VALSARTAN RANBAXY 40 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VALSARTAN RANBAXY 40 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Valsartan....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.40,00 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Comprimé pelliculé jaune, de forme ovale, marqué « V » et « 3 » dechaque côté de la barre de sécabilité sur une face, et présentant une barrede sécabilité sur l'autre face.

Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension

Traitement de l'hypertension chez les enfants et les adolescents âgés de6 à 18 ans.

Post-infarctus du myocarde récent

Traitement des patients adultes cliniquement stables présentant uneinsuffisance cardiaque symptomatique ou une dysfonction systolique ventriculairegauche asymptomatique post-infarctus du myocarde récent (entre 12 heures et10 jours) (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Insuffisance cardiaque

Traitement chez l’adulte de l’insuffisance cardiaque symptomatique :

· en cas d’intolérance aux inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC),

· en cas d’intolérance aux bétabloquants, comme traitement additionnelà un IEC quand les antagonistes de l’aldostérone ne peuvent pas êtreutilisés (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.5 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Post-infarctus du myocarde récent

Chez les patients cliniquement stables, le traitement peut être débutédès la douzième heure après un infarctus du myocarde. La posologie initialeest de 20 mg deux fois par jour. Le traitement par valsartan sera ensuiteaugmenté à 40 mg, 80 mg puis 160 mg deux fois par jour au cours dessemaines suivantes. La dose initiale est fournie par le comprimé sécable à40 mg.

La dose maximale cible est de 160 mg deux fois par jour. En règlegénérale, il est recommandé que les patients atteignent une dose de 80 mgdeux fois par jour dans les deux semaines qui suivent le début du traitement,et que la dose maximale cible de 160 mg deux fois par jour, soit atteinte dansun délai de trois mois, en fonction de la tolérance du patient. En cas desurvenue d'un épisode d'hypotension artérielle symptomatique ou dedysfonctionnement rénal, une diminution de la dose sera envisagée.

Le valsartan peut être utilisé avec d'autres traitements du post-infarctusdu myocarde, par exemple les agents thrombolytiques, l'acide acétylsalicyli­que,les bêtabloquants, les statines et les diurétiques. L'association avec lesinhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) n'est pas recommandée (voirrubriques 4.4 et 5.1).

L'évaluation des patients après un infarctus du myocarde doit toujourscomporter une exploration de leur fonction rénale.

Insuffisance cardiaque

La posologie initiale recommandée de VALSARTAN RANBAXY est de 40 mg deuxfois par jour. La dose sera augmentée à 80 mg puis 160 mg deux fois parjour, par paliers d’au moins deux semaines, en fonction de la tolérance dupatient. Une réduction de la dose de diurétiques administrés simultanémentdoit être envisagée. La posologie quotidienne maximale administrée au coursdes essais cliniques est de 320 mg en doses fractionnées. Le valsartan peutêtre administré avec d’autres traitements de l’insuffisance cardiaque.Tou­tefois, la triple association d’un IEC, du valsartan et d’unbêtabloquant ou d’un antagoniste de l’aldostérone est déconseillée (voirrubriques 4.4 et 5.1).La surveillance des patients atteints d’uneinsuffisance cardiaque doit toujours comporter une exploration de leur fonctionrénale.

Informations supplémentaires concernant les populations particulières

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez lapopulation âgée.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients adultesdont la clairance de la créatinine est > 10 ml/min (voir rubriques4.4 et 5­.2).

L’utilisation concomitante de valsartan avec l’aliskiren estcontre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale (DFG< 60 mL/min/1.73 m2) (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

VALSARTAN RANBAXY est contre-indiqué chez les patients atteintsd’insuf­fisance hépatique sévère, de cirrhose biliaire et chez les patientsatteints de cholestase (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2). La posologie ne doitpas dépasser 80 mg chez les patients atteints d’insuffisance hépatiquelégère à modérée sans cholestase.

Diabète

L’utilisation concomitante de valsartan avec l’aliskiren estcontre-indiquée chez les patients présentant un diabète (voirrubrique 4.3).

Population pédiatrique

Hypertension pédiatrique

Population pédiatrique âgée de 6 à 18 ans

La posologie initiale recommandée est de 40 mg une fois par jour chez lesenfants de moins de 35 kg et de 80 mg une fois par jour chez ceux de 35 kg etplus. La dose devra être adaptée en fonction de la réponse tensionnelle. Lesdoses maximales étudiées dans les essais cliniques sont listées dans letableau ci-dessous. Les doses plus élevées que celles listées ci-dessousn'ont pas été étudiées et ne sont donc pas recommandées.

Population pédiatrique de moins de 6 ans

Les données disponibles sont décrites dans les rubriques 4.8, 5.1 et5.2. Né­anmoins, l'efficacité et la sécurité d'emploi de VALSARTAN RANBAXYchez les enfants âgés de 1 à 6 ans n'ont pas été établies.

Utilisation chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ansprésentant une insuffisance rénale

L'utilisation chez les patients pédiatriques ayant une clairance de lacréatinine < 30 ml/min et chez les patients pédiatriques sous dialyse n'apas été étudiée. Par conséquent, le valsartan n'est pas recommandé chezces patients. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientspédia­triques ayant une clairance de la créatinine > 30 ml/min. La fonctionrénale et la kaliémie devront être étroitement surveillées (voir rubriques4.4 et 5­.2).

Utilisation chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ansprésentant une insuffisance hépatique

Comme chez les adultes, VALSARTAN RANBAXY est contre-indiqué chez lespatients pédiatriques atteints d'insuffisance hépatique sévère, de cirrhosebiliaire et chez les patients atteints de cholestase (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.2). L'expérience clinique de l'utilisation de VALSARTAN RANBAXY chezles patients pédiatriques atteints d'insuffisance hépatique légère àmodérée est limitée. La posologie de valsartan ne doit pas dépasser 80 mgchez ces patients.

Insuffisance cardiaque et infarctus du myocarde récent dans la populationpédi­atrique

VALSARTAN RANBAXY n'est pas recommandé dans le traitement de l'insuffisance­cardiaque ou de l'infarctus du myocarde récent chez les enfants et lesadolescents âgés de moins de 18 ans compte tenu de l'absence de donnéesd'efficacité et de sécurité d'emploi.

Mode d’administration

VALSARTAN RANBAXY peut être pris au cours ou en dehors des repas. Il doitêtre pris avec un verre d’eau..

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1

· Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase.

· Deuxième et troisième trimestres de grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· L’association du valsartan à des médicaments contenant del’aliskiren, est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ouune insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 mL/min/1.73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hyperkaliémie

L’administration concomitante de suppléments potassiques, de diurétiquesépar­gneurs de potassium, de substituts du sel contenant du potassium oud’autres agents pouvant augmenter les taux de potassium (héparine, etc.) estdéconseillée. Un contrôle du potassium doit être mis en œuvre le caséchéant.

Déplétion sodée et/ou volumique

Dans de rares cas, une hypotension artérielle symptomatique peut surveniraprès l’instauration du traitement par VALSARTAN RANBAXY chez les patientsprésentant une déplétion sodée et/ou volumique sévère (par ex. chez lespatients recevant des doses élevées de diurétiques). Un déficit sodé et/ouvolumique doit être corrigé avant le début d’un traitement par VALSARTANRANBAXY en réduisant par exemple la dose de diurétiques.

Sténose de l’artère rénale

L’innocuité de VALSARTAN RANBAXY n’a pas été établie chez lespatients présentant une sténose bilatérale des artères rénales ou unesténose de l’artère rénale sur rein unique. L’administration à courtterme de VALSARTAN RANBAXY à douze patients présentant une hypertensionré­novasculaire secondaire à une sténose unilatérale de l’artère rénalen’a pas entraîné de modification significative de l’hémodynamiqu­erénale, de la créatinine sérique ou de l’urée plasmatique. Cependant,d’autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine sontsusceptibles de provoquer une augmentation de l’urée sanguine et lacréatinine sérique chez les patients présentant une sténose unilatérale del’artère rénale. Un suivi de la fonction rénale est donc recommandé chezles patients traités par valsartan.

Transplantation rénale

Il n’y a actuellement pas d’expérience sur l’innocuité de VALSARTANRANBAXY chez les patients ayant récemment subi une transplantation rénale.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne doivent pasêtre traités par VALSARTAN RANBAXY car leur système rénine-angiotensinen’est pas activé.

Sténose des valves aortique et mitrale, cardiomyopathie hypertrophiqu­eobstructive

Comme avec tous les autres vasodilatateurs, des précautions particulières­devront être prises chez les patients présentant une sténose aortique oumitrale ou une cardiomyopathie hypertrophique obstructive (CMHO).

Grossesse

Les antagonistes des récepteurs à l’angiotensine II (ARAII) ne doiventpas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement parARAII soit considéré comme essentiel, il est recommandé de remplacer letraitement chez les patientes qui envisagent une grossesse par unantihypertenseur ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voirrubriques 4.3 et 4.6).

Post-infarctus du myocarde récent

L’association de captopril et de valsartan n’a pas montré de bénéficeclinique supplémentaire, mais a, au contraire, augmenté le risqued’événement indésirable par rapport au traitement par chacun de cestraitements individuellement (voir rubriques 4.2 et 5.1). Par conséquent,l’as­sociation de valsartan et d’un IEC est déconseillée.

La prudence est de rigueur lors de l’instauration du traitement chez lespatients en post- infarctus du myocarde. L’évaluation des patients après uninfarctus du myocarde doit toujours comporter une exploration de leur fonctionrénale (voir rubrique 4.2).

L’utilisation de VALSARTAN RANBAXY chez des patients après un infarctus dumyocarde entraîne fréquemment une certaine diminution de la pressionartérielle. Cependant, un arrêt du traitement par VALSARTAN RANBAXY en raisond’une hypotension artérielle symptomatique persistante n’est généralementpas nécessaire lorsque les consignes posologiques sont suivies (voirrubrique 4.2).

Insuffisance cardiaque

L’association de VALSARTAN RANBAXY et d’un IEC, augmente le risqued'effets indésirables, en particulier hypotension, hyperkaliémie etaltération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénaleaiguë).

Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque, la triple associationd’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC), d’un bêtabloquant et deVALSARTAN RANBAXY n’a montré aucun bénéfice clinique (voir rubrique 5.1).Cette association augmente le risque d’effets indésirables et est doncdéconseillée. Une triple association d’un IEC, d’un antagoniste del’aldostérone et du valsartan n’est pas non plus recommandée.L’u­tilisation d’une telle association ne peut se faire que sous lasurveillance étroite d’un spécialiste et avec un contrôle étroit etfréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pressionartérielle.

La prudence est requise lors de l’initiation d’un traitement chez despatients atteints d’insuffisance cardiaque. La surveillance des patientsatteints d’insuffisance cardiaque doit toujours comprendre une évaluation dela fonction rénale (voir rubrique 4.2).

L’utilisation du VALSARTAN RANBAXY chez des patients atteintsd’insuf­fisance cardiaque induit généralement une légère diminution de lapression artérielle, mais l’arrêt du traitement en raison d’unehypotension symptomatique permanente n’est généralement pas nécessaire àcondition de suivre les recommandations posologiques (voir rubrique 4.2).

Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (par ex. des patients atteintsd’une insuffisance cardiaque sévère), le traitement par des inhibiteurs del’enzyme de conversion (IEC) a été associé à une oligurie et/ou uneazotémie évolutive et dans de rares cas une insuffisance rénale aiguë et/oule décès. Comme le valsartan est un antagoniste des récepteurs del’angiotensine II, on ne peut pas exclure que l’utilisation du VALSARTANRANBAXY puisse être associée à une détérioration de la fonctionrénale.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être utilisés de façon concomitantechez les patients atteints d’une néphropathie diabétique ;

Antécédent d’angiœdème

Un angiœdème avec gonflement du larynx et de la glotte, entraînant uneobstruction des voies aériennes et/ou un gonflement de la face, des lèvres, dupharynx et/ou de la langue a été observé chez des patients traités parvalsartan ; certains de ces patients avaient précédemment présenté unangiœdème avec d’autres médicaments dont les IEC. Valsartan doitimmédiatement être arrêté chez les patients qui développent un angiœdèmeet ne doit pas être ré-administré (voir rubrique 4.8).

Double blocage du système Rénine-Angiotensine-Aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren, n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique

Altération de la fonction rénale

Il n’y a actuellement pas d’expérience sur l’innocuité de VALSARTANRANBAXY chez les patients dont la clairance de la créatinine est <10 ml/min et chez les patients dialysés. Le valsartan doit donc être utiliséavec prudence chez ces patients. Aucune adaptation posologique n'est nécessairechez les patients dont la clairance de la créatinine est > 10 ml/min. (voirrubriques 4.2 et 5.2).

L’utilisation concomitante des ARAII, incluant le valsartan, ou des IECavec l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant uneinsuffisance rénale (DFG < 60 mL/min/1.73 m²) (voir rubriques4.3 et 4­.5).

Insuffisance hépatique

VALSARTAN RANBAXY doit être utilisé avec prudence chez les patientsatteints d’insuffisance hépatique légère à modérée sans cholestase (voirrubriques 4.2 et 5.2).

Population pédiatrique

Insuffisance rénale

L'utilisation chez les patients pédiatriques ayant une clairance de lacréatinine < 30 ml/min et chez les patients pédiatriques sous dialyse n'apas été étudiée. Par conséquent, le valsartan n'est pas recommandé chezces patients. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientspédia­triques ayant une clairance de la créatinine > 30 ml/min (voirrubriques 4.2 et 5.2). La fonction rénale et la kaliémie devront êtreétroitement surveillées pendant le traitement avec valsartan, en particulierdans les cas où le valsartan est administré à des patients présentant desétats cliniques (fièvre, déshydratation) susceptibles d'altérer la fonctionrénale.

L’utilisation concomitante des ARAII, incluant le valsartan, ou des IECavec l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant uneinsuffisance rénale (DFG < 60 mL/min/1.73 m²) (voir rubriques4.3 et 4­.5).

Insuffisance hépatique

Comme chez les adultes, VALSARTAN RANBAXY est contre-indiqué chez lespatients pédiatriques atteints d'insuffisance hépatique sévère, de cirrhosebiliaire et chez les patients atteints de cholestase (voir rubriques 4.3 et5.2). L'expérience clinique de l'utilisation de VALSARTAN RANBAXY chez lespatients pédiatriques atteints d'insuffisance hépatique légère à modéréeest limitée. La posologie de valsartan ne doit pas dépasser 80 mg chez cespatients.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Double blocage du système Rénine-Angiotensine (SRA) avec les ARA, les IECou l’aliskiren

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

L’utilisation concomitante des antagonistes des récepteurs del’angiotensine (ARA), incluant le valsartan, ou des inhibiteurs de l’enzymede conversion (IEC) avec l’aliskiren est contre-indiquée chez les patientsayant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG < 60 mL/min/1.73 m²)(vo­ir rubrique 4.3).

+ Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et dela toxicité ont été rapportées lors de l’administration concomitante delithium avec les IEC ou les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II,y compris VALSARTAN RANBAXY. Si cette association est nécessaire, unesurveillance stricte de la lithémie est recommandée. Si un diurétique estégalement utilisé, le risque de toxicité du lithium peut vraisemblable­mentêtre augmenté.

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques, substitutsdu sel contenant du potassium et autres substances pouvant augmenter les taux depotassium.

Une surveillance des concentrations plasmatiques de potassium estrecommandée en cas d’association jugée nécessaire de valsartan avec unmédicament agissant sur les taux de potassium.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurssé­lectifs de la COX-2, l’acide acétylsalicylique à plus de 3 g/jour et lesAINS non sélectifs

Une atténuation de l’effet antihypertenseur peut survenir en casd’administration concomitante d’antagonistes de l’angiotensine II etd’AINS, cette association peut conduire à une augmentation du risqued’altéra­tion/aggravati­on de la fonction rénale et d’augmentation dupotassium sérique. Par conséquent, il convient de surveiller la fonctionrénale en début de traitement et de maintenir un état d’hydratationap­proprié du patient.

+ Transporteurs

Les résultats d’une étude in vitro menée sur du tissu hépatique humainindique que le valsartan est un substrat du transporteur hépatique d’influxOATP1B1 et du transporteur hépatique d’efflux MRP2. La co-administration desinhibiteurs du transporteur d’influx (rifampicine, ciclosporine) ou dutransporteur d’efflux (ritonavir) peut augmenter l’exposition systémique duvalsartan. Une attention appropriée doit être apportée lors de l’initiationou de l’arrêt d’un traitement concomitant avec de tels médicaments.

+ Autres

Dans les études d’interaction médicamenteuse avec valsartan, aucuneinteraction cliniquement significative n’a été observée entre le valsartanet l’une des substances suivantes : cimétidine, warfarine, furosémide,di­goxine, aténolol, indométacine, hydrochlorothi­azide, amlodipine,gli­benclamide.

Population pédiatrique

Chez les enfants et adolescents hypertendus, chez qui les troubles rénauxsous-jacents sont fréquents, l'utilisation concomitante de valsartan etd'autres médicaments inhibant le système aldostérone rénine angiotensine etpouvant augmenter la kaliémie devra se faire avec précaution. La fonctionrénale et la kaliémie devront être étroitement surveillées.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. Il n’existe pas d’étudesépidé­miologiques disponibles concernant l’utilisation des ARAII au 1ertrimestre de la grossesse, cependant un risque similaire à celui des IECpourrait exister pour cette classe.

A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, ilest recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier letraitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécuritéétabli pendant la grossesse.

En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit êtrearrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif seradébuté.

L’exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de lagrossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de lafonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) etune toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à partir du 2èmetrimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtaleafin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne. Lesnouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plantensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation deVALSARTAN RANBAXY au cours de l’allaitement, VALSARTAN RANBAXY estdéconseillé. Il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayant unprofil de sécurité bien établi pendant l’allaitement, particulièremen­tchez le nouveau-né ou le prématuré.

Le valsartan n'a pas d'effet sur la capacité de reproduction du rat mâle oufemelle à des doses orales allant jusqu'à 200 mg/kg/jour. Cette dosecorrespond à 6 fois la dose recommandée chez l'homme exprimée en mg/m2 (lescalculs prennent comme hypothèse une dose orale de 320 mg/jour et un poids dupatient de 60 kg).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. Une prudence particulière devra êtreobservée chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, enraison du risque occasionnel de sensation d’étourdissements et defatigue.

4.8. Effets indésirables

Au cours des études cliniques contrôlées chez des patients hypertendus, lafréquence globale des événements indésirables (EI) a été comparable entreles groupes traités par le valsartan et ceux traités par le placebo etcompatible avec la pharmacologie du valsartan. La fréquence des EI n’a passemblé être liée à la dose ou à la durée du traitement et n’a égalementmontré aucune association avec le sexe, l’âge ou l’origine ethnique.

Le tableau ci-dessous regroupe, par classe de système organe, les EIrapportés au cours des études cliniques, ceux observés depuis la mise sur lemarché ainsi que les résultats biologiques.

Les événements indésirables sont classés par ordre décroissant defréquence, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ;fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), ycompris des rapports isolés. Dans chaque groupe de fréquence, les effetsindésirables ont été classés par ordre décroissant de gravité.

Aucune fréquence ne peut être appliquée aux EI rapportés après la misesur le marché ni aux résultats biologiques. Ils sont donc rapportés avec lamention « fréquence inconnue ».

Hypertension

Population pédiatrique

Hypertension

L'effet antihypertenseur du valsartan a été évalué dans deux étudescliniques randomisées, en double aveugle (chacun suivi d'une période oud’une étude de prolongation) et d'une étude ouverte. Ces étudescomprenaient 711 patients pédiatriques âgés de 6 à moins de 18 ans avecet sans insuffisance rénale chronique (IRC), dont 560 patients ont reçu duvalsartan. A l'exception de troubles gastro-intestinaux isolés (tels qu'unedouleur abdominale, des nausées, des vomissements) et de vertiges, aucunedifférence significative en termes de type, fréquence ou sévérité deseffets indésirables n'a été identifiée entre le profil de tolérance chezles patients pédiatriques âgés de 6 à moins de 18 ans et celuiprécédemment rapporté chez les patients adultes.

Une analyse groupée de 560 patients hypertendus pédiatriques (âgés de6 à 17 ans) recevant soit une monothérapie au valsartan [n = 483] ou enassociation avec un traitement antihypertenseur comprenant du valsartan [n = 77]a été menée. Parmi les 560 patients, 85 (15,2%) avaient une IRC (GFR de base<90 mL / min / 1,73 m2). Dans l'ensemble, 45 patients (8,0%) ont abandonnéune étude en raison d'événements indésirables. Dans l'ensemble,111 pa­tients (19,8%) ont présenté une réaction indésirable aux médicaments(ADR), les maux de tête (5,4%), les étourdissements (2,3%) et l'hyperkaliémi­e(2,3%) étant les plus fréquents. Chez les patients atteints d'IRC, les effetsindésirables les plus fréquents étaient une hyperkaliémie (12,9%), des mauxde tête (7,1%), une augmentation de la créatinine plasmatique (5,9%) et unehypotension (4,7%). Chez les patients sans IRC, les effets indésirables lesplus fréquents étaient des maux de tête (5,1%) et des vertiges (2,7%). Deseffets indésirables ont été observés plus fréquemment chez les patientsrecevant du valsartan en association avec d'autres médicamentsan­tihypertenseurs que le valsartan seul.

L'évaluation du développement et de la fonction neurocognitive chez lespatients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans n'a révélé aucun effetcliniquement significatif après un traitement par VALSARTAN RANBAXY pendantune année.

Dans une étude randomisée, en double aveugle, chez 90 enfants âgés de1 à 6 ans, suivie d'une année d'extension en ouvert, deux décès et des casisolés d'élévation marquée des transaminases hépatiques ont étéobservés. Ces cas sont survenus dans une population présentant descomorbidités significatives. Un lien de causalité avec VALSARTAN RANBAXY n'apas été établi. Dans une seconde étude ayant randomisée 75 enfants âgésde 1 à 6 ans, aucune élévation significative des transaminases hépatiquesou de décès ne sont survenus lors du traitement par valsartan.

L'hyperkaliémie était plus fréquemment observée chez les enfants etadolescents âgés de 6 à 18 ans présentant une maladie rénale chroniquesous-jacente.

Le profil de la sécurité d'emploi observé lors des études cliniquescontrôlées chez les patients adultes ayant eu un infarctus du myocarde et/ouprésentant une insuffisance cardiaque, diffère du profil de tolérance globalobservé chez les patients hypertendus.

Ceci peut être lié à la maladie sous-jacente des patients. Le tableauci-dessous énumère les EI qui se sont manifestés chez les patients adultesayant eu un infarctus du myocarde et/ou présentant une insuffisancecar­diaque :

Post-infarctus du myocarde et/ou insuffisance cardiaque (étudiés seulementchez les patients adultes)

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Le surdosage avec valsartan peut se manifester par une hypotension importantepouvant aller jusqu’à une diminution du niveau de conscience, un collapsuscardio-vasculaire et/ou un état de choc.

Les mesures thérapeutiques dépendent du moment de l’ingestion et du typeet de la sévérité des symptômes ; la stabilisation de l’état circulatoireest d’importance primordiale.

En cas d’hypotension, le patient doit être placé en position couchée etune correction de la volémie doit être entreprise.

II est peu probable que le valsartan puisse être éliminé parhémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Groupe pharmacothéra­peutique : Antagonistes de l’angiotensine II, nonassociés, code ATC : C09CA03

Le valsartan, en administration orale, est un antagoniste puissant etspécifique du récepteur de l’angiotensine II. Il inhibe de manièresélective le récepteur AT1, responsable des effets connus de l’angiotensineII. L’augmentation des concentrations plasmatiques d’angiotensine IIsecondaire au blocage du récepteur AT1 pourrait stimuler le récepteur AT2 nonbloqué, ce qui semble compenser l’effet du récepteur AT1. Aucune activitéagoniste partielle sur le récepteur AT1 n’a été mise en évidence pour levalsartan dont l’affinité pour le récepteur AT1 est beaucoup plus forte(environ 20 000 fois) que pour le récepteur AT2. Le valsartan ne se lie àaucun autre récepteur hormonal et ne bloque aucun canal ionique dontl’importance pour la régulation cardiovasculaire soit connue.

Le valsartan n’a pas d’action inhibitrice sur l’ECA (égalementappelée kinase II) qui convertit l’angiotensine I en angiotensine II et quidégrade la bradykinine. Les antagonistes de l’angiotensine II ne devraientpas provoquer de toux, dans la mesure où ils n’agissent pas sur l’enzyme deconversion et ne potentialisent pas l’action de la bradykinine ou de lasubstance P. Les études cliniques comparant le valsartan et un IEC ont montréque l’incidence d’une toux sèche était significativement plus faible (p< 0,05) sous valsartan que sous IEC (2,6 % contre 7,9 % respectivement). Aucours d’une étude clinique incluant des patients ayant des antécédents detoux sèche sous IEC, cette toux est apparue chez 19,5 % des sujets sousvalsartan et chez 19,0 % de ceux sous diurétique thiazidique contre 68,5 % deceux sous IEC (p < 0,05).

Post-infarctus du myocarde récent

L'étude VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) était une étudeinternati­onale, contrôlée, randomisée, en double aveugle, réalisée chez14 703 patients présentant un infarctus aigu du myocarde, et des signescliniques ou radiologiques d'insuffisance cardiaque congestive et/ou de signesde dysfonction ventriculaire gauche (se manifestant par une fraction d'éjection≤ 40 % à la ventriculographie isotopique ou ≤ 35 % àl'échocardio­graphie ou à l'angiographie ventriculaire de contraste). Lespatients étaient randomisés entre 12 heures et 10 jours après l'apparitiondes symptômes d'infarctus du myocarde pour recevoir du valsartan, du captoprilou une association de valsartan et de captopril. La durée moyenne du traitementa été de deux ans. Le critère principal d'évaluation était le délai avantmortalité, toutes causes confondues.

Le valsartan a été aussi efficace que le captopril sur la réduction de la« mortalité toutes causes confondues » après infarctus du myocarde. Lepourcentage de « mortalité toutes causes confondues » a été semblable dansl'ensemble des groupes de traitement: valsartan (19,9 %), captopril (19,5 %),et valsartan + captopril (19,3 %). L'association de valsartan et de captopriln'a pas apporté de bénéfice supplémentaire par rapport au captopriladministré seul. Il n'y a pas eu de différence entre le valsartan et lecaptopril sur la « mortalité toutes causes confondues » sur la base del'âge, du sexe, de l'appartenance ethnique, des traitements initiaux ou de lapathologie sous-jacente.

Le valsartan a également été efficace sur l'allongement du délai avantmortalité cardiovasculaire, la réduction de la mortalité cardiovasculaire, letaux d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque, la récidive d'infarctus dumyocarde, l'arrêt cardiaque ressuscité et l'accident vasculaire cérébral nonfatal (critère d'évaluation composite secondaire).

Le profil de tolérance du valsartan correspondait à l'évolution cliniquedes patients traités dans un contexte de post-infarctus du myocarde. En ce quiconcerne la fonction rénale, un doublement de la créatinine sérique a étéobservé chez 4,2 % des patients traités par valsartan, chez 4,8 % de ceuxtraités par l'association valsartan + captopril et chez 3,4 % de ceux traitéspar captopril. On a rapporté des arrêts de traitements en raison dedifférents types de dysfonctionnement rénal chez 1,1 % des patients traitéspar valsartan, 1,3 % de ceux traités par valsartan + captopril et 0,8 % deceux traités par captopril. L'évaluation des patients après un infarctus dumyocarde doit comporter une exploration de leur fonction rénale.

Il n'y a pas eu de différence sur la mortalité toutes causes confondues ousur la mortalité ou la morbidité cardiovasculaires lorsque des bêtabloquantsont été administrés concomitamment à l'association valsartan-captopril, auvalsartan seul ou au captopril seul. Quel que soit le traitement, la mortalitéa été inférieure dans le groupe de patients traités par un bêtabloquant, cequi suggère que le bénéfice connu des bêtabloquants dans cette populations'est maintenu pendant cette étude.

Insuffisance cardiaque

L’étude Val-HeFT était une étude clinique multicentrique, randomisée,con­trôlée, comparant l’effet du valsartan par rapport à un placebo sur lamorbidité et la mortalité chez 5 010 patients souffrant d’insuffisance­cardiaque de classe II (62 %), III (36 %) ou IV (2 %) selon la classificationNYHA, recevant les traitements standards et présentant une FEVG < 40 % etun diamètre télédiastolique ventriculaire gauche (DTDVG) > 2,9 cm/m².Les traitements à l’inclusion comportaient des IEC (93 %), des diurétiques(86 %), de la digoxine (67 %) et des bêtabloquants (36 %). La durée moyennedu suivi a été de près de deux ans. La dose moyenne quotidienne de valsartandans l’étude Val-HeFT a été de 254 mg. L’étude comportait deuxcritères principaux d’évaluation : la mortalité toutes causes confondues(délai jusqu’au décès) et le critère composite mortalité et morbiditéliée à l’insuffisance cardiaque (délai avant le premier événementmorbide). Ce dernier critère a été défini comme suit : décès, mort subiteressuscitée, hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou administration­d’agents inotropiques ou vasodilatateurs pendant quatre heures ou plus, sanshospitali­sation.

Le critère « mortalité toutes causes confondues » a été similaire (p =NS) dans les groupes valsartan (19,7 %) et placebo (19,4 %). Le bénéficeprimaire a été une réduction de 27,5 % (IC à 95 % : 17 % à 37 %) durisque de première hospitalisation pour insuffisance cardiaque (13,9 % contre18,5 %). Les résultats semblant favoriser le placebo (critère compositemortalité et morbidité de 21,9 % sous placebo contre 25,4 % sous valsartan)ont été observés chez les patients recevant la triple association IEC,bêtabloquant et valsartan. Les bénéfices sur la morbidité ont été les plusimportants dans un sous-groupe de patients (n = 366) ne recevant pas d’IEC.Dans ce sous-groupe de patients, on a observé une réduction significative de33 % (IC à 95 % : –6 % à 58 %) de la mortalité toutes causes confonduessous valsartan par rapport au placebo (17,3 % valsartan contre 27,1 % placebo)ainsi qu’une réduction significative de 44 % du critère composite de risquede mortalité et de morbidité (24,9 % valsartan contre 42,5 % placebo). Chezles patients recevant un IEC sans bêtabloquant, la mortalité toutes causesconfondues a été similaire (p = NS) dans les groupes valsartan (21,8 %) etplacebo (22,5 %). Le critère composite de risque de mortalité et demorbidité a été significativement réduit de 18,3 % (IC à 95 % : 8 % à28 %) sous valsartan par rapport au placebo (31,0 % contre 36,3 %).

Dans la population globale de l’étude Val-HeFT, les patients traités parvalsartan ont eu une amélioration significative, par rapport au placebo, de laclasse fonctionnelle NYHA, ainsi que des signes et symptômes d’insuffisance­cardiaque, y compris la dyspnée, la fatigue, l’œdème et les râles. Lespatients traités par valsartan avaient une meilleure qualité de vie que ceuxtraités par le placebo ainsi que l’attestait la différence entre les scoresobtenus au questionnaire de qualité de vie Minnesota Living with Heart FailureQuality of Life à l’entrée et à la sortie de l’étude. Par rapport auxpatients sous placebo, une augmentation significative de la fractiond’éjection et une diminution significative du DTDVG entre l’inclusion et lafin de l’étude, ont été observées chez les patients sous valsartan.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Population pédiatrique

Hypertension

L'effet antihypertenseur du valsartan a été évalué dans quatre étudescliniques randomisées, en double aveugle, chez 561 patients pédiatriquesâgés de 6 à 18 ans et 165 patients âgés de 1 à 6 ans. Les troublesurinaires et rénaux ainsi que l'obésité étaient les pathologiessous-jacentes les plus fréquentes, pouvant contribuer à l'hypertension desenfants inclus dans ces études.

Expérience clinique chez la population pédiatrique âgée de 6 ansou plus

Dans une étude clinique menée chez 261 patients pédiatriques hypertendusâgés de 6 à 16 ans, les patients de poids < 35 kg ont reçu 10, 40 et80 mg de valsartan comprimé une fois par jour (dose faible, intermédiaire etélevée) et les patients de poids ≥ 35 kg ont reçu 20, 80 et 160 mg devalsartan comprimé une fois par jour (dose faible, intermédiaire et élevée).A la fin des 2 semaines, le valsartan a diminué la pression artérielledias­tolique et systolique de façon dose dépendante. Globalement, les troisdoses de valsartan (faible, intermédiaire et élevée) ont diminuésignifi­cativement la pression artérielle systolique respectivement de 8, 10,12 mm Hg par rapport à l'état initial. Les patients ont été randomisés ànouveau soit pour continuer à recevoir la même dose de valsartan, soit pourrecevoir le placebo. Chez les patients qui continuaient à recevoir la doseintermédiaire et élevée de valsartan, la pression artérielle systolique aucreux de l'effet a été diminuée de –4 et –7 mm Hg par rapport à celledes patients ayant reçu le placebo. Chez les patients qui continuaient àrecevoir la faible dose de valsartan, la pression artérielle systolique aucreux de l'effet était similaire à celle observée chez les patients ayantreçu le placebo. Globalement, une efficacité antihypertensive dose dépendantedu valsartan a été observée dans tous les sous-groupes démographiques.

Dans une autre étude clinique ayant inclus 300 patients pédiatriqueshy­pertendus âgés de 6 à 18 ans, les patients éligibles étaientrandomisés pour recevoir soit du valsartan, soit de l'énalapril pendant12 semaines. Les enfants de poids compris entre ≥ 18 kg et < 35 kgrecevaient valsartan 80 mg ou énalapril 10 mg, ceux de poids compris entre≥ 35 kg et < 80 kg recevaient valsartan 160 mg ou énalapril 20 mg,ceux de poids ≥ 80 kg recevaient valsartan 320 mg ou énalapril 40 mg. Ladiminution de la pression artérielle systolique a été comparable chez lespatients ayant reçu le valsartan (15 mm Hg) et chez ceux ayant reçul'énalapril (14 mm Hg) (p de non infériorité<0,0001). Des résultatssimilaires ont été observés pour la pression artérielle diastolique, qui aété diminuée de 9,1 mm Hg et de 8,5 mm Hg respectivement avec le valsartanet l'énalapril.

Dans une troisième étude clinique ouverte, impliquant 150 patientshy­pertendus âgés de 6 à 17 ans, les patients éligibles (TA systolique≥95ème centile pour l'âge, le sexe et la taille) ont reçu du valsartanpendant 18 mois pour évaluer l'innocuité et la tolérance. Sur les150 patients participant à cette étude, 41 patients ont également reçu untraitement antihypertenseur concomitant. Les patients ont été dosés enfonction de leurs catégories de poids pour les doses de départ et d'entretien.Les patients pesant ≥ 18 à <35 kg, ≥35 à <80 kg et ≥ 80 à<160 kg ont reçu 40 mg, 80 mg et 160 mg et les doses ont étéaugmentées respectivement à 80 mg, 160 mg et 320 mg après une semaine. Lamoitié des patients recrutés (50,0%, n = 75) souffraient d'IRC dont 29,3% (44)des patients atteints d'IRC stade 2 (DFG 60 – 89 mL / min / 1,73 m2) oustade 3 (DFG 30–59 mL / min / 1.73m2). Les réductions moyennes de la pressionartérielle systolique étaient de 14,9 mmHg chez tous les patients(133,5 mmHg au départ), de 18,4 mmHg chez les patients atteints d'IRC(131,9 mmHg au départ) et de 11,5 mmHg chez les patients sans IRC(135,1 mmHg au départ).

Le pourcentage de patients ayant atteint un contrôle global de la TA (PAsystolique et diastolique <95e percentile) était légèrement plus élevédans le groupe IRC (79,5%) que dans le groupe non IRC (72,2%).

Expérience clinique chez la population pédiatrique âgée de moins de6 ans

Deux études cliniques ont été menées respectivement chez 90 et75 patients âgés de 1 à 6 ans. Aucun enfant âgé de moins de 1 an n'aété inclus dans ces études. Dans la première étude, l'efficacité duvalsartan a été confirmée par rapport au placebo mais une dose-réponse n'apas pu être démontrée. Dans la deuxième étude, des doses plus élevées devalsartan ont été associées à des diminutions plus importantes de la PA maisla dose-réponse n'a pas atteint la signification statistique et la différenceentre les traitements par rapport au placebo était non significative. En raisonde ces résultats, le valsartan n'est pas recommandé dans ce groupe d'âge(voir rubrique 4.8).

L'Agence Européenne du Médicament a exonéré le laboratoire del'obligation de soumettre les résultats des études de valsartan dansl'ensemble des sous-groupes de la population pédiatrique dans l'insuffisance­cardiaque et dans l'insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarderécent. (voir rubrique 4.2 pour plus d'information sur l'utilisation dans lapopulation pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale de valsartan seul, les pics de concentration­plasmatique de valsartan sont atteints après 2 à 4 heures avec lescomprimés et 1 à 2 heures avec la solution buvable. La biodisponibili­téabsolue moyenne est de 23 % et 39 % respectivement avec les comprimés et lasolution buvable. Les concentrations sanguines de valsartan (mesurées parl’AUC) et les pics plasmatiques (Cmax) diminuent respectivement d’environ40 % et 50 % si le valsartan est administré au cours d’un repas, mais lestaux plasmatiques sont similaires 8 heures après la prise, que le patient aitété à jeun ou non.

Toutefois, cette réduction de l’AUC n’est pas associée à unediminution cliniquement significative de l’effet thérapeutique, c’estpourquoi le valsartan peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Le volume de distribution à l’état d’équilibre du valsartan aprèsadministration intraveineuse est d’environ 17 litres, ce qui indique qu’iln’y a pas de distribution importante du valsartan dans les tissus. La liaisondu valsartan aux protéines sériques est forte (94 à 97 %) ; il se lieprincipalement à l’albumine.

Le valsartan n’est pas largement biotransformé puisque seuls 20 % de ladose sont retrouvés sous forme de métabolites. De faibles concentration­splasmatiques d’un métabolite hydroxy ont été retrouvées (moins de 10 % del’AUC du valsartan). Ce métabolite est inactif sur le planpharmacolo­gique.

Le valsartan se caractérise par une décroissance cinétiquemulti­exponentielle (t½α < 1 h et t½ß d’environ 9 heures).L’ex­crétion du valsartan se fait principalement par voie biliaire dans lesfèces (environ 83 % de la dose) mais également par voie rénale dans lesurines (environ 13 % de la dose), essentiellement sous forme inchangée. Aprèsadministration intraveineuse, la clairance plasmatique du valsartan estd’environ 2 l/h et sa clairance rénale de 0,62 l/h (environ 30 % de laclairance totale). La demi-vie du valsartan est de 6 heures.

Le délai moyen pour atteindre le pic de concentration plasmatique et lademi-vie d’élimination du valsartan chez les patients ayant une insuffisancecar­diaque ont été semblables à ceux observés chez les volontaires sains. Lesvaleurs de l’AUC et de la Cmax du valsartan augmentent de manière linéaireet sont presque proportionnelles à la dose sur l’éventail des dosescliniques (40 à 160 mg deux fois par jour). Le rapport d’accumulation moyenest d’environ 1,7. La clairance apparente du valsartan après administrationorale est d’environ 4,5 l/h. L’âge n’a pas d’influence sur laclairance apparente chez les patients ayant une insuffisance cardiaque.

Population âgée

Chez certaines personnes âgées, des concentrations sanguines du valsartanlégèrement plus élevées que chez des sujets jeunes ont été constatées,sans toutefois que cela ait une signification clinique.

On n’a constaté aucune corrélation entre la fonction rénale et lesconcentrations sanguines du valsartan, ce qui est attendu pour une substancedont la clairance rénale ne représente que 30 % de la clairance plasmatiquetotale. Par conséquent, aucune adaptation posologique n’est requise chez lespatients présentant une atteinte rénale (clairance de la créatinine >10 ml/min). Il n’y a actuellement pas d’expérience sur l’innocuité deVALSARTAN RANBAXY chez les patients dont la clairance de la créatinine est <10 ml/min et chez les patients dialysés. Le valsartan doit donc être utiliséavec prudence chez ces patients (voir rubrique 4.2 et 4.4). Du fait de sa forteliaison aux protéines plasmatiques, une élimination du valsartan par dialyseest peu probable.

Environ 70 % de la dose absorbée sont éliminés par voie biliaire,essen­tiellement sous forme inchangée. Le valsartan ne subit pas debiotransformation importante. Un doublement de l’exposition (AUC) a étéobservé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère àmodérée par rapport aux sujets sains. Cependant, aucune corrélation entre lesconcentrations plasmatiques de valsartan et la gravité du dysfonctionne­menthépatique n’a été observée. VALSARTAN RANBAXY n’a pas été étudiéchez des patients atteints de dysfonctionnement hépatique sévère (voirrubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

Dans une étude chez 26 patients pédiatriques hypertendus (âgés de 1 à16 ans) recevant une dose unique de suspension de valsartan (0,9 à 2 mg/kgen moyenne, avec une dose maximum de 80 mg), la clairance (litres/h/kg) duvalsartan a été similaire quel que soit l'âge entre 1 an et 16 ans etcomparable à celle des adultes recevant la même formulation.

L'utilisation chez les patients pédiatriques ayant une clairance de lacréatinine < 30 ml/min et chez les patients pédiatriques sous dialyse n'apas été étudiée. Par conséquent, le valsartan n'est pas recommandé chezces patients. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientspédia­triques ayant une clairance de la créatinine > 30 ml/min. La fonctionrénale et la kaliémie devront être étroitement surveillées (voir rubriques4.2 et 44).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction, n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’homme.

Chez le rat, des doses toxiques maternelles (600 mg/kg/jour) dans lesderniers jours de la gestation et de la lactation, ont entraîné une survie etun gain pondéral inférieurs ainsi qu’un retard de développement(dé­collement de l’auricule, ouverture du conduit auditif) chez laprogéniture (voir rubrique 4.6). Ces doses chez le rat (600 mg/kg/jou­r)représentent environ 18 fois la dose recommandée chez l’homme sur la basede mg/m² (les calculs supposent une dose orale de 320 mg/jour et un patient de60 kg).

Lors des études non cliniques de sécurité, l’administration chez le ratde fortes doses de valsartan (200 à 600 mg/kg de poids corporel) a entraînéune diminution des paramètres relatifs aux globules rouges (érythrocytes,hé­moglobine, hématocrite) et l’apparition de signes probants d’altérationde l’hémodynamique rénale (urémie légèrement augmentée, hyperplasietu­bulaire rénale et basophilie chez les mâles). Ces doses chez le rat (200 à600 mg/kg/jour) représentent environ 6 à 18 fois la dose recommandée chezl’homme sur la base de mg/m² (les calculs supposent une dose orale de320 mg/jour et un patient de 60 kg).

Des doses identiques chez le ouistiti ont entraîné des altérationssi­milaires mais plus sévères, en particulier au niveau rénal, où lesaltérations ont évolué vers une néphropathie incluant une augmentation del’urée et de la créatinine.

On a également observé une hypertrophie des cellules juxtaglomérula­iresrénales dans les deux espèces. On a jugé que toutes ces altérationsré­sultaient de l’activité pharmacologique du valsartan, qui produit unehypotension prolongée, particulièrement chez le ouistiti. L’hypertrophie descellules juxtaglomérulaires rénales ne semble pas être pertinente aux dosesthérapeutiques de valsartan chez l’homme.

Population pédiatrique

Des administrations orales quotidiennes de valsartan à des doses aussifaibles que 1 mg/kg/jour (environ 10– 35 % de la dose pédiatrique maximalerecommandée de 4 mg/kg/jour sur la base de l'exposition systémique)ad­ministrées chez les rats nouveau-nés/jeunes (de 7 à 70 jours après lanaissance) a entraîné des lésions rénales irréversibles et permanentes. Leseffets mentionnés ci-dessus correspondent à un effet pharmacologique exagéréattendu des IEC et des antagonistes de l'angiotensine II de type 1. De telseffets sont observés lorsque des rats sont traités pendant les 13 premiersjours de leur vie. Cette période correspond à la période de gestation de36 semaines chez l'homme, qui peut éventuellement se prolonger jusqu'à44 semaines après la conception. Les rats jeunes de l’étude valsartan ontété traités jusqu'au jour 70 et la survenue d'un effet sur la maturationrénale (4–6 semaines après la naissance) ne peut être exclue.

La maturation des fonctions rénales est un processus évolutif au cours dela première année de vie chez l'homme. Ainsi, une conséquence clinique chezles enfants âgés de moins de 1 an ne peut être exclue, même si les donnéesprécliniques n'indiquent pas de problème de sécurité d'emploi chez lesenfants âgés de plus de 1 an.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, crospovidone, silice colloïdale anhydre,stéarate de magnésium, amidon prégélatinisé (originevégéta­le), talc.

Pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, macrogol4000, talc, oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 28, 30, 56, 84 ou 90 comprimés pelliculés sous plaquettes formées àfroid (PVC/Aluminium/Po­lyamide/Alumi­nium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES

11–15, QUAI DE DION BOUTON

92800 PUTEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 399 496 9 7 : 14 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um)

· 34009 399 497 5 8 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um)

· 34009 399 498 1 9 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um)

· 34009 399 499 8 7 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um)

· 34009 399 500 6 8 : 84 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um)

· 34009 399 501 2 9 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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