THYMOGLOBULINE 5 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

THYMOGLOBULINE 5 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Après reconstitution :

Immunoglobuline de lapin anti-thymocyteshuma­in...........­.............­.............­.............­.............­.5 mg/ml

Correspondant à 25 mg/5 ml d'immunoglobuline de lapin anti-thymocyteshumains par flacon.

Excipient à effet notoire :

Chaque flacon de 10 ml contient 0,171 mmol de sodium, soit 4 mg desodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution pour perfusion.

Thymoglobuline est une poudre blanc crème.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Immunosuppression en transplantation : prévention et traitement du rejetde greffe.

· Prévention de la réaction du greffon contre l'hôte aiguë et chronique,en cas de transplantation de cellules souches hématopoïétiques.

· Traitement de la réaction du greffon contre l'hôte aiguëcorticoré­sistante.

· Hématologie : Traitement de l'aplasie médullaire.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie dépend de l'indication, du schéma d'administration et del'association éventuelle à d'autres immunosuppresseurs. Les recommandation­ssuivantes peuvent servir de référence. Le traitement peut être interrompusans réduction progressive de la dose.

Immunosuppression en transplantation

· Prévention du rejet aigu de greffe :

1 à 1,5 mg/kg/jour pendant 2 à 9 jours après transplantation rénale,pancréatique ou hépatique et pendant 2 à 5 jours après transplantati­oncardiaque, soit une dose cumulative de 2 à 7,5 mg/kg en cas detransplantation cardiaque et de 2 à 13,5 mg/kg pour d'autres organes.

· Traitement du rejet aigu de greffe :

1,5 mg/kg/jour pendant 3 à 14 jours, soit une dose cumulative de 4,5 à21 mg/kg.

Prévention de la réaction du greffon contre l'hôte aiguë etchronique

En cas de transplantation de greffons (moelle osseuse ou cellules soucheshémato­poïétiques du sang périphérique) provenant de donneurs apparentésnon HLA identiques ou de donneurs non apparentés HLA identiques, il estrecommandé pour les patients adultes d'administrer Thymoglobuline en traitementpré­liminaire à raison de 2,5 mg/kg/jour du jour –4 au jour –2 ou –1,soit une dose cumulative de 7,5 à 10 mg/kg.

Traitement de la réaction du greffon contre l'hôte aiguëcorticoré­sistante

La posologie doit être définie en fonction de chaque cas. Elle esthabituellement comprise entre 2 et 5 mg/kg/jour pendant 5 jours.

Traitement de l'aplasie médullaire

2,5 à 3,5 mg/kg/jour pendant 5 jours consécutifs, soit une dosecumulative de 12,5 à 17,5 mg/kg.

L'indication dans l'aplasie médullaire n'a pas été établie par des essaiscliniques contrôlés effectués avec cette spécialité.

Adaptations posologiques

Une thrombopénie et/ou une leucopénie (notamment lymphocytopénie etneutropénie) ont été identifiées ; ces affections sont réversibles aprèsadaptations posologiques. Lorsque la thrombopénie et/ou la leucopénie ne fontpas partie de la pathologie sous-jacente ou ne sont pas associées àl'affection pour laquelle Thymoglobuline est administrée, les réductionsposo­logiques suivantes sont suggérées :

· Une réduction de la posologie doit être envisagée si la numérationpla­quettaire est comprise entre 50 000 et 75 000 cellules/mm3 ou si lenombre de globules blancs est compris entre 2 000 et 3 000 cellules/mm3.

· Le traitement par Thymoglobuline doit être interrompu en cas de survenued'une thrombopénie persistante et sévère (< 50 000 cellules/mm3) ou dedéveloppement d'une leucopénie (< 2 000 cellules/mm3).

Population pédiatrique

Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8 et5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée. Lesdonnées disponibles montrent que les patients pédiatriques ne requièrent pasun dosage différent des populations adultes.

L'immunoglobuline de lapin anti-thymocytes humains est habituellemen­tadministrée dans le cadre d'un protocole thérapeutique associant plusieursagents immunosuppresseurs.

Administrer les doses nécessaires de corticoïdes et d'antihistami­niquesintrave­ineux avant la perfusion d'immunoglobuline de lapin anti-thymocyteshumains.

La solution reconstituée est limpide ou légèrement opalescente.

Perfuser lentement dans une veine de gros calibre. Adapter la vitesse deperfusion de façon à ce que la durée totale de la perfusion soit au minimumde 4 heures.

Pour la reconstitution et la dilution, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux protéines de lapin ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Infections aiguës ou chroniques qui contre-indiquent touteimmunosup­pression complémentaire.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Thymoglobuline doit toujours être utilisé sous surveillance médicalestricte en milieu hospitalier.

Les patients doivent être surveillés de près pendant la perfusion etpendant un certain temps après la fin de la perfusion et jusqu’à ce que lepatient soit stable.

Maladies hépatiques

La Thymoglobuline doit être administrée avec une prudence particulièrechez les patients atteints de maladies hépatiques car les troubles de lacoagulation préexistants pourraient s’aggraver. Une surveillance attentivedes plaquettes et des paramètres de la coagulation est recommandée.

Réactions à médiation immunologique

Dans de rares cas, des réactions à médiation immunologique graves ontété signalées avec l'utilisation de Thymoglobuline ; ces réactionsconsistent en une anaphylaxie ou un syndrome sévère de relargage des cytokines(SRC). De très rares cas d'anaphylaxie d'évolution fatale ont été rapportés(voir rubrique 4.8). En cas de survenue d'une réaction anaphylactique, laperfusion doit être immédiatement arrêtée et un traitement appropriéd'urgence doit être instauré. Toute administration ultérieure deThymoglobuline à un patient ayant des antécédents d'anaphylaxie àThymoglobuline ne doit être effectuée qu'après en avoir mûrement pesé lesavantages et les risques.

Les réactions associées à la perfusion (RAP) graves et aiguëscorrespondent à un SRC attribué au relargage des cytokines par les monocyteset lymphocytes activés. Dans de rares cas, ces réactions sont associées àdes événements cardio-respiratoires graves et/ou à un décès (voir «Précautions d'emploi » et rubrique 4.8).

Infection

Thymoglobuline est régulièrement utilisé en association avec d'autresimmuno­suppresseurs. Des infections (bactériennes, fongiques, virales etprotozoaires), une réactivation d'infection (en particulier le cytomégalovirus[CMV]) et une septicémie ont été signalées après une administration deThymoglobuline en association avec plusieurs immunosuppresseurs. Dans de rarescas, ces infections ont été fatales.

Générales

L'adaptation de posologie de Thymoglobuline diffère de celle d'autresimmuno­globulines anti-thymocytes dans la mesure où la composition et lesconcentrations en protéines varient en fonction de la source d'immunoglobu­lineanti-thymocytes utilisée. Par conséquent, les médecins doivent s'assurer quela dose prescrite est en adéquation avec l'immunoglobuline anti-thymocytesadmi­nistrée.

Le strict respect de la posologie et du débit de perfusion recommandés peutréduire l'incidence et la sévérité des Réactions Associées à la Perfusion(RAP). En outre, une réduction du débit de perfusion peut minimiserconsi­dérablement ces effets indésirables. Une prémédication avec desantipyrétiques, des corticostéroïdes et/ou des antihistaminiques peutréduire l'incidence et la sévérité de ces effets indésirables.

Des vitesses de perfusion rapides ont été associées à des cas compatiblesavec un SRC. Dans de rares cas, un SRC grave peut être fatal.

Effets hématologiques

Une thrombopénie et/ou une leucopénie (notamment lymphocytopénie etneutropénie) ont été identifiées ; ces affections sont réversibles aprèsadaptations posologiques. Lorsque la thrombopénie et/ou la leucopénie ne fontpas partie de la pathologie sous-jacente ou ne sont pas associées àl'affection pour laquelle Thymoglobuline est administré, des réductionsposo­logiques sont suggérées (voir rubrique 4.2).

Une surveillance de la numération leucocytaire et plaquettaire doit êtreeffectuée pendant et après le traitement par Thymoglobuline.

Infection

Des infections, une réactivation d'infection et une septicémie ont étésignalées après une administration de Thymoglobuline en association avecplusieurs immunosuppresseurs. Une surveillance attentive du patient et uneprévention anti-infectieuse appropriée sont recommandées.

Affection maligne

L’utilisation d’immunosuppres­seurs, y compris Thymoglobuline, peutaugmenter l’incidence de tumeurs malignes, notamment lymphomes ou syndromeslympho­prolifératifs (qui peuvent être d’origine virale). Ces événementsont parfois été d’issue fatale (voir rubrique 4.8.).

Risque de transmission d'agents infectieux

Le procédé de fabrication de ces immunoglobulines de lapin fait intervenirdes produits d'origine humaine. Les mesures habituelles de prévention du risquede transmission d'agents infectieux par les produits d'origine humainecomprennent une sélection soigneuse de la matière première ainsi que la miseen œuvre dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pourl'inactiva­tion/éliminati­on virale.

Cependant, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas êtretotalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents ouautres types d'agents infectieux.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces pour les virusenveloppés tels que le VIH, le VHB et le VHC, et pour le virus nonenveloppé VHA.

Les mesures prises peuvent être d'efficacité limitée vis-à-vis des virusnon-enveloppés tels que le parvovirus B19. L'infection par le parvovirus B19peut être sévère chez le fœtus et chez les personnes atteintes de certainstypes d'anémies ou d'un déficit immunitaire.

Il est fortement recommandé, dans le cadre de la traçabilité du produit,d'enre­gistrer le nom du patient et le numéro de lot du produit à chaqueadminis­tration de Thymoglobuline.

Considérations particulières pour la perfusion de Thymoglobuline

Comme pour toute perfusion, des réactions sur le point de perfusion sontsusceptibles de survenir et peuvent inclure douleurs, gonflements etérythèmes.

Immunisations

La sécurité de l'immunisation avec des vaccins vivants atténués après untraitement par Thymoglobuline n'a pas été étudiée ; par conséquent, uneimmunisation avec des vaccins vivants atténués n'est pas recommandée pour lespatients ayant récemment reçu Thymoglobuline (voir rubrique 4.5).

Thymoglobuline contient du sodium

Ce médicament contient 4 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 0,2%de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g desodium par adulte.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et lenuméro de lot du produit administré doivent être clairement consignés.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Ciclosporine, tacrolimus, mycophénolate mofétil

Risque d'une immunosuppression excessive avec risque delymphoproli­fération.

+ Vaccins vivants atténués

Risque d'infection générale due au vaccin, susceptible d'être fatale. Cerisque est accru chez les patients déjà immunodéprimés en raison de lapathologie sous-jacente (aplasie médullaire).

L'immunoglobuline de lapin anti-thymocytes humains est susceptible d'induirela formation d'anticorps réagissant avec d'autres immunoglobuli­nesde lapin.

Thymoglobuline ne semble pas interférer avec les examens biologiques deroutine faisant appel aux immunoglobulines. Cependant, Thymoglobuline pourraitinterférer avec les immunodosages à base d'anticorps de lapin et avec lestests de compatibilité croisée ou les tests de cytotoxicité des anticorpsréactifs au panel.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune étude de reproduction chez l’animal n'a été effectuée avecThymoglobuline. Le risque potentiel d’altération de la capacité dereproduction n’est pas connu.

Aucune étude de reproduction chez l’animal n'a été effectuée avecThymoglobuline (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour le fœtus n'est pasconnu. Thymoglobuline ne doit pas être utilisée pendant la grossesse à moinsd'une nécessité absolue. Thymoglobuline n'a pas fait l’objet d’étudependant le travail ou l'accouchement.

On ignore si l'immunoglobuline de lapin anti-thymocytes humains estexcrétée dans le lait maternel. Dans la mesure où d'autres immunoglobulinesle sont, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement parThymoglobuline.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Etant donné les événements indésirables susceptibles de survenir pendantla période de perfusion de Thymoglobuline, en particulier un SRC, il estdéconseillé aux patients de conduire des véhicules ou d'utiliser des machinesau cours du traitement par Thymoglobuline.

4.8. Effets indésirables

Evénements indésirables observés lors d'une étude de surveillancemul­ticentrique post-AMM française :

De juin 1997 à mars 1998, 18 centres de transplantation français ontparticipé à l'étude de surveillance multicentrique post-AMMfrançaise-00PTF0.

Un total de 240 patients a participé à cette étude observationnelle decohorte prospective, à un seul bras. Tous les patients ont reçu Thymoglobulineen prévention du rejet aigu après transplantation rénale.

Les données de sécurité reproduites dans le tableau représentent tous lesévénements indésirables notifiés pendant l'étude, quelle que soit leurrelation avec Thymoglobuline.

= voir ci-dessous.

Description d’effets indésirables sélectionnés

Des RAP sont susceptibles de se produire après l’administration deThymoglobuline et ce, dès la première ou la seconde perfusion au cours d’unseul cycle de traitement par Thymoglobuline. Les manifestations cliniques desRAP peuvent inclure certains des signes et symptômes suivants : fièvre,frissons, dyspnée, nausées/vomis­sements, diarrhées, hypotension ouhypertension, malaise, éruptions cutanées, urticaire et/ou céphalées.

Les RAP dues à Thymoglobuline sont habituellement légères et transitoires; elles sont traitées par une diminution de la vitesse de perfusion et/ou avecdes médicaments (voir rubrique 4.4). Des réactions anaphylactiques graves etdans de très rares cas, d’évolution fatale, ont été rapportées (voirrubrique 4.4). Les décès se sont produits chez des patients qui n’avaientpas reçu d’adrénaline pendant l’événement.

Des RAP compatibles avec un SRC ont été signalées (voir rubrique 4.4). UnSRC grave et susceptible de mettre en jeu le pronostic vital est rarementrapporté. Depuis la commercialisation, des cas sévères de SRC ont étéassociés à une dysfonction cardio-respiratoire (notamment hypotension,syn­drome de détresse respiratoire aiguë, œdème pulmonaire, infarctus dumyocarde, tachycardie, et/ou décès).

Depuis la commercialisation, des réactions telles que fièvre, éruptionscutanées, urticaire, arthralgie, et/ou myalgie, indiquant une possible maladiesérique, ont été rapportées. La maladie sérique tend à survenir entre5 et 15 jours après le début du traitement par Thymoglobuline. Lessymptômes disparaissent habituellement spontanément ou régressent rapidementavec une corticothérapie.

Des réactions indésirables locales telles que des douleurs au point deperfusion et des thrombophlébites périphériques ont également étérapportées.

Affections hépatobiliaires

Des élévations transitoires et réversibles des transaminases sans aucunsigne ni symptôme clinique ont également été rapportées lors del’administration de la Thymoglobuline.

Des cas d’insuffisance hépatique ont été rapportés suite à unehépatite allergique et à une réactivation d’hépatite chez des patientsayant comme facteurs confondants une maladie hématologique et/ou une greffe decellules souches.

Événements indésirables dus à l’immunosuppression

Des infections, une réactivation d’infections, des neutropénies fébrileset des septicémies ont été rapportées après une administration deThymoglobuline en association avec plusieurs immunosuppresseurs (voir rubrique4.4). Ces infections ont été d’issue fatale dans de rares cas. Des tumeursmalignes ont été rapportées incluant entre autres, des syndromeslympho­prolifératifs (LPD), d’autres lymphomes (qui peuvent être d’originevirale), ainsi que des tumeurs solides (voir rubrique 4.4). Ces événementsindé­sirables ont toujours été observés dans le cadre d’une association deplusieurs immunosuppresseurs. Ces événements indésirables ont parfois étéd’issue fatale.

Pour la sécurité relative aux agents transmissibles, voirrubrique 4.4.

Les données actuellement disponibles sont limitées. Elles montrent que leprofil de tolérance de Thymoglobuline chez les patients pédiatriques n’estpas fondamentalement différent de celui observé chez les adultes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage accidentel peut induire une leucopénie (notammentlym­phocytopénie et neutropénie) et une thrombopénie. Ces effets sontréversibles après adaptations posologiques ou arrêt du traitement (voirrubrique 4.2). Il n'existe pas d'antidote.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Immunosuppresseurs sélectifs, code ATC:L04AA04.

L'immunoglobuline de lapin anti-thymocytes humains est un immunosuppres­seursélectif (agissant sur les lymphocytes T).

Le mécanisme d'action de l'immunoglobuline de lapin anti-thymocytes humainsest le suivant :

La déplétion lymphocytaire constitue probablement le principal mécanismede l'immunosuppression induite par l'immunoglobuline de lapin anti-thymocyteshumains.

Thymoglobuline reconnaît la plupart des molécules impliquées dans lacascade d'activation des lymphocytes T au cours du rejet de greffe telles queCD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA-DR et HLA de classe I.

Les lymphocytes T sont éliminés de la circulation par une lyse dépendantdu complément et, plus encore, par un mécanisme d'opsonisation Fc-dépendantmettant en jeu le système des cellules monocyto-phagocytaires.

Outre son effet de déplétion des lymphocytes T, l'immunoglobuline de lapinanti-thymocytes humains, déclenche d'autres fonctions lymphocytaires en rapportavec son activité immunosuppressive.

In vitro, à une concentration de l'ordre de 0,1 mg/ml, Thymoglobuline­active les lymphocytes T et stimule leur prolifération (de la même façon pourles deux sous-populations CD4+ et CD8+) avec synthèse d'IL-2 et d'IFN-gamma etl'expression de CD25. Cette activité mitogène implique principalement la voieCD2. A des concentrations plus élevées, l'immunoglobuline de lapinanti-thymocytes humains inhibe les réponses prolifératives lymphocytaires auxautres mitogènes, avec blocage post-transcriptionnel de la synthèse desIFN-gamma et des CD25 mais sans diminution de la sécrétion d'IL-2.

In vitro, Thymoglobuline n'active pas les lymphocytes B.

Le faible risque de développement de lymphomes à cellules B observé chezles patients traités par Thymoglobuline peut être expliqué par lesmécanismes suivants :

· Absence d'activation des lymphocytes B, ce qui a pour conséquence lanon-différenciation des plasmocytes.

· Activité anti-proliférative vis-à-vis des lymphocytes B et de certaineslignées de cellules lymphoblastoïdes.

Dans le cadre de l'immunosuppression en transplantation, les patientstraités par l'immunoglobuline de lapin anti-thymocytes humains présentent unelymphopénie profonde (définie comme une déplétion supérieure à 50 % parrapport à la valeur initiale), et ce, dès le premier jour qui suit le débutdu traitement. Cette lymphopénie persiste tout au long du traitement etau-delà. En moyenne, environ 40 % des patients récupèrent plus de 50 % dela numération lymphocytaire initiale à 3 mois.

La surveillance des sous-populations lymphocytaires (CD2, CD3, CD4, CD8,CD14, CD19 et CD25) confirme le large éventail des spécificités deThymoglobuline envers les lymphocytes T. Au cours des deux premières semainesde traitement, le nombre absolu de toutes les sous-populations, à l'exceptiondes lymphocytes B et des monocytes, montre une déplétion très importante(plus de 85 % pour les CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 et CD57).

En début de traitement, les monocytes subissent une déplétion de moindreamplitude. Les lymphocytes B ne sont pratiquement pas affectés. La plupart dessous-populations récupèrent plus de 50 % de leur valeur initiale avant la findu second mois. La déplétion des lymphocytes CD4 persiste très longtemps etest encore observée à 6 mois, avec pour résultat une inversion du rapportCD4/CD8.

Plusieurs rapports concernant l’utilisation de Thymoglobuline chez lesenfants ont été publiés. Ces rapports reflètent une large expérienceclinique de ce produit chez les patients pédiatriques et suggèrent que lesprofils de tolérance et d’efficacité chez les patients pédiatriques ne sontpas fondamentalement différents de ceux observés chez les adultes.

Cependant, il n’y a pas de consensus clair concernant le dosage chez lespatients pédiatriques. Comme chez les adultes, la posologie chez les patientspédia­triques dépend de l’indication, du mode d’administration et del’association avec d’autres agents immunosuppresseurs. Ces élémentsdoivent être pris en compte par le médecin pour le choix de la doseappropriée chez les patients pédiatriques.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après une première perfusion de 1,25 mg/kg de Thymoglobuline (chez letransplanté rénal), les taux sériques d'IgG de lapin varient entre 10 et40 microgrammes/ml. Les taux sériques diminuent de façon constante jusqu'àla perfusion suivante, avec une demi-vie d'élimination estimée à2–3 jours.

Les concentrations minimales d'IgG de lapin augmentent progressivement etatteignent 20 à 170 microgrammes/ml à la fin d'un traitement de 11 jours.Une baisse progressive est ensuite observée à l'arrêt de l'administration del'immunoglobuline de lapin anti-thymocytes humains. Toutefois, l'IgG de lapinreste détectable chez 80 % des patients à 2 mois.

Une immunisation significative vis-à-vis des IgG de lapin est observée chezenviron 40 % des patients. Dans la plupart des cas, cette immunisation survientau cours des 15 premiers jours après le début du traitement. Les patientsprésentant une immunisation montrent une diminution plus rapide desconcentrations minimales d'IgG de lapin.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études de toxicité paradministrations unique et réitérée n'ont pas révélé de toxicitéspécifique de Thymoglobuline.

Aucune étude de mutagénicité, de reproduction, ni de génotoxicité n'aété effectuée avec Thymoglobuline.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Glycine, chlorure de sodium et mannitol.

6.2. Incompati­bilités

D'après une seule étude de compatibilité, l'association de Thymoglobuline,d'hé­parine et d'hydrocortisone dans une solution de perfusion de glucose agénéré des précipités et n'est pas recommandée. En l'absence d'autresétudes de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avecd'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans larubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après reconstitution et dilution, d'un point de vu microbiologique, uneutilisation immédiate est recommandée.

Toutefois, la stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a étédémontrée pendant 24 heures à 2–8 °C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du produit reconstitué, voirrubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

25 mg de poudre en flacon (verre de type I) muni d'un bouchon(chloro­butyle). Boîte de 1.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Reconstituer la poudre avec 5 ml d'eau pour préparations injectables pourobtenir une solution contenant 5 mg de protéines par ml.

La reconstitution doit être réalisée conformément aux règles de bonnespratiques notamment pour le respect de l'asepsie.

La solution est limpide ou légèrement opalescente. Procéder à unevérification visuelle du produit reconstitué afin de s'assurer de l'absence departicules et de coloration anormale. En cas de présence de particules,con­tinuer à agiter doucement le flacon jusqu'à disparition des particules. Siles particules persistent, éliminer le flacon. L'utilisation immédiate duproduit reconstitué est recommandée. Chaque flacon est exclusivement destinéà un usage unique. En fonction de la dose quotidienne, la reconstitution deplusieurs flacons de poudre de Thymoglobuline pourrait être nécessaire.Dé­terminer le nombre de flacons à utiliser et arrondir au nombre de flaconsimmédi­atement supérieur.

Afin d'éviter une administration par inadvertance de particules provenant dela reconstitution, il est recommandé d'utiliser un filtre en ligne de0,2 micromètres lors de l'administration de Thymoglobuline. La dosequotidienne est diluée dans une solution de perfusion (chlorure de sodium à9 mg/ml (0,9 %) ou glucose à 5%) de façon à obtenir un volume total deperfusion de 50 à 500 ml (habituellement 50 ml/flacon).

Le produit doit être administré le même jour.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

GENZYME EUROPE B.V.

PAASHEUVELWEG 25

1105 BP AMSTERDAM

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 570 281 8 3 : Poudre en flacon (verre de type I) muni d'un bouchon(chloro­butyle). Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Réservé à l'usage hospitalier.

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