VALSARTAN BIOGARAN 80 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VALSARTAN BIOGARAN 80 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Valsartan....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......80 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Excipients à effet notoire : chaque comprimé contient 42,22 mg de lactoseet 2,02 mg de sodium, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sanssodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez les adultes et del’hypertension chez les enfants et les adolescents âgés de 6 ans à moinsde 18 ans.

Traitement des patients adultes cliniquement stables présentant uneinsuffisance cardiaque symptomatique ou une dysfonction systolique ventriculairegauche asymptomatique post-infarctus du myocarde récent (entre 12 heures et10 jours) (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Traitement des patients adultes présentant une insuffisance cardiaquesympto­matique :

· en cas d’intolérance aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion(IEC) ;

· en cas d’intolérance aux bêtabloquants, comme traitement additionnelà un IEC quand les antagonistes de l’aldostérone ne peuvent pas êtreutilisés (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.5 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Hypertension

La posologie initiale recommandée de VALSARTAN BIOGARAN est de 80 mg unefois par jour. L’effet antihypertenseur est nettement perceptible enl’espace de 2 semaines, mais l’effet maximal est atteint en4 semaines.

Chez certains patients dont la pression artérielle n’est pas suffisammentcon­trôlée, il est possible d’augmenter la posologie à 160 mg jusqu’à unmaximum de 320 mg.

VALSARTAN BIOGARAN peut également être administré avec d’autresantihy­pertenseurs (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1). L’association d’undiurétique tel que l’hydrochlorot­hiazide diminuera encore davantage lapression artérielle chez ces patients.

Post-infarctus du myocarde récent

Chez les patients cliniquement stables, le traitement peut être débutédès la douzième heure après un infarctus du myocarde. La posologie initialeest de 20 mg deux fois par jour. Le traitement par valsartan sera ensuiteaugmenté à 40 mg, 80 mg puis 160 mg deux fois par jour au cours dessemaines suivantes. La dose initiale est fournie par le comprimé sécable à40 mg.

La dose maximale cible est de 160 mg deux fois par jour. En règlegénérale, il est recommandé que les patients atteignent une dose de 80 mgdeux fois par jour dans les deux semaines qui suivent le début du traitement,et que la dose maximale cible de 160 mg deux fois par jour, soit atteinte dansun délai de trois mois, en fonction de la tolérance du patient. En cas desurvenue d'un épisode d'hypotension artérielle symptomatique ou dedysfonctionnement rénal, une diminution de la dose sera envisagée.

Le valsartan peut être utilisé avec d'autres traitements du post-infarctusdu myocarde, par exemple les agents thrombolytiques, l'acide acétylsalicyli­que,les bêtabloquants, les statines et les diurétiques. L'association avec les IECn'est pas recommandée (voir rubriques 4.4 et 5.1).

L'évaluation des patients après un infarctus du myocarde doit toujourscomporter une exploration de leur fonction rénale.

Insuffisance cardiaque

La posologie initiale recommandée de VALSARTAN BIOGARAN est de 40 mg deuxfois par jour. La dose sera augmentée à 80 mg puis 160 mg deux fois parjour, par paliers d'au moins deux semaines, en fonction de la tolérance dupatient. Une réduction de la dose de diurétiques administrés simultanémentdoit être envisagée. La posologie quotidienne maximale administrée au coursdes essais cliniques est de 320 mg en doses fractionnées.

Le valsartan peut être utilisé avec d'autres traitements de l'insuffisance­cardiaque. Toutefois, la triple association d'un IEC, du valsartan et d’unbêtabloquant ou d’un diurétique épargneur de potassium est déconseillée(voir rubriques 4.4 et 5.1).

L’évaluation des patients ayant une insuffisance cardiaque doit toujourscomporter une exploration de la fonction rénale.

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé.

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients adultesdont la clairance de la créatinine est > 10 ml/min (voir rubriques4.4 et 5­.2).

Patients présentant une insuffisance hépatique

VALSARTAN BIOGARAN est contre-indiqué chez les patients atteintsd'insuf­fisance hépatique sévère, de cirrhose biliaire et chez les patientsatteints de cholestase (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2). La posologie ne doitpas dépasser 80 mg chez les patients atteints d'insuffisance hépatiquelégère à modérée sans cholestase.

Hypertension pédiatrique

Enfants et adolescents âgés de 6 ans à moins de 18 ans

La posologie initiale recommandée est de 40 mg une fois par jour chez lesenfants de moins de 35 kg et de 80 mg une fois par jour chez ceux de 35 kg etplus. La dose devra être adaptée en fonction de la réponse tensionnelle et dela tolérance. Les doses maximales étudiées dans les essais cliniques sontlistées dans le tableau ci-dessous.

Les doses plus élevées que celles listées ci-dessous n'ont pas étéétudiées et ne sont donc pas recommandées.

Enfants âgés de moins de 6 ans

Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8,5.1 et 5.2. L'efficacité et la sécurité d'emploi de VALSARTAN BIOGARAN chezles enfants âgés de 1 à 6 ans n'ont pas été établies.

Utilisation chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de18 ans présentant une insuffisance rénale

L'utilisation chez les patients pédiatriques ayant une clairance de lacréatinine < 30 ml/min et chez les patients pédiatriques sous dialyse n'apas été étudiée. Par conséquent, le valsartan n'est pas recommandé chezces patients. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientspédia­triques ayant une clairance de la créatinine > 30 ml/min. La fonctionrénale et la kaliémie devront être étroitement surveillées (voir rubriques4.4 et 5­.2).

Utilisation chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de18 ans présentant une insuffisance hépatique

Comme chez les adultes, VALSARTAN BIOGARAN est contre-indiqué chez lespatients pédiatriques atteints d'insuffisance hépatique sévère, de cirrhosebiliaire et chez les patients atteints de cholestase (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.2). L'expérience clinique de l'utilisation de VALSARTAN BIOGARAN chezles patients pédiatriques atteints d'insuffisance hépatique légère àmodérée est limitée. La posologie de valsartan ne doit pas dépasser 80 mgchez ces patients.

Insuffisance cardiaque et infarctus du myocarde récent dans la populationpédi­atrique

VALSARTAN BIOGARAN n'est pas recommandé dans le traitement de l'insuffisance­cardiaque ou de l'infarctus du myocarde récent chez les enfants et lesadolescents âgés de moins de 18 ans compte tenu de l'absence de donnéesd'efficacité et de sécurité d'emploi.

VALSARTAN BIOGARAN peut être pris au cours ou en dehors des repas. Il doitêtre pris avec un verre d'eau.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase ;

· deuxième et troisième trimestres de grossesse (voir rubriques 4.4 et4.6) ;

· association de VALSARTAN BIOGARAN à des médicaments contenant del’aliskiren chez les patients présentant un diabète ou une insuffisancerénale (DFG < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'administration concomitante de suppléments potassiques, de diurétiquesépar­gneurs de potassium, de substituts du sel contenant du potassium oud'autres agents pouvant augmenter les taux de potassium (héparine, etc.) estdéconseillée. Un contrôle du potassium doit être mis en œuvre le caséchéant.

Il n'y a actuellement pas d'expérience sur l'innocuité du valsartan chezles patients dont la clairance de la créatinine est < 10 ml/min et chez lespatients dialysés. Le valsartan doit donc être utilisé avec prudence chez cespatients. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients dontla clairance de la créatinine est > 10 ml/min (voir rubriques4.2 et 5­.2).

VALSARTAN BIOGARAN doit être utilisé avec prudence chez les patientsatteints d'insuffisance hépatique légère à modérée sans cholestase (voirrubriques 4.2 et 5.2).

Dans de rares cas, une hypotension artérielle symptomatique peut surveniraprès l'instauration du traitement par VALSARTAN BIOGARAN chez les patientsprésentant une déplétion sodée et/ou volumique sévère (par ex. chez lespatients recevant des doses élevées de diurétiques). Un déficit sodé et/ouvolumique doit être corrigé avant le début d'un traitement par VALSARTANBIOGARAN, en réduisant par exemple la dose de diurétiques.

L'innocuité du valsartan n'a pas été établie chez les patientsprésentant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose del'artère rénale sur rein unique.

L'administration à court terme de valsartan à douze patients présentantune hypertension rénovasculaire secondaire à une sténose unilatérale del'artère rénale n'a pas entraîné de modification significative del'hémodynamique rénale, de la créatinine sérique ou de l'urée plasmatique.Ce­pendant, d'autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensinesont susceptibles de provoquer une augmentation de l'urée sanguine et lacréatinine sérique chez les patients présentant une sténose unilatérale del'artère rénale. Un suivi de la fonction rénale est donc recommandé chez lespatients traités par valsartan.

Il n'y a actuellement pas d'expérience sur l'innocuité du valsartan chezles patients ayant récemment subi une transplantation rénale.

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne doivent pasêtre traités par VALSARTAN BIOGARAN car leur système rénine-angiotensinen'est pas activé.

Comme avec tous les autres vasodilatateurs, des précautions particulières­devront être prises chez les patients présentant une sténose aortique oumitrale ou une cardiomyopathie hypertrophique obstructive (CMHO).

Les antagonistes des récepteurs à l'angiotensine II (ARAII) ne doivent pasêtre débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAIIne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de remplacer letraitement chez les patientes qui envisagent une grossesse par unantihypertenseur ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voirrubriques 4.3 et 4.6).

L'association de captopril et de valsartan n'a pas montré de bénéficeclinique supplémentaire, mais a, au contraire, augmenté le risqued'évènement indésirable par rapport au traitement par chacun de cestraitements individuellement (voir rubriques 4.2 et 5.1). Par conséquent,l'as­sociation de valsartan et d'un IEC est déconseillée.

La prudence est de rigueur lors de l'instauration du traitement chez lespatients en post-infarctus du myocarde. L'évaluation des patients après uninfarctus du myocarde doit toujours comporter une exploration de leur fonctionrénale (voir rubrique 4.2).

L'utilisation de VALSARTAN BIOGARAN chez des patients après un infarctus dumyocarde entraîne fréquemment une certaine diminution de la pressionartérielle. Cependant, un arrêt du traitement par VALSARTAN BIOGARAN en raisond'une hypotension artérielle symptomatique persistante n'est généralement pasnécessaire lorsque les consignes posologiques sont suivies (voirrubrique 4.2).

L’association de VALSARTAN BIOGARAN et d’un IEC, peut augmenter le risqued'effets indésirables, en particulier hypotension, hyperkaliémie etaltération de la fonction rénale (incluant insuffisance rénale aiguë).

Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque, la triple associationd’un IEC, d'un bêtabloquant et du valsartan n'a montré aucun bénéficeclinique (voir rubrique 5.1). Cette association augmente vraisemblablement lerisque d’évènements indésirables et n’est donc pas recommandée. Unetriple association d’un IEC, d’un antagoniste de l’aldostérone et duvalsartan n’est pas non plus recommandée. L’utilisation de ces associationsne peut se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec uncontrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguinet de la pression artérielle.

La prudence est requise lors de l'initiation du traitement chez les patientsatteints d'insuffisance cardiaque. La surveillance des patients atteintsd’insuf­fisance cardiaque doit toujours comprendre une évaluation de lafonction rénale (voir rubrique 4.2).

L'utilisation de VALSARTAN BIOGARAN chez des patients atteintsd’insuf­fisance cardiaque induit généralement une certaine diminution de lapression artérielle, mais l’arrêt du traitement en raison d'une hypotensionsym­ptomatique persistante n'est généralement pas nécessaire à condition desuivre les recommandations posologiques (voir rubrique 4.2).

Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l'activité dusystème rénine‑angioten­sine‑aldostéro­ne (ex. patients atteintsd’insuf­fisance cardiaque congestive sévère), le traitement par un IEC aété associé à une oligurie et/ou une azotémie progressive et dans de rarescas, à une insuffisance rénale aiguë et/ou au décès. Comme le valsartan estun antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, on ne peut pas exclure quel'utilisation de VALSARTAN BIOGARAN puisse être associée à unedétérioration de la fonction rénale.

Les IEC et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doiventpas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Un angiœdème avec gonflement du larynx et de la glotte, entraînant uneobstruction des voies aériennes et/ou un gonflement de la face, des lèvres, dupharynx et/ou de la langue a été observé chez des patients traités parvalsartan ; certains de ces patients avaient précédemment présenté unangiœdème avec d'autres médicaments dont les IEC. VALSARTAN BIOGARAN doitimmédiatement être arrêté chez les patients qui développent un angiœdèmeet ne doit pas être ré-administré (voir rubrique 4.8).

Il est établi que l’association d’IEC, d’antagonistes des récepteursde l’angiotensine II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risqued’hypoten­sion, d’hyperkaliémie, et d’altération de la fonction rénale(incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le doubleblocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’estpas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1). Néanmoins, si une telleassociation est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra sefaire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroitet fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pressionartérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez lespatients atteints d’une néphropathie diabétique.

Insuffisance rénale

L'utilisation chez les patients pédiatriques ayant une clairance de lacréatinine < 30 ml/min et chez les patients pédiatriques sous dialyse n'apas été étudiée. Par conséquent, le valsartan n'est pas recommandé chezces patients. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientspédia­triques ayant une clairance de la créatinine > 30 ml/min (voirrubriques 4.2 et 5.2). La fonction rénale et la kaliémie devront êtreétroitement surveillées pendant le traitement avec valsartan, en particulierdans les cas où le valsartan est administré à des patients présentant desétats cliniques (fièvre, déshydratation) susceptibles d'altérer la fonctionrénale.

Insuffisance hépatique

Comme chez les adultes, VALSARTAN BIOGARAN est contre-indiqué chez lespatients pédiatriques atteints d'insuffisance hépatique sévère, de cirrhosebiliaire et chez les patients atteints de cholestase (voir rubriques 4.3 et5.2). L'expérience clinique de l'utilisation de valsartan chez les patientspédia­triques atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée estlimitée. La posologie de valsartan ne doit pas dépasser 80 mg chez cespatients.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) avec lesARA II, les IEC, ou l’aliskiren

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage duSRAA par l’utilisation concomitante d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren estassocié à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

+ Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et dela toxicité ont été rapportées lors de l'administration concomitante delithium avec les IEC ou les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II,y compris le valsartan. Si cette association est nécessaire, une surveillancestricte de la lithémie est recommandée. Si un diurétique est égalementutilisé, le risque de toxicité du lithium peut vraisemblablement êtreaugmenté.

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques, substitutsdu sel contenant du potassium et autres substances pouvant augmenter les taux depotassium.

Une surveillance des concentrations plasmatiques de potassium estrecommandée en cas d'association jugée nécessaire de valsartan avec unmédicament agissant sur les taux de potassium.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurssé­lectifs de la COX-2, l'acide acétylsalicylique à plus de 3 g/jour et lesAINS non sélectifs

Une atténuation de l'effet antihypertenseur peut survenir en casd'administration concomitante d'antagonistes de l'angiotensine II et d'AINS,cette association peut conduire à une augmentation du risqued'altéra­tion/aggravati­on de la fonction rénale et d'augmentation dupotassium sérique. Par conséquent, il convient de surveiller la fonctionrénale en début de traitement et de maintenir un état d'hydratationap­proprié du patient.

+ Transporteurs

Les résultats d’une étude in vitro menée sur du tissu hépatique humainindique que le valsartan est un substrat du transporteur hépatique d’influxOATP1B1/O­ATP1B3 et du transporteur hépatique d’efflux MRP2. La pertinenceclinique de cette information n’est pas connue. La co-administration desinhibiteurs du transporteur d’influx (ex. rifampicine, ciclosporine) ou dutransporteur d’efflux (ex. ritonavir) peut augmenter l’expositionsys­témique du valsartan. Une attention appropriée doit être apportée lors del’initiation ou de l’arrêt d’un traitement concomitant avec de telsmédicaments.

+ Autres

Dans les études d'interaction médicamenteuse avec valsartan, aucuneinteraction cliniquement significative n'a été observée avec le valsartan oul'une des substances suivantes : cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine,aténolol, indométacine, hydrochlorothi­azide, amlodipine, glibenclamide.

Chez les enfants et adolescents hypertendus, chez qui les troubles rénauxsous-jacents sont fréquents, l'utilisation concomitante de valsartan etd'autres médicaments inhibant le système aldostérone rénine angiotensine etpouvant augmenter la kaliémie devra se faire avec précaution. La fonctionrénale et la kaliémie devront être étroitement surveillées.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'utilisation d'ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des ARAII est contre-indiquée aux2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. Il n'existe pas d'étudesépidé­miologiques disponibles concernant l'utilisation des ARAII au 1ertrimestre de la grossesse, cependant un risque similaire à celui des IECpourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement ARAII ne soitconsidéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes quienvisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En casde diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à partir du 2èmetrimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtaleafin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne. Lesnouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plantensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation devalsartan au cours de l'allaitement, VALSARTAN BIOGARAN est déconseillé. Ilest préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécuritébien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou leprématuré.

Le valsartan n'a pas d'effet sur la capacité de reproduction du rat mâle oufemelle à des doses orales allant jusqu'à 200 mg/kg/jour. Cette dosecorrespond à 6 fois la dose recommandée chez l'homme exprimée en mg/m2 (lescalculs prennent comme hypothèse une dose orale de 320 mg/jour et un poids dupatient de 60 kg).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. Une prudence particulière devra êtreobservée chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, enraison du risque occasionnel de sensation d'étourdissements et de fatigue.

4.8. Effets indésirables

Au cours des études cliniques contrôlées chez des patients adulteshypertendus, la fréquence globale des événements indésirables (EI) a étécomparable entre les groupes traités par le valsartan et ceux traités par leplacebo et compatible avec la pharmacologie du valsartan. La fréquence des EIn'a pas semblé être liée à la dose ou à la durée du traitement et n'aégalement montré aucune association avec le sexe, l'âge ou la particularité­ethnique.

Le tableau ci-dessous regroupe, par classe de système organe, les EIrapportés au cours des études cliniques, ceux observés depuis la mise sur lemarché ainsi que les résultats biologiques.

Les événements indésirables sont classés par ordre décroissant defréquence, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ;fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000),fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des donnéesdisponi­bles). Dans chaque groupe de fréquence, les événements indésirablesont été classés par ordre décroissant de gravité.

Aucune fréquence ne peut être appliquée aux EI rapportés après la misesur le marché ni aux résultats biologiques. Ils sont donc rapportés avec lamention « fréquence inconnue ».

Hypertension

L'effet antihypertenseur du valsartan a été évalué dans deux étudescliniques randomisées, en double aveugle (chacune suivie par une période deprolongation ou une extension d’étude) et une étude en ouvert. Ces étudesont inclus 711 patients pédiatriques âgés de 6 à moins de 18 ans, avec ousans maladie rénale chronique (MRC), parmi lesquels 560 ont reçu duvalsartan. A l'exception de troubles gastro-intestinaux isolés (tels qu'unedouleur abdominale, des nausées, des vomissements) et de vertiges, aucunedifférence significative en termes de type, fréquence ou sévérité deseffets indésirables n'a été identifiée entre le profil de tolérance chezles patients pédiatriques âgés de 6 à moins de 18 ans et celuiprécédemment rapporté chez les patients adultes.

L'évaluation du développement et de la fonction neurocognitive chez lespatients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans n'a révélé aucun effetcliniquement significatif après un traitement par valsartan pendantune année.

Une analyse groupée de 560 patients pédiatriques hypertendus (âgés de6 à 17 ans) ayant reçu soit du valsartan en monothérapie [n = 483] soit uneassociation de thérapies anti-hypertensives incluant le valsartan [n = 77] aété réalisée. Parmi les 560 patients, 85 (15,2 %) étaient atteints de MRC(DFG de référence < 90 mL/min/1,73m2). Globalement, 45 (8,0 %) patientsont abandonné l’étude en raison d’évènements indésirables. Globalement,111 (19,8 %) patients ont eu un évènement indésirable (EI), comme lacéphalée (5,4 %), les vertiges (2,3 %), et l’hyperkaliémie (2,3 %) quisont les effets les plus fréquents. Chez les patients atteints de MRC, les EIles plus fréquents ont été l’hyperkaliémie (12,9 %), la céphalée(7,1 %), l’augmentation de la créatinine (5,9 %), et l’hypotension(4,7 %). Chez les patients non atteints de MRC, les EI les plus fréquents ontété la céphalée (5,1 %) et les vertiges (2,7 %). Les EI ont été plusfréquemment observés chez les patients recevant le valsartan associé àd’autres médicaments antihypertenseurs que ceux recevant levalsartan seul.

L'effet antihypertenseur du valsartan chez les enfants âgés de 1 an àmoins de 6 ans a été évalué dans trois études cliniques randomisées endouble aveugle (chacune suivie d'une phase d’extension). Dans la premièreétude chez 90 enfants âgés de 1 an à moins de 6 ans, deux décès et descas isolés d’élévation marquée des transaminases hépatiques ont étéobservés. Ces cas sont survenus dans une population présentant descomorbidités significatives. Un lien de causalité avec le valsartan n’a pasété établi. Dans les deux études suivantes ayant randomisé 202 enfantsâgés de 1 an à moins de 6 ans, aucune élévation significative destransaminases hépatiques ou de décès ne sont survenus avec le traitement parvalsartan.

Dans une analyse groupée des deux dernières études portant sur202 enfants hypertendus (âgés de 1 an à moins de 6 ans), tous les patientsont reçu du valsartan en monothérapie au cours des phases en double aveugle(à l'exclusion de la période de sevrage sous placebo). Parmi ceux-ci,186 patients ont continué dans la phase d’extension ou la phase en ouvert.Sur les 202 patients, 33 (16,3%) étaient atteints de MRC (DFG de référence<90 ml/min). Au cours de la phase en double aveugle, deux patients (1%) ontarrêté en raison d'un événement indésirable et au cours des phases enouvert ou d’extension, quatre patients (2,1%) ont arrêté en raison d'unévénement indésirable. Au cours de la phase en double aveugle, 13 patients(7,0%) ont présenté au moins un EI. Les EI les plus fréquents étaient lesvomissements n=3 (1,6%) et les diarrhées n=2 (1,1%). Il y avait un seul effetindésirable (diarrhée) dans le groupe atteint de MRC. Au cours de la phase enouvert, 5,4% des patients (10/186) ont eu au moins un EI. Les EI les plusfréquents ont été une diminution de l'appétit, rapportée par deux patients(1,1%). Dans la phase en double aveugle et dans les phases en ouvert, unehyperkaliémie a été rapportée pour un patient dans chaque phase. Il n’y apas eu de cas d’hypotension ou de vertiges au cours des phases en doubleaveugle ou en ouvert.

L'hyperkaliémie a été plus fréquemment observée chez les enfants et lesadolescents âgés de 1 an à moins de 18 ans atteints de maladie rénalechronique sous-jacente (MRC). Le risque d'hyperkaliémie peut être plus élevéchez les enfants de 1 an à 5 ans que chez les enfants de 6 ans à moins de18 ans.

Le profil de la sécurité d'emploi observé lors des études cliniquescontrôlées chez les patients adultes ayant eu un infarctus du myocarde et/ouprésentant une insuffisance cardiaque, diffère du profil de tolérance globalobservé chez les patients hypertendus. Ceci peut être lié à la maladiesous-jacente des patients. Le tableau ci-dessous énumère les EI qui se sontmanifestés chez les patients adultes ayant eu un infarctus du myocarde et/ouprésentant une insuffisance cardiaque.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le surdosage avec valsartan peut se manifester par une hypotension importantepouvant aller jusqu'à une diminution du niveau de conscience, un collapsuscardio-vasculaire et/ou un état de choc.

Les mesures thérapeutiques dépendent du moment de l'ingestion et du type etde la sévérité des symptômes ; la stabilisation de l'état circulatoire estd'importance primordiale.

En cas d'hypotension, le patient doit être placé en position couchée etune correction de la volémie doit être entreprise.

II est peu probable que le valsartan puisse être éliminé parhémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antagonistes de l'angiotensine II, nonassociés, code ATC : C09CA03.

Le valsartan, en administration orale, est un antagoniste puissant etspécifique du récepteur de l'angiotensine II. Il inhibe de manière sélectivele récepteur AT1, responsable des effets connus de l'angiotensine II.L'augmentation des concentrations plasmatiques d'angiotensine II secondaire aublocage du récepteur AT1 pourrait stimuler le récepteur AT2 libre, ce quisemble compenser l'effet du récepteur AT1. Aucune activité agoniste partiellesur le récepteur AT1 n'a été mise en évidence pour le valsartan dontl'affinité pour le récepteur AT1 est beaucoup plus forte (environ20 000 fo­is) que pour le récepteur AT2. Le valsartan n’est pas connu pourse lier aux autres récepteurs hormonaux ou bloquer d’autres canaux ioniquesdont l’importance pour la régulation cardiovasculaire soit connue.

Le valsartan n'a pas d'action inhibitrice sur l'ECA (également appeléekinase II) qui convertit l'angiotensine I en angiotensine II et qui dégrade labradykinine. Les antagonistes de l'angiotensine II ne devraient pas provoquer detoux, dans la mesure où ils n'agissent pas sur l'enzyme de conversion et nepotentialisent pas l'action de la bradykinine ou de la substance P. Les étudescliniques comparant le valsartan et un IEC ont montré que l'incidence d'unetoux sèche était significativement plus faible (p < 0,05) sous valsartanque sous IEC (2,6 % contre 7,9 % respectivement).

Au cours d'une étude clinique incluant des patients ayant des antécédentsde toux sèche sous IEC, cette toux est apparue chez 19,5 % des sujets sousvalsartan et chez 19,0 % de ceux sous diurétique thiazidique contre 68,5 % deceux sous IEC (p<0,05).

L'administration de valsartan à des patients hypertendus diminue la pressionartérielle sans toutefois influencer la fréquence cardiaque.

Chez la plupart des patients, l'effet antihypertenseur se manifeste dans les2 heures après administration d'une dose orale unique, la réduction maximalede la pression artérielle étant obtenue dans les 4 à 6 heures. L'effetantihy­pertenseur persiste pendant 24 heures suivant la prise. Lors del'administration répétée, l'effet antihypertenseur est nettement perceptibleen l'espace de 2 semaines, et l'effet maximum est atteint en 4 semaines et semaintient lors du traitement à long terme. L'association de valsartan etd'hydrochlo­rothiazide permet d'obtenir une réduction supplémentaire­significative de la pression artérielle.

L'interruption subite du traitement avec le valsartan n'a pas été associéeà un rebond de l'hypertension ou à d'autres événements cliniquesindé­sirables.

Il a été montré que le valsartan diminuait l'excrétion urinaired'albumine chez les patients hypertendus diabétiques de type 2 ayant unemicroalbumi­nurie. L'étude MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan)évaluait la diminution de l'excrétion urinaire d'albumine (EUA) sous untraitement par valsartan (80 à 160 mg une fois par jour) en comparaison àl'amlodipine (5 à 10 mg une fois par jour), chez 332 patients diabétiquesde type 2 (âge moyen : 58 ans ; 265 hommes) présentant une microalbuminu­rie(valsartan : 58 µg/min ; amlodipine : 55,4 µg/min), hypertendus ou non, avecune fonction rénale préservée (créatininémie < 120 µmol/l).A 24 se­maines, l'EUA était abaissée (p < 0,001) de 42 % (-24,2 µg/min; IC 95 % : –40,4 à –19,1) pour le valsartan et d'environ 3 %(‑1,7 µg/min ; IC 95 % : – 5,6 à 14,9) pour l'amlodipine en dépitd'une baisse de pression artérielle similaire dans les deux groupes.

L'étude DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) a examiné plus en détaill'efficacité du valsartan sur la réduction de l'EUA chez 391 patientshy­pertendus (PA = 150/88 mmHg) diabétiques de type 2, albuminuriques (moyenne =102 µg/min ; 20–700 µg/min) et dont la fonction rénale était préservée(cré­atininémie moyenne = 80 µmol/l). Les patients ont été randomisés pourrecevoir l'une des 3 doses de valsartan (160, 320 ou 640 mg une fois parjour) et ont été traités pendant 30 semaines. L'objectif de cette étudeétait de déterminer la dose optimale de valsartan afin de réduire l'EUA chezles patients hypertendus diabétiques de type 2. A 30 semaines, lepourcentage de variation de l'EUA était significativement réduit de 36 % parrapport à l'inclusion sous valsartan 160 mg (IC 95 % : 22 à 47 %), et de44 % sous valsartan 320 mg (IC 95 % : 31 à 54 %). Il a été conclu que160 à 320 mg de valsartan entraînaient des réductions cliniquementper­tinentes de l'EUA chez les patients hypertendus diabétiques de type 2.

L'étude VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) était une étudeinternati­onale, contrôlée, randomisée, en double aveugle, réalisée chez14 703 patients présentant un infarctus aigu du myocarde, et des signescliniques ou radiologiques d'insuffisance cardiaque congestive et/ou de signesde dysfonction ventriculaire gauche (se manifestant par une fraction d'éjection≤ 40 % à la ventriculographie isotopique ou ≤ 35 % àl'échocardio­graphie ou à l'angiographie ventriculaire de contraste). Lespatients étaient randomisés entre 12 heures et 10 jours après l'apparitiondes symptômes d'infarctus du myocarde pour recevoir du valsartan, du captoprilou une association de valsartan et de captopril. La durée moyenne du traitementa été de deux ans. Le critère principal d'évaluation était le délai avantmortalité, toutes causes confondues.

Le valsartan a été aussi efficace que le captopril sur la réduction de lamortalité toutes causes confondues après infarctus du myocarde. Le pourcentagede mortalité toutes causes confondues a été semblable dans l'ensemble desgroupes de traitement: valsartan (19,9 %), captopril (19,5 %), et valsartan +captopril (19,3 %). L'association de valsartan et de captopril n'a pas apportéde bénéfice supplémentaire par rapport au captopril administré seul. Il n'ya pas eu de différence entre le valsartan et le captopril sur la mortalitétoutes causes confondues sur la base de l'âge, du sexe, de l'appartenance­ethnique, des traitements initiaux ou de la pathologie sous‑jacente. Levalsartan a également été efficace sur l'allongement du délai avantmortalité cardiovasculaire, la réduction de la mortalité cardiovasculaire, letaux d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque, la récidive d'infarctus dumyocarde, l'arrêt cardiaque ressuscité et l'accident vasculaire cérébral nonfatal (critère d'évaluation composite secondaire).

Le profil de tolérance du valsartan correspondait à l'évolution cliniquedes patients traités dans un contexte de post-infarctus du myocarde. En ce quiconcerne la fonction rénale, un doublement de la créatinine sérique a étéobservé chez 4,2 % des patients traités par valsartan, chez 4,8 % de ceuxtraités par l'association valsartan + captopril et chez 3,4 % de ceux traitéspar captopril. On a rapporté des arrêts de traitements en raison dedifférents types de dysfonctionnement rénal chez 1,1 % des patients traitéspar valsartan, 1,3 % de ceux traités par valsartan + captopril et 0,8 % deceux traités par captopril. L'évaluation des patients après un infarctus dumyocarde doit comporter une exploration de leur fonction rénale.

Il n'y a pas eu de différence sur la mortalité toutes causes confondues ousur la mortalité ou la morbidité cardiovasculaires lorsque des bêtabloquantsont été administrés concomitamment à l'association valsartan-captopril, auvalsartan seul ou au captopril seul. Quel que soit le traitement, la mortalitéa été inférieure dans le groupe de patients traités par un bêtabloquant, cequi suggère que le bénéfice connu des bêtabloquants dans cette populations'est maintenu pendant cette étude.

L'étude Val-HeFT était une étude clinique internationale, randomisée,con­trôlée, comparant l'effet du valsartan par rapport à un placebo sur lamorbidité et la mortalité chez 5 010 patients souffrant d'insuffisance­cardiaque de classe II (62 %), III (36 %) ou IV (2 %) selon la classificationNYHA, recevant les traitements standards et présentant une FEVG < 40 % etun diamètre télédiastolique ventriculaire gauche (DTDVG) > 2,9 cm/m2. Lestraitements à l'inclusion comportaient des IEC (93 %), des diurétiques(86 %), de la digoxine (67 %) et des bêtabloquants (36 %). La durée moyennedu suivi a été de près de deux ans. La dose moyenne quotidienne de valsartandans l'étude Val-HeFT a été de 254 mg. L'étude comportait deux critèresprincipaux d'évaluation: la mortalité toutes causes confondues (délaijusqu'au décès) et le critère composite mortalité et morbidité liée àl'insuffisance cardiaque (délai avant le premier événement morbide). Cedernier critère a été défini comme suit : décès, mort subite ressuscitée,hos­pitalisation pour insuffisance cardiaque ou administration d'agentsinotro­piques ou vasodilatateurs pendant quatre heures ou plus, sanshospitali­sation.

Le critère mortalité toutes causes confondues a été similaire (p = NS)dans les groupes valsartan (19,7 %) et placebo (19,4 %). Le bénéficeprimaire a été une réduction de 27,5 % (IC à 95 % : 17 % à 37 %) durisque de première hospitalisation pour insuffisance cardiaque (13,9 % contre18,5 %). Les résultats semblant favoriser le placebo (critère compositemortalité et morbidité de 21,9 % sous placebo contre 25,4 % sous valsartan)ont été observés chez les patients recevant la triple association IEC,bêtabloquant et valsartan.

Les bénéfices sur la morbidité ont été les plus importants dans unsous-groupe de patients (n = 366) ne recevant pas d'IEC. Dans ce sous-groupe depatients, on a observé une réduction significative de 33 % (IC à 95 %: –6 % à 58 %) de la mortalité toutes causes confondues sous valsartan parrapport au placebo (17,3 % valsartan contre 27,1 % placebo) ainsi qu'uneréduction significative de 44 % du critère composite de risque de mortalitéet de morbidité (24,9 % valsartan contre 42,5 % placebo).

Chez les patients recevant un IEC sans bêtabloquant, la mortalité toutescauses confondues a été similaire (p = NS) dans les groupes valsartan(21,8 %) et placebo (22,5 %). Le critère composite de risque de mortalité etde morbidité a été significativement réduit de 18,3 % (IC à 95 % : 8 %à 28 %) sous valsartan par rapport au placebo (31,0 % contre 36,3 %).

Dans la population globale de l'étude Val-HeFT, les patients traités parvalsartan ont eu une amélioration significative, par rapport au placebo, de laclasse fonctionnelle NYHA, ainsi que des signes et symptômes d'insuffisance­cardiaque, y compris la dyspnée, la fatigue, l'œdème et les râles. Lespatients traités par valsartan avaient une meilleure qualité de vie que ceuxtraités par le placebo ainsi que l'attestait la différence entre les scoresobtenus au questionnaire de qualité de vie Minnesota Living with Heart FailureQuality of Life à l'entrée et à la sortie de l'étude. Par rapport auxpatients sous placebo, une augmentation significative de la fraction d'éjectionet une diminution significative du DTDVG entre l'inclusion et la fin del'étude, ont été observées chez les patients sous valsartan.

L’utilisation de l’association d’un IEC avec un ARA II a étéanalysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET(Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global EndpointTrial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou ARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’insuffisance­rénale chronique et/ou de troubles cardiovasculaires. Cette étude a étéarrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risqued’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et lesaccidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupealiskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables etcertains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémi­e,l’hypotensi­on et l’insuffisance rénale ont été rapportés plusfréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Hypertension

L'effet antihypertenseur du valsartan a été évalué dans quatre étudescliniques randomisées, en double aveugle, chez 561 patients pédiatriquesâgés de 6 à moins de 18 ans et 165 patients âgés de 1 à 6 ans. Lestroubles urinaires et rénaux ainsi que l'obésité étaient les pathologiessous-jacentes les plus fréquentes, pouvant contribuer à l'hypertension desenfants inclus dans ces études.

Expérience clinique chez les enfants âgés de 6 ans ou plus

Dans une étude clinique menée chez 261 patients pédiatriques hypertendusâgés de 6 à 16 ans, les patients de poids < 35 kg ont reçu 10, 40 et80 mg de valsartan en comprimés une fois par jour (dose faible, intermédiaireet élevée) et les patients de poids ≥ 35 kg ont reçu 20, 80 et 160 mg devalsartan en comprimés une fois par jour (dose faible, intermédiaire etélevée). A la fin des 2 semaines, le valsartan a diminué la pressionartérielle diastolique et systolique de façon dose dépendante. Globalement,les trois doses de valsartan (faible, intermédiaire et élevée) ont diminuésignifi­cativement la pression artérielle systolique respectivement de 8, 10,12 mmHg par rapport à l'état initial. Les patients ont été re-randomiséssoit pour continuer à recevoir la même dose de valsartan, soit pour recevoirle placebo. Chez les patients qui continuaient à recevoir la doseintermédiaire et élevée de valsartan, la pression artérielle systolique aucreux de l'effet a été diminuée de –4 et –7 mmHg par rapport à celledes patients ayant reçu le placebo. Chez les patients qui continuaient àrecevoir la faible dose de valsartan, la pression artérielle systolique aucreux de l'effet était similaire à celle observée chez les patients ayantreçu le placebo. Globalement, une efficacité antihypertensive dose dépendantedu valsartan a été observée dans tous les sous-groupes démographiques.

Dans une seconde étude clinique ayant inclus 300 patients pédiatriqueshy­pertendus âgés de 6 à moins de 18 ans, les patients éligibles étaientrandomisés pour recevoir soit du valsartan, soit de l'énalapril pendant12 semaines. Les enfants de poids compris entre ≥ 18 kg et < 35 kgrecevaient valsartan 80 mg ou énalapril 10 mg, ceux de poids compris entre≥ 35 kg et < 80 kg recevaient valsartan 160 mg ou énalapril 20 mg,ceux de poids ≥ 80 kg recevaient valsartan 320 mg ou énalapril 40 mg. Ladiminution de la pression artérielle systolique a été comparable chez lespatients ayant reçu le valsartan (15 mmHg) et chez ceux ayant reçul'énalapril (14 mmHg) (p de non infériorité < 0,0001). Des résultatssimilaires ont été observés pour la pression artérielle diastolique, qui aété diminuée de 9,1 mmHg et de 8,5 mmHg respectivement avec le valsartan etl'énalapril.

Dans une troisième étude en ouvert, impliquant 150 patients pédiatriqueshy­pertendus âgés de 6 à 17 ans, les patients éligibles (PA systolique ≥95ème percentile pour l’âge, le sexe et la taille) ont reçu du valsartanpendant 18 mois afin d’évaluer la sécurité et la tolérance. Parmi les150 patients participants à l’étude, 41 patients ont reçu également unmédicament antihypertenseur en association. Les patients ont reçu des dosesbasées sur leurs catégories de poids pour les doses d’initiation etd’entretien. Les patients pesant > 18 à < 35 kg, ≥ 35 à <80 kg et ≥ 80 à < 160 kg, ont reçu des doses de 40 mg, 80 mg, et160 mg et les doses ont été ajustées respectivement à 80 mg, 160 mg et320 mg après une semaine. La moitié des patients inclus (50,0 %, n = 75)étaient atteints de MRC dont 29,3 % (44) des patients atteints de MRC de stade2 (DFG 60 – 89 mL/min/1,73m2) ou de stade 3 (DFG 30 – 59 mL/min/1,7­3m2).La réduction moyenne de la pression artérielle systolique était de 14,9 mmHgchez tous les patients (référence à 133,5 mmHg), 18,4 mmHg chez lespatients avec une MRC (référence à 131,9 mmHg) et 11,5 mmHg chez lespatients sans MRC (référence à 135,1 mmHg). Le pourcentage de patients ayantatteint une PA globale contrôlée (PA systolique et diastolique < 95èmepercentile) était légèrement plus élevé dans le groupe de patients ayantune MRC (79,5 %) comparé au groupe de patients n’ayant pas de MRC(72,2 %).

Expérience clinique chez les enfants âgés de moins de 6 ans

Trois études cliniques ont été menées chez 291 patients âgés de 1 anà 5 ans. Aucun enfant âgé de moins de 1 an n’a été inclus dans cesétudes.

Dans la première étude menée chez 90 patients, la dose-réponse n’a paspu être démontrée mais dans la deuxième étude menée chez 75 patients,,des doses plus élevées de valsartan ont été associées à des diminutionsplus importantes de la PA.

La troisième étude était une étude randomisée en double aveugle de6 semaines, visant à évaluer la relation dose-réponse du valsartan chez126 enfants âgés de 1 an à 5 ans souffrant d'hypertension, avec ou sansMRC, randomisés pour recevoir soit la dose de 0,25 mg/kg soit celle de4 mg/kg de poids corporel. A la fin de l’étude, la réduction de lapression artérielle systolique moyenne et de la pression artérielledias­tolique moyenne avec le valsartan dosé à 4,0 mg/kg par rapport auvalsartan dosé à 0,25 mg/kg, était de 8,5/6,8 mmHg contre 4,1/0,3 mmHg,­respectivement ; (p=0,0157/p<0­,0001). De même, le sous-groupe atteint deMRC a également présenté des réductions des pressions artériellessys­tolique et diastolique moyennes avec le valsartan dosé à 4,0 mg/kg,comparé au valsartan dosé à 0,25 mg/kg (9,2/6,5 mmHg versus1,2/+1,3 m­mHg).

L'Agence européenne des médicaments a exonéré le laboratoire del'obligation de soumettre les résultats des études de valsartan dansl'ensemble des sous-groupes de la population pédiatrique dans l'insuffisance­cardiaque et dans l'insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarderécent. Voir rubrique 4.2 pour plus d'information sur l'utilisation dans lapopulation pédiatrique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale de valsartan seul, les pics de concentration­plasmatique de valsartan sont atteints après 2 à 4 heures avec lescomprimés et 1 à 2 heures avec la solution buvable. La biodisponibili­téabsolue moyenne est de 23 % et 39 % respectivement avec les comprimés et lasolution buvable. L’exposition systémique et le pic de concentration­plasmatique de valsartan sont environ 1,7 fois et 2,2 fois plus élevés avecla solution buvable qu’avec les comprimés.

Les concentrations sanguines de valsartan (mesurées par l'AUC) et les picsplasmatiques (Cmax) diminuent respectivement d'environ 40 % et 50 % si levalsartan est administré au cours d'un repas, mais les taux plasmatiques sontsimilaires 8 heures après la prise, que le patient ait été à jeunou non.

Toutefois, cette réduction de l'AUC n'est pas associée à une diminutioncli­niquement significative de l'effet thérapeutique, c'est pourquoi levalsartan peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Le volume de distribution à l'état d'équilibre du valsartan aprèsadministration intraveineuse est d'environ 17 litres, ce qui indique qu'il n'ya pas de distribution importante du valsartan dans les tissus. La liaison duvalsartan aux protéines sériques est forte (94 à 97 %); il se lieprincipalement à l'albumine sérique.

Le valsartan n'est pas largement biotransformé puisque seuls 20 % de ladose sont retrouvés sous forme de métabolites. De faibles concentration­splasmatiques d'un métabolite hydroxy ont été retrouvées (moins de 10 % del'AUC du valsartan). Ce métabolite est inactif sur le plan pharmacologique.

Le valsartan se caractérise par une décroissance cinétiquemulti­exponentielle (t1/2α < 1 h et t1/2ß d'environ 9 heures).L'ex­crétion du valsartan se fait principalement par voie biliaire dans lesfèces (environ 83 % de la dose) mais également par voie rénale dans lesurines (environ 13 % de la dose), essentiellement sous forme inchangée. Aprèsadministration intraveineuse, la clairance plasmatique du valsartan estd'environ 2 l/h et sa clairance rénale de 0,62 l/h (environ 30 % de laclairance totale). La demi-vie du valsartan est de 6 heures.

Chez les patients insuffisants cardiaques :

Le délai moyen pour atteindre le pic de concentration plasmatique et lademi-vie d'élimination du valsartan chez les patients ayant une insuffisancecar­diaque ont été semblables à ceux observés chez les volontaires sains. Lesvaleurs de l'AUC et de la Cmax du valsartan augmentent de manière linéaire etsont presque proportionnelles à la dose sur l'éventail des doses cliniques(40 à 160 mg deux fois par jour). Le rapport d'accumulation moyen estd'environ 1,7. La clairance apparente du valsartan après administration oraleest d'environ 4,5 l/h. L'âge n'a pas d'influence sur la clairance apparentechez les patients ayant une insuffisance cardiaque.

Sujets âgés

Chez certaines personnes âgées, des concentrations sanguines du valsartanlégèrement plus élevées que chez des sujets jeunes ont été constatées,sans toutefois que cela ait une signification clinique.

Altération de la fonction rénale

On n'a constaté aucune corrélation entre la fonction rénale et lesconcentrations sanguines du valsartan, ce qui est attendu pour une substancedont la clairance rénale ne représente que 30 % de la clairance plasmatiquetotale. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est requise chez lespatients présentant une atteinte rénale (clairance de la créatinine >10 ml/min). Il n'y a actuellement pas d'expérience sur l'innocuité devalsartan chez les patients dont la clairance de la créatinine est <10 ml/min et chez les patients dialysés. Le valsartan doit donc être utiliséavec prudence chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Du fait de sa forte liaison aux protéines plasmatiques, une élimination duvalsartan par dialyse est peu probable.

Insuffisance hépatique

Environ 70 % de la dose absorbée sont éliminés par voie biliaire,essen­tiellement sous forme inchangée. Le valsartan ne subit pas debiotransformation importante. Un doublement de l'exposition (AUC) a étéobservé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère àmodérée par rapport aux sujets sains. Cependant, aucune corrélation entre lesconcentrations plasmatiques de valsartan et la gravité du dysfonctionne­menthépatique n'a été établie. Le valsartan n'a pas été étudié chez despatients atteints de dysfonctionnement hépatique sévère (voir rubriques 4.2,4.3 et 4.4).

Dans une étude chez 26 patients pédiatriques hypertendus (âgés de 1 à16 ans) recevant une dose unique de suspension de valsartan (0,9 à 2 mg/kgen moyenne, avec une dose maximum de 80 mg), la clairance (litres/h/kg) duvalsartan a été similaire quel que soit l'âge entre 1 an et 16 ans etcomparable à celle des adultes recevant la même formulation (voir «Absorption » dans la rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

L'utilisation chez les patients pédiatriques ayant une clairance de lacréatinine < 30 ml/min et chez les patients pédiatriques sous dialyse n'apas été étudiée. Par conséquent, le valsartan n'est pas recommandé chezces patients. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientspédia­triques ayant une clairance de la créatinine > 30 ml/min. La fonctionrénale et la kaliémie devront être étroitement surveillées (voir rubriques4.2 et 4­.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, et cancérogénèse n'ont pas révélé de risque particulierpour l'homme.

Chez le rat, des doses toxiques maternelles (600 mg/kg/jour) dans lesderniers jours de la gestation et de la lactation, ont entraîné une survie etun gain pondéral inférieurs ainsi qu'un retard de croissance (décollement del'auricule, ouverture du conduit auditif) chez la progéniture (voir rubrique4.6). Ces doses chez le rat (600 mg/kg/jour) représentent environ 18 fois ladose recommandée chez l'humain sur la base de mg/m2 (les calculs supposent unedose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg).

Lors des études non cliniques de sécurité, l'administration chez le rat defortes doses de valsartan (200 à 600 mg/kg de poids corporel) a entraînéune diminution des paramètres relatifs aux globules rouges (érythrocytes,hé­moglobine, hématocrite) et l'apparition de signes probants d'altération del'hémodynamique rénale (urémie légèrement augmentée, hyperplasie tubulairerénale et basophilie chez les mâles). Ces doses chez le rat (200 et600 mg/kg/jour) représentent environ 6 et 18 fois la dose recommandée chezl'humain sur la base de mg/m2 (les calculs supposent une dose orale de320 mg/jour et un patient de 60 kg).

Des doses identiques chez le ouistiti ont entraîné des altérationssi­milaires mais plus sévères, en particulier au niveau rénal, où lesaltérations ont évolué vers une néphropathie incluant une augmentation del'urée et de la créatinine.

On a également observé une hypertrophie des cellules juxtaglomérula­iresrénales dans les deux espèces. On a jugé que toutes ces altérationsré­sultaient de l'activité pharmacologique du valsartan, qui produit unehypotension prolongée, particulièrement chez le ouistiti. L'hypertrophie descellules juxtaglomérulaires rénales ne semble pas être pertinente aux dosesthérapeutiques de valsartan chez l'humain.

Des administrations orales quotidiennes de valsartan à des doses aussifaibles que 1 mg/kg/jour (environ 10–35 % de la dose pédiatrique maximalerecommandée de 4 mg/kg/jour sur la base de l'exposition systémique)ad­ministrées chez les rats nouveau-nés/jeunes (de 7 à 70 jours après lanaissance) a entraîné des lésions rénales irréversibles et permanentes. Leseffets mentionnés ci‑dessus correspondent à un effet pharmacologiqu­eexagéré attendu des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et des antagonistesde l'angiotensine II de type 1. De tels effets sont observés lorsque des ratssont traités pendant les 13 premiers jours de leur vie. Cette périodecorrespond à la période de gestation de 36 semaines chez l'homme, qui peutéventuellement se prolonger jusqu'à 44 semaines après la conception. Lesrats jeunes de l'étude valsartan ont été traités jusqu'au jour 70 et lasurvenue d'un effet sur la maturation rénale (4–6 semaines après lanaissance) ne peut être exclue. La maturation des fonctions rénales est unprocessus évolutif au cours de la première année de vie chez l'homme. Ainsi,une conséquence clinique chez les enfants âgés de moins de 1 an ne peutêtre exclue, même si les données précliniques n'indiquent pas de problèmede sécurité d'emploi chez les enfants âgés de plus de 1 an.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique,povidone K29-K32, talc, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage : OPADRY II 85G34643 Rose (dioxyde de titane (E171), macrogol3350, alcool polyvinylique, talc, lécithine (E322), oxyde de fer rouge (E172),oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans pour le conditionnement sous plaquette.

4 ans pour le conditionnement en flacon.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pour les plaquettes : A conserver à une température ne dépassantpas 30°C.

Pour les flacons : Ce médicament ne nécessite pas de précautionspar­ticulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 14, 25, 30, 56, 90, 98 ou 280 comprimés pelliculés sécables sousplaquettes (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

7, 14, 25, 30, 56, 90, 98 ou 280 comprimés pelliculés sécables enflacon (PE).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 399 198 8 1 : 7 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 399 199 4 2 : 14 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 399 200 2 3 : 25 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 492 888 0 9 : 30 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 399 201 9 1 : 56 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 492 889 7 7 : 90 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 399 202 5 2 : 98 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 576 477 1 1 : 280 comprimés pelliculés sécables sousplaquettes (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 34009 399 203 1 3 : 7 comprimés pelliculés sécables enflacon (PE).

· 34009 399 204 8 1 : 14 comprimés pelliculés sécables enflacon (PE).

· 34009 399 205 4 2 : 25 comprimés pelliculés sécables enflacon (PE).

· 34009 492 890 5 9 : 30 comprimés pelliculés sécables enflacon (PE).

· 34009 399 206 0 3 : 56 comprimés pelliculés sécables enflacon (PE).

· 34009 492 891 1 0 : 90 comprimés pelliculés sécables enflacon (PE).

· 34009 399 207 7 1 : 98 comprimés pelliculés sécables enflacon (PE).

· 34009 576 478 8 9 : 280 comprimés pelliculés sécables enflacon (PE).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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