VALACICLOVIR TEVA 500 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VALACICLOVIR TEVA 500 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 500 mg de valaciclovir sous forme de chlorhydratedi­hydraté de valaciclovir.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Comprimé pelliculé blanc, oblong, biconvexe, gravé « VL » et « D »séparé par une barre de cassure sur une face, l'autre face étant lisse.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Infections à Virus Varicelle-Zona (VZV)

Valaciclovir est indiqué dans le traitement du zona et du zona ophtalmiquechez l’adulte immunocompétent (voir rubrique 4.4).

Valaciclovir est indiqué dans le traitement du zona chez le patient adulteprésentant une immunodépression légère ou modérée (voirrubrique 4.4).

Infections à Virus Herpes simplex (HSV)

Valaciclovir est indiqué :

· dans le traitement et la prévention des infections cutanées et muqueusesà HSV, incluant :

o le traitement du premier épisode d’herpès génital chez l’adulte etl’adolescent immunocompétents et l’adulte immunodéprimé,

o le traitement des récurrences d’herpès génital chez l’adulte etl’adolescent immunocompétents et l’adulte immunodéprimé,

o la prévention des récurrences d’herpès génital chez l’adulte etl’adolescent immunocompétents et l’adulte immunodéprimé.

· dans le traitement et la prévention des infections récurrentes oculairesà HSV chez l’adulte et l’adolescent immunocompétents et l’adulteimmuno­déprimé (voir rubrique 4.4).

Les études cliniques n’ont été réalisées que chez des patientsimmuno­déprimés infectés par le HSV, dont l'immunodépression était due auVIH (voir rubrique 5.1).

Infections à Cytomégalovirus (CMV)

Valaciclovir est indiqué en prophylaxie des infections et maladies à CMV,après transplantation d’organe, chez l’adulte et l’adolescent (voirrubrique 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Infections à Virus Varicelle-Zona (VZV) – zona et zona ophtalmique

Une fois le diagnostic de zona établi, les patients doivent être informésde la nécessité de débuter le traitement le plus tôt possible. Aucunedonnée n’est disponible concernant un traitement instauré plus de 72 heuresaprès l’apparition des manifestations cutanées.

Adulte immunocompétent

Chez le patient immunocompétent, la posologie est de 1000 mg trois fois parjour pendant sept jours (soit une dose journalière totale de 3000 mg). Cetteposologie devra être diminuée en fonction de la clairance de la créatinine(voir paragraphe « Insuffisance rénale » ci-après).

Adulte immunodéprimé

Chez le patient immunodéprimé, la posologie est de 1000 mg trois fois parjour (soit une dose journalière totale de 3000 mg) pendant au moins sept jourset pendant 2 jours suivant la formation des croûtes. Cette posologie devraêtre diminuée en fonction de la clairance de la créatinine (voir paragraphe« Insuffisance rénale » ci-après).

Chez le patient immunodéprimé, un traitement antiviral est recommandé dansla semaine suivant l’apparition de vésicules, ou alors à n’importe quelmoment avant formation complète des croûtes.

Traitement des infections à virus Herpes simplex (HSV) chez l'adulte etl'adolescent (≥ 12 ans)

Adulte et adolescent (≥ 12 ans) immunocompétents

La posologie est de 500 mg deux fois par jour (soit une dose journalièretotale de 1000 mg). Cette posologie devra être diminuée en fonction de laclairance de la créatinine (voir paragraphe « Insuffisance rénale »ci-après).

Dans le cas des épisodes récurrents, la durée du traitement sera de troisà cinq jours. Dans le cas des premiers épisodes, lesquels peuvent êtreparfois plus sévères, il peut s’avérer nécessaire de prolonger la duréede traitement jusqu’à dix jours. Le patient doit débuter le traitementaussitôt que possible. De préférence, le traitement des épisodes récurrentsdoit débuter durant la phase prodromique ou dès l'apparition des premierssignes ou symptômes. Lorsqu’il est pris dès les premiers signes etsymptômes d’une infection récurrente à HSV, valaciclovir peut empêcher laformation de lésions.

Herpès labial

Le valaciclovir administré à la dose de 2000 mg deux fois par jour pendantun jour constitue un traitement efficace de l’herpès labial (boutons defièvre) chez l'adulte et l'adolescent. La seconde dose doit être prise environ12 h (mais jamais moins de 6 h) après la première dose. Cette posologiedevra être diminuée en fonction de la clairance de la créatinine (voirparagraphe « Insuffisance rénale » ci-après).

Le recours à ce schéma posologique impose une durée de traitementn’ex­cédant pas un jour dans la mesure où il a été démontré que laprolongation du traitement au-delà de cette période n'apporte aucun bénéficeclinique supplémentaire. Le traitement doit être instauré dès la survenue dutout premier symptôme de bouton de fièvre (par exemple : picotement,dé­mangeaison ou sensation de brûlure).

Adulte immunodéprimé

La posologie recommandée dans le cadre du traitement des infections à HSVchez les adultes immunodéprimés est de 1000 mg deux fois par jour pendant aumoins cinq jours, après évaluation de la sévérité de l’état clinique etdu statut immunologique du patient. Dans le cas des premiers épisodes, lesquelspeuvent être parfois plus sévères, il peut s’avérer nécessaire deprolonger la durée de traitement jusqu’à dix jours. Le patient doit débuterle traitement aussitôt que possible. Cette posologie devra être diminuée enfonction de la clairance de la créatinine (voir paragraphe « Insuffisancerénale » ci-après). Pour un bénéfice clinique maximal, le traitement doitêtre instauré dans les 48 heures. Il est recommandé de surveillerétro­itement l’évolution des lésions.

Prévention des infections récurrentes à virus Herpes simplex (HSV) chezl'adulte et l'adolescent (≥ 12 ans)

Adulte et adolescent (≥ 12 ans) immunocompétents

La posologie est de 500 mg une fois par jour. Chez certains patientsprésentant des récurrences très fréquentes (≥ 10/ans en l’absence detraitement), le fractionnement de la dose journalière de 500 mg en plusieursprises (250 mg deux fois par jour) peut apporter des bénéficessupplé­mentaires. Cette posologie devra être diminuée en fonction de laclairance de la créatinine (voir paragraphe « Insuffisance rénale »ci-après). Le traitement doit faire l’objet d’une réévaluation 6 à12 mois après son initiation.

Adulte immunodéprimé

La posologie est de 500 mg deux fois par jour. Cette posologie devra êtrediminuée en fonction de la clairance de la créatinine (voir paragraphe «Insuffisance rénale » ci-après). Le traitement doit faire l’objet d’uneréévaluation 6 à 12 mois après son initiation.

Prophylaxie des infections et maladies à Cytomégalovirus (CMV) chezl’adulte et l’adolescent (≥ 12 ans)

Valaciclovir doit être administré à la dose de 2000 mg quatre fois parjour et ce traitement doit être instauré dès que possible après latransplantation. Cette posologie devra être diminuée en fonction de laclairance de la créatinine (voir paragraphe « Insuffisance rénale »ci-après).

La durée du traitement sera généralement de 90 jours, mais serasusceptible d’être prolongée chez les patients à haut risque.

Populations particulières

Enfants

La sécurité et l’efficacité de valaciclovir chez l’enfant de moins de12 ans n’ont pas été établies.

Sujet âgé

Chez le sujet âgé, la possibilité d’une insuffisance rénale doit êtreenvisagée et la posologie ajustée en conséquence (voir paragraphe «Insuffisance rénale » ci-après). Un apport hydrique suffisant doit êtremaintenu.

Insuffisance rénale

La prudence s’impose lors de l’administration de valaciclovir chez despatients présentant une altération de la fonction rénale. Un apport hydriquesuffisant doit être maintenu. Chez ces patients, la posologie de valaciclovirdoit être diminuée comme indiqué dans le Tableau 1 ci-après.

Chez les patients sous hémodialyse intermittente, la dose de valaciclovirdoit être administrée une fois la séance de dialyse terminée. La clairancede la créatinine doit être fréquemment contrôlée, en particulier lors despériodes de modification rapide de la fonction rénale, par exempleimmédi­atement après transplantation rénale ou prise du greffon. La posologiede valaciclovir devra être ajustée en conséquence.

Insuffisance hépatique

Les études ayant évalué le valaciclovir administré à la dose de 1000 mgchez des patients adultes montrent qu'aucune modification posologique n’estnécessaire chez les patients présentant une cirrhose légère ou modérée(fonctions de synthèse hépatique normale).

Les données pharmacocinétiques obtenues chez des patients adultesprésentant une cirrhose avancée (altération des fonctions de synthèsehépatique et signes de shunt porto-systémique) n’indiquent pas lanécessité d’un ajustement posologique ; cependant, les données cliniquesrestent limitées. Pour des informations concernant l’administration de dosesplus élevées (4000 mg ou plus par jour), voir rubrique 4.4.

Tableau 1 : ADAPTATION DE LA POSOLOGIE CHEZ L’INSUFFISANT RENAL

a Chez les patients sous hémodialyse intermittente, le traitement doit êtrepris les jours de dialyse, après la séance.

b Dans le cadre de la prévention des infections à HSV chez le patientimmuno­compétent avec des antécédents d’au moins 10 récurrences/an, lefractionnement en deux prises quotidiennes de 250 mg peut permettre d’obtenirde meilleurs résultats.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au valaciclovir, à l'aciclovir ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques(syn­drome DRESS)

Le syndrome DRESS, pouvant engager le pronostic vital ou être d’issuefatale, a été rapporté en association avec un traitement par valaciclovir. Aumoment de la prescription, les patients doivent être informés des signes etsymptômes et doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin dedétecter d’éventuelles réactions cutanées. Si des signes et symptômesévoquant la présence d'un syndrome DRESS apparaissent, le traitement parvalaciclovir doit être interrompu immédiatement et un autre traitement doitêtre envisagé (le cas échéant). Si le patient a développé un syndromeDRESS lors de l’utilisation du valaciclovir, le traitement par valaciclovir nedoit être repris à aucun moment chez ce patient.

Etat d’hydratation

Chez les patients à risque de déshydratation, en particulier le sujetâgé, des précautions doivent être prises pour assurer un apport hydriquesuffisant.

Utilisation chez l’insuffisant rénal et chez le sujet âgé

L’aciclovir étant éliminé par voie rénale, la dose de valaciclovirdevra être diminuée chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique4.2). Les patients âgés sont susceptibles de présenter une fonction rénalediminuée ; par conséquent, la nécessité d’une réduction de la dose doitêtre envisagée dans cette population de patients. Les patients âgés et lespatients ayant une insuffisance rénale sont exposés à un risque accru desurvenue d'effets indésirables d’ordre neurologique et doivent parconséquent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter toutsigne évocateur de ces effets. Dans les cas rapportés, ces réactions étaientgénéralement réversibles à l’arrêt du traitement (voirrubrique 4.8).

Administration de doses plus élevées de valaciclovir chez l’insuffisanthé­patique et le transplanté hépatique

Il n’existe aucune donnée sur l’utilisation de doses plus élevées devalaciclovir (4000 mg ou plus par jour) chez les patients atteints d'unemaladie hépatique. Aucune étude spécifique sur l’utilisation duvalaciclovir n’ayant été menée chez les transplantés hépatiques, laprudence s’impose en cas d’administration de doses quotidiennes supérieuresà 4000 mg chez ces patients.

Utilisation dans le traitement du zona

La réponse clinique doit faire l’objet d’une surveillance étroite, enparticulier chez les patients immunodéprimés. Un traitement antiviral par voieintraveineuse doit être envisagé lorsque la réponse au traitement oral estjugée insuffisante.

Chez les patients présentant une forme compliquée de zona, c'est-à-direavec atteinte viscérale, zona disséminé, neuropathies motrices, encéphaliteset complications cérébro-vasculaires, un traitement antiviral par voieintraveineuse doit être administré.

De plus, chez les patients immunodéprimés présentant un zona ophtalmiqueou chez les patients à risque élevé de dissémination de la maladie etd’atteinte viscérale, un traitement antiviral par voie intraveineuse doitêtre administré.

Transmission de l’herpès génital

Il faut recommander aux patients, même s’ils sont déjà sous traitementanti­viral, de ne pas avoir de rapports sexuels en cas de symptômes. Pendant letraitement antiviral préventif, bien que la fréquence de l’excrétion viralesoit significativement réduite, le risque de transmission reste toujourspossible. Par conséquent, il est recommandé aux patients, en plus dutraitement par valaciclovir, d’avoir des relations sexuelles protégées.

Utilisation dans les infections oculaires à HSV

La réponse clinique doit faire l’objet d’une surveillance étroite chezces patients. Un traitement antiviral par voie intraveineuse doit êtreenvisagé lorsque la réponse au traitement oral est jugée insuffisante.

Utilisation dans les infections à CMV

Les données sur l’efficacité du valaciclovir issues de patientstransplan­tés (~ 200) à risque élevé de maladie à CMV (par exemple, donneursCMV positif/receveur CMV négatif ou utilisation d'un traitement d’inductionpar globuline anti-thymocyte) indiquent que valaciclovir ne doit être utiliséchez ces patients que si l'utilisation du valganciclovir ou du ganciclovir estexclue pour des raisons de sécurité.

Les doses élevées de valaciclovir nécessaires dans la prophylaxie du CMVpeuvent entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables,in­cluant des anomalies neurologiques, comparativement à des doses plus faiblesadministrées dans d’autres indications (voir rubrique 4.8).

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin dedétecter d’éventuelles modifications de la fonction rénale et d’ajusterles doses en conséquence (voir rubrique 4.2).

Excipient

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimépelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’administration concomitante de valaciclovir et de médicamentsnép­hrotoxiques doit faire l’objet d’une attention particulière, notammentchez les patients présentant une altération de la fonction rénale, etjustifie une surveillance régulière de la fonction rénale. Cela s’appliquepour l'administration concomitante avec les aminosides, les organoplatines, lesproduits de contraste iodés, le méthotrexate, la pentamidine, le foscarnet, laciclosporine et le tacrolimus.

L’aciclovir est éliminé principalement sous forme inchangée dans lesurines, par sécrétion tubulaire rénale active. Après administration de1000 mg de valaciclovir, la cimétidine et le probénécide, via l’inhibitionde la sécrétion rénale active de l’aciclovir, diminuent la clairancerénale de l’aciclovir et augmentent l’ASC de l’aciclovir d’environ25 % et 45 %, respectivement. L’administration concomitante de cimétidineet de probénécide en association avec le valaciclovir induit une augmentationde l’ASC de l’aciclovir de l’ordre de 65 %. La co-administration­d’autres médicaments (dont le ténofovir) ayant une action compétitive ouinhibitrice sur la sécrétion tubulaire active peut augmenter lesconcentrations d’aciclovir de par ce mécanisme. De même, l’administrationde valaciclovir peut induire une augmentation des concentrations plasmatiquesdes médicaments administrés en association.

Chez les patients exposés à des doses plus élevées d'aciclovir, à partirdu valaciclovir (comme par exemple aux doses utilisées dans le traitement duzona ou dans la prophylaxie des infections à CMV), la prudence s’impose lorsde l'administration concomitante de médicaments inhibant la sécrétiontubulaire rénale active.

Une augmentation des ASC plasmatiques d’aciclovir et du métabolite inactifdu mycophénolate mofétil, un agent immunosuppresseur utilisé chez lespatients transplantés, a été mise en évidence lorsque ces deux médicamentssont co-administrés. Aucune modification des concentrations maximales ou desASC n’a été observée lors d’une co-administration de valaciclovir et demycophénolate mofétil chez des volontaires sains. L’expérience cliniqueconcernant cette association reste limitée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Un nombre limité de données sur l’utilisation de valaciclovir et unnombre modéré sur l’utilisation de l’aciclovir pendant la grossesse sontdisponibles à partir des registres de grossesse (ayant documenté les issues degrossesse chez des femmes exposées au valaciclovir et à l’aciclovir oral ouintraveineux (métabolite actif du valaciclovir) ; 111 et 1246 issues degrossesse (29 et 756 cas exposés pendant le premier trimestre de grossesse,res­pectivement) et les données post-commercialisation n'ont mis en évidenceaucun effet malformatif, ni toxique pour le foetus ou le nouveau-né).

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence detoxicité du valaciclovir sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Levalaciclovir ne doit être utilisé chez la femme enceinte que si le bénéficeescompté est supérieur aux risques potentiels.

L’aciclovir, qui constitue le principal métabolite du valaciclovir, estexcrété dans le lait maternel. Cependant, aux doses thérapeutiques devalaciclovir, aucun effet sur le nouveau-né/nourrisson allaité n'est attendupuisque la dose ingérée par ce dernier représente moins de 2 % de la dosethérapeutique d’aciclovir intraveineux utilisée dans le traitement del’herpès néonatal (voir rubrique 5.2). Le valaciclovir doit être utiliséavec précaution lors de l’allaitement et uniquement si nécessaire.

Valaciclovir n’a pas affecté la fertilité chez des rats traités par voieorale. A des doses élevées d’aciclovir par voie parentérale, une atrophietesti­culaire et une aspermatogénèse ont été observées chez les rats et leschiens. Aucune étude sur la fertilité humaine n’a été réalisée, maischez 20 patients après 6 mois de traitement quotidien par 400 à 1000 mgd’aciclovir, aucune modification n’a été observée, au niveau de lanumération, de la mobilité ou encore de la morphologie desspermatozoïdes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets du valaciclovir sur l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines n’ont pas été étudiés. Il convient de tenir comptede l'état clinique du patient et du profil d’effets indésirables devalaciclovir lors de l’évaluation de l’aptitude du patient à conduire età utiliser des machines. Cependant, la pharmacologie de la substance active nepermet pas de prédire l’existence d’effets délétères sur cesactivités.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportées par les patientstraités par valaciclovir dans les études cliniques étaient les céphalées etles nausées. Des effets indésirables plus graves, tels qu’un purpurathrombo­pénique thrombotique/syn­drome hémolytique urémique, une insuffisancerénale aiguë, des troubles neurologiques et un syndrome DRESS (voir rubrique4.4), sont présentées plus en détail dans d’autres rubriques de cedocument.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous, par classe de systèmed’organe et par fréquence.

Les catégories de fréquence utilisées pour classer ces effetsindésirables sont les suivantes :

Très fréquent ≥ 1/10,

Fréquent ≥ 1/100 à < 1/10,

Peu fréquent ≥ 1/1000 à < 1/100,

Rare ≥ 1/10 000 à < 1/1000,

Très rare < 1/10 000

Fréquence indéterminée ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles

La catégorie de fréquence associée à chaque effet indésirable a étéétablie d’après les données issues des essais cliniques, lorsquel’existence d’une association avec valaciclovir était démontrée.

Les données de sécurité d’emploi issues des études cliniques sontbasées sur 5855 patients exposés au valaciclovir dans de multiplesindi­cations (traitement du zona, traitement/pré­vention de l’herpèsgénital et traitement de l’herpès labial).

Données issues des essais cliniques

Affections du système nerveux

Très fréquent : céphalées.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : nausées.

Données depuis la commercialisation

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent : leucopénie, thrombopénie.

Les cas de leucopénie ont été rapportés principalement chez des patientsimmuno­déprimés.

Affections du système immunitaire

Rare : anaphylaxie.

Affections psychiatriques et affections du système nerveux

Fréquent : sensations de vertiges.

Peu fréquent : confusion, hallucinations, altération de la conscience,trem­blements, agitation.

Rare : ataxie, dysarthrie, convulsions, encéphalopathie, coma, symptômespsycho­tiques, délire.

Les troubles neurologiques, parfois sévères, peuvent être liés à uneencéphalopathie et comprennent une confusion mentale, une agitation, desconvulsions, des hallucinations et un coma. Ces événements sont généralementré­versibles et observés habituellement chez des patients présentant uneinsuffisance rénale ou d'autres facteurs prédisposants (voir rubrique 4.4).Chez les patients ayant une transplantation d'organe, traités à des dosesélevées de VALACICLOVIR (8000 mg par jour) dans le cadre d’une prophylaxiedes infections à CMV, des réactions neurologiques ont été observées plusfréquemment que chez les patients recevant des doses plus faibles, utiliséesdans d’autres indications.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : dyspnée.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : vomissements, diarrhées.

Peu fréquent : inconfort abdominal.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : augmentations réversibles des résultats des tests du bilanhépatique (par exemple : bilirubine et enzymes hépatiques).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : éruptions cutanées incluant photosensibilité, prurit.

Peu fréquent : urticaire.

Rare : angioedème.

Fréquence indéterminée : réaction médicamenteuse avec éosinophilie etsymptômes systémiques (syndrome DRESS) (voir rubrique 4.4).

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : douleur rénale, hématurie (souvent associée à d’autresévénements rénaux).

Rare : altération de la fonction rénale, insuffisance rénale aiguë(notamment chez les sujets âgés ou chez les patients présentant unealtération de la fonction rénale, recevant des doses supérieures aux dosesrecommandées).

La douleur rénale peut être associée à une insuffisance rénale.

La survenue de précipitation intratubulaire de cristaux d’aciclovir dansle rein a également été rapportée. Un apport hydrique adéquat doit êtreassuré tout au long du traitement (voir rubrique 4.4).

Informations supplémentaires pour des populations particulières

Des cas d’insuffisance rénale, d'anémie hémolytique microangiopat­hiqueet de thrombopénie (parfois observés en association) ont été rapportés chezdes adultes sévèrement immunodéprimés, en particulier chez ceux quiprésentaient une maladie VIH à un stade avancé, traités à des dosesélevées de valaciclovir (8000 mg par jour) pendant une période de tempsprolongée dans des essais cliniques. Ces événements ont également étéobservés chez des patients non traités par le valaciclovir et présentant lesmêmes pathologies sous-jacentes et concomitantes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Signes et symptômes

Une insuffisance rénale aiguë ainsi que des symptômes neurologiques, parmilesquels une confusion, des hallucinations, une agitation, une altération de laconscience et un coma, ont été rapportés chez les patients avec un surdosageen valaciclovir. Des nausées et des vomissements peuvent également survenir.La prudence est de rigueur afin d’éviter tout surdosage accidentel. Denombreux cas rapportés concernaient des patients insuffisants rénaux et despatients âgés recevant des surdosages répétés, en raison de l’absenced’adap­tation posologique appropriée.

Traitement

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite visant àdétecter tout signe de toxicité. L’hémodialyse accroît de façonsignificative l’élimination de l’aciclovir de la circulation sanguine etpourra de ce fait être envisagée comme option de prise en charge en cas desurdosage symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Antiviraux à usage systémique.

Classe pharmacothéra­peutique : Nucléosides et nucléotides, inhibiteursde la transcriptase inverse exclus, code ATC : J05AB11.

Le valaciclovir, qui est un antiviral, est l’ester L-valine del’aciclovir. L’aciclovir est un analogue nucléosidique purinique(guanine).

Chez l’homme, le valaciclovir est rapidement et presque entièrementmé­tabolisé en aciclovir et en valine, vraisemblablement par l’enzymeappelée l’hydrolase valaciclovir.

L’aciclovir est un inhibiteur spécifique des Herpes virus avec uneactivité in vitro sur les virus Herpes simplex (HSV) de type 1 et de type 2,virus Varicelle-Zona (VZV), Cytomégalovirus (CMV), Epstein-Barr virus (EBV) etHerpes virus humain de type 6 (HHV-6). L’aciclovir, une fois phosphorylé enaciclovir triphosphate actif, inhibe la synthèse de l’ADN viral.

La première étape de la phosphorylation de l’aciclovir est assurée parune enzyme virale spécifique.

Pour les virus HSV, VZV et EBV, il s’agit d’une thymidine kinase (TK)virale, qui n’est présente que dans les cellules infectées par le virus.Pour le CMV, cette sélectivité est conservée, tout au moins partiellement,pu­isque la phosphorylation est assurée par une activité phosphotransfé­rasedépendante du gène viral UL97. L’activation de l’aciclovir par une enzymespécifique du virus explique en grande partie sa sélectivité.

La phosphorylation de l’aciclovir monophosphate en di- et tri- phosphateest assurée par des kinases cellulaires. L’aciclovir triphosphate est uninhibiteur compétitif de l’ADN-polymérase virale, et l’incorporation decet analogue nucléosidique stoppe l’élongation de la chaîne d’ADN,interrompant ainsi la synthèse de l’ADN viral. La réplication virale estdonc bloquée.

La résistance à l’aciclovir est due à un phénotype déficient enthymidine kinase, donnant lieu à un virus défavorisé chez l’hôte naturel.Une sensibilité diminuée à l’aciclovir liée à de légères modificationssoit de la thymidine kinase virale, soit de l’ADN polymérase virale, a étédécrite. La virulence de ces mutants est similaire à celle du virussauvage.

La surveillance d’un grand nombre d’isolats cliniques d’HSV et de VZVissus de patients recevant aciclovir en traitement ou en prophylaxie a montréque l’existence de virus à sensibilité diminuée à l’aciclovir estextrêmement rare chez le sujet immunocompétent et occasionnelle chez lespatients sévèrement immunodéprimés, comme par exemple les patients avectransplantation d’organe, les patients sous chimiothérapie anticancéreuse etles patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).

Efficacité et sécurité clinique

Infection par le virus Varicelle-Zona

Valaciclovir accélère la disparition de la douleur : il réduit laproportion de patients souffrant de douleurs associées au zona ainsi que ladurée de ces douleurs, dont la névralgie aiguë, et également chez lespatients de plus de 50 ans, la névralgie postzostérienne. Le valaciclovirréduit le risque de complications oculaires du zona ophtalmique.

Le traitement intraveineux est généralement considéré comme le traitementstandard du zona chez le sujet immunodéprimé ; cependant, des donnéeslimitées indiquent un bénéfice clinique du valaciclovir dans le traitement del’infection par le VZV (zona) chez certains types de patientsimmuno­déprimés, parmi lesquels les patients atteints d’un cancer d’organesolide, d’une infection par le VIH, de maladies auto-immunes, de lymphome, deleucémie et les patients ayant reçu une greffe de cellules souches.

Infection par le virus Herpes simplex

Le valaciclovir dans le traitement des infections oculaires à HSV doit êtreprescrit conformément aux recommandations thérapeutiques en vigueur.

Des études avec valaciclovir dans le traitement et la prévention del’herpès génital ont été réalisées chez des patients co-infectésVIH/HSV avec un taux médian de CD4 > 100 cellules/mm3. Le valaciclovir àla dose de 500 mg deux fois par jour était plus efficace qu’à la dose de1000 mg une fois par jour dans la prévention des récurrences symptomatiques­.L’efficacité du valaciclovir à la dose de 1000 mg deux fois par jour dansle traitement des récurrences était comparable, du point de vue de la duréede l’épisode d’herpès, à celle de l’aciclovir oral à la dose de200 mg cinq fois par jour. Le valaciclovir n’a pas été évalué chez lespatients présentant un déficit immunitaire sévère.

L’efficacité du valaciclovir a été documentée dans le traitementd’autres infections cutanées à HSV. Valaciclovir a montré une efficacitédans le traitement de l’herpès labial (boutons de fièvre), des mucitesinduites par la chimiothérapie ou la radiothérapie, dans la réactivation duHSV après abrasion cutanée du visage et dans l’herpès gladiatorum. Sur labase des données historiques sur l’aciclovir, le valaciclovir est susceptibled’être aussi efficace que l’aciclovir dans le traitement de l’érythèmepoly­morphe, de l’eczéma herpétiforme et du panaris herpétique.

Il a été prouvé que le valaciclovir diminue le risque de transmission del’herpès génital chez les adultes immunocompétents lorsqu’il est priscomme traitement préventif et associé à des relations sexuelles protégées.Une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo a été conduite chez1484 couples adultes hétérosexuels, immunocompétents et sérodiscordantspour l’infection HSV-2.

Les résultats ont montré des diminutions significatives du risque detransmission : 75 % (acquisition de HSV-2 symptomatique), 50 %(séroconversion HSV-2) et 48 % (acquisition globale de HSV-2) pour levalaciclovir comparé au placebo. Parmi les sujets participant à unesous-étude de diffusion virale, le valaciclovir a réduit significativement ladiffusion de 73 % comparé au placebo (voir rubrique 4.4 pour des informationscom­plémentaires sur la diminution de la transmission).

Infection à Cytomégalovirus (voir rubrique 4.4)

La prophylaxie du CMV par le valaciclovir chez les patients ayant subi unetransplantation d’organe (rein ou coeur) réduit le taux de survenue de rejetaigu de greffe, d’infections opportunistes et d’infections par d’autresherpès virus (HSV ou VZV). Aucune étude comparative directe versus levalganciclovir n’a été menée afin de définir la stratégie de prise encharge thérapeutique optimale chez les patients ayant subi une transplantati­ond’organe solide.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le valaciclovir est une pro-drogue de l'aciclovir. La biodisponibilité del’aciclovir à partir du valaciclovir est environ 3,3 à 5,5 fois plusélevée que celle de l'aciclovir oral telle que décrite par les donnéeshistoriques. Après administration orale, le valaciclovir est bien absorbé etmétabolisé rapidement et presque intégralement en aciclovir et en valine.Cette conversion est vraisemblablement médiée par une enzyme retrouvée dansle foie humain et appelée l’hydrolase valaciclovir. La biodisponibilité del’aciclovir à partir de 1000 mg valaciclovir est de 54 % et n’est pasdiminuée par la prise de nourriture.

La pharmacocinétique du valaciclovir n’est pas proportionnelle à la dose.La vitesse et le taux d’absorption diminuent avec l’augmentation de la dose,donnant lieu à une augmentation inférieure et non proportionnelle à la Cmaxdans l’intervalle des doses thérapeutiques et à une biodisponibili­téréduite aux doses supérieures à 500 mg. Le tableau ci-dessous fournit uneestimation des valeurs des paramètres pharmacocinétiques (PK) de l'aciclovirsuite à l’administration de valaciclovir à des doses uniques comprises entre250 et 2000 mg chez des sujets sains présentant une fonction rénalenormale.

Cmax = concentration maximale ; Tmax = temps auquel la Cmax est observée ;ASC = aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps.

Les valeurs relatives à la Cmax et à l’ASC correspondent à la moyenne ±l’écart-type. Les valeurs relatives à la Tmax correspondent à la médianeet à l’étendue des valeurs.

Les concentrations plasmatiques maximales de valaciclovir non métabolisé nereprésentent que 4 % environ de celles de l’aciclovir, sont atteintes dansun délai médian de 30 à 100 minutes suite à l’administration de la doseet sont égales ou inférieures à la limite de quantification dans un délai de3 h suivant l’administration. Les profils pharmacocinétiques du valacicloviret de l’aciclovir sont similaires après administration d’une dose unique oude doses répétées. L’existence d’un zona, d’une infection à Herpessimplex ou d’une infection par le VIH n'induit pas de modificationsig­nificative de la pharmacocinétique du valaciclovir et de l’aciclovir suiteà l’administration de valaciclovir par voie orale en comparaison à celle desadultes sains. Chez les patients ayant bénéficié d’une transplantati­ond'organe et traités par le valaciclovir à la dose de 2000 mg 4 fois parjour, les concentrations maximales d’aciclovir sont similaires ou supérieuresà celles observées chez des volontaires sains ayant reçu la même dose. Lesestimations des ASC journalières sont sensiblement supérieures.

La liaison du valaciclovir aux protéines plasmatiques est très faible(15 %). La diffusion dans le LCR, évaluée par le ratio des ASC LCR/plasma,n’est pas influencée par l’état de la fonction rénale et est d’environ25 % pour l’aciclovir et le métabolite 8-hydroxy-aciclovir (8-OH-ACV), etd’environ 2,5 % pour le métabolite 9(carboxymétho­xy)méthylguani­ne(CMMG).

Après administration par voie orale, le valaciclovir est métabolisé enaciclovir et en L-valine par effet de premier passage intestinal et/ouhépatique. L’aciclovir est, dans une moindre mesure, métabolisé en9(carboxymét­hoxy)méthylgu­anine (CMMG) par l’alcool déshydrogénase etl’aldéhyde déshydrogénase et en 8-hydroxy-aciclovir (8-OH-ACV) parl’aldéhyde oxydase. Environ 88 % de l’exposition plasmatique totalecombinée est imputable à l'aciclovir, 11 % au CMMG et 1 % au 8-OH-ACV. Levalaciclovir et l’aciclovir ne sont pas métabolisés par les enzymes ducytochrome P450.

Le valaciclovir est éliminé dans les urines, principalement sous formed’aciclovir (plus de 80 % de la dose décelable) et du métabolite del’aciclovir, le CMMG (environ 14 % de la dose décelable). Le métabolite8-OH-ACV est détecté seulement en faible quantité dans les urines (< 2 %de la dose décelable). Moins de 1 % de la dose administrée de valaciclovirest détectée sous forme inchangée dans les urines. Chez les patientsprésentant une fonction rénale normale, la demi-vie d’élimination­plasmatique de l’aciclovir observée après administration d’une dose uniqueou de doses répétées de valaciclovir est de 3 heures environ.

Populations particulières

Insuffisance rénale

L’élimination de l’aciclovir est corrélée à l’état de la fonctionrénale, l’exposition à l'aciclovir augmentera par conséquent avecl’aggravation de l'insuffisance rénale. Chez les patients présentant uneinsuffisance rénale terminale, la demi-vie moyenne d’élimination del’aciclovir après administration de valaciclovir est de 14 heures environ,par rapport aux 3 heures environ pour une fonction rénale normale (voirrubrique 4.2).

L’exposition à l’aciclovir et à ses métabolites, le CMMG et le8-OH-ACV, dans le plasma et dans le liquide céphalo-rachidien (LCR), a étéévaluée à l'état d'équilibre suite à l'administration de doses répétéesde valaciclovir chez 6 patients présentant une fonction rénale normale(clairance de la créatinine moyenne : 111 ml/min ; intervalle : 91 à144 ml/min) et traités à la dose de 2000 mg toutes les 6 heures et chez3 patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr moyenne :26 ml/min ; intervalle : 17 à 31 ml/min) traités à la dose de 1500 mgtoutes les 12 heures. Dans le plasma comme dans le LCR, les concentration­sd’aciclovir, de CMMG et de 8-OH-ACV étaient en moyenne 2, 4 et 5 à 6 foisplus élevées, respectivement, en cas d’insuffisance rénale sévère parrapport à une fonction rénale normale.

Insuffisance hépatique

Les données pharmacocinétiques indiquent que l’insuffisance hépatiqueréduit la vitesse de métabolisation du valaciclovir en aciclovir, maisqu’elle ne réduit pas son taux. La demi-vie de l’aciclovir n’est pasmodifiée.

Grossesse

Une étude ayant évalué la pharmacocinétique du valaciclovir et del’aciclovir lors de l’exposition en fin de grossesse indique que lagrossesse n’a pas d’incidence sur la pharmacocinétique du valaciclovir.

Passage dans le lait maternel

Après administration de valaciclovir à la dose de 500 mg par voie orale,des concentrations maximales (Cmax) d’aciclovir de 0,5 à 2,3 foissupérieures aux concentrations sériques maternelles correspondantes ont étéobservées dans le lait maternel. La concentration médiane d’aciclovir dansle lait maternel était de 2,24 microgram­mes/ml (soit 9,95 micromoles/l)­.L’administra­tion de valaciclovir à la dose de 500 mg deux fois par jour chezla mère exposerait l’enfant allaité à une dose quotidienne d’acicloviroral de l’ordre de 0,61 mg/kg/jour. La demi-vie d’élimination del’aciclovir à partir du lait maternel est similaire à celle de l’aciclovirsérique. La présence de valaciclovir non métabolisé, que ce soit dans lesérum maternel, dans le lait maternel ou dans les urines de l’enfantallaité, n'a pas été détectée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et dedéveloppement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

L'administration de valaciclovir par voie orale n’a eu aucune incidence surla fertilité, que ce soit chez le rat mâle ou femelle.

Le valaciclovir n’est tératogène ni chez le rat, ni chez le lapin. Il estmétabolisé presque entièrement en aciclovir. L’administration sous-cutanéed'aciclovir au cours de tests reconnus à l’échelle internationale n'a induitaucun effet tératogène, que ce soit chez le rat ou le lapin. D’autresétudes menées chez le rat ont mis en évidence des anomalies foetales et unetoxicité maternelle suite à l'administration de doses sous-cutanées ayantgénéré des concentrations plasmatiques d'aciclovir de l'ordre de100 microgrammes/ml (soit plus de 10 fois supérieures aux concentration­satteintes suite à l’administration de valaciclovir à la dose unique de2000 mg chez l’homme en présence d’une fonction rénale normale).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Amidon de maïs, croscarmellose sodique, stéaryle de fumarate sodique,cellulose.

Pelliculage :

OPADRY blanc YS-1–18043 : hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol400, polysorbate 80.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant + 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes en PVC/PVDC transparent/A­luminium.

Plaquettes en OPA/Aluminium/PVC/A­luminium.

Plaquettes en PVC/Aclar/Alu­minium.

Boîte de 1, 4, 6, 8, 10, 24, 30, 42, 90 et 112 comprimés pelliculés.Pré­sentation hospitalière de 50 (50 × 1) comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 386 029 8 2 : 1 comprimé sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 386 030 6 4 : 4 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 386 031 2 5 : 6 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 300 562 9 5 : 8 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 386 032 9 3 : 10 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 386 033 5 4 : 24 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 386 034 1 5 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 386 035 8 3 : 42 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 386 036 4 4 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 395 597 5 9 : 112 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 386 037 0 5 : 1 comprimé sous plaquette (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

· 34009 386 038 7 3 : 4 comprimés sous plaquette (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

· 34009 386 039 3 4 : 6 comprimés sous plaquette (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 563 1 8 : 8 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

· 34009 386 040 1 6 : 10 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

· 34009 386 041 8 4 : 24 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 386 042 4 5 : 30 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

· 34009 386 043 0 6 : 42 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

· 34009 386 044 7 4 : 90 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

· 34009 395 598 1 0 : 112 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

· 34009 386 045 3 5 : 1 comprimé sous plaquette(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 386 047 6 4 : 4 comprimés sous plaquette(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 386 048 2 5 : 6 comprimés sous plaquette(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 300 563 2 5 : 8 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 386 049 9 3 : 10 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 386 050 7 5 : 24 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 386 051 3 6 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 386 053 6 5 : 42 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 386 054 2 6 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 395 599 8 8 : 112 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 572 949 6 0 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 572 945 0 2 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 572 946 7 0 : 50 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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