TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES 100 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES 100 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Topiramate...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...100 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimépelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

En monothérapie chez l’adulte, l’adolescent et l’enfant de plus de6 ans dans l’épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire oudans les crises tonico-cloniques généralisées.

En association aux autres antiépileptiques chez l’enfant à partir de2 ans, l’adolescent et l’adulte dans l’épilepsie partielle avec ou sansgénéralisation secondaire ou dans les crises tonico-cloniques généralisées,ainsi que dans le traitement des crises associées au syndrome deLennox-Gastaut.

Le topiramate est indiqué chez l’adulte dans le traitement prophylactiquede la migraine après une évaluation minutieuse des alternativesthé­rapeutiques possibles. Le topiramate n’est pas indiqué dans le traitementde la crise.

4.2. Posologie et mode d'administration

Il est recommandé de débuter le traitement à faible dose puisd’augmenter les doses jusqu’à la posologie efficace. La posologie etl’augmentation de la posologie doivent être guidées par la réponseclinique.

Une surveillance des concentrations plasmatiques pour optimiser le traitementpar TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES n’est pas nécessaire. Dans de rares cas,l’ajout de topiramate à la phénytoïne peut nécessiter une adaptation de laposologie de la phénytoïne pour obtenir une réponse clinique optimale.L’ajout ou le retrait de la phénytoïne et de la carbamazépine à untraitement en association avec TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES peut nécessiterl’a­daptation posologique de TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES.

Chez les patients avec ou sans antécédent de convulsion ou d’épilepsie,les médicaments antiépileptiques (MAE) dont le topiramate doivent êtrearrêtés progressivement afin de minimiser le risque potentiel de criseconvulsive ou d’augmentation de la fréquence des crises. Au cours des essaiscliniques, les doses journalières ont été diminuées par paliershebdoma­daires de 50–100 mg chez l’adulte présentant une épilepsie et de25–50 mg chez l’adulte recevant du topiramate à des doses allant jusqu’à100 mg/jour dans le traitement prophylactique de la migraine. Au cours desessais cliniques chez l’enfant, le topiramate a été progressivement arrêtésur une période de 2 à 8 semaines.

Epilepsie – Traitement en monothérapie

Généralités

Lors de l’arrêt des MAE concomitants en vue d’une monothérapie partopiramate, l’effet de cet arrêt sur le contrôle des crises doit être prisen compte. A l’exception de problèmes de tolérance nécessitant un arrêtbrusque des MAE associés, une diminution progressive des MAE associés aurythme d’environ un tiers de la dose toutes les deux semaines estrecommandée.

Lors de l’arrêt de médicaments inducteurs enzymatiques, lesconcentrations de topiramate vont augmenter. Une diminution de la posologie deTOPIRAMATE ARROW GENERIQUES (topiramate) peut s’avérer nécessaire si elleest cliniquement justifiée.

Adultes

La dose et l’adaptation posologique doivent être guidées par la réponseclinique. Le traitement doit débuter par 25 mg le soir pendant 1 semaine. Laposologie doit être ensuite augmentée de 25 ou 50 mg/jour par paliers d’1ou 2 semaines, administrés en 2 prises. Lorsque le patient ne tolère pasl’augmentation posologique, des augmentations plus faibles ou des paliers pluslongs peuvent être utilisés.

La posologie cible initiale recommandée pour le traitement par topiramate enmonothérapie chez l’adulte est de 100 mg/jour à 200 mg/jour en 2 prises.La dose journalière maximale recommandée est de 500 mg/jour en 2 prises.Certains patients présentant des formes réfractaires d’épilepsie onttoléré des doses de 1000 mg/jour de topiramate en monothérapie. Cesrecommandations posologiques concernent tous les adultes, sujets âgés compris,en l’absence d’insuffisance rénale sous-jacente.

Population pédiatrique (enfants de plus de 6 ans)

La dose et l’adaptation posologique chez l’enfant doivent être guidéespar la réponse clinique. Le traitement des enfants de plus de 6 ans doitdébuter par 0,5 à 1 mg/kg le soir pendant la première semaine. La posologiesera ensuite augmentée par paliers de 0,5 à 1 mg/kg/jour, administrés endeux prises, par paliers d’1 à 2 semaines. Si l’enfant ne tolère pasl’augmentation posologique, des augmentations plus faibles ou des paliers pluslongs peuvent être utilisés.

La posologie initiale recommandée pour le traitement par topiramate enmonothérapie chez l’enfant de plus de 6 ans est de 100 mg/jour en fonctionde la réponse clinique (correspondant à environ 2,0 mg/kg/jour chezl’enfant de 6 à 16 ans).

Traitement de l’épilepsie en association à d’autres antiépileptiqu­es(épilepsie partielle avec ou sans généralisation, crises tonico-cloniquesgéné­ralisées, ou crises associées au syndrome de Lennox-Gastaut)

Adultes

Le traitement doit débuter par 25–50 mg le soir pendant 1 semaine.L’u­tilisation de doses initiales plus faibles a été rapportée, mais n’apas été étudiée de façon systématique. En conséquence, par paliersd’une ou deux semaines, la posologie sera augmentée par paliers de 25–50mg/jour et administrée en 2 prises. La posologie efficace peut être atteintechez certains patients en une prise par jour.

Dans les essais cliniques en association avec d’autres antiépileptiques,la dose de 200 mg a été la dose minimale efficace. La posologie journalièreusuelle est de 200–400 mg/jour en deux prises.

Ces recommandations posologiques concernent tous les adultes, sujets âgésinclus, en l’absence d’insuffisance rénale sous-jacente (voirrubrique 4.4).

Population pédiatrique (enfants âgés de 2 ans et plus)

La posologie journalière totale recommandée de TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES(to­piramate) en association avec d’autres antiépileptiques est d’environ5 à 9 mg/kg/jour en deux prises. Le traitement doit débuter à 25 mg (oumoins, dans l’intervalle 1 à 3 mg/kg/jour) le soir pendant la premièresemaine. La posologie doit ensuite être augmentée par paliers de 1 à2 semaines, par paliers de 1 à 3 mg/kg/jour (administrés en 2 prises),pour atteindre la posologie cliniquement optimale.

Des posologies journalières allant jusqu’à 30 mg/kg/jour ont étéétudiées et ont été généralement bien tolérées.

Migraine

Adultes

La dose journalière totale recommandée de topiramate dans le traitementprop­hylactique de la migraine est de 100 mg/jour administrés en deux prises.L’adaptation posologique doit débuter à 25 mg le soir pendant 1 semaine.La posologie sera ensuite augmentée par paliers de 25 mg/jour administrés parpaliers d’1 semaine. Si le patient ne tolère pas l’augmentation­posologique, des paliers plus longs peuvent être utilisés.

Certains patients peuvent présenter une amélioration clinique à la dosejournalière totale de 50 mg/jour. Des patients ont reçu des dosesjournalières totales allant jusqu’à 200 mg/jour.

Cette dose peut être utilisée chez certains patients, néanmoins, laprudence est recommandée du fait d’une augmentation de l’incidence deseffets secondaires.

Population pédiatrique

TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES (topiramate) n’est pas recommandé pour letraitement ou la prévention de la migraine chez l’enfant en absence dedonnées de sécurité d’emploi et d’efficacité suffisantes.

Recommandations posologiques générales chez les populations particulièresde patients recevant TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES

Insuffisance rénale

Chez les patients insuffisants rénaux (Clcr ≤ 70 ml/min) le topiramatedoit être administré avec prudence puisque les clairances plasmatique etrénale du topiramate sont diminuées. Les patients présentant une insuffisancerénale connue peuvent nécessiter un délai plus long pour atteindre l’étatd’équilibre après chaque dose. La moitié de la dose normale d’initiationet d’entretien est recommandée (voir rubrique 5.2).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale, letopiramate étant éliminé du plasma par hémodialyse, une dose supplémentairede TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES équivalente à environ la moitié de la dosequotidienne doit être administrée les jours d’hémodialyse. La dosesupplémentaire doit être administrée en doses fractionnées, au début et àla fin de la séance d’hémodialyse. La dose supplémentaire peut êtredifférente en fonction des caractéristiques du matériel d’hémodialyse­utilisé (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Chez les patients insuffisants hépatiques modérés à sévères, letopiramate doit être administré avec prudence puisque la clairance dutopiramate est diminuée.

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgésprésentant une fonction rénale normale.

TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES est disponible sous forme de compriméspelliculés et de gélules, pour administration orale. Il est recommandé de nepas couper les comprimés pelliculés. La forme gélule est disponible pour lespatients ayant des difficultés à avaler des comprimés, par exemple lesenfants et les sujets âgés.

TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES peut être administré sans tenir comptedes repas.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1

· Traitement prophylactique de la migraine chez la femme enceinte ou chez lafemme en âge de procréer n'utilisant pas de méthode contraceptive hautementefficace.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Dans les situations où un arrêt rapide du topiramate est médicalementné­cessaire, un suivi approprié est recommandé (voir rubrique 4.2).

Comme avec les autres MAE, une augmentation de la fréquence des crises oul'apparition de nouveaux types de crises peuvent survenir chez certains patientsavec le topiramate. Ces phénomènes peuvent être dus à un surdosage, à unediminution des concentrations plasmatiques des MAE associés, à la progressionde la maladie ou à un effet paradoxal.

Une hydratation adéquate au cours du traitement par topiramate est trèsimportante. L'hydratation peut diminuer le risque de néphrolithiase (voirci-dessous). Une hydratation adéquate avant et pendant des activités tellesque l'exercice physique ou l'exposition à des températures élevées peutdiminuer le risque d'effets indésirables liés à la chaleur (voirrubrique 4.8).

Le topiramate peut être nocif pour le fœtus et retarder la croissanceintra-utérine (petit poids pour l’âge gestationnel et faible poids denaissance) quand il est administré chez la femme enceinte. Les données issuesdu registre de grossesse des Médicaments Antiépileptiques d’Amérique duNord pour le topiramate utilisé en monothérapie ont montré que la prévalencede malformations congénitales majeures était environ 3 fois supérieure(4,3%) à celle du groupe de référence ne prenant pas de MAE (1,4%). De plus,les données issues d’autres études indiquent que, comparativement à lamonothérapie, il y a une augmentation du risque d’effets tératogènes lorsde l’utilisation des MAE en association.

Avant d’initier le traitement avec topiramate chez une femme en âge deprocréer, un test de grossesse doit être réalisé et une méthode decontraception hautement efficace doit être conseillée (voir rubrique 4.5). Lapatiente doit être pleinement informée des risques liés à l’utilisation dutopiramate au cours de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Une oligohidrose (diminution de la transpiration) a été rapportée avecl’utilisation du topiramate. Une diminution de la transpiration et unehyperthermie (élévation de la température corporelle) peuvent apparaitrepar­ticulièrement chez les jeunes enfants exposés à une température ambianteélevée.

Une augmentation de l'incidence des troubles de l'humeur et de la dépressiona été observée au cours du traitement par topiramate.

Des idées et un comportement suicidaires ont été rapportés chez despatients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Uneméta-analyse des essais randomisés contrôlés versus placebo réalisés avecdes MAE a montré une légère augmentation du risque d’idées et descomportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n'est pas connu et lesdonnées disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation du risqueavec le topiramate.

Lors des essais cliniques en double-aveugle, la fréquence des évènementsindé­sirables liés au suicide (idées suicidaires, tentative de suicide etsuicide) a été de 0,5% chez les patients traités par topiramate (46 sur8 652 p­atients traités) et l'incidence a été presque 3 fois plusimportante que celle relevée chez les patients traités par le placebo (0,2% ;8 sur 4 045 patients traités).

Les patients doivent donc faire l’objet d’un suivi pour rechercher lessignes d'idées et de comportement suicidaires et un traitement adéquat doitêtre envisagé. Les patients (et le personnel soignant) doivent être informésde la nécessité de demander une aide médicale en cas d’apparition d'idéesou de comportement suicidaires.

Certains patients, en particulier ceux ayant une prédisposition à lanéphrolithiase, peuvent présenter un risque accru de formation de calculsrénaux et de signes et symptômes associés tels que des coliquesnéphré­tiques, des douleurs rénales ou du flanc.

Les facteurs de risque de néphrolithiase incluent des antécédents deformation de calculs rénaux, des antécédents familiaux de néphrolithiase etune hypercalciurie. Aucun de ces facteurs de risque ne peut faire prédire aveccertitude la formation de calculs rénaux pendant le traitement par topiramate.De plus, les patients prenant d’autres traitements associés à la survenue denéphrolithiase peuvent avoir un risque accru.

Chez les patients insuffisants rénaux (Clcr ≤ 70 ml/min), le topiramatedoit être administré avec prudence car les clairances plasmatique et rénaledu topiramate sont diminuées. Pour les recommandations spécifiques deposologies chez les patients ayant une fonction rénale diminuée, voir larubrique 4.2.

Chez les patients insuffisants hépatiques, le topiramate doit êtreadministré avec prudence car la clairance du topiramate peut êtrediminuée.

Un syndrome incluant une myopie aiguë associée à un glaucome secondaire àangle fermé a été rapporté chez des patients traités par le topiramate. Lessymptômes incluent la survenue brutale d'une diminution de l'acuité visuelleet/ou d'une douleur oculaire. L'examen ophtalmologique peut mettre en évidenceune myopie, un rétrécissement de la chambre antérieure, une hyperémie(rougeur) oculaire et une augmentation de la pression intraoculaire.

Une mydriase peut être ou non présente. Ce syndrome peut être associé àune effusion supraciliaire entraînant un déplacement antérieur du cristallinet de l'iris, avec glaucome secondaire à angle fermé. Les symptômessurvi­ennent généralement au cours du premier mois suivant l'instauration dutraitement par le topiramate. Contrairement au glaucome primitif à angleétroit, rare avant 40 ans, le glaucome secondaire à angle fermé associé autopiramate a été rapporté chez des patients pédiatriques ainsi que chez desadultes. Le traitement inclut l’arrêt du topiramate, dans les meilleursdélais selon le jugement du médecin traitant, et des mesures appropriéesvisant à réduire la pression intraoculaire. Ces mesures résultentgéné­ralement en une diminution de la pression intraoculaire.

Une pression intraoculaire élevée non traitée, quelle qu'en soitl'étiologie, peut entraîner des séquelles graves incluant une pertepermanente de la vision. La décision d'un traitement par topiramate chez lespatients présentant des antécédents de troubles oculaires doit êtreévaluée.

Des altérations du champ visuel ont été rapportées chez des patientstraités par topiramate indépendamment d’une pression intraoculaire­élevée.

Dans les essais cliniques, la plupart de ces événements ont étéréversibles après l'arrêt du topiramate. Si des altérations du champ visuelapparaissent pendant le traitement par topiramate et quel que soit le délaid’apparition, un arrêt du médicament devra être envisagé.

Une acidose métabolique, hyperchlorémique, sans trou anionique(c’est-à-dire diminution des bicarbonates sériques en dessous des limites dela normale en absence d'alcalose respiratoire) est associée au traitement partopiramate. Cette diminution des bicarbonates sériques est due à l'effetinhibiteur du topiramate sur l'anhydrase carbonique rénale. Généralement, ladiminution des bicarbonates survient en début de traitement bien qu'elle puissesurvenir à tout moment au cours du traitement.

Ces diminutions sont généralement légères à modérées (diminutionmoyenne de 4mmol/L aux doses de 100 mg/jour ou plus chez l'adulte et d'environ6 mg/kg/jour chez l'enfant). Dans de rares cas, les patients ont présenté desdiminutions jusqu’à des valeurs inférieures à 10 mmol/L. Les comorbiditésou les traitements qui prédisposent à l'acidose (par exemple maladie rénale,troubles respiratoires sévères, état de mal épileptique, diarrhée,chirurgie, régime cétogène, ou certains médicaments) peuvent accentuer ladiminution des bicarbonates due au topiramate.

Une acidose métabolique chronique augmente le risque de formation de calculrénal et peut potentiellement entraîner une ostéopénie.

Chez l'enfant, une acidose métabolique chronique peut diminuer lacroissance. L’effet du topiramate sur la croissance et l'ossification n'a pasété étudié de façon systématique chez l'enfant ou l'adulte.

En tenant compte des antécédents médicaux, une évaluation adéquate destaux de bicarbonates sériques est recommandée au cours du traitement par letopiramate. Si des signes ou des symptômes sont présents (par exemple,respiration profonde de Kussmaul, dyspnée, anorexie, nausées, vomissements,fa­tigue excessive, tachycardie ou arythmie), indicatifs de l’acidoseméta­bolique, la mesure du taux de bicarbonate sérique est recommandée. Si uneacidose métabolique se développe et persiste, une réduction de la posologieou un arrêt du traitement doit être envisagé (avec diminution progressive desdoses).

Le topiramate doit être utilisé avec prudence chez les patients présentantune pathologie ou utilisant un traitement constituant un facteur de risqued'apparition d'acidose métabolique.

Dans l’épilepsie, les troubles cognitifs sont multifactoriels et peuventêtre dus à une étiologie sous-jacente, à la maladie épileptique elle-mêmeou au traitement antiépileptique. Il a été rapporté dans la littérature descas de troubles de la fonction cognitive chez l’adulte traité par topiramate,né­cessitant une réduction du dosage ou l’arrêt du traitement. Cependant,les études chez les enfants traités par le topiramate sont insuffisantes enregard des troubles cognitifs, et ils nécessitent encore d’êtreélucidés.

Une hyperammoniémie avec ou sans encéphalopathie a été rapportée aucours du traitement par topiramate (voir rubrique 4.8). Le risqued’hyperam­moniémie avec le topiramate semble lié à la dose. Unehyperammoniémie a été plus fréquemment rapportée en cas d’administrati­onconcomitante de topiramate et d’acide valproïque (voir rubrique 4.5).

Chez les patients qui développent une léthargie inexpliquée ou deschangements de leur état mental associés à une monothérapie ou une thérapieadjuvante de topiramate, il est recommandé d’envisager une encéphalopathi­ehyperammonié­mique et de mesurer les niveaux d’ammoniaque.

Certains patients peuvent perdre du poids lorsqu'ils sont traités partopiramate. Il est recommandé de surveiller la perte de poids des patientstraités par topiramate.

Un complément alimentaire ou une augmentation de l’apport alimentaire doitêtre envisagé chez le patient présentant une perte de poids au cours dutraitement par le topiramate.

Liées aux excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimépelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’adjonction de topiramate à d’autres MAE (phénytoïne, carbamazépine,acide valproïque, phénobarbital, primidone) n’a pas d’effet sur leursconcentrations plasmatiques à l’état d’équilibre, sauf chez certainspatients, chez qui l’adjonction de topiramate à la phénytoïne peutentraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne.Cela est probablement dû à l’inhibition d’un isoforme enzymatiquepo­lymorphe spécifique (CYP2C19). Par conséquent, chez tout patient présentantdes signes ou des symptômes cliniques de toxicité, il convient de contrôlerles concentrations de phénytoïne.

Une étude d'interaction pharmacocinétique chez des patients épileptiquesmontre que l’adjonction de topiramate à la lamotrigine n'a pas d'effet surles concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre de la lamotriginepour des doses de topiramate comprises entre 100 et 400 mg/jour. De plus, iln'a pas été observé de modification des concentrations plasmatiques detopiramate pendant ou après l'arrêt de la lamotrigine (dose moyenne327 mg/jour).

Le topiramate inhibe l'enzyme CYP2C19 et peut interférer avec d'autressubstances métabolisées par cette enzyme (par exemple diazépam, imipramine,mo­clobémide, proguanil, oméprazole).

La phénytoïne et la carbamazépine diminuent les concentration­splasmatiques de topiramate. L'adjonction ou le retrait de la phénytoïne ou dela carbamazépine à un traitement par topiramate peut nécessiter uneadaptation des doses de ce dernier. La réponse clinique doit guiderl’adaptation posologique.

L'adjonction ou le retrait de l'acide valproïque n'entraîne pas demodifications cliniquement significatives des concentrations plasmatiques detopiramate et, par conséquent, ne requiert pas d'adaptation posologique de ladose de topiramate. Les résultats de ces interactions sont résumésci-dessous.

↔ = Pas d'effet sur la concentration plasmatique (modification≤ 15%)

= Concentrations plasmatiques augmentées chez des patients individuels

↓ = Diminution des concentrations plasmatiques

NE = Non étudié

MAE = Médicament antiépileptique

+ Digoxine

Dans une étude clinique à dose unique, l'aire sous courbe (ASC) desconcentrations plasmatiques de digoxine a diminué de 12 % lors del'administration concomitante de topiramate. La signification clinique de cetteobservation n'a pas été établie. Lorsque le topiramate est introduit ouarrêté chez des patients traités par la digoxine, une attention particulièredoit être apportée à la surveillance des concentrations sériques dedigoxine.

+ Dépresseurs du système nerveux central

L'administration concomitante de topiramate et d'alcool ou d'autres agentsdépresseurs du système nerveux central (SNC) n'a pas été étudiée au coursd'essais cliniques. Il est recommandé de ne pas administrer le topiramatecon­comitamment à de l'alcool ou à d'autres agents dépresseurs du SNC.

+ Millepertuis (Hypericum perforatum)

Un risque de diminution des concentrations plasmatiques aboutissant à uneperte d'efficacité peut être observé lors de la co-administration demillepertuis et de topiramate. Il n'y a pas eu d'étude clinique évaluant cetteinteraction potentielle.

+ Contraceptifs oraux

Dans une étude d'interaction pharmacocinétique chez des volontaires sainestraitées de façon concomitante par contraceptif oral combiné contenant 1 mgde noréthistérone (NET) et 35 µg d'éthinylestradiol (EE), le topiramateadmi­nistré en absence d'autres médicaments à des doses comprises entre 50 à200 mg/jour n'a pas été associé à des modifications statistiquemen­tsignificatives de l'exposition moyenne (ASC) de l'un ou l'autre composant ducontraceptif oral. Dans une autre étude, l'exposition à l'EE étaitstatisti­quement diminuée aux doses de 200, 400, et 800 mg/jour (18 %, 21 %,et 30 %, respectivement) lors d'administration en association chez despatientes présentant une épilepsie traitée par l'acide valproïque. Dans lesdeux études, le topiramate (50–200 mg/jour chez les volontaires saines et200–800 mg/jour chez les patientes présentant une épilepsie) n'a pasmodifié l'exposition à la NET. Bien qu'il ait été observé une diminutiondose-dépendante de l'exposition à l'EE à des doses comprises entre 200–800mg/jour (chez les patientes présentant une épilepsie), il n'a pas étéobservé de diminution cliniquement significative de l'exposition à l'EE pourdes doses comprises entre 50–200 mg/jour (chez les volontaires saines). Lasignification clinique de ces modifications n'est pas connue. La possibilitéd'une diminution de l'efficacité contraceptive et d'une augmentation dessaignements intercurrents doit être prise en compte chez les patientes recevantdes contraceptifs oraux combinés et du topiramate. Il doit être demandé auxpatientes prenant des contraceptifs contenant des oestroprogestatifs derapporter toute modification de leurs saignements au cours de leurs cyclesmenstruels. L'efficacité contraceptive peut être diminuée même en l'absencede saignements intercurrents.

+ Lithium

Chez des volontaires sains, une diminution (18 % de l'ASC) de l'expositionsys­témique au lithium a été observée au cours de l'administrati­onconcomitante de topiramate 200 mg/jour.

Chez des patients présentant un trouble bipolaire, les paramètresphar­macocinétiques du lithium n'ont pas été modifiés au cours du traitementpar topiramate aux doses de 200 mg/jour ; cependant, une augmentation del'exposition systémique (26 % de l'ASC) a été observée aprèsadministration de topiramate à des doses allant jusqu'à 600 mg/jour. Un suivides concentrations de lithium est nécessaire en cas d'administrati­onconcomitante avec le topiramate.

+ Rispéridone

Des études d'interaction croisée réalisées à dose unique chez desvolontaires sains et à doses répétées chez des patients présentant untrouble bipolaire ont donné des résultats similaires. Lors de l'administrati­onconcomitante de topiramate à doses croissantes de 100, 250 et 400 mg/jour, ila été observé une diminution de l'exposition systémique (de 16 % et 33 %de l'ASC à l'état d'équilibre aux doses de 250 et 400 mg/jour,res­pectivement) de la rispéridone (administrée à des doses allant de 1 à6 mg/jour). Cependant, les différences dans l'ASC de la fraction active totaleentre le traitement avec la rispéridone seule et en association avec letopiramate n'ont pas été statistiquement significatives. Des modificationsmi­nimes de la pharmacocinétique de la fraction active totale (rispéridone plus9-hydroxyrispéridone) et une absence de modifications de la9-hydroxyrispéridone ont été observées. Il n'a pas été observé demodifications significatives de l'exposition systémique à la fraction activetotale ou du topiramate. Lorsque le topiramate a été ajouté à un traitementpar rispéridone (1 à 6 mg/jour), des évènements indésirables ont étérapportés plus fréquemment qu'avant l'introduction du topiramate (250 à400 mg/jour) (90 % et 54 % respectivement). Les évènements indésirablesles plus fréquemment rapportés après ajout de topiramate à un traitement parrispéridone ont été: somnolence (27 % versus 12 %), paresthésies (22 %versus 0 %) et nausées (18 % versus 9 % respectivement).

+ Hydrochlorothiazide (HCTZ)

Une étude d'interaction croisée réalisée chez des volontaires sains aévalué les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'HCTZ(25 mg toutes les 24 h) et du topiramate (96 mg toutes les 12 h)administrés seuls et en association. Les résultats de cette étude indiquentque la Cmax du topiramate était augmentée de 27 % et l'ASC de 29 % lorsquel'HCTZ était administré avec le topiramate. La signification clinique de cettemodification est inconnue. L'adjonction d'HCTZ à un traitement par letopiramate peut nécessiter une adaptation posologique de topiramate. Lapharmacocinétique à l'état d'équilibre de l'HCTZ n'était passignificati­vement modifiée par l'administration concomitante de topiramate. Lesrésultats des tests de laboratoire montraient une diminution du potassiumsérique après administration de topiramate ou d'HCTZ, qui était plus marquéelorsque l'HTCZ et le topiramate étaient administrés ensemble.

+ Metformine

Une étude d'interaction croisée réalisée chez des volontaires sains aévalué les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de lametformine et du topiramate lorsque la metformine était administrée seule etlorsque la metformine et le topiramate étaient administrés concomitamment. Lesrésultats de cette étude ont montré que la Cmax moyenne de la metformine etl'ASC0–12h moyenne augmentaient de 18 % et 25 %, respectivement, alors quele CL/F moyen diminuait de 20 % lorsque la metformine était co-administréeavec le topiramate. Le topiramate ne modifie pas le tmax de la metformine. Lasignification clinique de l'effet du topiramate sur la pharmacocinétique de lametformine n'est pas explicitée. La clairance plasmatique orale du topiramatesemble être diminuée après administration de metformine. L'importance de lamodification de la clairance n'est pas connue. La signification clinique del'effet de la metformine sur la pharmacocinétique du topiramate n'est pasdéterminée.

Lors de l'introduction ou du retrait de topiramate chez des patients traitéspar la metformine, une attention particulière doit être apportée à lasurveillance afin d'assurer un contrôle adéquat du diabète.

+ Pioglitazone

Une étude d'interaction croisée réalisée chez des volontaires sains aévalué les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre dutopiramate et de la pioglitazone administrés seuls et en association. Unediminution de 15% de l'ASCτ,ss de la pioglitazone sans modification de laCmax,ss a été observée. Cette modification n'était pas statistiquemen­tsignificative. De plus, une diminution de 13% et 16% de la Cmax,ss et del'ASCτ,ss respectivement, du métabolite actif hydroxylé a été observéeainsi qu'une diminution de 60% de la Cmax,ss et de l'ASCτ,ss dukéto-métabolite actif. La signification clinique de cette observation estinconnue. Lorsque TOPIRAMATE ARROW GENERIQUES est ajouté à un traitement parla pioglitazone ou lorsque la pioglitazone est ajoutée à un traitement parTOPIRAMATE ARROW GENERIQUES, une attention particulière doit être apportée àla surveillance afin d'assurer un contrôle adéquat du diabète.

+ Glibenclamide

Une étude d'interaction croisée réalisée chez des patients présentant undiabète de type 2 a évalué les paramètres pharmacocinétiques à l'étatd'équilibre du glibenclamide (5 mg/jour) seul et associé au topiramate(150 mg/jou­r). Une diminution de 25% de l'ASC24 du glibenclamide a étéobservée lors de l'administration de topiramate. L'exposition systémique auxmétabolites actifs, 4-trans-hydroxy- glibenclamide (M1) et3-cis-hydroxygliben­clamide (M2), a également été diminuée de 13 % et15 %, respectivement. La pharmacocinétique à l'état d'équilibre dutopiramate n'est pas modifiée par l'administration concomitante deglibenclamide.

Lorsque le topiramate est ajouté à un traitement par le glibenclamide oulorsque le glibenclamide est ajouté à un traitement par du topiramate, uneattention particulière doit être apportée à la surveillance afin d'assurerun contrôle adéquat du diabète.

+ Agents prédisposant à la néphrolithiase

Le topiramate, lorsqu’il est utilisé de façon concomitante avec d'autresagents prédisposant à la néphrolithiase, peut augmenter le risque de survenuede néphrolithiase. Au cours du traitement par topiramate, les agents de ce typedoivent être évités car ils sont susceptibles de créer des conditionsphy­siologiques qui augmentent le risque de formation de calculs rénaux.

+ Acide valproïque

L'administration concomitante de topiramate et d'acide valproïque a étéassociée à une hyperammoniémie avec ou sans encéphalopathie chez despatients ayant une bonne tolérance à l'un ou l'autre traitement administréseul. Dans la plupart des cas, les symptômes et signes ont régressé aprèsarrêt de l'un des deux traitements (voir rubrique 4.4 et rubrique 4.8). Ceteffet indésirable n'est pas dû à une interaction pharmacocinétique.

Une hypothermie, définie comme une baisse involontaire de la températurecor­porelle <35°C, a été rapportée lors de l’utilisation concomitante detopiramate et d’acide valproïque (VPA), associée ou non à unehyperammoniémie. Cet événement indésirable chez les patients utilisant letopiramate en association avec l’acide valproïque peut survenir après ledébut du traitement par topiramate ou après l’augmentation de la dosequotidienne de topiramate.

+ Warfarine

Une diminution du rapport Temps de Quick/International Normalized Ratio(TQ/INR) a été rapportée chez des patients traités par topiramate enassociation avec la warfarine. Par conséquent, l’INR doit être attentivementsur­veillé chez les patients traités de façon concomitante par topiramate etpar warfarine.

Des études cliniques ont été réalisées pour évaluer le potentield'in­teraction médicamenteuse pharmacocinétique entre le topiramate et d'autresmolécules. Les modifications de la Cmax ou de l'ASC dues à des interactionssont résumées ci-dessous. La seconde colonne (concentration du médicamentco-administré) décrit l'effet sur la concentration du médicament associélisté dans la première colonne lorsque le topiramate est co-administré. Latroisième colonne (concentration de topiramate) décrit comment laco-administration de la molécule figurant dans la première colonne modifie laconcentration du topiramate.

A = Les valeurs en % correspondent aux variations de la Cmax ou de l'ASCmoyenne de traitement en monothérapie

↔ = Pas d'effet sur Cmax et ASC (modification ≤ 15 %) de la moléculeinchangée

NE = Non étudié

*DEA = désacétyl diltiazem, DEM = N-déméthyl diltiazem

b = Flunarizine ASC augmentée de 14 % chez les sujets prenant laflunarizine seule. Augmentation de l'exposition est peut-être due àl'accumulation lors de l'atteinte de l'état d'équilibre.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Risque lié à l’épilepsie et aux médicaments antiépileptiques (MAE) engénéral

Un avis spécialisé doit être donné aux femmes en âge de procréer. Lanécessité du traitement par MAE doit être réévaluée lorsqu’une femmeenvisage une grossesse. Chez les femmes traitées pour une épilepsie, un arrêtbrutal du traitement par MAE doit être évité car il peut conduire à larecrudescence des crises, ce qui pourrait avoir de graves conséquences pour lafemme et l’enfant à naître. La monothérapie doit être préféréelorsqu’elle est possible car selon les antiépileptiques associés, letraitement par plusieurs MAE peut être associé à un risque plus élevé demalformations congénitales que la monothérapie.

Risque lié au topiramate

Le topiramate est tératogène chez la souris, le rat et le lapin (voirrubrique 5.3). Chez le rat, le topiramate passe le placenta.

Chez l'homme, le topiramate passe le placenta et des concentration­ssimilaires ont été retrouvées dans le cordon ombilical et le sangmaternel.

Les données cliniques issues de registres de grossesse indiquent que lesnourrissons exposés au topiramate en monothérapie ont :

· Un risque accru de malformations congénitales (en particulier, fentelabiale/fente palatine, hypospadias et anomalies impliquant différentssystèmes) après exposition au cours du premier trimestre de grossesse. Lesdonnées issues du registre de grossesse des Médicaments Antiépileptiqu­esd’Amérique du Nord pour le topiramate utilisé en monothérapie ont montréque la prévalence de malformations congénitales majeures était environ3 fois supérieure (4,3 %) à celle du groupe de référence ne prenant pas deMAE (1,4 %). De plus, les données issues d’autres études indiquent que,comparativement à la monothérapie, il y a une augmentation du risqued’effets tératogènes lors de l’utilisation des MAE en association. Lerisque a été rapporté comme dose dépendant ; des effets ont été observésà toutes les doses. Chez les femmes traitées avec le topiramate qui ont eu unenfant présentant une malformation congénitale, il semble y avoir un risqueaccru de malformations lors de grossesses ultérieures lorsqu'elles sontexposées au topiramate.

· Une prévalence plus élevée de faible poids de naissance (< 2500 g)par rapport au groupe de référence.

· Une prévalence accrue d’être de petit Poids pour l'Age Gestationnel(PAG : défini par un poids de naissance inférieur au 10ème percentile aprèscorrection en fonction de l’âge gestationnel et stratification en fonction dusexe). Les conséquences à long terme de ces observations de PAG n’ont pas puêtre déterminées.

Dans l’indication épilepsie

Chez les femmes en âge de procréer, il est recommandé de considérer lesalternatives thérapeutiques. Si le topiramate est utilisé chez les femmes enâge de procréer, il est recommandé d’utiliser une contraception hautementefficace pendant le traitement (voir rubrique 4.5) et que la femme soitpleinement informée des risques connus d’une épilepsie incontrôlée pendantla grossesse et des risques potentiels du médicament pour le fœtus. Si unefemme planifie une grossesse, une visite préconceptionnelle est recommandéedans le but de réévaluer le traitement et considérer les autres optionsthérape­utiques. Dans le cas d’une administration au cours du premiertrimestre de la grossesse, une surveillance prénatale attentive doit êtreréalisée.

Dans l’indication prophylaxie de la migraine

Le topiramate est contre-indiqué pendant la grossesse ainsi que chez lafemme en âge de procréer n’utilisant pas de méthode contraceptive hautementefficace (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une excrétiondu topiramate dans le lait. L’excrétion du topiramate dans le lait humainn’a pas été évaluée dans des études contrôlées chez l’Homme. Desobservations limitées chez les patients suggèrent une excrétion importante dutopiramate dans le lait humain. Les effets observés chez les nouveau-nés /nourrissons allaités de mères traitées incluent diarrhée, somnolence,irri­tabilité et prise de poids inadéquate. Par conséquent, une décision doitêtre prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/des’ab­stenir du traitement par le topiramate en tenant compte du bénéfice del’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement par le topiramatepour les femmes (voir rubrique 4.4).

Les études effectuées chez l’animal n'ont pas révélé d’altérationde la fertilité par le topiramate (voir rubrique 5.3). Chez l’Homme, l'effetdu topiramate sur la fertilité n'a pas été établi.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le topiramate a une influence mineure ou modérée sur la capacité àconduire et à utiliser des machines. Le topiramate agit au niveau du systèmenerveux central et peut entraîner somnolence, sensation de vertige ou autressymptômes apparentés. Il peut entraîner des troubles de la vision et/ou unevision trouble. Ces effets indésirables peuvent être potentiellement dangereuxchez les patients conduisant des véhicules ou utilisateurs de machines, enparticulier avant que ne soit établie la sensibilité individuelle du patientau médicament.

4.8. Effets indésirables

La sécurité d'emploi du topiramate a été évaluée à partir de la basede données cliniques portant sur 4 111 patients (3 182 sous topiramate et929 sous placebo) ayant participé à 20 essais cliniques en double-aveugle et2 847 patients qui ont participé à 34 essais en ouvert, respectivement,avec topiramate en association à d'autres antiépileptiques dans les crisestonico-cloniques généralisées, les épilepsies partielles, les crisesconvulsives associées à un syndrome de Lennox-Gastaut, en monothérapie dansl'épilepsie nouvellement ou récemment diagnostiquée ou dans le traitementprop­hylactique de la migraine. La majorité des effets indésirables étaientlégers à modérés en sévérité. Les effets indésirables identifiés dansles essais cliniques, et au cours de l'expérience post-commercialisa­tion(indiqué par « * ») sont listés par incidence de survenue dans les essaiscliniques dans le Tableau 1.

Les fréquences attribuées sont les suivantes :

Les effets indésirables les plus fréquents (ceux avec une incidence >5 % ou plus de celle observée avec le placebo dans au moins 1 indication aucours d'essais contrôlés en double-aveugle réalisés avec topiramate)incluent : anorexie, diminution de l'appétit, bradyphrénie, dépression,trouble de l'élocution, insomnie, coordination anormale, trouble del'attention, sensation de vertige, dysarthrie, dysgeusie, hypoesthésie,lét­hargie, trouble de la mémoire, nystagmus, paresthésie, somnolence,trem­blement, diplopie, vision trouble, diarrhée, nausée, fatigue,irrita­bilité, et perte de poids.

* identifié comme un effet indésirable dans les cas spontanés rapportésaprès commercialisation. Sa fréquence était calculée à partir del’incidence dans les essais cliniques, ou était calculée si l’évènementn’a pas eu lieu dans les essais cliniques.

Malformations congénitales et retard de croissance intra-utérin (voirrubrique 4.4 et rubrique 4.6).

Les effets indésirables plus fréquemment rapportés (≥ 2 fois) chezl’enfant que chez l’adulte dans les études contrôlées en double aveugleincluent :

· diminution de l'appétit,

· augmentation de l'appétit,

· acidose hyperchlorémique,

· hypokaliémie,

· comportement anormal,

· agression,

· apathie,

· insomnie d’endormissement,

· idées suicidaires,

· troubles de l'attention,

· léthargie,

· trouble du rythme circadien du sommeil,

· sommeil de mauvaise qualité,

· larmoiement augmenté,

· bradycardie sinusale,

· sensation anormale,

· troubles de la marche.

Les effets indésirables qui ont été rapportés chez l’enfant, mais paschez l’adulte dans les études contrôlées en double- aveugle incluent :

· éosinophilie,

· hyperactivité psychomotrice,

· vertige,

· vomissement,

· hyperthermie,

· pyrexie,

· difficultés d'apprentissage.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des surdosages ont été rapportés avec le topiramate. Les signes etsymptômes incluent: convulsions, somnolence, troubles de l'élocution, visiontrouble, diplopie, trouble de l'idéation, léthargie, troubles de lacoordination, stupeur, hypotension, douleur abdominale, agitation, sensation devertige et dépression.

Dans la majorité des cas, les conséquences cliniques n'ont pas étégraves, toutefois des décès ont été rapportés au cours de surdosagesimpli­quant plusieurs médicaments dont le topiramate.

Un surdosage en topiramate peut entraîner une acidose métabolique grave(voir rubrique 4.4).

En cas de surdosage aigu, si l'ingestion est récente, l'estomac peut êtreimmédiatement vidé par lavage gastrique ou par induction des vomissements. Ila été montré que le charbon activé absorbait le topiramate in vitro. Letraitement doit comporter des mesures symptomatiques appropriées et le patientdoit être adéquatement hydraté. L'hémodialyse s'est montrée efficace pouréliminer le topiramate de l'organisme.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiépileptiques, autresantiépi­leptiques, préparations antimigraineuses, code ATC : N03AX11.

Le topiramate est classé comme monosaccharide sulfamate-substitué. Lemécanisme précis par lequel le topiramate exerce son effet anticonvulsivant etson effet prophylactique sur la migraine n’est pas connu. Les étudesélectrop­hysiologiques et biochimiques sur cultures de neurones ont identifiétrois propriétés susceptibles de contribuer à l’efficacitéan­tiépileptique du topiramate.

Les potentiels d’action générés de façon répétitive lors de ladépolarisation soutenue des neurones étaient bloqués par le topiramate defaçon temps-dépendante, suggérant un blocage état-dépendant des canauxsodiques. Le topiramate augmentait la fréquence à laquelle l’acidegamma-aminobutyrique (GABA) activait les récepteurs GABAA, et augmentait lacapacité du GABA à induire l’influx d’ions chlorure dans les neurones,suggérant que le topiramate potentialise l’activité de ce neurotransmet­teurinhibiteur.

Cet effet n’est pas bloqué par le flumazénil, un antagoniste desbenzodiazépines, de même le topiramate n’augmente pas la duréed’ouverture du canal, différentiant le topiramate des barbituriques qui ontun effet modulateur sur les récepteurs GABAA.

Le profil antiépileptique du topiramate étant sensiblement différent decelui des benzodiazépines, il pourrait avoir un effet modulateur sur unsous-type de récepteur GABAA insensible aux benzodiazépines. Le topiramateanta­gonise la capacité du kainate à activer le kainate/AMPA (acideα-amino-3-hydroxy-5-méthylisoxazole-4-propionique) sous-type du récepteurexcitateur de l’amino acide (glutamate), mais n’a pas d’effet apparent surle N-méthyl-D-aspartate (NMDA) au niveau du sous-type du récepteur NMDA. Ceseffets du topiramate étaient concentration-dépendants dans la gamme de 1 µMà 200 µM, avec une activité minimum observée entre 1 µM et 10 µM.

De plus, le topiramate inhibe certaines isoenzymes de l’anhydrasecar­bonique. Cet effet pharmacologique est beaucoup plus faible que celui del’acétazolamide, inhibiteur connu de l’anhydrase carbonique, et ne semblepas être un élément important de l’activité antiépileptique dutopiramate.

Au cours des études précliniques, le topiramate a montré une activitéanticon­vulsivante dans les tests de convulsion maximale par électrochoc (MES)chez le rat et la souris et est efficace sur les modèles murins d’épilepsie,qui incluent les convulsions toniques et les absences chez le rat spontanémenté­pileptique (SER) et les convulsions tonico-cloniques induites chez le rat parstimulation de l’amygdale ou par ischémie globale. Le topiramate estseulement faiblement efficace sur le blocage des convulsions cloniques induitespar l’antagoniste du récepteur GABAA, le pentylènetétrazole.

Les études chez des souris recevant de façon concomitante du topiramate etde la carbamazépine ou du phénobarbital ont montré une activitéanticon­vulsivante synergique, alors que l’association avec la phénytoïne amontré un effet anticonvulsivant additif. Dans des essais bien contrôlés enassociation, aucune corrélation n’a été mise en évidence entre lesconcentrations plasmatiques minimales et son efficacité clinique. Aucunproblème de tolérance n’a été observé chez l’homme.

Deux petites études à bras unique ont été menées chez l’enfant âgéde 4 à 11 ans (CAPSS-326 et TOPAMAT-ABS-001). Une étude incluait 5 enfantset l’autre incluait 12 enfants avant qu’elle ne soit arrêtéeprématu­rément en raison de l’absence de réponse thérapeutique. Les dosesutilisées dans ces études allaient jusqu’à environ 12 mg/kg dansl’étude TOPAMAT-ABS-001 et à un maximum de la plus petite des dosesmaximales de 9 mg/kg/jour ou 400 mg/jour dans l’étude CAPSS-326. Cesétudes ne fournissent pas d’évidence suffisante pour tirer des conclusionsre­latives à l’efficacité ou la sécurité dans la populationpédi­atrique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les formulations comprimés pelliculés et gélules sontbioéquiva­lentes.

Le profil pharmacocinétique du topiramate comparativement à d’autres MAEmontre une demi-vie plasmatique longue, une cinétique linéaire, une clairanceessen­tiellement rénale, une absence de liaison significative aux protéinesplas­matiques, et une absence de métabolites ayant une activité cliniquementsig­nificative.

Le topiramate n’est pas un inducteur enzymatique puissant, il peut êtreadministré indépendamment des repas, et un contrôle des concentration­splasmatiques n’est pas nécessaire. Dans les essais cliniques, il n’a pasété observé de lien constant entre les concentrations plasmatiques etl’efficacité ou les effets indésirables.

Le topiramate est rapidement et bien absorbé. Après administration orale de100 mg de topiramate chez des volontaires sains, une concentration plasmatiquemoyenne au pic (Cmax) de 1,5 µg/mL a été atteinte en 2 à 3 heures(tmax).

Sur la base de la mesure de la radioactivité retrouvée dans l’urine, letaux moyen d’absorption d’une dose orale de 100 ml de 14C-topiramate étaitd’au moins 81 %. La nourriture n’a pas d’effet cliniquement significatifsur la biodisponibilité du topiramate.

En général, 13 à 17 % du topiramate est lié aux protéinesplas­matiques. Un site possédant une faible capacité de liaison pour letopiramate dans/sur les érythrocytes, saturable pour des concentration­splasmatiques supérieures à 4 µg/ml a été observé. Le volume dedistribution est inversement proportionnel à la dose. Le volume de distributionmoyen était de 0,80 à 0,55 L/kg après une dose unique dans la gamme 100 à1200 mg. Un effet du sexe sur le volume de distribution a été détecté, avecdes valeurs chez la femme d’environ 50 % de celles chez l’homme. Ceci estattribué à un pourcentage plus important de graisses chez les patientes etn’a pas de conséquences cliniques.

Le topiramate n’est pas fortement métabolisé (~20 %) chez les volontairessains. Il est métabolisé jusqu’à 50 % chez les patients recevant untraitement antiépileptique concomitant par des inducteurs enzymatiques. Sixmétabolites, formés par hydroxylation, hydrolyse et glucuronidation, ont étéisolés, caractérisés et identifiés à partir du plasma, des urines et desfèces chez l’homme. Chaque métabolite représente moins de 3 % de laradioactivité totale excrétée après administration de 14C-topiramate. Deuxmétabolites, qui conservent une grande partie de la structure du topiramate,ont été testés et n’ont montré que peu ou pas d’activitéanti­convulsivante.

Chez l’homme, la principale voie d’élimination du topiramate inchangéet de ses métabolites est rénale (au minimum 81 % de la dose administrée).En­viron 66 % de la dose de 14C-topiramate était excrétée sous formeinchangée dans les urines en 4 jours. Après administration deux fois par jourde 50 mg à 100 mg de topiramate la clairance rénale moyenne étaitd’environ 18 ml/min et 17 ml/min, respectivement. Il a été observé uneréabsorption tubulaire rénale du topiramate. Ceci est documenté par desétudes chez le rat au cours desquelles le topiramate a été co-administréavec du probénécide, et au cours desquelles une augmentation significative dela clairance rénale du topiramate a été observée. Globalement, la clairanceplas­matique est d’environ 20 à 30 ml/min chez l’homme aprèsadministra­tion orale.

Le topiramate présente une faible variabilité interindividuelle desconcentrations plasmatiques et, en conséquence, possède une pharmacocinéti­queprédictible. Les paramètres pharmacocinétiques du topiramate sont linéairesavec une clairance plasmatique demeurant constante et l’aire sous la courbeaugmentant de façon proportionnelle à la dose dans la gamme de doses 100 à400 mg administrées en dose unique chez les volontaires sains. Les patientsprésentant une fonction rénale normale peuvent atteindre les concentration­splasmatiques à l’état d’équilibre en 4 à 8 jours. La Cmax moyenneaprès administrations répétées, deux fois par jour de doses de 100 mg chezles volontaires sains était de 6,76 µg/ml. Après administration de dosesrépétées de 50 mg et 100 mg de topiramate deux fois par jour, la demi-vied’élimination moyenne était d’environ 21 heures.

L’administration concomitante de doses répétées de topiramate, 100 à400 mg deux fois par jour, avec de la phénytoïne ou de la carbamazépinemontre une augmentation dose proportionnelle des concentrations plasmatiques detopiramate.

Les clairances plasmatique et rénale du topiramate sont diminuées chez lespatients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère (Clcr ≤70 ml/min). En conséquence, des concentrations plasmatiques plus élevées àl’état d’équilibre sont attendues pour une même dose chez un patientinsuffisant rénal comparé à un patient avec fonction rénale normale. Deplus, les patients présentant une insuffisance rénale nécessiteront un délaiplus long, à chaque dose, pour atteindre l’état d’équilibre. Chez lespatients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère, la moitiéde la dose normale d’initiation et d’entretien est recommandée.

Le topiramate est éliminé de façon efficace du plasma par hémodialyse.Une période prolongée d’hémodialyse peut provoquer une diminution desconcentrations de topiramate en dessous des niveaux requis pour maintenirl’effet antiépileptique. Afin d’éviter des diminutions rapides deconcentration plasmatique de topiramate pendant l’hémodialyse, une dosesupplémentaire de topiramate peut être nécessaire. L’ajustement doitprendre en compte 1) la durée de la dialyse, 2) la clairance du système dedialyse utilisé et 3) la clairance rénale effective du topiramate chez lepatient dialysé.

La clairance plasmatique du topiramate a diminué de 26 % en moyenne chezles patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère. Letopiramate doit donc être administré avec précaution chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique.

La clairance plasmatique du topiramate n’est pas modifiée chez le sujetâgé en l’absence d’insuffisance rénale.

La pharmacocinétique du topiramate, chez l’enfant, comme chez l’adulterecevant un traitement en association, est linéaire, la clairance estindépendante de la dose et les concentrations à l’état d’équilibreau­gmentent proportionnellement à la dose. Les enfants, toutefois, ont uneclairance plus élevée et une demi-vie d’élimination plus courte. Enconséquence, les concentrations plasmatiques de topiramate pour une même doseen mg/kg peuvent être plus faibles comparé à l’adulte. Chez les adultes,les MAE inducteurs enzymatiques diminuent les concentrations plasmatiques àl’état d’équilibre.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de fertilité chez l’animal, malgré une toxicitématernelle et paternelle à la dose de 8 mg/kg/jour, aucun effet n’a étéobservé chez les rats mâles ou femelles à des doses allant jusqu’à100 mg/kg/jour.

Dans les études précliniques, le topiramate a montré un effet tératogènechez les espèces étudiées (souris, rat et lapin). Chez la souris, le poidsfœtal et l’ossification squelettique ont diminué à la dose de500 mg/kg/jour en lien avec une toxicité maternelle. Globalement, le nombre demalformations fœtales chez la souris a augmenté pour tous les groupes detraitement (20, 100 et 500 mg/kg/jour).

Chez le rat, une toxicité embryo-fœtale et maternelle liée à la dose(diminution du poids fœtal et/ou de l’ossification squelettique) ont étéobservées à partir de la dose de 20 mg/kg/jour avec des effets tératogènes(défauts des doigts et des membres) à la dose de 400 mg/kg/jour etau-delà.

Chez le lapin, une toxicité maternelle liée à la dose a été observée àpartir de la dose de 10 mg/kg/jour avec une toxicité embryo-fœtale(mortalité augmentée) à partir de la dose de 35 mg/kg/jour et des effetstératogènes (malformations des vertèbres et des côtes) à la dose de120 mg/kg/jour.

Les effets tératogènes observés chez le rat et le lapin ont étésimilaires à ceux observés avec les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique,laquelle n’a pas été associée à des malformations chez l’homme. Leseffets sur la croissance se sont aussi traduits par une diminution du poids àla naissance et au cours de l’allaitement des nouveau-nés de rats femellestraitées par 20 ou 100 mg/kg/jour pendant la gestation et l’allaitement.Chez le rat, le topiramate traverse la barrière placentaire.

Chez le jeune rat, l’administration de doses journalières orales detopiramate allant jusqu’à des doses de 300 mg/kg/jour pendant la période dudéveloppement correspondant à la petite enfance, l’enfance etl’adolescence ont entraîné une toxicité similaire à celle observée chezl’animal adulte (diminution de la consommation de nourriture avec diminutionde la prise de poids, hypertrophie hépatocellulaire centrolobulaire). Il n’ya pas eu d’effet significatif sur la croissance des os longs (tibia) ni sur ladensité minérale des os (fémur), le développement pré-sevrage etreproductif, le développement neurologique (incluant des évaluations de lamémoire et de l’apprentissage), l’accouplement et la fertilité ou lesparamètres de l’hystérotomie.

Le topiramate n’a pas montré de potentiel génotoxique au cours d’unebatterie d’essais de mutagénicité in vitro et in vivo.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, amidon prégélatinisé, cellulose microcristalline, croscarmellose­sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage : OPADRY II jaune [dioxyde de titane (E171), macrogol 3350,lécithine de soja (E322), oxyde de fer jaune (E172), talc, alcoolpolyviny­lique].

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 50, 56, 60, 100 ou 200 comprimés en pilulier (PEHD) fermé par uneopercule (PEBD) contenant un dessicant.

28, 30, 50, 56, 60, 100 ou 200 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 389 787 0 4 : 28 comprimés en pilulier (PEHD).

· 34009 389 788 7 2 : 30 comprimés en pilulier (PEHD).

· 34009 389 789 3 3 : 50 comprimés en pilulier (PEHD).

· 34009 389 790 1 5 : 56 comprimés en pilulier (PEHD).

· 34009 389 791 8 3 : 60 comprimés en pilulier (PEHD).

· 34009 573 894 0 6 : 100 comprimés en pilulier (PEHD).

· 34009 573 895 7 4 : 200 comprimés en pilulier (PEHD).

· 34009 389 792 4 4 : 28 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 389 793 0 5 : 30 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 389 794 7 3 : 50 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 389 795 3 4 : 56 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 389 797 6 3 : 60 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 573 896 3 5 : 100 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 573 898 6 4 : 200 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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