VALSARTAN ZENTIVA 160 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VALSARTAN ZENTIVA 160 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Valsartan....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....160 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Excipients à effet notoire :

Chaque comprimé contient :

· sorbitol 18,5 mg

· lactose 2,16 mg

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Comprimé cylindrique, biconvexe, pelliculé, de couleur ocre, avec une barrede sécabilité sur une face, de diamètre 10,3 mm ± 5%.

Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez les adultes, et del'hypertension chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à moins de18 ans.

Post-infarctus du myocarde récent

Traitement des patients adultes cliniquement stables présentant uneinsuffisance cardiaque symptomatique ou une dysfonction systolique ventriculairegauche asymptomatique post-infarctus du myocarde récent (entre 12 heures et10 jours) (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Insuffisance cardiaque

Traitement chez l’adulte de l’insuffisance cardiaque symptomatique :

· en cas d’intolérance aux inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC),

· en cas d’intolérance aux bétabloquants, comme traitement additionnelà un IEC quand les antagonistes de l’aldostérone ne peuvent pas êtreutilisés (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.5 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Hypertension

La posologie initiale recommandée de VALSARTAN ZENTIVA est de 80 mg unefois par jour. L'effet antihypertenseur est nettement perceptible en l'espace de2 semaines, mais l'effet maximal est atteint en 4 semaines. Chez certainspatients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée, il estpossible d'augmenter la posologie à 160 mg et jusqu'à un maximum de320 mg.

VALSARTAN ZENTIVA peut également être administré avec d'autresantihy­pertenseurs (voir rubriques 4.3., 4.4., 4.5. et 5.1.). L'association d'undiurétique tel que l'hydrochlorot­hiazide diminuera encore davantage lapression artérielle chez ces patients.

Post-infarctus du myocarde récent

Chez les patients cliniquement stables, le traitement peut être débutédès la douzième heure après un infarctus du myocarde. La posologie initialeest de 20 mg deux fois par jour. Le traitement par valsartan sera ensuiteaugmenté à 40 mg, 80 mg puis 160 mg deux fois par jour au cours dessemaines suivantes. La dose initiale est fournie par le comprimé à 40 mg.

La dose maximale cible est de 160 mg deux fois par jour. En règlegénérale, il est recommandé que les patients atteignent une dose de 80 mgdeux fois par jour dans les deux semaines qui suivent le début du traitement,et que la dose maximale cible de 160 mg deux fois par jour, soit atteinte dansun délai de trois mois, en fonction de la tolérance du patient. En cas desurvenue d'un épisode d'hypotension artérielle symptomatique ou dedysfonctionnement rénal, une diminution de la dose sera envisagée.

Le valsartan peut être utilisé avec d'autres traitements du post-infarctusdu myocarde, par exemple les agents thrombolytiques, l'acide acétylsalicyli­que,les bêtabloquants, les statines et les diurétiques. L'association avec lesinhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) n'est pas recommandée (voirrubriques 4.4 et 5.1).

L'évaluation des patients après un infarctus du myocarde doit toujourscomporter une exploration de leur fonction rénale.

Insuffisance cardiaque

La posologie initiale recommandée de VALSARTAN ZENTIVA est de 40 mg deuxfois par jour. La dose sera augmentée à 80 mg puis 160 mg deux fois parjour, par paliers d'au moins deux semaines, en fonction de la tolérance dupatient. Une réduction de la dose de diurétiques administrés simultanémentdoit être envisagée.

La posologie quotidienne maximale administrée au cours des essais cliniquesest de 320 mg en doses fractionnées.

Le valsartan peut être administré avec d'autres traitements del'insuffisance cardiaque. Toutefois, la triple association d'un IEC, duvalsartan et d'un bêtabloquant ou d’un antagoniste de l’aldostérone estdéconseillée (voir rubriques 4.4 et 5.1).

La surveillance des patients atteints d’insuffisance cardiaque doittoujours comporter une exploration de la fonction rénale.

Informations supplémentaires concernant les populations particulières.

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients adultesdont la clairance de la créatinine est > 10 ml/min (voir rubriques4.4 et 5­.2).

Insuffisance hépatique

VALSARTAN ZENTIVA est contre-indiqué chez les patients atteintsd'insuf­fisance hépatique sévère, de cirrhose biliaire et chez les patientsatteints de cholestase (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2). La posologie ne doitpas dépasser 80 mg chez les patients atteints d'insuffisance hépatiquelégère à modérée sans cholestase.

Population pédiatrique

Hypertension pédiatrique

Chez les enfants et les adolescents qui ne sont pas capables d’avaler descomprimés, l’utilisation d’une autre formulation appropriée disponible surle marché est recommandée. L’exposition systémique et le pic deconcentration plasmatique de valsartan sont environ 1,7 fois et 2,2 fois plusélevés avec la solution buvable qu’avec les comprimés.

Enfants et adolescents âgés de 6 à moins de 18 ans

La posologie initiale recommandée est de 40 mg une fois par jour chez lesenfants de moins de 35 kg et de 80 mg une fois par jour chez ceux de 35 kg etplus. La dose devra être adaptée en fonction de la réponse tensionnelle et dela tolérance. Les doses maximales étudiées dans les essais cliniques sontlistées dans le tableau ci-dessous.

Les doses plus élevées que celles listées ci-dessous n’ont pas étéétudiées et ne sont donc pas recommandées.

Enfants âgés de moins de 6 ans

Pour les enfants âgés de 1 à 5 ans et ceux ayant des difficultés àavaler le comprimé, l’utilisation d’une autre formulation appropriéedis­ponible sur le marché est recommandée. Les données disponibles sontdécrites dans les rubriques 4.8, 5.1 et 5.2. L’efficacité et la sécuritéd’emploi de valsartan chez les enfants âgés de moins de 1 an n’ont pasété établies.

Changement d’une solution buvable à VALSARTAN ZENTIVA comprimé

Si le passage de d’une solution buvable à VALSARTAN ZENTIVA comprimé estconsidéré comme cliniquement indispensable, la même dose initiale enmilligrammes doit être administrée. Par la suite, un contrôle fréquent de lapression artérielle devra être effectué en prenant en compte un sous-dosagepotentiel. La dose devra être adaptée ultérieurement en fonction de laréponse tensionnelle et de la tolérance.

Utilisation chez les patients pédiatriques âgés de 6 à moins de 18 ansprésentant une insuffisance rénale

L’utilisation chez les patients pédiatriques ayant une clairance de lacréatinine < 30 ml/min et chez les patients pédiatriques sous dialysen’a pas été étudiée. Par conséquent, le valsartan n’est pas recommandéchez ces patients. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez lespatients pédiatriques ayant une clairance de la créatinine > 30 ml/min. Lafonction rénale et la kaliémie devront être étroitement surveillées (voirrubriques 4.4 et 5.2).

Utilisation chez les patients pédiatriques âgés de 6 à moins de 18 ansprésentant une insuffisance hépatique

Comme chez les adultes, VALSARTAN ZENTIVA est contre-indiqué chez lespatients pédiatriques atteints d’insuffisance hépatique sévère, decirrhose biliaire et chez les patients atteints de cholestase (voir rubriques4.3, 4.4 et 5.2). L’expérience clinique de l’utilisation du valsartan chezles patients pédiatriques atteints d’insuffisance hépatique légère àmodérée est limitée. La posologie de valsartan ne doit pas dépasser 80 mgchez ces patients.

Insuffisance cardiaque et infarctus du myocarde récent dans la populationpédi­atrique

VALSARTAN ZENTIVA n’est pas recommandé dans le traitement del’insuffisance cardiaque ou de l’infarctus du myocarde récent chez lesenfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans compte tenu de l’absencede données d’efficacité et de sécurité d’emploi.

VALSARTAN ZENTIVA peut être pris au cours ou en dehors des repas. Il doitêtre pris avec un verre d'eau.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase.

· Deuxième et troisième trimestres de grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· L’association de Valsartan Zentiva à des médicaments contenant del’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ouune insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'administration concomitante de suppléments potassiques, de diurétiquesépar­gneurs de potassium, de substituts du sel contenant du potassium oud'autres agents pouvant augmenter les taux de potassium (héparine, etc.) estdéconseillée. Un contrôle du potassium doit être mis en œuvre le caséchéant.

Il n’y a actuellement pas d’expérience sur l’innocuité de VALSARTANZENTIVA chez les patients dont la clairance de la créatinine est <10 ml/min et chez les patients dialysés. Le valsartan doit donc être utiliséavec prudence chez ces patients. Aucune adaptation posologique n’estnécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est >10 ml/min. (voir rubriques 4.2 et 5.2).

VALSARTAN ZENTIVA doit être utilisé avec prudence chez les patientsatteints d’insuffisance hépatique légère à modérée sans cholestase (voirrubriques 4.2 et 5.2).

Dans de rares cas, une hypotension artérielle symptomatique peut surveniraprès l'instauration du traitement par VALSARTAN ZENTIVA chez les patientsprésentant une déplétion sodée et/ou volumique sévère (par ex. chez lespatients recevant des doses élevées de diurétiques). Un déficit sodé et/ouvolumique doit être corrigé avant le début d'un traitement par VALSARTANZENTIVA, en réduisant par exemple la dose de diurétiques.

L'innocuité de VALSARTAN ZENTIVA n'a pas été établie chez les patientsprésentant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose del'artère rénale sur rein unique.

L'administration à court terme de VALSARTAN ZENTIVA à douze patientsprésentant une hypertension rénovasculaire secondaire à une sténoseunilatérale de l'artère rénale n'a pas entraîné de modificationsig­nificative de l'hémodynamique rénale, de la créatinine sérique ou del'urée plasmatique. Cependant, d'autres médicaments agissant sur le systèmerénine-angiotensine sont susceptibles de provoquer une augmentation de l'uréesanguine et la créatinine sérique chez les patients présentant une sténoseunilatérale de l'artère rénale. Un suivi de la fonction rénale est doncrecommandé chez les patients traités par valsartan.

Il n'y a actuellement pas d'expérience sur l'innocuité de VALSARTAN ZENTIVAchez les patients ayant récemment subi une transplantation rénale.

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne doivent pasêtre traités par VALSARTAN ZENTIVA car leur système rénine-angiotensinen'est pas activé.

Comme avec tous les autres vasodilatateurs, des précautions particulières­devront être prises chez les patients présentant une sténose aortique oumitrale ou une cardiomyopathie hypertrophique obstructive (CMHO).

Les antagonistes des récepteurs à l'angiotensine II (ARAII) ne doivent pasêtre débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAIIsoit considéré comme essentiel, il est recommandé de remplacer le traitementchez les patientes qui envisagent une grossesse par un antihypertenseur ayant unprofil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic degrossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et sinécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques4.3 et 4­.6).

L'association de captopril et de valsartan n'a pas montré de bénéficeclinique supplémentaire, mais a, au contraire, augmenté le risqued'événement indésirable par rapport au traitement par chacun de cestraitements individuellement (voir rubriques 4.2 et 5.1). Par conséquent,l'as­sociation de valsartan et d'un IEC est déconseillée.

La prudence est de rigueur lors de l'instauration du traitement chez lespatients en post-infarctus du myocarde. L'évaluation des patients après uninfarctus du myocarde doit toujours comporter une exploration de leur fonctionrénale (voir rubrique 4.2).

L'utilisation de VALSARTAN ZENTIVA chez des patients après un infarctus dumyocarde entraîne fréquemment une certaine diminution de la pressionartérielle. Cependant, un arrêt du traitement par VALSARTAN ZENTIVA en raisond'une hypotension artérielle symptomatique persistante n'est généralement pasnécessaire lorsque les consignes posologiques sont suivies (voirrubrique 4.2).

L’association de Valsartan et d’un IEC, augmente le risque d'effetsindési­rables, en particulier hypotension, hyperkaliémie et altération de lafonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë).

Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque, la tripleassociation d'un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC), d'unbêtabloquant et de VALSARTAN ZENTIVA n'a pas montré de bénéfice clinique(voir rubrique 5.1). Cette association augmente le risque d'effets indésirableset est donc déconseillée.

Une triple association d’un IEC, d’un antagoniste de l’aldostérone etdu valsartan n’est pas non plus recommandée. L’utilisation d’une telleassociation ne peut se faire que sous la surveillance étroite d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

La prudence est requise lors de l’initiation d’un traitement chez despatients atteints d'insuffisance cardiaque. La surveillance des patientsatteints d’insuffisance cardiaque doit toujours comprendre une évaluation dela fonction rénale (voir rubrique 4.2).

L'utilisation de VALSARTAN ZENTIVA chez des patients atteintsd’insuf­fisance cardiaque induit généralement une légère diminution de lapression artérielle, mais l’arrêt du traitement en raison d'une hypotensionsym­ptomatique permanente n'est généralement pas nécessaire à condition desuivre les recommandations posologiques (voir rubrique 4.2).

Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l'activité dusystème rénine-angiotensine aldostérone (par ex. des patients atteints d'uneinsuffisance cardiaque sévère), le traitement par des inhibiteurs de l'enzymede conversion (IEC) a été associé à une oligurie et/ou une azotémieévolutive et, dans de rares cas, à une insuffisance rénale aiguë et/ou audécès. Comme le valsartan est un antagoniste des récepteurs de l'angiotensineII, on ne peut pas exclure que l'utilisation de VALSARTAN ZENTIVA puisse êtreassociée à une détérioration de la fonction rénale.

Les IEC et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine ne doiventpas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Un angio-œdème avec gonflement du larynx et de la glotte, entrainant uneobstruction des voies aériennes et\ou un gonflement de la face, des lèvres, dupharynx et\ou de la langue a été observé chez des patients traités parvalsartan; certains de ces patients avaient précédemment présenté unangio-œdème avec d’autres médicaments notamment des IEC. Valsartan doitimmédiatement être arrêté chez les patients qui développent unangio-œdème et ne doit pas être ré-administré (voir rubrique 4.8.).

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etde altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren, n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patientsatteints d’une néphropathie diabétique.

Insuffisance rénale

L’utilisation chez les patients pédiatriques ayant une clairance de lacréatinine < 30 ml/min et chez les patients pédiatriques sous dialysen’a pas été étudiée. Par conséquent, le valsartan n’est pas recommandéchez ces patients. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez lespatients pédiatriques ayant une clairance de la créatinine > 30 ml/min(voir rubriques 4.2 et 5.2). La fonction rénale et la kaliémie devront êtreétroitement surveillées pendant le traitement avec valsartan, en particulierdans les cas où le valsartan est administré à des patients présentant desétats cliniques (fièvre, déshydratation) susceptibles d’altérer lafonction rénale.

Insuffisance hépatique

Comme chez les adultes, VALSARTAN ZENTIVA est contre-indiqué chez lespatients pédiatriques atteints d’insuffisance hépatique sévère, decirrhose biliaire et chez les patients atteints de cholestase (voir rubriques4.3 et 5.2). L’expérience clinique de l’utilisation de VALSARTAN ZENTIVAchez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance hépatique légère àmodérée est limitée. La posologie de valsartan ne doit pas dépasser 80 mgchez ces patients.

Ce médicament contient 18,5 mg de sorbitol par comprimé. Son utilisationest déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose(maladie héréditaire).

Ce médicament contient du lactose monohydraté. Son utilisation estdéconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, undéficit total de lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou dugalactose (maladies héréditaires rares).

Ce médicament contient moins d’1 mmol de sodium (23mg) par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) avec lesARAII, IEC, ou l’aliskiren

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

+Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et dela toxicité ont été rapportées lors de l’administration concomitante delithium avec les IEC ou les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II,y compris valsartan. Si cette association est nécessaire, une surveillancestricte de la lithémie est recommandée. Si un diurétique est égalementutilisé, le risque de toxicité du lithium peut vraisemblablement êtreaugmenté.

+Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques, substitutsdu sel contenant du potassium et autres substances pouvant augmenter les taux depotassium.

Une surveillance des concentrations plasmatiques de potassium estrecommandée en cas d'association jugée nécessaire de valsartan avec unmédicament agissant sur les taux de potassium.

En cas d'utilisation concomitante

+Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurssé­lectifs de la COX-2, l'acide acétylsalicylique à plus de 3 g/jour et lesAINS non sélectifs

Une atténuation de l'effet antihypertenseur peut survenir en casd'administration concomitante d'antagonistes de l'angiotensine II et d'AINS,cette association peut conduire à une augmentation du risqued'altéra­tion/aggravati­on de la fonction rénale et d'augmentation dupotassium sérique. Par conséquent, il convient de surveiller la fonctionrénale en début de traitement et de maintenir un état d'hydratationap­proprié du patient.

Transporteurs

Des données In Vitro indiquent que le valsartan est un substrat dutransporteur de captation hépatique OATP1B1/OATP1B3 et du transporteur du fluxhépatique MRP2. La pertinence clinique de cette observation n’est pas connue.L’admi­nistration concomitante des inhibiteurs du transporteur de captation(par exemple rifampin, ciclosporine) ou du transporteur de flux (par exempleritonavir) peut augmenter l’exposition du système au valsartan.

Une attention particulière est nécessaire au début et à la fin d’untraitement concomitant avec de tels médicaments.

+Autres

Dans les études d'interaction médicamenteuse avec valsartan, aucuneinteraction cliniquement significative n'a été observée entre le valsartan etl'une des substances suivantes: cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine,aténolol, indométacine, hydrochlorothi­azide, amlodipine, glibenclamide.

Chez les enfants et adolescents hypertendus, chez qui les troubles rénauxsous-jacents sont fréquents, l’utilisation concomitante de valsartan etd’autres médicaments inhibant le système aldostérone rénine angiotensineet pouvant augmenter la kaliémie devra se faire avec précaution. La fonctionrénale et la kaliémie devront être étroitement surveillées.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. Il n'existe pas d'étudesépidé­miologiques disponibles concernant l'utilisation des ARAII au 1ertrimestre de la grossesse, cependant un risque similaire à celui des IECpourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement par ARAII ne soitconsidéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes quienvisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En casde diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à partir du 2èmetrimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtaleafin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne. Il fautsurveiller étroitement l’apparition de signe d’hypotension chez lesnouveau-nés de mère traitée par ARAII (voir rubriques 4.3 et 4.4).

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation devalsartan au cours de l'allaitement, VALSARTAN ZENTIVA est déconseillé. Il estpréférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bienétabli pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou leprématuré.

Le valsartan n’a pas d’effet sur la capacité de reproduction du ratmâle ou femelle à des doses orales allant jusqu’à 200 mg/kg/jour. Cettedose correspond à 6 fois la dose recommandée chez l’homme exprimée enmg/m2 (les calculs prennent comme hypothèse une dose orale de 320 mg/jour etun poids du patient de 60 kg).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. Une prudence particulière devra êtreobservée chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, enraison du risque occasionnel de survenue d'étourdissements ou de fatigue.

4.8. Effets indésirables

Au cours des études cliniques contrôlées chez des patients adulteshypertendus, la fréquence globale des événements indésirables (EI) a étécomparable entre les groupes traités par le valsartan et ceux traités par leplacebo et compatible avec la pharmacologie du valsartan. La fréquence des EIn'a pas semblé être liée à la dose ou à la durée du traitement et n'aégalement montré aucune association avec le sexe, l'âge ou l’origineethnique.

Le tableau ci-dessous regroupe, par classe de système organe, les EIrapportés au cours des études cliniques, ceux observés depuis la mise sur lemarché ainsi que les résultats biologiques.

Les événements indésirables sont classés par ordre décroissant defréquence, selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); fréquent(≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000), inconnue (ne peut pasêtre estimée à partir des données disponibles). Au sein de chaque groupe defréquence, les effets indésirables ont été classés par ordre décroissantde gravité.

Aucune fréquence ne peut être appliquée aux EI rapportés après la misesur le marché ni aux résultats biologiques. Ils sont donc rapportés avec lamention « fréquence inconnue ».

Hypertension

Hypertension

L’effet antihypertenseur du valsartan a été évalué au cours de deuxétudes cliniques randomisées, en double aveugle, (chacune suivie par unepériode ou étude d’extension) et une étude en ouvert, Ces étudescomprenaient 711 patients pédiatriques âgés de 6 à moins de 18 ansatteints ou non de maladie rénale chronique (MRC), dont 560 patients avaientreçus le valsartan.. A l’exception de troubles gastro-intestinaux isolés(tels qu’une douleur abdominale, des nausées, des vomissements) et devertiges, aucune différence significative en termes de type, fréquence ousévérité des effets indésirables n’a été identifiée entre le profil detolérance chez les patients pédiatriques âgés de 6 à moins de 18 ans etcelui précédemment rapporté chez les patients adultes.

L’évaluation du développement et de la fonction neurocognitive chez lespatients pédiatriques âgés de 6 à moins de 18 ans n’a révélé aucuneffet cliniquement significatif après un traitement par VALSARTAN ZENTIVApendant une année.

Une analyse regroupée de 560 patients pédiatriques hypertendus (âgés de6 à 17 ans) recevant soit le valsartan en monothérapie [n = 483] soit untraitement antihypertenseur combiné incluant le valsartan [n = 77] a étémenée. Sur les 560 patients, 85 (15,2 %) avaient une MRC (inclusion DFG <90 ml/min/1,73 m2). Au total, 45 (8,0 %) patients ont interrompu une étudeen raison d’événements indésirables. Au total, 111 (19,8 %) patients ontprésenté un effet indésirable médicamenteux (EIM), les plus fréquentsétant des céphalées (5,4 %), des vertiges (2,3 %), et une hyperkaliémie(2,3 %). Parmi les patients atteints d’une MRC, les EIM les plus fréquentsétaient une hyperkaliémie (12,9 %), des céphalées (7,1 %), uneaugmentation de la créatinine sanguine (5,9 %) et une hypotension (4,7 %).Parmi les patients ne présentant pas de MRC, les EIM les plus fréquentsétaient des céphalées (5,1 %) et des vertiges (2,7 %). Les EIM ont étéobservés plus fréquemment chez les patients recevant le valsartan enassociation avec d’autres médicaments antihypertenseurs que ceux ayant reçule valsartan seul.

L'effet antihypertenseur du valsartan chez les enfants âgés de 1 an àmoins de 6 ans a été évalué dans trois études cliniques randomisées endouble aveugle (chacune suivie d'une phase d’extension). Dans la premièreétude chez 90 enfants âgés de 1 an à moins de 6 ans, deux décès et descas isolés d’élévation marquée des transaminases hépatiques ont étéobservés. Ces cas sont survenus dans une population présentant descomorbidités significatives. Un lien de causalité avec le valsartan n’a pasété établi. Dans les deux études suivantes ayant randomisé 202 enfantsâgés de 1 an à moins de 6 ans, aucune élévation significative destransaminases hépatiques ou de décès ne sont survenus avec le traitement parvalsartan.

Dans une analyse groupée des deux dernières études portant sur202 enfants hypertendus (âgés de 1 an à moins de 6 ans), tous les patientsont reçu du valsartan en monothérapie au cours des phases en double aveugle(à l'exclusion de la période de sevrage sous placebo). Parmi ceux-ci,186 patients ont continué dans la phase d’extension ou la phase en ouvert.Sur les 202 patients, 33 (16,3%) étaient atteints de MRC (DFG de référence< 90 ml/min). Au cours de la phase en double aveugle, deux patients (1%) ontarrêté en raison d'un événement indésirable et au cours des phases enouvert ou d’extension, quatre patients (2,1%) ont arrêté en raison d'unévénement indésirable. Au cours de la phase en double aveugle, 13 patients(7,0%) ont présenté au moins un EI. Les EI les plus fréquents étaient lesvomissements n=3 (1,6%) et les diarrhées n=2 (1,1%). Il y avait un seul effetindésirable (diarrhée) dans le groupe atteint de MRC. Au cours de la phase enouvert, 5,4% des patients (10/186) ont eu au moins un EI. Les EI les plusfréquents ont été une diminution de l'appétit, rapportée par deux patients(1,1%). Dans la phase en double aveugle et dans les phases en ouvert, unehyperkaliémie a été rapportée pour un patient dans chaque phase. Il n’y apas eu de cas d’hypotension ou de vertiges au cours des phases en doubleaveugle ou en ouvert.

L’hyperkaliémie était plus fréquemment observée chez les enfants etadolescents âgés de 1 an à moins de 18 ans présentant une maladie rénalechronique sous-jacente (MRC). Le risque d'hyperkaliémie peut être plus élevéchez les enfants de 1 an à 5 ans que chez les enfants de 6 ans à moins de18 ans.

Le profil de la sécurité d'emploi observé lors des études cliniquescontrôlées chez les patients adultes ayant eu un infarctus du myocarde et/ouprésentant une insuffisance cardiaque, diffère du profil de tolérance globalobservé chez les patients hypertendus. Ceci peut être lié à la maladiesous-jacente des patients. Le tableau ci-dessous énumère les EI qui se sontmanifestés chez les patients adultes ayant eu un infarctus du myocarde et/ouprésentant une insuffisance cardiaque :

Post-infarctus du myocarde et/ou insuffisance cardiaque (étudiés seulementchez les patients adultes)

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le surdosage avec valsartan peut se manifester par une hypotension importantepouvant aller jusqu'à une diminution du niveau de conscience, un collapsuscardio-vasculaire et/ou un état de choc.

Les mesures thérapeutiques dépendent du moment de l'ingestion et du type etde la sévérité des symptômes; la stabilisation de l'état circulatoire estd'importance primordiale.

En cas d'hypotension, le patient doit être placé en position couchée etune correction de la volémie doit être entreprise.

II est peu probable que le valsartan puisse être éliminé parhémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Agents agissant sur le systèmerénine-angiotensine, antagonistes de l'angiotensine II, non associés, code ATC: C09CA03.

Le valsartan, en administration orale, est un antagoniste puissant etspécifique du récepteur de l'angiotensine II. Il inhibe de manière sélectivele récepteur AT1, responsable des effets connus de l'angiotensine II.L'augmentation des concentrations plasmatiques d'angiotensine II secondaire aublocage du récepteur AT1 pourrait stimuler le récepteur AT2 non bloqué, cequi semble compenser l'effet du récepteur AT1. Aucune activité agonistepartielle sur le récepteur AT1 n'a été mise en évidence pour le valsartandont l'affinité pour le récepteur AT1 est beaucoup plus forte (environ20 000 fo­is) que pour le récepteur AT2. Le valsartan ne se lie à aucun autrerécepteur hormonal et ne bloque aucun canal ionique dont l'importance pour larégulation cardiovasculaire soit connue.

Le valsartan n'a pas d'action inhibitrice sur l'ECA (également appeléekinase II) qui convertit l'angiotensine I en angiotensine II et qui dégrade labradykinine. Les antagonistes de l'angiotensine II ne devraient pas provoquer detoux, dans la mesure où ils n'agissent pas sur l'enzyme de conversion et nepotentialisent pas l'action de la bradykinine ou de la substance P. Les étudescliniques comparant le valsartan et un IEC ont montré que l'incidence d'unetoux sèche était significativement plus faible (p < 0,05) sous valsartanque sous IEC (2,6 % contre 7,9 % respectivement). Au cours d'une étudeclinique incluant des patients ayant des antécédents de toux sèche sous IEC,cette toux est apparue chez 19,5 % des sujets sous valsartan et chez 19,0 % deceux sous diurétique thiazidique contre 68,5 % de ceux sous IEC (p< 0,05).

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

L'administration de VALSARTAN ZENTIVA à des patients hypertendus diminue lapression artériellesans toutefois influencer la fréquence cardiaque.

Chez la plupart des patients, l'effet antihypertenseur se manifeste dans les2 heures après administration d'une dose orale unique, la réduction maximalede la pression artérielle étant obtenue dans les 4 à 6 heures. L'effetantihy­pertenseur persiste pendant 24 heures suivant la prise. Lors del'administration répétée, l'effet antihypertenseur est nettement perceptibleen l'espace de 2 semaines, et l'effet maximum est atteint en 4 semaines et semaintient lors du traitement à long terme. L'association de valsartan etd'hydrochlo­rothiazide permet d'obtenir une réduction supplémentaire­significative de la pression artérielle.

L'interruption subite du traitement avec VALSARTAN ZENTIVA n'a pas étéassociée à un rebond de l'hypertension ou à d'autres événements cliniquesindé­sirables.

Il a été montré que le valsartan diminuait l'excrétion urinaired'albumine chez les patients hypertendus diabétiques de type 2 ayant unemicroalbumi­nurie. L'étude MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan)évaluait la diminution de l'excrétion urinaire d'albumine (EUA) sous untraitement par valsartan (80 à 160 mg une fois par jour) en comparaison àl'amlodipine (5 à 10 mg une fois par jour), chez 332 patients diabétiquesde type 2 (âge moyen: 58 ans; 265 hommes) présentant une microalbuminu­rie(valsartan: 58 μg/min; amlodipine: 55,4 μg/min), hypertendus ou non, avecune fonction rénale préservée (créatininémie < 120 μmol/l).A 24 se­maines, l'EUA était abaissée (p < 0,001) de 42 % (-24,2 μg/min;IC 95 %: –40,4 % à –19,1 %) pour le valsartan et d'environ 3 %(-1,7 μg/min; IC 95 %: – 5,6 % à 14,9 %) pour l'amlodipine en dépitd'une baisse de pression artérielle similaire dans les deux groupes.

L'étude DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) a examiné plus en détaill'efficacité du valsartan sur la réduction de l'EUA chez 391 patientshy­pertendus (PA = 150/88 mmHg) diabétiques de type 2, albuminuriques (moyenne =102 μg/min; 20–700 μg/min) et dont la fonction rénale était préservée(cré­atininémie moyenne = 80 μmol/l). Les patients ont été randomisés pourrecevoir l'une des 3 doses de valsartan (160, 320 ou 640 mg une fois parjour) et ont été traités pendant 30 semaines. L'objectif de cette étudeétait de déterminer la dose optimale de valsartan afin de réduire l'EUA chezles patients hypertendus diabétiques de type 2. A 30 semaines, lepourcentage de variation de l'EUA était significativement réduit de 36 % parrapport à l'inclusion sous valsartan 160 mg (IC à 95 %: 22 à 47 %), et de44 % sous valsartan 320 mg (IC à 95 %: 31 à 54 %). Il a été conclu que160 à 320 mg de valsartan entraînaient des réductions cliniquementper­tinentes de l'EUA chez les patients hypertendus diabétiques de type 2.

L'étude VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) était une étudeinternati­onale, contrôlée, randomisée, en double aveugle, réalisée chez14 703 patients présentant un infarctus aigu du myocarde, et des signescliniques ou radiologiques d'insuffisance cardiaque congestive et/ou de signesde dysfonction ventriculaire systolique gauche (se manifestant par une fractiond'éjection ≤ 40 % à la ventriculographie isotopique ou ≤ 35 % àl'échocardio­graphie ou à l'angiographie ventriculaire de contraste). Lespatients étaient randomisés entre 12 heures et 10 jours après l'apparitiondes symptômes d'infarctus du myocarde pour recevoir du valsartan, du captoprilou une association de valsartan et de captopril. La durée moyenne du traitementa été de deux ans. Le critère principal d'évaluation était le délai avantmortalité, toutes causes confondues.

Le valsartan a été aussi efficace que le captopril sur la réduction de la« mortalité toutes causes confondues » après infarctus du myocarde. Lepourcentage de « mortalité toutes causes confondues » a été semblable dansl'ensemble des groupes de traitement: valsartan (19,9%), captopril (19,5%), etvalsartan + captopril (19,3%). L'association de valsartan et de captopril n'apas apporté de bénéfice supplémentaire par rapport au captopril administréseul. Il n'y a pas eu de différence entre le valsartan et le captopril sur la« mortalité toutes causes confondues » sur la base de l'âge, du sexe, del'appartenance ethnique, des traitements initiaux ou de la pathologiesous-jacente. Le valsartan a également été efficace sur l'allongement dudélai avant mortalité cardiovasculaire, la réduction de la mortalitécardi­ovasculaire, le taux d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque, larécidive d'infarctus du myocarde, l'arrêt cardiaque ressuscité et l'accidentvas­culaire cérébral non fatal (critère d'évaluation compositesecon­daire).

Le profil de tolérance du valsartan correspondait à l'évolution cliniquedes patients traités dans un contexte de post-infarctus du myocarde. En ce quiconcerne la fonction rénale, un doublement de la créatinine sérique a étéobservé chez 4,2 % des patients traités par valsartan, chez 4,8 % de ceuxtraités par l'association valsartan + captopril et chez 3,4 % de ceux traitéspar captopril. On a rapporté des arrêts de traitements en raison dedifférents types de dysfonctionnement rénal chez 1,1 % des patients traitéspar valsartan, 1,3 % de ceux traités par valsartan + captopril et 0,8 % deceux traités par captopril. L'évaluation des patients après un infarctus dumyocarde doit comporter une exploration de leur fonction rénale.

Il n'y a pas eu de différence sur la mortalité toutes causes confondues ousur la mortalité ou la morbidité cardiovasculaires lorsque des bêtabloquantsont été administrés concomitamment à l'association valsartan-captopril, auvalsartan seul ou au captopril seul. Quel que soit le traitement, la mortalitéa été inférieure dans le groupe de patients traités par un bêtabloquant, cequi suggère que le bénéfice connu des bêtabloquants dans cette populations'est maintenu pendant cette étude.

L'étude Val-HeFT était une étude clinique multicentrique, randomisée,con­trôlée, comparant l'effet du valsartan par rapport à un placebo sur lamorbidité et la mortalité chez 5 010 patients souffrant d'insuffisance­cardiaque de classe II (62 %), III (36 %) ou IV (2 %) selon la classificationNYHA, recevant les traitements standards et présentant une FEVG < 40 % etun diamètre télédiastolique ventriculaire gauche (DTDVG) > 2,9 cm/m2. Lestraitements à l'inclusion comportaient des IEC (93 %), des diurétiques(86 %), de la digoxine (67 %) et des bêtabloquants (36 %). La durée moyennedu suivi a été de près de deux ans. La dose moyenne quotidienne de VALSARTANdans l'étude Val-HeFT a été de 254 mg. L'étude comportait deux critèresprincipaux d'évaluation: la mortalité toutes causes confondues (délaijusqu'au décès) et le critère composite mortalité et morbidité liée àl'insuffisance cardiaque (délai avant le premier événement morbide). Cedernier critère a été défini comme suit: décès, mort subite ressuscitée,hos­pitalisation pour insuffisance cardiaque ou administration d'agentsinotro­piques ou vasodilatateurs pendant quatre heures ou plus, sanshospitali­sation.

Le critère « mortalité toutes causes confondues » a été similaire (p =NS) dans les groupes valsartan (19,7 %) et placebo (19,4 %). Le bénéficeprimaire a été une réduction de 27,5 % (IC à 95 %: 17 % à 37 %) durisque de première hospitalisation pour insuffisance cardiaque (13,9 % contre18,5 %). Les résultats semblant favoriser le placebo (critère compositemortalité et morbidité de 21,9 % sous placebo contre 25,4 % sous valsartan)ont été observés chez les patients recevant la triple association IEC,bêtabloquant et valsartan.

Les bénéfices sur la morbidité ont été les plus importants dans unsous-groupe de patients (n = 366) ne recevant pas d'IEC. Dans ce sous-groupe depatients, on a observé une réduction significative de 33 % (IC à95 %: –6 % à 58 %) de la mortalité toutes causes confondues sousvalsartan par rapport au placebo (17,3 % valsartan contre 27,1 % placebo)ainsi qu'une réduction significative de 44 % du critère composite de risquede mortalité et de morbidité (24,9 % valsartan contre 42,5 % placebo).

Chez les patients recevant un IEC sans bêtabloquant, la mortalité toutescauses confondues a été similaire (p = NS) dans les groupes valsartan(21,8 %) et placebo (22,5 %). Le critère composite de risque de mortalité etde morbidité a été significativement réduit de 18,3 % (IC à 95 %: 8 % à28 %) sous valsartan par rapport au placebo (31,0 % contre 36,3 %).

Dans la population globale de l'étude Val-HeFT, les patients traités parvalsartan ont eu une amélioration significative, par rapport au placebo, de laclasse fonctionnelle NYHA, ainsi que des signes et symptômes d'insuffisance­cardiaque, y compris la dyspnée, la fatigue, l'œdème et les râles. Lespatients traités par valsartan avaient une meilleure qualité de vie que ceuxtraités par le placebo ainsi que l'attestait la différence entre les scoresobtenus au questionnaire de qualité de vie Minnesota Living with Heart FailureQuality of Life à l'entrée et à la sortie de l'étude.

Par rapport aux patients sous placebo, une augmentation significative de lafraction d'éjection et une diminution significative du DTDVG entre l'inclusionet la fin de l'étude, ont été observées chez les patients sousvalsartan.

Hypertension

L’effet antihypertenseur du valsartan a été évalué dans quatre étudescliniques randomisées, en double aveugle, chez 561 patients pédiatriquesâgés de 6 à moins de 18 ans et 165 patients âgés de 1 à 6 ans. Lestroubles urinaires et rénaux ainsi que l’obésité étaient les pathologiessous-jacentes les plus fréquentes, pouvant contribuer à l’hypertension desenfants inclus dans ces études.

Expérience clinique chez les enfants âgés de 6 ans ou plus

Dans une étude clinique menée chez 261 patients pédiatriques hypertendusâgés de 6 à 16 ans, les patients de poids < 35 kg ont reçu 10, 40 et80 mg de valsartan comprimés une fois par jour (dose faible, intermédiaire etélevée) et les patients de poids ≥ 35 kg ont reçu 20, 80 et 160 mg devalsartan comprimés une fois par jour (dose faible, intermédiaire etélevée). A la fin des 2 semaines, le valsartan a diminué la pressionartérielle diastolique et systolique de façon dose dépendante.

Globalement, les trois doses de valsartan (faible, intermédiaire etélevée) ont diminué significativement la pression artérielle systoliqueres­pectivement de 8, 10, 12 mm Hg par rapport à l’état initial. Lespatients ont été re-randomisés soit pour continuer à recevoir la même dosede valsartan, soit pour recevoir le placebo. Chez les patients qui continuaientà recevoir la dose intermédiaire et élevée de valsartan, la pressionartérielle systolique au creux de l’effet a été diminuée de –4 et –7mm Hg par rapport à celle des patients ayant reçu le placebo. Chez lespatients qui continuaient à recevoir la faible dose de valsartan, la pressionartérielle systolique au creux de l’effet était similaire à celle observéechez les patients ayant reçu le placebo. Globalement, une efficacitéanti­hypertensive dose dépendante du valsartan a été observée dans tous lessous-groupes démographiques.

Dans une deuxième étude clinique ayant inclus 300 patients pédiatriqueshy­pertendus âgés de 6 à moins de 18 ans, les patients éligibles étaientrandomisés pour recevoir soit du valsartan, soit de l’énalapril pendant12 semaines. Les enfants de poids compris entre ≥ 18 kg et < 35 kgrecevaient valsartan 80 mg ou énalapril 10 mg, ceux de poids compris entre≥ 35 kg et < 80 kg recevaient valsartan 160 mg ou énalapril 20 mg,ceux de poids ≥ 80 mg recevaient valsartan 320 mg ou énalapril 40 mg. Ladiminution de la pression artérielle systolique a été comparable chez lespatients ayant reçu le valsartan (15 mm Hg) et chez ceux ayant reçul’énalapril (14 mm Hg) (p de non infériorité<0,0001).

Des résultats similaires ont été observés pour la pression artérielledias­tolique, qui a été diminuée de 9,1 mm Hg et de 8,5 mm Hg respectivementavec le valsartan et l’énalapril.

Lors d’une troisième étude clinique en ouvert, portant sur 150 patientspé­diatriques hypertendus de 6 à 17 ans, les patients éligibles (PAsystolique ≥ 95e percentile pour l’âge, le sexe et la taille) ont reçu levalsartan pendant 18 mois pour évaluer l’innocuité et la tolérance. Surles 150 patients participant à cette étude, 41 patients ont aussi reçu unmédicament concomitant antihypertenseur. La dose initiale et les dosesd’entretien des patients ont été déterminées en fonction de leurcatégorie de poids. Les patients pesant > 18 à < 35 kg, ≥ 35 à< 80 kg et ≥ 80 à < 160 kg ont reçu respectivement 40 mg, 80 mgand 160 mg puis les doses ont augmenté respectivement à 80 mg, 160 mg et320 mg après une semaine. Une moitié des patients inclus (50,0 %, n = 75)avaient une MRC dont 29,3 % (44) des patients atteints d’une MRC de stade 2(DFG de 60 à 89 ml/min/1,73 m2) ou de stade 3 (DFG de 30 à59 ml/min/1,73 m2). Les réductions moyennes de la pression artériellesys­tolique étaient de 14,9 mmHg chez tous les patients (inclusion133,5 mmHg­), 18,4 mmHg chez les patients atteints d’une MRC (inclusion131,9 mmHg) et 11,5 mmHg chez les patients sans MRC (inclusion135,1 mmHg­).

Le pourcentage de patients ayant une PA globale contrôlée (PA systolique etdiastolique < 95e percentile) était légèrement plus élevé dans le groupeMRC (79,5 %) que dans le groupe non MRC (72,2 %).

Expérience clinique chez les enfants âgés de moins de 6 ans

Trois études cliniques ont été menées respectivement chez 291 patientsâgés de 1 à 5 ans. Aucun enfant âgé de moins de 1 an n’a été inclusdans ces études.

Dans la première étude, menée chez 90 patients, la dose-réponse n’apas pu être démontrée, mais dans la deuxième étude menée chez75 patients, des doses plus élevées de valsartan ont été associées à desdiminutions plus importantes de la pression artérielle.

La troisième étude était une étude randomisée en double aveugle de6 semaines, visant à évaluer la relation dose-réponse du valsartan chez126 enfants âgés de 1 an à 5 ans souffrant d'hypertension, avec ou sansMRC, randomisés pour recevoir soit la dose de 0,25 mg/kg soit celle de4 mg/kg de poids corporel. A la fin de l’étude, la réduction de lapression artérielle systolique moyenne et de la pression artérielledias­tolique moyenne avec le valsartan dosé à 4,0 mg/kg par rapport auvalsartan dosé à 0,25 mg/kg, était de 8,5/6,8 mmHg contre 4,1/0,3 mmHg,­respectivement ; (p=0,0157/p<0­,0001). De même, le sous-groupe atteint deMRC a également présenté des réductions des pressions artériellessys­tolique et diastolique moyennes avec le valsartan dosé à 4,0 mg/kg,comparé au valsartan dosé à 0,25 mg/kg (9,2/6,5 mmHg versus1,2/+1,3 m­mHg).

L’Agence Européenne du Médicament a exonéré le laboratoire del’obligation de soumettre les résultats des études de VALSARTAN ZENTIVA dansl’ensemble des sous-groupes de la population pédiatrique dansl’insuffisance cardiaque et dans l’insuffisance cardiaque après uninfarctus du myocarde récent. Voir rubrique 4.2 pour plus d’information surl’utilisation dans la population pédiatrique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale de valsartan seul, les pics de concentration­plasmatique de valsartan sont atteints après 2 à 4 heures avec lescomprimés et 1 à 2 heures avec une solution buvable. La biodisponibili­téabsolue moyenne est de 23 % et 39 % respectivement avec les comprimés et unesolution buvable. L’exposition systémique et le pic de concentration­plasmatique de valsartan sont environ 1,7 fois et 2,2 fois plus élevés avecune solution buvable qu’avec les comprimés. Les concentrations sanguines devalsartan (mesurées par l'AUC) et les pics plasmatiques (Cmax) diminuentrespec­tivement d'environ 40 % et 50 % si le valsartan est administré au coursd'un repas, mais les taux plasmatiques sont similaires 8 heures après laprise, que le patient ait été à jeun ou non. Toutefois, cette réduction del'AUC n'est pas associée à une diminution cliniquement significative del'effet thérapeutique, c'est pourquoi le valsartan peut être pris pendant ouen dehors des repas.

Le volume de distribution à l'état d'équilibre du valsartan aprèsadministration intraveineuse est d'environ 17 litres, ce qui indique qu'il n'ya pas de distribution importante du valsartan dans les tissus. La liaison duvalsartan aux protéines sériques est forte (94 à 97 %); il se lieprincipalement à l'albumine.

Le valsartan n'est pas largement biotransformé puisque seuls 20 % de ladose sont retrouvés sous forme de métabolites. De faibles concentration­splasmatiques d'un métabolite hydroxy ont été retrouvées (moins de 10 % del'AUC du valsartan). Ce métabolite est inactif sur le plan pharmacologique.

Le valsartan se caractérise par une décroissance cinétiquemulti­exponentielle (t1/2α < 1 h et t1/2β d'environ 9 heures).L'ex­crétion du valsartan se fait principalement par voie biliaire dans lesfécès (environ 83 % de la dose) mais également par voie rénale dans lesurines (environ 13 % de la dose), essentiellement sous forme inchangée. Aprèsadministration intraveineuse, la clairance plasmatique du valsartan estd'environ 2 l/h et sa clairance rénale de 0,62 l/h (environ 30 % de laclairance totale). La demi-vie du valsartan est de 6 heures.

Le délai moyen pour atteindre le pic de concentration plasmatique et lademi-vie d'élimination du valsartan chez les patients ayant une insuffisancecar­diaque ont été semblables à ceux observés chez les volontaires sains. Lesvaleurs de l'AUC et de la Cmax du valsartan augmentent de manière linéaire etsont presque proportionnelles à la dose sur l'éventail des doses cliniques(40 à 160 mg deux fois par jour). Le rapport d'accumulation moyen estd'environ 1,7. La clairance apparente du valsartan après administration oraleest d'environ 4,5 l/h. L'âge n'a pas d'influence sur la clairance apparentechez les patients ayant une insuffisance cardiaque.

Sujets âgés

Chez certaines personnes âgées, des concentrations sanguines du valsartanlégèrement plus élevées que chez des sujets jeunes ont été constatées,sans toutefois que cela ait une signification clinique.

Altération de la fonction rénale

On n'a constaté aucune corrélation entre la fonction rénale et lesconcentrations sanguines du valsartan, ce qui est attendu pour une substancedont la clairance rénale ne représente que 30 % de la clairance plasmatiquetotale. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est requise chez lespatients présentant une atteinte rénale (clairance de la créatinine >10 ml/min).

Il n'y a actuellement pas d'expérience sur l'innocuité de valsartan chezles patients dont la clairance de la créatinine est < 10 ml/min et chez lespatients dialysés. Le valsartan doit donc être utilisé avec prudence chez cespatients (voir rubrique 4.2 et 4.4).

Du fait de sa forte liaison aux protéines plasmatiques, une élimination duvalsartan par dialyse est peu probable.

Insuffisance hépatique

Environ 70 % de la dose absorbée sont éliminés par voie biliaire,essen­tiellement sous forme inchangée. Le valsartan ne subit pas debiotransformation importante. Un doublement de l'exposition (AUC) a étéobservée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère àmodérée par rapport aux sujets sains. Cependant, aucune corrélation entre lesconcentrations plasmatiques de valsartan et la gravité du dysfonctionne­menthépatique n'a été observée. VALSARTAN ZENTIVA n'a pas été étudié chezdes patients atteints de dysfonctionnement hépatique sévère (voir rubriques4.2, 4.3 et 4.4).

Dans une étude chez 26 patients pédiatriques hypertendus (âgés de 1 à16 ans) recevant une dose unique de suspension de valsartan (0,9 à 2 mg/kgen moyenne, avec une dose maximum de 80 mg), la clairance (litres/h/kg) duvalsartan a été similaire quel que soit l’âge entre 1 an et 16 ans etcomparable à celle des adultes recevant la même formulation (voir «Absorption » dans la rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

L’utilisation chez les patients pédiatriques ayant une clairance de lacréatinine < 30 ml/min et chez les patients pédiatriques sous dialysen’a pas été étudiée. Par conséquent, le valsartan n’est pas recommandéchez ces patients. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez lespatients pédiatriques ayant une clairance de la créatinine > 30 ml/min. Lafonction rénale et la kaliémie devront être étroitement surveillées (voirrubriques 4.2 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction, n'ont pasrévélé de risque particulier pour l'homme.

Chez le rat, des doses toxiques maternelles (600 mg/kg/jour) dans lesderniers jours de la gestation et de la lactation, ont entraîné une survie etun gain pondéral inférieurs ainsi qu'un retard de développement (décollementde l'auricule, ouverture du conduit auditif) chez la progéniture (voir rubrique4.6). Ces doses chez le rat (600 mg/kg/jour) représentent environ 18 fois ladose recommandée chez l'homme sur la base de mg/m2 (les calculs supposent unedose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg).

Lors des études non cliniques de sécurité, l'administration chez le rat defortes doses de valsartan (200 à 600 mg/kg de poids corporel) a entraînéune diminution des paramètres relatifs aux globules rouges (érythrocytes,hé­moglobine, hématocrite) et l'apparition de signes probants d'altération del'hémodynamique rénale (urémie légèrement augmentée, hyperplasie tubulairerénale et basophilie chez les mâles). Ces doses chez le rat (200 à600 mg/kg/jour) représentent environ 6 à 18 fois la dose recommandée chezl'homme sur la base de mg/m2 (les calculs supposent une dose orale de320 mg/jour et un patient de 60 kg).

Des doses identiques chez le ouistiti ont entraîné des altérationssi­milaires mais plus sévères, en particulier au niveau rénal, où lesaltérations ont évolué vers une néphropathie incluant une augmentation del'urée et de la créatinine.

On a également observé une hypertrophie des cellules juxtaglomérula­iresrénales dans les deux espèces. On a jugé que toutes ces altérationsré­sultaient de l'activité pharmacologique du valsartan, qui produit unehypotension prolongée, particulièrement chez le ouistiti. L'hypertrophie descellules juxtaglomérulaires rénales ne semble pas être pertinente aux dosesthérapeutiques de valsartan chez l'homme.

Des administrations orales quotidiennes de valsartan à des doses aussifaibles que 1 mg/kg/jour (environ 10–35 % de la dose pédiatrique maximalerecommandée de 4 mg/kg/jour sur la base de l’exposition systémique)ad­ministrées chez les rats nouveaux-nés/jeunes (de 7 à 70 jours après lanaissance) a entraîné des lésions rénales irréversibles et permanentes.

Les effets mentionnés ci-dessus correspondent à un effet pharmacologiqu­eexagéré attendu des inhibiteurs de l’enzyme de conversion et desantagonistes de l’angiotensine II de type 1. De tels effets sont observéslorsque des rats sont traités pendant les 13 premiers jours de leur vie. Cettepériode correspond à la période de gestation de 36 semaines chez l’homme,qui peut éventuellement se prolonger jusqu’à 44 semaines après laconception. Les rats jeunes de l’étude valsartan ont été traitésjusqu’au jour 70 et la survenue d’un effet sur la maturation rénale (4–6semaines après la naissance) ne peut être exclue. La maturation des fonctionsrénales est un processus évolutif au cours de la première année de vie chezl’homme. Ainsi, une conséquence clinique chez les enfants âgés de moins de1 an ne peut être exclue, même si les données précliniques n’indiquentpas de problème de sécurité d’emploi chez les enfants âgés de plus de1 an.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, sorbitol E420,carbonate de magnésium, amidon de maïs prégélatinisé, povidone K-25,fumarate de stéaryle de sodique, laurilsulfate de sodium, crospovidonetype A.

Pelliculage

Lactose monohydraté, hypromellose, talc, macrogol 6000, oxyde de fer jaune(E 172), oxyde de fer brun (E 172), indigotine (E132).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 28, 30, 56, 90, 98, 280 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC (triplex)/Alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 rue du Val de Marne

75013 Paris

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 493 121 5 3 : 14 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC(­triplex)/Alumi­nium).

· 34009 493 122 1 4 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC(­triplex)/Alumi­nium).

· 34009 493 123 8 2 : 56 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC(­triplex)/Alumi­nium).

· 34009 493 124 4 3 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC(­triplex)/Alumi­nium).

· 34009 578 016 1 8 : 280 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC(­triplex)/Alumi­nium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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