliatrice ou bulleuse, ou en cas de suspicionde SSJ, de NET ou de syndrome DRESS et ne doit pas être repris après larésolution de ces réactions (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Il arrive très fréquemment que le thalidomide provoque de la somnolence.Les patients doivent être informés de ce risque de somnolence et demander unavis médical avant de prendre d’autres médicaments connus pour provoquer unesomnolence. Les patients doivent faire l'objet d'un suivi et une réduction dedose peut s’avérer nécessaire. Les patients doivent être informés quant àla possibilité d’affaiblissement des capacités mentales et/ou physiquesnéces­saires à l’exécution des tâches dangereuses (voir rubrique 4.7).

Les patients présentant des risques de syndrome de lyse tumorale sont ceuxqui ont une charge tumorale élevée avant le traitement. Ces patients doiventêtre étroitement surveillés et les précautions appropriées doivent êtreprises.

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance en raison du risqued’infections graves incluant septicémie et choc septique.

Des cas de réactivation virale ont été rapportés chez des patientstraités par le thalidomide, y compris des cas graves de réactivation du virusde la varicelle et du zona et du virus de l’hépatite B (VHB).

Dans certains des cas, la réactivation du virus de la varicelle et du zona aentraîné un zona disséminé, nécessitant une suspension temporaire dutraitement par le thalidomide et un traitement antiviral adéquat.

Certains cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont évolué versune insuffisance hépatique aiguë et conduit à l’arrêt du traitement par lethalidomide. La sérologie VHB doit être déterminée avant l’instauration dutraitement par le thalidomide. Chez les patients présentant un résultatpositif au test de dépistage de l’infection par le VHB, une consultation avecun médecin spécialisé dans le traitement de l’hépatite B estrecommandée.

Les patients préalablement infectés doivent être étroitement surveilléspendant toute la durée du traitement afin de détecter des signes et symptômesde réactivation virale, notamment d’infection active par le VHB.

Des cas de leucoencéphalo­pathie multifocale progressive, dont certainsd’issue fatale, ont été rapportés avec le thalidomide. Ces cas de LEMP ontété rapportés de plusieurs mois à plusieurs années après avoir commencéun traitement par thalidomide. Ces cas ont été généralement rapportés chezles patients prenant simultanément de la dexaméthasone ou après un traitementantérieur avec d’autres chimiothérapies immunosuppressives. Les médecinsdoivent surveiller les patients à intervalles réguliers et un diagnosticdif­férentiel de LEMP doit être envisagé chez les patients présentant denouveaux signes ou symptômes cognitifs ou comportementaux ou des symptômesneuro­logiques ou une aggravation de ces signes ou symptômes. Il conviendra deconseiller aux patients d’informer leur conjoint ou leurs aidants de leurtraitement, ceux-ci pouvant remarquer des symptômes dont les patients ne sontpas conscients.

Le diagnostic d’une LEMP doit reposer sur un examen neurologique, uneimagerie par résonance magnétique du cerveau et un dosage de l’ADN du virusJC (JCV) dans le liquide céphalo-rachidien par réaction en chaîne parpolymérisation (PCR) ou une biopsie cérébrale suivie d’un test dedépistage du JCV. Une analyse négative par PCR ne permet pas d’écarter uneLEMP. Une surveillance et des analyses complémentaires seront éventuellemen­tjustifiées si un diagnostic alternatif ne peut être établi.

Si une LEMP est suspectée, le traitement doit être suspendu jusqu’à ceque la LEMP soit exclue. Si la LEMP est confirmée, le thalidomide doit êtrearrêté définitivement.

Une augmentation statistiquement significative des cas de LAM et de SMD aété observée dans une étude clinique chez des patients présentant unmyélome multiple non préalablement traité recevant l’association demelphalan, prednisone et thalidomide (MPT). Le risque a augmenté au cours dutemps et il était d’environ 2 % après deux ans et d’environ 4 % aprèstrois ans. Une fréquence plus élevée de cancers secondaires (CS) a égalementété observée chez les patients présentant un myélome multiple de novotraités par le lénalidomide. Parmi les CS invasifs, des cas de LAM/SMD ontété observés chez des patients recevant le lénalidomide en association avecle melphalan ou immédiatement après melphalan à forte dose et autogreffe decellules souches.

Le bénéfice obtenu avec le thalidomide et le risque de LAM et de SMDdoivent être pris en compte avant d’instaurer un traitement par lethalidomide en association avec le melphalan et la prednisone.

Les médecins doivent évaluer soigneusement les patients avant et pendant letraitement en utilisant les méthodes habituelles de dépistage des cancers etinstaurer un traitement s’il est indiqué.

Les études menées chez des volontaires sains et des patients atteintsd’un myélome multiple semblent indiquer que la fonction rénale ou hépatiquen’influe pas de façon significative sur le thalidomide (voirrubrique 5.2).

Cependant, cela n’a pas été étudié formellement chez les patientsatteints d’insuffisance rénale ou hépatique. Par conséquent, les patientsprésentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère doivent être suivisétroitement afin de détecter toute survenue d’effets indésirables.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

THALIDOMIDE ACCORD contient de l’isomalt. Les patients présentant desproblèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose ne doivent pasprendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le thalidomide ne représente pas un bon substrat pour les isoenzymes ducytochrome P450. Par conséquent, il est peu probable que des interactions avecdes médicaments qui sont des inhibiteurs et/ou des inducteurs de cette enzymese produisent. Le métabolisme par hydrolyse non enzymatique du thalidomide, quiest le principal mécanisme de clairance, suggère que le potentield’in­teractions du thalidomide avec d’autres médicaments est faible.

Le thalidomide possède des propriétés sédatives susceptiblesd’au­gmenter la sédation due aux anxiolytiques, aux hypnotiques, auxantipsycho­tiques, aux antihistaminiques H1, aux dérivés d’opiacés, auxbarbituriques et à l’alcool. Il convient d’utiliser le thalidomide avecprécaution lors de l’association à des médicaments susceptiblesd’en­traîner une somnolence.

Les médicaments, tels que les substances actives connues pour induire destorsades de pointe, les bêta-bloquants ou les anticholinesté­rasiques ayantle même effet pharmacodynamique que le thalidomide (connu pour être àl’origine de bradycardie) doivent être utilisés avec précaution.

Les médicaments possédant un risque de neuropathie périphérique (parexemple la vincristine et le bortézomib) doivent être utilisés avecprécaution chez les patients recevant du thalidomide.

Le thalidomide ne présente pas d’interaction avec les contraceptifshor­monaux, comme l’a montré l’étude du profil pharmacocinétique del’association de 1,0 mg d’acétate de noréthindrone et de 0,75 mgd’éthi­nylestradiol, administrés en dose unique chez 10 sujets sains de sexeféminin.

Les résultats ont en effet été similaires (temps à la concentration­maximale) avec et sans la co-administration de 200 mg/jour de thalidomide.Ce­pendant, l’administration concomitante de contraceptifs hormonaux n’estpas recommandée en raison du risque accru de maladie thrombo-emboliqueveineuse.

L’administration de plusieurs doses de 200 mg de thalidomide par jourpendant 4 jours n’a eu aucun effet sur le Temps de Quick exprimé en INR(International Normalized Ratio) chez des volontaires sains. Cependant, enraison du risque accru de thrombose chez les patients atteints d’un cancer etd’accélération du métabolisme de la warfarine avec les corticostéroïdes,u­ne surveillance étroite du Temps de Quick, exprimé en INR, est recommandéependant l’administration concomitante de thalidomide-prednisone et pendant lespremières semaines suivant l’arrêt de ces traitements.

Le thalidomide ne présente pas d’interaction avec la digoxine.L’ad­ministration de plusieurs doses de 200 mg de thalidomide à18 volontaires sains de sexe masculin n’a eu aucun effet apparent sur lapharmacocinétique de la digoxine administrée en dose unique. En outre,l’adminis­tration d’une dose unique de digoxine de 0,5 mg n’a eu aucuneffet apparent sur la pharmacocinétique du thalidomide. On ne sait pas sil’effet sera différent chez les patients atteints de myélome multiple.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge de procréer doivent recourir à une méthode decontraception efficace au moins 4 semaines avant le début du traitement,pendant toute la durée du traitement, y compris pendant les interruptions dutraitement, et jusqu’à au moins 4 semaines après l’arrêt du traitementpar le thalidomide (voir rubrique 4.4). En cas de survenue d’une grossessechez une femme traitée par le thalidomide, le traitement doit êtreimmédiatement arrêté et la patiente doit être adressée à un médecinspécialiste ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil.

En raison du passage de thalidomide dans le sperme, par précaution, tous leshommes doivent utiliser des préservatifs pendant toute la durée du traitement,pendant l’interruption du traitement et pendant au moins 7 jours après lafin du traitement quand ils ont des rapports sexuels avec une femme enceinte ouune femme susceptible de l’être et qui n’utilise pas de méthode decontraception. Ces précautions s’appliquent même si l’homme a eu unevasectomie.

Si une grossesse survient chez la partenaire d’un patient prenant duthalidomide, la partenaire doit être orientée vers un médecin qui estspécialisé ou a de l’expérience en tératologie pour évaluation etconseil.

Le thalidomide est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes enâge de procréer à moins que toutes les conditions du Programme de Préventionde la Grossesse ne soient remplies (voir rubrique 4.3).

Le thalidomide est un tératogène puissant, induisant une fréquenceélevée (environ 30 %) d’anomalies congénitales graves, potentiellemen­tlétales telles que : ectromélie (amélie, phocomélie, hémimélie) desmembres supérieurs et/ou inférieurs, microtie avec anomalie de l’orificeexterne du conduit auditif (totale ou partielle), lésions de l’oreillemoyenne et interne (moins fréquentes), lésions oculaires (anophtalmie,mi­crophtalmie), cardiopathie congénitale, anomalies rénales. D’autresanomalies moins fréquentes ont été également décrites.

On ne sait pas si le thalidomide est excrété dans le lait maternel. Lesétudes chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de thalidomide dansle lait maternel. Par conséquent, l’allaitement doit être interrompu pendantle traitement par le thalidomide.

Une étude sur les lapins n’a démontré aucun effet sur les indices defertilité chez les mâles ou les femelles, bien qu’une dégénérescence destesticules ait été observée chez les mâles.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

THALIDOMIDE ACCORD à la posologie recommandée a une influence modérée surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Lethalidomide peut entraîner de la fatigue (très fréquent), desétourdissements (très fréquent), une somnolence (très fréquent) et destroubles de la vision (fréquent) (voir rubrique 4.8). Il faut doncdéconseiller aux patients la conduite de véhicules, l’utilisation demachines ou la réalisation de tâches dangereuses durant le traitement par lethalidomide s’ils ressentent des effets indésirables tels que de la fatigue,des vertiges, de la somnolence ou des troubles de la vision.

4.8. Effets indésirables

La majorité des patients prenant du thalidomide sont susceptibles deprésenter des effets indésirables.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patientsayant reçu du thalidomide en association au melphalan et à la prednisone sont: neutropénie, leucopénie, constipation, somnolence, paresthésie, neuropathiepé­riphérique, anémie, lymphopénie, thrombocytopénie, vertiges,dyses­thésie, tremblements et oedème périphérique.

Outre les effets indésirables listés ci-dessus, on a observé dansd’autres études cliniques que l’association de thalidomide et dedexaméthasone peut être à l’origine d’effets indésirables trèsfréquents : fatigue ; fréquents : accident ischémique transitoire, syncope,vertiges, hypotension, troubles de l’humeur, anxiété, vision trouble,nausées et dyspepsie ; peu fréquents : accident vasculaire cérébral,perfo­ration diverticulaire, péritonite, hypotension orthostatique etbronchite.

Les effets indésirables les plus graves observés chez les patients ayantreçu du thalidomide en association au melphalan et à la prednisone ou à ladexaméthasone sont : thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire,ne­uropathie périphérique, réactions cutanées sévères comprenant syndromede Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique et réaction médicamenteuse­accompagnée d’une éosinophilie et de symptômes systémiques, syncope,bradycardie et vertiges (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5).

Le tableau 3 indique uniquement les effets indésirables pour lesquels unerelation avec le médicament peut être raisonnablement établie. Ces effetsindésirables ont été observés dans l’étude pivot et lors du suivi postcommercia­lisation du médicament. Les fréquences indiquées sont basées surdes observations réalisées au cours d’une étude clinique comparative pivotportant sur l’effet du thalidomide en association au melphalan et à laprednisone chez des patients souffrant de myélome multiple traités pour lapremière fois.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ;fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ;rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Ausein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentéssuivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 3 : Effets indésirables du médicament signalés dans l’étudepivot du thalidomide administré en association au melphalan et à la prednisoneet lors du suivi post commercialisation du médicament

* Voir rubrique 4.8 Description de certains effets indésirables

† Identifiés sur la base des données de pharmacovigilance aprèscommerci­alisation

^ La leucémie aiguë myéloïde et le Syndrome myélodysplasique ont étésignalés dans une étude clinique chez des patients présentant un MM nonpréalablement traité recevant l’association de melphalan, prednisone etthalidomide (MPT)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Les effets indésirables hématologiques sont présentés comparativement àceux observés avec le comparateur, en raison des effets indésirablessig­nificatifs de celui-ci dans ces affections (Tableau 4).

Tableau 4 : Comparaison des affections hématologiques pour les associationsmel­phalan-prednisone (MP) et melphalan-prednisone-thalidomide (MPT) dansl’étude IFM 99–06 (voir rubrique 5.1)

* Critères de l’OMS

Une neutropénie fébrile et une pancytopénie, non observées dansl’étude pivot, ont été rapportées comme effets indésirablessup­plémentaires lors du suivi post commercialisation du thalidomide.

Tératogénicité

Le risque de morts in utero ou d’anomalies congénitales graves,princi­palement la phocomélie, est extrêmement élevé. Le thalidomide ne doiten aucun cas être administré pendant la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

Évènements thrombo-emboliques veineux et artériels

Un risque accru de thrombo-embolie veineuse (tels que thrombose veineuseprofonde, embolie pulmonaire) et de thrombo-embolie artérielle (telsqu’infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral) a été décritchez les patients recevant du thalidomide (voir rubrique 4.4).

Neuropathie périphérique

La neuropathie périphérique est un effet indésirable très fréquent,poten­tiellement grave, associé au traitement par le thalidomide, pouvantentraîner des lésions irréversibles (voir rubrique 4.4). La neuropathiepé­riphérique se produit généralement à la suite d’une administration­prolongée sur plusieurs mois. Toutefois, certains cas ont été observésaprès une utilisation de courte durée. La fréquence des évènementsneu­ropathiques menant à l’arrêt, à la réduction ou à l’interruption dela dose augmente avec une dose cumulée et avec la durée du traitement. Lessymptômes peuvent apparaître un certain temps après l’arrêt du traitementpar le thalidomide. Ils peuvent disparaître lentement ou pas du tout.

Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)/syndrome deleucoencépha­lopathie postérieure réversible (SLPR)

Des cas de SEPR/SLPR ont été rapportés. Les signes et symptômes étaientdes troubles visuels, des céphalées, des convulsions et une altération del’état mental, avec ou sans hypertension associée.

Le diagnostic de SEPR/SLPR doit être confirmé par imagerie cérébrale.Dans la majorité des cas rapportés, les patients présentaient des facteurs derisque reconnus de SEPR/SLPR, notamment hypertension, insuffisance rénale etcorticothérapie à dose élevée et/ou chimiothérapie concomitantes.

Leucémie aiguë myéloblastique (LAM) et syndromesmyélo­dysplasiques (SMD)

Des cas de LAM et de SMD ont été rapportés dans une étude clinique chezdes patients présentant un myélome multiple non préalablement traitérecevant l’association de melphalan, prednisone et thalidomide (voirrubrique 4.4).

Réactions allergiques et réactions cutanées sévères

Des cas de réactions allergiques, y compris d’angio-oedème, de réactionanaphy­lactique et de réactions cutanées sévères comme le syndrome deStevens-Johnson, la NET et le syndrome DRESS, ont été signalés en associationavec un traitement par thalidomide. En cas de suspicion d’angio-oedème, deréaction anaphylactique, de syndrome de Stevens-Johnson, de NET ou de syndromeDRESS, le traitement par le thalidomide ne doit pas être repris (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Sujets âgés

Le profil des effets indésirables rapportés chez les patients âgés >75 ans traités par le thalidomide 100 mg une fois par jour a été comparableà celui observé chez les patients âgés ≤ 75 ans traités par lethalidomide 200 mg une fois par jour (voir tableau 3). Toutefois la fréquencede survenue des effets indésirables graves est plus élevée chez les patientsâgés > 75 ans.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Dix-huit cas de surdosage ont été signalés dans la littérature concernantdes doses allant jusqu’à 14,4 grammes. Dans treize de ces cas, les patientsavaient pris du thalidomide seul ; les quantités allaient de 350 mg à4000 mg. Ces patients ne présentaient pas de symptômes ou présentaient dessymptômes tels que somnolence, irritabilité, malaise et/ou céphalées. Chezun enfant de 2 ans ayant pris 700 mg, on a observé une réponse plantaireanormale associée à de la somnolence et de l’irritabilité. Aucun décèsn’a été signalé et aucun cas de surdosage n’a été à l’origine deséquelles. Il n’existe aucun antidote spécifique en cas de surdosage authalidomide. En cas de surdosage, les signes vitaux du patient doivent êtresurveillés et un traitement symptomatique approprié doit être prodigué pourmaintenir une pression artérielle et un état respiratoire normaux.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Immunosuppresseurs, autresimmunosup­presseurs, Code ATC : L04AX02.

Le thalidomide est une molécule chirale. C’est le racémate (+)-®- et(-)-(S)-thalidomide qui est utilisé. Le spectre d’activité du thalidomiden’est pas entièrement caractérisé.

Le thalidomide présente des propriétés anti-inflammatoires,im­munomodulatri­ces et potentiellement antitumorales. Les essais in vitro et lesétudes cliniques suggèrent que les effets immunomodulate­urs,anti-inflammatoires et antitumoraux du thalidomide sont liés à l’inhibitionde la production excessive de TNF-α (Tumor Necrosis Factor-alpha), à uneintervention sur les molécules de surface impliquées dans la migration desleucocytes et à une activité antiangiogénique. Le thalidomide possèdeégalement des propriétés hypnotiques et sédatives d’origine centrale,diffé­rentes de celles des barbituriques. Il n’a aucun effetantibactérien.

Les résultats de l’étude multicentrique, en groupes parallèles, ouverteet randomisée de phase 3 IFM 99–06 ont fait apparaître un gain de surviequand le thalidomide est utilisé en association au melphalan et à laprednisone pendant 12 cycles de 6 semaines pour le traitement du myélomemultiple de novo. Dans cette étude, les patients étaient âgés de 65 à75 ans, avec 41 % (183/447) des patients âgés de 70 ans ou plus. La dosemédiane de thalidomide était de 217 mg et > 40 % des patients ont reçu9 cycles. Le melphalan et la prednisone ont été administrés à une dose derespectivement 0,25 mg/kg/jour et 2 mg/kg/jour les jours 1 à 4 de chaquecycle de 6 semaines.

Suite à l’analyse per protocole, une actualisation a été réalisée pourl’étude IFM 99–06, fournissant des données de suivi supplémentaires de15 mois. La survie globale médiane était de 51,6 ± 4,5 et 33,2 ±3,2 mois dans les groupes MPT et MP, respectivement (IC à 97,5 % 0,42 à0,84). Cette différence de 18 mois était statistiquement significative, avecun hazard ratio de réduction du risque de décès dans le groupe MPT de 0,59,intervalle de confiance à 97,5 % de 0,42–0,84 et valeur p de < 0,001(voir Figure 1).

Figure 1 : Taux de survie globale selon le traitement

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec lethalidomide dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dansl’indication du myélome multiple (voir rubrique 4.2 pour les informationscon­cernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’absorption du thalidomide est lente après administration par voie orale.Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes entre 1 et 5 heuresaprès l’administration. L’ingestion concomitante d’aliments retardel’absorption mais n’a pas d’incidence sur le niveau d’absorption.

Le taux de liaison avec les protéines plasmatiques des énantiomères (+)-®et (-)-(S) est respectivement de 55 % et 65 %. Le thalidomide est présentdans le sperme à des niveaux similaires aux concentrations plasmatiques (voirrubrique 4.4). L’âge, le sexe, la fonction rénale et les paramètresbio­logiques cliniques n’ont pas d’effet significatif sur la distribution duthalidomide.

Le thalidomide est métabolisé presque exclusivement par hydrolyse nonenzymatique. Dans le plasma, le thalidomide sous forme inchangée représente80 % des composants en circulation. Le thalidomide sous forme inchangée est uncomposant mineur (moins de 3 % de la dose) dans les urines. En plus duthalidomide, les produits hydrolytiques N-(o-carboxybenzoyle) glutarimide etphthaloyl-isoglutamine, issus de processus non enzymatiques, sont égalementretrouvés dans le plasma et en majorité dans les urines.

Le métabolisme oxydatif ne contribue pas de façon significative aumétabolisme global du thalidomide. Le thalidomide subit une métabolisation­hépatique limitée, catalysée par le cytochrome P450. Des données in vitroindiquent que la prednisone peut donner lieu à une induction enzymatiquesus­ceptible de réduire l’exposition systémique des médicaments pris enconcomitance. La pertinence in vivo de ces observations n’est pas connue.

La demi-vie d’élimination moyenne du thalidomide dans le plasma après desdoses uniques comprises entre 50 et 400 mg administrées par voie orale étaitde 5,5 à 7,3 heures. Après administration d’une dose orale unique de400 mg de thalidomide radiomarqué, la récupération moyenne totale, au jour8, a été de 93,6 % de la dose administrée. La majorité de la doseradioactive a été excrétée dans les 48 heures suivant l’administration.La voie rénale a été la voie principale d’élimination (plus de 90 %),tandis que l’excrétion fécale a été mineure.

Il existe une relation linéaire entre le poids et la clairance estimée duthalidomide. Chez des patients atteints d’un myélome multiple pesant de47 à 133 kg, la clairance du thalidomide a été d’environ 6 à 12 l/h,ce qui représente une augmentation de la clairance de 0,621 l/h pour chaqueaugmentation du poids de 10 kg.

L’exposition systémique totale (ASC) est proportionnelle à la dose pourdes doses uniques. La pharmacocinétique ne dépend pas du facteur temps.

Le métabolisme du thalidomide par le système du cytochrome P450 est minimeet le thalidomide sous forme inchangée n’est pas éliminé par voie rénale.Les mesures de la fonction rénale (ClCr) et de la fonction hépatique(paramètres sanguins) indiquent un effet minime de ces fonctions sur lapharmacocinétique du thalidomide. De ce fait, le métabolisme du thalidomiden’est pas susceptible d’être modifié en cas d’insuffisance hépatique ourénale. Les données chez des patients atteints d’insuffisance rénaleterminale semblent indiquer l’absence d’effet de la fonction rénale sur lapharmacocinétique du thalidomide.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez le chien mâle, après une année d’administration, des bouchonsbiliaires dans les canalicules ont été observés à des expositionssu­périeures à 1,9 fois l’exposition humaine.

Une diminution du nombre de plaquettes a été observée dans les étudesmenées sur la souris et le rat. Cette diminution semble être liée authalidomide et a été observée à des expositions supérieures à 2,4 foisl’expo­sition humaine. Cette diminution n’a pas induit de signescliniques.

Dans une étude d’un an menée sur des chiens, on a observé unehypertrophie et/ou une coloration bleuâtre des glandes mammaires et un cycleœstral prolongé chez les femelles soumises à des expositions derespectivement 1,8 fois l’exposition humaine ou supérieures à 3,6 foisl’expo­sition humaine. La pertinence pour les êtres humains est inconnue.

L’effet du thalidomide sur la fonction thyroïdienne a été évalué chezdes rats et des chiens. Aucun effet n’a été observé chez les chiens.Toutefois, une baisse apparente liée à la dose des taux de T4 libre et totalea été observée chez les rats, plus particulièrement chez les femelles.

Aucun effet mutagène ni génotoxique n’a été mis en évidence lors desessais de génotoxicité menés sur le thalidomide. Aucune preuve decancérogénicité n’a été observée après une exposition d’environ 15,13 et 39 fois la dose de départ recommandée chez les souris, les rats mâleset les rats femelles respectivement.

L’effet tératogène du thalidomide chez l’animal dépend des espèces.Le thalidomide est tératogène chez l’homme.

Une étude sur les lapins n’a démontré aucun effet sur les indices defertilité chez les mâles ou les femelles, bien qu’une dégénérescence destesticules ait été observée chez les mâles.

Une étude péri- et postnatale menée sur les lapins et évaluant lethalidomide administré à des doses allant jusqu’à 500 mg/kg/jour aprovoqué des avortements, une augmentation du nombre de mort nés et une baissede viabilité de la descendance pendant l’allaitement. Chez les lapins dont lamère a reçu du thalidomide, on a observé une hausse de la fréquence desavortements, un ralentissement de la prise de poids, des troublesd’appren­tissage et de mémoire, une baisse de fertilité et une baissed’indice de gestation.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu des gélules :

Isomalt (E953), croscarmellose sodique, fumarate de stéaryle sodique

Enveloppe des gélules :

Gélatine, dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (PVC/PCTFE/Alu­minium) contenant 14 gélules. Les gélules sontconditionnées dans des étuis « portefeuille » contenant 28 gélules(2 pla­quettes).

Plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/PCTFE/Alu­minium) contenant 1×7gélules. Les gélules sont conditionnées dans des boîtes en carton contenant1×28 gélules (4 plaquettes).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Les gélules ne doivent pas être ouvertes ou écrasées. Si de la poudre dethalidomide entre en contact avec la peau, laver immédiatement et abondammentla peau au savon et à l’eau. En cas de contact avec les muqueuses, rincerabondamment à l’eau.

Les professionnels de santé et les aidants doivent porter des gants jetablespour manipuler la plaquette ou la gélule. Les gants doivent ensuite êtreretirés avec précaution afin d’éviter une exposition cutanée, placés dansun sac plastique en polyéthylène à fermeture hermétique et éliminésconfor­mément à la réglementation en vigueur. Les mains doivent ensuite êtresoigneusement lavées au savon et à l’eau. Les femmes enceintes ou quipensent l’être ne doivent pas manipuler la plaquette ou la gélule (voirrubrique 4.4).

Retourner toutes les gélules non utilisées au pharmacien à la fin dutraitement.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 696 4 5 : 14 gélules sous plaquettes(PVC/PCTF­E/Aluminium). Boîte de 2 plaquettes.

· 34009 550 696 5 2 : 7 gélules sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (PVC/PCTFE/Alu­minium). Boîte de 4 plaquettes.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ouaux médecins compétents en cancérologie ou en maladies du sang.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement :

· Pour tous les patients :

o la première prescription nécessite le recueil de l'accord de soins, laremise d'un carnet patient et d'une fiche de renseignement complétés ;

o la première délivrance doit être accompagnée de l'envoi immédiat aulaboratoire de la fiche de recueil d'informations complétée.

· Pour les femmes susceptibles de procréer :

o la prescription est limitée à 1 mois de traitement ; elle estsubordonnée à l'obtention d'un résultat négatif de test de grossesse, quidoit être réalisé tous les mois, dans les 3 jours précédant laprescription ; la date et le résultat du test de grossesse doivent êtrementionnés dans le carnet patient ;

o la délivrance doit être effectuée au plus tard 7 jours après laprescription et après avoir vérifié la date et le résultat du test degrossesse ; la date de délivrance doit être mentionnée dans le carnetpatient.

o après la première délivrance, les délivrances suivantes doivent êtreaccompagnées de l'envoi immédiat au laboratoire d’une copie du carnetpatient complété en ce qui concerne la date et le résultat du test degrossesse mensuel.

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