VAXIGRIPTETRA, suspension injectable en seringue préremplie. Vaccin grippal quadrivalent (inactivé, à virion fragmenté) - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VAXIGRIPTETRA, suspension injectable en seringue préremplie

Vaccin grippal quadrivalent (inactivé, à virion fragmenté)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Virus de la grippe (inactivé, fragmenté) des souches suivantes* :

A/Victoria/2570/2019 (H1N1)pdm09 – souche analogue (A/Victoria/2570/2019,­IVR-215)

.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............15 mi­crogrammes HA

A/Cambodia/e0826360/2­020 (H3N2) – souche analogue (A/Tasmania/503/2020,IVR-221)

.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......

.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........15 mi­crogrammes HA

B/Washington/02/2019 – souche analogue (B/Washington/02/2019, typesauvage).­.............­.............­....

.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............15 mi­crogrammes HA

B/Phuket/3073/2013 – souche analogue (B/Phuket/3073/201­3, type sauvage).....­.............­.............­......

.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............15 mi­crogrammes HA

Pour une dose de 0,5 mL

* cultivées sur œufs embryonnés de poules provenantd’éle­vages sains

** hémagglutinine

Ce vaccin est conforme aux recommandations de l'OMS (dans l'HémisphèreNord) et à la décision de l’UE pour la saison 2021/2022.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

VAXIGRIPTETRA peut contenir des traces d’œuf, comme l’ovalbumine, destraces de néomycine, de formaldéhyde et d’octoxinol-9, utilisés lors duprocédé de fabrication (voir rubrique 4.3).

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension injectable en seringue préremplie.

Le vaccin, après avoir été agité doucement, est un liquide opalescent,in­colore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

VAXIGRIPTETRA est indiqué pour la prévention de la grippe causée par lesdeux sous-types viraux de la grippe A et les deux types viraux de la grippe Bcontenus dans le vaccin pour :

· l’immunisation active des adultes, incluant les femmes enceintes, et desenfants à partir de l’âge de 6 mois.

· la protection passive des nourrissons âgés de moins de 6 mois et nésde femmes vaccinées pendant leur grossesse (voir rubriques 4.4,4.6 et 5.1).

VAXIGRIPTETRA doit être utilisé sur la base des recommandation­sofficielles.

4.2. Posologie et mode d'administration

D’après l’expérience clinique acquise avec le vaccin trivalent, larevaccination annuelle avec le vaccin grippal est recommandée en raison de ladurée de l’immunité conférée par le vaccin et parce que les souches devirus grippal en circulation peuvent changer d’une année à l’autre.

Adultes : une dose de 0,5 mL.

Population pédiatrique

· Enfants âgés de 6 mois à 17 ans : une dose de 0,5 mL.

Chez les enfants âgés de moins de 9 ans n’ayant pas été vaccinésauparavant, une seconde dose de 0,5 mL devra être administrée après unintervalle d’au moins 4 semaines.

· Nourrissons âgés de moins de 6 mois : la sécurité et l’efficacitéde l’administration de VAXIGRIPTETRA (immunisation active) n’ont pas étéétablies. Aucune donnée n’est disponible.

Concernant la protection passive, une dose de 0,5 mL administrée à unefemme enceinte peut protéger les nourrissons de la naissance à près de6 mois d’âge ; cependant, les nourrissons peuvent ne pas être tousprotégés (voir rubrique 5.1).

Le vaccin doit être injecté par voie intramusculaire ou sous-cutanée.

L’injection intramusculaire se fait de préférence dans la partieantérola­térale de la cuisse (ou le muscle deltoïde si la masse musculaire estsuffisante) chez les enfants âgés de 6 à 35 mois, ou dans le muscledeltoïde chez les enfants à partir de 36 mois et chez les adultes.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration dumédicament

Pour les instructions concernant la préparation du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives, à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ou à tout constituant pouvant être présent àl’état de traces comme les œufs (ovalbumine, protéines de poulet), lanéomycine, le formaldéhyde et l’octoxinol-9.

La vaccination doit être différée en cas de maladie fébrile modérée ousévère ou de maladie aiguë.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et lenuméro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Comme pour tous les vaccins injectables, il est nécessaire de toujoursdisposer d’un traitement médical approprié et de surveiller le sujet dansl’éventualité d’une réaction anaphylactique suite à l’administrationdu vaccin.

VAXIGRIPTETRA ne doit en aucun cas être administré par voieintravascu­laire.

Comme avec les autres vaccins administrés par voie intramusculaire, cevaccin doit être administré avec précaution chez les sujets présentant unethrombocytopénie ou un trouble de la coagulation, car des saignements peuventsurvenir suite à une administration intramusculaire chez ces sujets.

Une syncope (évanouissement), en réaction psychogène à l’injection avecune aiguille, peut survenir après, voire avant, toute vaccination. Des mesuresdoivent être mises en place pour prévenir toute blessure due àl’évanouissement et prendre en charge les réactions syncopales.

VAXIGRIPTETRA vise à conférer une protection contre les souches de virusgrippal à partir desquelles le vaccin a été préparé.

Comme pour tout vaccin, la vaccination avec VAXIGRIPTETRA peut ne pasprotéger toutes les personnes vaccinées.

Concernant la protection passive, les nourrissons âgés de moins de 6 moisnés de femmes vaccinées au cours de leur grossesse peuvent ne pas être tousprotégés (voir rubrique 5.1).

La réponse en anticorps chez les patients présentant une immunodépressi­onendogène ou iatrogène peut être insuffisante.

Interférence avec des tests sérologiques

Voir la rubrique 4.5.

VAXIGRIPTETRA contient du potassium et du sodium

Ce vaccin contient moins de 1 mmol (39 mg) de potassium et moins de 1 mmol(23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sanspotassium » et « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec VAXIGRIPTETRA.

D’après l’expérience clinique acquise avec Vaxigrip, VAXIGRIPTETRA peutêtre administré en même temps que d’autres vaccins. Des sites d’injectiondis­tincts et des aiguilles différentes doivent être utilisés en casd’administration concomitante.

La réponse immunitaire peut être réduite si le patient est sous traitementimmu­nosuppresseur.

Après vaccination antigrippale, il a été observé des résultatsfaussement positifs de tests sérologiques utilisant la méthode ELISA pourdétecter les anticorps contre HIV1, hépatite C, et en particulier HTLV1. Latechnique Western Blot infirme les résultats faussement positifs des testsELISA. Les résultats faussement positifs pourraient être dus à la réponseIgM induite par le vaccin.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes enceintes présentent un risque élevé de complications dues àla grippe, dont travail et accouchement prématurés, hospitalisation et décès: les femmes enceintes devraient recevoir un vaccin grippal.

VAXIGRIPTETRA peut être utilisé à tous les stades de la grossesse.

Les données de sécurité disponibles pour les vaccins grippaux inactivéssont plus importantes pour les deuxième et troisième trimestres que pour lepremier trimestre de grossesse. Les données mondiales d’utilisation desvaccins grippaux inactivés, incluant VAXIGRIPTETRA et Vaxigrip (vaccin grippaltrivalent inactivé), n’indiquent pas d’issues anormales pour le fœtus etpour la mère, attribuables au vaccin. Ceci est cohérent avec les résultatsobservés dans une étude clinique dans laquelle VAXIGRIPTETRA et Vaxigrip ontété administrés chez des femmes enceintes au cours du deuxième ou dutroisième trimestre (230 grossesses exposées et 231 naissances vivantes pourVAXIGRIPTETRA et 116 grossesses exposées et 119 naissances vivantes pourVaxigrip).

Les données de quatre études cliniques menées avec le vaccin grippaltrivalent inactivé (Vaxigrip) administré chez des femmes enceintes au cours dudeuxième ou du troisième trimestre (plus de 5000 grossesses exposées et plusde 5000 naissances vivantes suivies jusqu’à environ 6 mois aprèsl’accouche­ment) n'indiquent pas d’issues anormales pour le fœtus, lenouveau-né, le nourrisson et la mère, attribuables au vaccin.

Au cours des études cliniques menées en Afrique du Sud et au Népal, il n'yavait pas de différence significative entre les groupes Vaxigrip et placeboconcernant les évènements pouvant affecter le fœtus, le nouveau-né, lenourrisson et la mère (dont les fausses couches, les mort-nés, les naissancespré­maturées et le faible poids à la naissance).

Au cours d’une étude clinique menée au Mali, il n'y avait pas dedifférence significative entre les groupes Vaxigrip et contrôle (vaccinconjugué quadrivalent contre le méningocoque) concernant le taux de naissancespré­maturées, le taux d’enfants mort-nés, et le taux d’enfants de faiblepoids à la naissance/petit poids pour l’âge gestationnel.

Pour plus d'informations, voir les rubriques 4.8 et 5.1.

Une étude effectuée chez l’animal avec VAXIGRIPTETRA n’a pas mis enévidence d’effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, ledéveloppement embryo-fœtal ou le développement post-natal précoce.

VAXIGRIPTETRA peut être administré en cas d’allaitement.

Aucune donnée sur la fertilité n’est disponible chez l’homme. Uneétude effectuée chez l’animal avec VAXIGRIPTETRA n’a pas mis en évidenced’effets délétères sur la fertilité des femelles.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

VAXIGRIPTETRA n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

La tolérance de VAXIGRIPTETRA a été évaluée au cours de six essaiscliniques durant lesquels 3040 adultes âgés de 18 à 60 ans,1392 per­sonnes âgées, de plus de 60 ans, et 429 enfants âgés de 9 à17 ans ont reçu une dose de VAXIGRIPTETRA, 884 enfants âgés de 3 à 8 ansont reçu une ou deux doses de VAXIGRIPTETRA en fonction de leurs antécédentsde vaccination antigrippale, et 1614 enfants âgés de 6 à 35 mois ont reçudeux doses (0,5 mL) de VAXIGRIPTETRA.

La plupart des effets sont en général survenus dans les 3 jours suivant lavaccination et se sont spontanément résolus dans les 1 à 3 jours suivantleur apparition. Ces effets étaient d’intensité légère.

Pour toutes les populations, y compris la totalité du groupe des enfantsâgés de 6 à 35 mois, les effets indésirables les plus fréquemmentrap­portés après la vaccination étaient la douleur au site d’injection(entre 52,8 % et 56,5 % chez les enfants âgés de 3 à 17 ans et lesadultes, 26,8 % chez les enfants âgés de 6 à 35 mois et 25,8 % chez lespersonnes âgées). Dans la sous-population des enfants âgés de moins de24 mois, l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté étaitl’irritabilité (32,3 %).

Dans la sous-population des enfants âgés de 24 à 35 mois, l’effetindésirable le plus fréquemment rapporté est le malaise (26,8 %).

Les autres effets indésirables les plus fréquemment rapportés après lavaccination étaient :

· Chez les adultes : céphalées (27,8 %), myalgies (23 %) et malaise(19,2 %),

· Chez les personnes âgées : céphalées (15,6 %) et myalgies(13,9 %),

· Chez les enfants âgés de 9 à 17 ans : myalgies (29,1 %), céphalées(24,7 %), malaise (20,3 %) et gonflement au site d’injection (10,7 %),

· Chez les enfants âgés de 3 à 8 ans : malaise (30,7 %), myalgies(28,5 %), céphalées (25,7 %), gonflement au site d’injection (20,5 %),érythème au site d’injection (20,4 %), induration au site d’injection(16,4 %), frissons (11,2 %).

· Chez tous les enfants âgés de 6 à 35 mois : fièvre (20,4 %) etérythème au site d’injection (17,2 %),

· Chez les enfants âgés de moins de 24 mois : perte de l’appétit(28,9 %), pleurs anormaux (27,1 %), vomissements (16,1 %) et somnolence(13,9 %),

· Chez les enfants âgés de 24 à 35 mois : céphalées (11,9 %) etmyalgies (11,6 %).

Les effets indésirables étaient, de manière générale, moins fréquentschez les personnes âgées que chez les adultes et les enfants.

Les données ci-dessous résument les fréquences des effets indésirablesen­registrés suivant la vaccination avec VAXIGRIPTETRA au cours des essaiscliniques et de la surveillance après commercialisation à traversle monde.

Les événements indésirables sont classés en fonction de leur fréquenceselon la convention suivante :

Très fréquent (≥ 1/10) ;

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ;

Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ;

Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ;

Très rare (< 1/10 000).

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles) : des effets indésirables ont été rapportés après la mise surle marché de VAXIGRIPTETRA de manière spontanée. Étant donné que cesréactions ont été rapportées volontairement à partir d'une population detaille incertaine, il n'est pas possible d'estimer de façon fiable leurfréquence.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre décroissant de gravité.

Adultes et personnes âgées

Le profil de tolérance présenté ci-dessous se base sur :

· les données provenant de 3040 adultes âgés de 18 à 60 ans et de1392 personnes âgées, de plus de 60 ans.

· les données provenant de la surveillance après commercialisation àtravers le monde (<em>).</em>

(1) Chez les adultes (2) Peu fréquent chez les personnes âgées (3) Rarechez les adultes

(4) Chez les personnes âgées (5) Rare chez les personnes âgées (6)Fréquent chez les personnes âgées

Population pédiatrique

Le profil de tolérance présenté ci-dessous se base sur :

· les données provenant de 429 enfants âgés de 9 à 17 ans ayant reçuune dose de VAXIGRIPTETRA et de 884 enfants âgés de 3 à 8 ans ayant reçuune ou deux doses de VAXIGRIPTETRA en fonction de leurs antécédents devaccination antigrippale.

· les données provenant de la surveillance après commercialisation àtravers le monde (<em>).</em>

(1) Rapportée chez un enfant âgé de 3 ans (2) Rapportés chez les enfantsâgés de 3 à 8 ans

(3) Fréquent chez les enfants âgés de 9 à 17 ans (4) Rapportés chezles enfants âgés de 9 à 17 ans

Le profil de tolérance présenté ci-dessous se base sur :

· les données provenant de 1614 enfants âgés de 6 à 35 mois ayantreçu deux doses de VAXIGRIPTETRA.

· les données provenant de la surveillance après commercialisation àtravers le monde (<em>).</em>

(1) Rapportés chez les enfants âgés de 24 mois et plus (2) Peu fréquentschez les enfants âgés de 24 mois et plus

(3) Rares chez les enfants âgés de moins de 24 mois (4) Rares chez lesenfants âgés de 24 mois et plus

(5) Rapportés chez les enfants âgés de moins de 24 mois

Chez les enfants âgés de 6 mois à 8 ans, le profil de tolérance deVAXIGRIPTETRA était le même après la première et la seconde injection, avecune tendance à une moindre incidence des effets indésirables après la secondeinjection par rapport à la première chez les enfants âgés de 6 à35 mois.

Les évènements indésirables suivants ont été rapportés aprèscommerci­alisation de Vaxigrip. Une relation causale avec VAXIGRIPTETRA n'a pasété établie.

· Affections hématologiques et du système lymphatique

Thrombocytopénie transitoire (1), lymphadénopat­hie (1)

· Affections du système nerveux

Paresthésie (1), Syndrome de Guillain-Barré (SGB), névrite, névralgie,con­vulsions, encéphalomyélite.

· Affections vasculaires

Vascularites, telles que purpura de Henoch-Schonlein, avec atteinte rénaletransitoire dans certains cas.

(1) Ces événements indésirables n'ont été rapportés lors des essaiscliniques que dans certains groupes d'âge (voir Liste tabulée des effetsindésirables)

Le profil de tolérance de VAXIGRIPTETRA observé chez un nombre limité desujets présentant des comorbidités inclus dans les études cliniques nediffère pas de celui observé dans la population générale. De plus, lesétudes menées avec Vaxigrip chez des patients ayant subi une transplantati­onrénale et des patients asthmatiques n’ont montré aucune différence majeureen termes de profil de tolérance de Vaxigrip dans ces populations.

Femme enceintes

Au cours des études cliniques menées avec Vaxigrip en Afrique du Sud et auMali chez des femmes enceintes (voir rubriques 4.6 et 5.1), les fréquences desréactions locales et systémiques sollicitées rapportées dans les 7 jourssuivant l’administration du vaccin, étaient comparables à celles rapportéespour la population adulte au cours des études cliniques menées avec Vaxigrip.Au cours de l’étude clinique menée en Afrique du Sud, les réactions localesétaient plus fréquentes dans le groupe Vaxigrip que dans le groupe placebo,aussi bien dans les cohortes séronégatives pour le VIH que dans les cohortesséropo­sitives. Il n’y avait pas d’autres différences significatives­concernant les réactions sollicitées entre les groupes Vaxigrip et placebodans les deux cohortes.

Au cours d’une étude clinique menée avec VAXIGRIPTETRA en Finlande chezdes femmes enceintes (voir rubriques 4.6 et 5.1), les fréquences desréactions locales et systémiques sollicitées rapportées dans les 7 jourssuivant l'administration de VAXIGRIPTETRA, étaient comparables à cellesrapportées pour la population adulte (à l’exclusion des femmes enceintes) aucours des études cliniques menées avec VAXIGRIPTETRA, même si elles étaientplus élevées pour certaines réactions indésirables (douleur au sited'injection, malaise, frissons, maux de tête, myalgies).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas d’administration d’une dose plus importante que la doserecommandée (surdosage) ont été rapportés avec VAXIGRIPTETRA. Lorsque deseffets indésirables étaient rapportés, ils correspondaient au profil detolérance de VAXIGRIPTETRA décrit dans la rubrique 4.8.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : vaccins contre la grippe, code ATC :J07BB02.

VAXIGRIPTETRA confère une immunisation active contre quatre souches viralesde la grippe (deux sous-types A et deux types B) contenues dans le vaccin.

VAXIGRIPTETRA induit la production d’anticorps humoraux dirigés contre leshémagglutinines dans les 2 à 3 semaines. Ces anticorps neutralisent lesvirus grippaux.

Il n’existe aucune corrélation entre les taux spécifiques de titres enanticorps après vaccination avec des vaccins grippaux inactivés, mesurés parinhibition de l’hémagglutination (IHA) et la protection contre la grippe,mais les titres en anticorps IHA ont été utilisés comme mesure del’activité vaccinale. Lors d’études chez l’homme, des titres enanticorps IHA ≥ 1:40 ont été associés à une protection contre la grippechez jusqu’à 50 % des sujets.

Les virus grippaux étant en constante évolution, les souches viralessélecti­onnées pour les vaccins sont revues tous les ans par l’OMS.

La revaccination annuelle avec VAXIGRIPTETRA n’a pas été étudiée.Cependant, d’après l’expérience clinique acquise avec le vaccin trivalent,la vaccination annuelle contre la grippe est recommandée en raison de la duréede l’immunité conférée par le vaccin et parce que les souches de virusgrippal en circulation peuvent changer d’une année à l’autre.

Population pédiatrique

· Enfants âgés de 6 à 35 mois (immunisation active) :

Une étude randomisée contre placebo a été menée dans 4 régions(Afrique, Asie, Amérique Latine et Europe) sur 4 saisons grippales, chez plusde 5400 enfants âgés de 6 à 35 mois ayant reçu deux doses (0,5 mL) deVAXIGRIPTETRA (N=2722), ou un placebo (N=2717) à 28 jours d’intervalle pourévaluer l’efficacité de VAXIGRIPTETRA dans la prévention de la grippebiologi­quement confirmée, causée par une souche A et/ou B, quelle qu’ellesoit, et causée par des souches similaires à celles du vaccin (déterminéespar séquençage).

La grippe biologiquement confirmée était définie comme un syndromepseudo-grippal [apparition d’une fièvre ≥ 38°C (qui persiste au moins24 heures) en même temps qu’au moins un des symptômes suivants : toux,congestion nasale, rhinorrhée, pharyngite, otite, vomissements ou diarrhées],bi­ologiquement confirmée par réaction en chaîne par polymérase-transcriptase­inverse (RT-PCR [Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction]) et/ou culturevirale.

Tableau 1 : taux d’attaque de la grippe et efficacité de VAXIGRIPTETRAcontre la grippe biologiquement confirmée chez les enfants âgés de 6 à35 mois

N : nombre d’enfants analysés (population totale)

n : nombre d’enfants remplissant les critères énumérés

IC : intervalle de confiance

De plus, une analyse complémentaire prédéfinie a montré que VAXIGRIPTETRA­prévenait 56,6 % (IC à 95 % : 37,0 ; 70,5) des grippes sévèresbiologi­quement confirmées dues à n’importe quelle souche, et 71,7 % (IC à95 % : 43,7 ; 86,9) des grippes sévères biologiquement confirmées dues àdes souches similaires à celles du vaccin. En outre, les sujets ayant reçuVAXIGRIPTETRA avaient 59,2 % (IC à 95 % : 44,4 ; 70,4) moins de risques deprésenter une grippe nécessitant une consultation médicale que les sujetsayant reçu le placebo.

Les grippes sévères biologiquement confirmées étaient définies comme dessyndromes pseudo-grippaux biologiquement confirmés par RT-PCR et/ou culturevirale avec au moins un des éléments suivants :

o fièvre > 39,5°C pour les sujets âgés de moins de 24 mois ou ≥39,0°C pour les sujets âgés de 24 mois et plus,

o et/ou au moins un symptôme significatif d’un syndrome pseudo-grippalempêchant l’activité quotidienne (toux, congestion nasale, rhinorrhée,pha­ryngite, otite, vomissements, diarrhées),

o et/ou un des événements suivants : otite moyenne aiguë, infectionaiguë des voies respiratoires inférieures (pneumonie, bronchiolite, bronchite,croup), hospitalisation.

· Enfants âgés de 3 à 8 ans (immunisation active) :

D’après les réponses immunitaires observées chez les enfants âgés de3 à 8 ans, l’efficacité de VAXIGRIPTETRA dans cette population devraitêtre au moins similaire à l’efficacité observée chez les enfants de 6 à35 mois (voir « Enfants âgés de 6 à 35 mois » ci-dessus et «Immunogénicité de VAXIGRIPTETRA » ci-dessous).

· Nourrissons âgés de moins de 6 mois nés de femmes vaccinées au coursde leur grossesse (protection passive) :

Les nourrissons âgés de moins de 6 mois présentent un risque élevé degrippe, résultant en un taux élevé d'hospitalisation. Cependant, les vaccinsgrippaux ne sont pas indiqués pour l’immunisation active de cegroupe d'âge.

L’efficacité chez les nourrissons nés de femmes ayant reçu une seuledose de 0,5 mL de VAXIGRIPTETRA au cours du deuxième ou du troisièmetrimestre de grossesse n’a pas été étudiée. Cependant, l’efficacitéchez les nourrissons nés de femmes ayant reçu une seule dose de 0,5 mL duvaccin grippal trivalent inactivé (Vaxigrip) pendant le deuxième ou letroisième trimestre de grossesse a été démontrée au cours des étudescliniques et peut être extrapolée à VAXIGRIPTETRA.

L’efficacité du vaccin grippal trivalent inactivé (Vaxigrip) chez lesnourrissons nés de femmes vaccinées au cours du premier trimestre de grossessen’a pas été étudiée au cours de ces études. Si la vaccination grippaleest considérée nécessaire au cours du premier trimestre de grossesse, elle nedoit pas être reportée (voir rubrique 4.6).

Au cours des études cliniques de phase IV, randomisées et contrôlées,menées au Mali, au Népal et en Afrique du Sud, environ 5000 femmes enceintesont reçu Vaxigrip (vaccin grippal trivalent) et environ 5000 femmes enceintesont reçu un placebo ou un vaccin contrôle (vaccin conjugué quadrivalentcontre le méningocoque), au cours du deuxième ou du troisième trimestre degrossesse. L’efficacité vaccinale dans la prévention de la grippebiologi­quement confirmée chez les femmes enceintes a été évaluée commecritère secondaire dans ces trois études.

Les études menées au Mali et en Afrique du Sud ont démontrél’effi­cacité de Vaxigrip dans la prévention de la grippe chez les femmesenceintes suite à leur vaccination au cours de ces trimestres de grossesse(voir tableau 2). Dans l'étude menée au Népal, l'efficacité de Vaxigrip dansla prévention de la grippe chez les femmes enceintes suite à leur vaccinationau cours de ces trimestres de grossesse n'a pas été démontrée.

Tableau 2 : Taux d’attaque de la grippe et efficacité de Vaxigrip contrela grippe biologiquement confirmée chez les femmes enceintes

* Vaccin contre le méningoccoque

N : Nombre de femmes enceintes incluses dans l'analyse

n: nombre de sujets présentant une grippe biologiquement confirmée

IC : intervalle de confiance

Au cours des mêmes études cliniques de phase IV, randomisées etcontrôlées, menées au Mali, au Népal et en Afrique du Sud, 4530 des 4898(92 %) nourrissons nés de femmes ayant reçu Vaxigrip (vaccin grippaltrivalent) au cours du deuxième ou du troisième trimestre de grossesse, et4532 des 4868 (93 %) nourrissons nés de femmes ayant reçu un placebo ou unvaccin contrôle (vaccin conjugué quadrivalent contre le méningocoque) aucours du deuxième ou du troisième trimestre de grossesse (voir tableau 3) ontété suivis jusqu’à l’âge d’environ 6 mois.

Ces études ont confirmé l’efficacité de Vaxigrip dans la prévention dela grippe chez les nourrissons nés de femmes vaccinées au cours de cestrimestres de grossesse, de la naissance jusqu’à l’âge d’environ6 mois. Les femmes au premier trimestre de leur grossesse n'ont pas étéincluses dans ces études ; l'efficacité de Vaxigrip chez les nourrissons nésde femmes vaccinées au cours du premier trimestre de leur grossesse n’a doncpas pu être évaluée.

Tableau 3 : Taux d’attaque de la grippe et efficacité de Vaxigrip contrela grippe biologiquement confirmée chez les nourrissons nés de femmesvaccinées au cours de leur grossesse

* Vaccin contre le méningoccoque

N : Nombre de nourissons inclus dans l'analyse

n: nombre de sujets présentant une grippe biologiquement confirmée

IC : intervalle de confiance

Les données d'efficacité indiquent une diminution avec le temps, après lanaissance, de la protection des nourrissons nés de femmes vaccinées au coursde leur grossesse.

Au cours de l’étude clinique menée en Afrique du Sud, l'efficacité duvaccin était plus élevée chez les nourrissons âgés de 8 semaines ou moins(85,8 % [IC 95 % : 38,3 ; 98,4]) et diminuait avec le temps ; l'efficacité duvaccin était de 25,5 % (IC 95 % : –67,9 ; 67,8) chez les nourrissonsâgés de 8 à 16 semaines et de 30,4 % (IC 95 % : –154,9 ; 82,6) chezles nourrissons âgés de 16 à 24 semaines.

Au cours de l’étude clinique menée au Mali, l’efficacité du vaccingrippal trivalent inactivé tendait également à être plus élevée chez lesnourrissons au cours des quatre premiers mois suivant la naissance, avec uneefficacité plus faible au cours du 5ème mois et une baisse marquée au coursdu 6ème mois où la protection n'est plus évidente.

La prévention de la grippe ne peut être attendue que si les nourrissonssont exposés aux souches incluses dans le vaccin administré à la mère.

Des études cliniques menées chez des adultes âgés de 18 à 60 ans, chezdes personnes âgées de plus de 60 ans, chez des enfants âgés de 3 à8 ans et chez des enfants âgés de 6 à 35 mois ont évalué la réponseimmunitaire de VAXIGRIPTETRA en ce qui concerne la Moyenne géométrique destitres (MGT) en anticorps IHA à Jour 21 (pour les adultes) et à Jour 28 (pourles enfants), le taux de séroconversion IHA (multiplication par 4 de la valeurinverse du titre ou augmentation d’un titre indétectable [< 10] jusqu’àune valeur inverse du titre ≥ 40), et la MGRT IHA (titres post-/prévaccinaux).

Une étude clinique menée chez des adultes âgés de 18 à 60 ans et chezdes enfants âgés de 9 à 17 ans a décrit la réponse immunitaire deVAXIGRIPTETRA en ce qui concerne la MGT en anticorps IHA à Jour 21. Une autreétude clinique menée chez des enfants âgés de 9 à 17 ans a décrit laréponse immunitaire de VAXIGRIPTETRA.

Une étude clinique menée chez des femmes enceintes a décrit la réponseimmunitaire de VAXIGRIPTETRA en ce qui concerne la MGT en anticorps IHA à Jour21, le taux de séroconversion IHA et la MGRT IHA, après une dose administréeau cours du deuxième ou du troisième trimestre de la grossesse. Dans cetteétude, le transfert transplacentaire a été évalué à l'aide des MGTs enanticorps IHA du sang maternel, du sang de cordon et le ratio sang de cordon /sang maternel, à l'accouchement.

VAXIGRIPTETRA a induit une réponse immunitaire significative contre les4 souches grippales contenues dans le vaccin.

Adultes et personnes âgées

Au total 832 adultes âgés de 18 à 60 ans et 831 personnes âgées, deplus de 60 ans, ont été évalués, en termes de réponse immunitaire, aprèsavoir reçu une dose de VAXIGRIPTETRA.

Les résultats d’immunogénicité sont présentés dans le tableauci-dessous :

Tableau 4 : résultats d’immunogénicité chez les adultes âgés de 18 à60 ans et chez les personnes âgées, de plus de 60 ans

N=nombre de sujets pour lesquels des données sur le critère de jugementconsidéré sont disponibles

MGT : Moyenne géométrique des titres ; IC : Intervalle de confiance ;

(a) N=833 pour le groupe des 18–60 ans

(b) N=832 pour le groupe des plus de 60 ans

© SC : séroconversion ou augmentation significative : pour les sujetsprésentant un titre pré-vaccinal < 10 (1/dil), proportion de sujetsprésentant un titre post-vaccinal ≥ 40 (1/dil) et pour les sujets présentantun titre pré-vaccinal ≥ 10 (1/dil), proportion de sujets présentant unemultiplication par 4 ou plus du titre pré- à post-vaccinal

(d) MGRT : Moyenne géométrique des rapports individuels des titres (titrespost-/pré-vaccinaux)

Femmes enceintes et transfert transplacentaire

Au total, 230 femmes enceintes ont reçu VAXIGRIPTETRA au cours du deuxièmeou du troisième trimestre de la grossesse (entre 20 et 32 semaines degrossesse).

Les résultats d'immunogénicité par la méthode IHA, chez les femmesenceintes, 21 jours après la vaccination avec VAXIGRIPTETRA, sont présentésdans le tableau 5.

Tableau 5 : résultats d’immunogénicité par la méthode IHA chez lesfemmes enceintes, 21 jours après la vaccination avec VAXIGRIPTETRA

A/H1N1 : A/Michigan/45/2015 (H1N1)pdm09 – souche analogue ;

A/H3N2 : A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2) – souche analogue ;

B1 : B/Brisbane/60/2008 – souche analogue (B/ lignée Victoria) ;

B2 : B/Phuket/3073/2013 – souche analogue (B/ lignée Yamagata)

N=nombre de sujets pour lesquels des données sur le critère de jugementconsidéré sont disponibles

MGT : Moyenne géométrique des titres ; IC : Intervalle de confiance

(a) SC : séroconversion ou augmentation significative : pour les sujetsprésentant un titre pré-vaccinal < 10 (1/dil), proportion de sujetsprésentant un titre post-vaccinal ≥ 40 (1/dil) et pour les sujets présentantun titre pré-vaccinal ≥ 10 (1/dil), proportion de sujets présentant unemultiplication par 4 ou plus du titre pré- à post-vaccinal

(b) MGRT : Moyenne géométrique des rapports individuels des titres (titrespost-/pré-vaccinaux)

Une analyse descriptive d’immunogénicité par la méthode IHA, àl'accouchement, dans un échantillon de sang de la mère (BL03M) et dans unéchantillon de sang de cordon (BL03B) et du transfert transplacentaire (BL03B /BL03M) est présentée dans le tableau 6.

Tableau 6 : Analyse descriptive d’immunogénicité par la méthode IHA avecVAXIGRIPTETRA à l’accouchement

N=nombre de sujets pour lesquels des données sur le critère de jugementconsidéré sont disponibles : les femmes qui ont reçu VAXIGRIPTETRA, ayantaccouchées au moins 2 semaines après l'injection et avec du sang de cordon etdu sang de la mère disponibles à l’accouchement.

A/H1N1 : A/Michigan/45/2015 (H1N1)pdm09 – souche analogue ;

A/H3N2 : A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2) – souche analogue ;

B1 : B/Brisbane/60/2008 – souche analogue (B/ lignée Victoria) ;

B2 : B/Phuket/3073/2013 – souche analogue (B/ lignée Yamagata)

§ Si une mère a X bébés, les valeurs de ses titres sont comptéesX fois

À l'accouchement, le niveau d'anticorps plus élevé dans l'échantillon desang de cordon par rapport à l'échantillon de sang maternel est cohérent avecle transfert d'anticorps transplacentaire de la mère vers le fœtus suivant lavaccination des femmes par VAXIGRIPTETRA au cours du deuxième ou du troisièmetrimestre de la grossesse.

Ces données sont cohérentes avec la protection passive démontrée chez lesnourrissons de la naissance à environ 6 mois d’âge nés de femmesvaccinées au cours du deuxième ou du troisième trimestre de grossesse avecVaxigrip dans des études menées au Mali, au Népal et en Afrique du Sud (voirla sous-rubrique Efficacité de VAXIGRIPTETRA).

Population pédiatrique

· Enfants âgés de 9 à 17 ans :

Sur un total de 429 enfants âgés de 9 à 17 ans ayant reçu une dose deVAXIGRIPTETRA, la réponse immunitaire dirigée contre les 4 souches contenuesdans le vaccin était similaire à la réponse immunitaire induite chez lesadultes âgés de 18 à 60 ans.

· Enfants âgés de 6 mois à 8 ans :

Un total de 863 enfants âgés de 3 à 8 ans ont reçu soit une, soit deuxdoses de VAXIGRIPTETRA, en fonction de leurs antécédents de vaccinationan­tigrippale.

Les enfants ayant reçu un schéma à une ou deux doses de VAXIGRIPTETRA ontprésenté une réponse immunitaire similaire après la dernière dose de chacundes schémas.

En plus de l’efficacité de VAXIGRIPTETRA, l’immunogénicité de deuxdoses de 0,5 mL de VAXIGRIPTETRA a été évaluée 28 jours après ladernière injection de VAXIGRIPTETRA au moyen de la méthode IHA chez341 enfants âgés de 6 à 35 mois.

Les résultats d’immunogénicité sont présentés dans le tableauci-dessous :

Tableau 7 : résultats d’immunogénicité chez les enfants âgés de6 mois à 8 ans

N= nombre de sujets pour lesquels des données sur le critère de jugementconsidéré sont disponibles

MGT : Moyenne géométrique des titres ; IC : Intervalle de confiance ;

(a) N=862 pour le groupe des 3–8 ans

(b) SC : séroconversion ou augmentation significative : pour les sujetsprésentant un titre pré-vaccinal < 10 (1/dil), proportion de sujetsprésentant un titre post-vaccinal ≥ 40 (1/dil) et pour les sujets présentantun titre pré-vaccinal ≥ 10 (1/dil), proportion de sujets présentant unemultiplication par 4 ou plus du titre post-vaccinal

© MGRT : Moyenne géométrique des rapports individuels des titres (titrespost-/pré-vaccinaux)

Ces données d’immunogénicité apportent des informations supplémentaires­soutenant les données d’efficacité disponibles dans cette population (voirEfficacité de VAXIGRIPTETRA).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Sans objet.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologielocale et en administration répétée, de toxicologie des fonctions dereproduction et du développement, et de pharmacologie de sécurité n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Solution tampon :

· Chlorure de sodium

· Chlorure de potassium

· Phosphate disodique dihydraté

· Phosphate monopotassique

· Eau pour préparations injectables

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

1 an

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.Conserver la seringue dans l’emballage extérieur à l’abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

0,5 mL de suspension en seringue préremplie (verre de type I) avec aiguilleattachée, munie d’un bouchon-piston (élastomère chlorobutyle oubromobutyle) – boîte de 1, 10 ou 20.

0,5 mL de suspension en seringue préremplie (verre de type I) sansaiguille, munie d’un bouchon-piston (élastomère chlorobutyle oubromobutyle) – boîte de 1, 10 ou 20.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Le vaccin doit être amené à température ambiante avant utilisation.

Agiter avant emploi. Inspecter visuellement avant administration.

Le vaccin ne doit pas être utilisé si des particules étrangères sontprésentes dans la suspension.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI PASTEUR

14 ESPACE HENRY VALLÉE

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 677 2 7 : 0,5 mL de suspension en seringue préremplie (verrede type I) avec aiguille attachée, munie d’un bouchon-piston (élastomèrechlo­robutyle ou bromobutyle) – boîte de 1.

· 34009 300 677 3 4 : 0,5 mL de suspension en seringue préremplie (verrede type I) avec aiguille attachée, munie d’un bouchon-piston (élastomèrechlo­robutyle ou bromobutyle) – boîte de 10.

· 34009 300 677 4 1 : 0,5 mL de suspension en seringue préremplie (verrede type I) avec aiguille attachée, munie d’un bouchon-piston (élastomèrechlo­robutyle ou bromobutyle) – boîte de 20.

· 34009 300 677 5 8 : 0,5 mL de suspension en seringue préremplie (verrede type I) sans aiguille, munie d’un bouchon-piston (élastomère chlorobutyleou bromobutyle) – boîte de 1.

· 34009 300 677 7 2 : 0,5 mL de suspension en seringue préremplie (verrede type I) sans aiguille, munie d’un bouchon-piston (élastomère chlorobutyleou bromobutyle) – boîte de 10.

· 34009 300 677 8 9 : 0,5 mL de suspension en seringue préremplie (verrede type I) sans aiguille, munie d’un bouchon-piston (élastomère chlorobutyleou bromobutyle) – boîte de 20.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament non soumis à prescription médicale.

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