Résumé des caractéristiques - VORICONAZOLE SANDOZ 200 mg, comprimé pelliculé
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
VORICONAZOLE SANDOZ 200 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg de voriconazole.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 244,2 mg de lactose (sous formemonohydratée).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé blanc à blanc cassé, oblong, biconvexe et portantl’inscription « 200 » gravée sur une face.
Longueur : 15,9 ± 0,3 mm.
Epaisseur : 6,20 ± 0,30 mm.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Le voriconazole est un antifongique triazolé à large spectre et estindiqué chez les adultes et les enfants âgés de 2 ans et plus dans lesindications suivantes :
· traitement des aspergilloses invasives,
· traitement des candidémies chez les patients non neutropéniques,
· traitement des infections invasives graves à Candida (y compris C.krusei) résistantes au fluconazole,
· traitement des infections fongiques graves à Scedosporium spp. ouFusarium spp.
VORICONAZOLE SANDOZ doit être principalement administré aux patientsatteints d'infections évolutives, pouvant menacer le pronostic vital.
Prophylaxie des infections fongiques invasives chez les receveurs d’uneallogreffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) à haut risque.
4.2. Posologie et mode d'administration
PosologieLes perturbations électrolytiques telles qu'une hypokaliémie, unehypomagnésémie et une hypocalcémie doivent être surveillées et corrigées,si nécessaire, avant le début et pendant le traitement par voriconazole (voirrubrique 4.4).
Le voriconazole est aussi disponible en comprimés pelliculés dosés à200 mg et en poudre pour solution pour perfusion dosée à 200 mg.
TraitementAdultes
Le traitement doit être débuté avec soit la dose de charge spécifique dela forme intraveineuse ou celle de la forme orale de voriconazole, afind’obtenir le premier jour des concentrations plasmatiques proches de l’étatd’équilibre. Compte tenu de la biodisponibilité orale élevée (96 % ; voirrubrique 5.2), le relais par la forme orale peut se faire quand le tableauclinique le permettra.
Des informations détaillées sur les recommandations posologiques figurentdans le tableau suivant :
| Voie intraveineuse | Voie orale | ||
| Patients de 40 kg et plus | Patients de moins de 40 kg* | ||
| Dose de charge (pendant les premières 24 heures) | 6 mg/kg toutes les 12 heures | 400 mg toutes les 12 heures | 200 mg toutes les 12 heures |
| Dose d’entretien (après les premières 24 heures) | 4 mg/kg deux fois par jour | 200 mg deux fois par jour | 100 mg deux fois par jour |
* Cela s’applique également aux patients âgés de 15 ans et plus.
Durée du traitement
La durée du traitement doit être la plus courte possible en fonction de laréponse clinique et mycologique observée chez le patient. Une exposition aulong cours au voriconazole sur une durée supérieure à 180 jours (6 mois)nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfice-risque (voirrubriques 4.4 et 5.1).
Adaptation de la dose (Adultes)
Si la réponse du patient au traitement n’est pas suffisante, la dosed’entretien peut être augmentée à 300 mg deux fois par jour pourl’administration orale. Chez les patients de moins de 40 kg, la dose oralepeut être augmentée à 150 mg deux fois par jour.
Si le patient ne tolère pas le traitement à une dose plus forte, réduirela dose orale par paliers de 50 mg pour revenir à la dose d’entretien de200 mg deux fois par jour (ou 100 mg deux fois par jour chez les patients demoins de 40 kg).
En cas d’utilisation en prophylaxie, voir ci-dessous.
Enfants (de 2 à < 12 ans) et jeunes adolescents de poids faible (de12 à 14 ans et < 50 kg)
Pour les jeunes adolescents de poids faible (de 12 à 14 ans et <50 kg), la dose de voriconazole doit être la même que pour les enfants carleur métabolisme du voriconazole est plus proche de celui des enfants que decelui des adultes.
La posologie recommandée est la suivante :
| Voie intraveineuse | Voie orale | |
| Dose de charge (pendant les premières 24 heures) | 9 mg/kg toutes les 12 heures | Non recommandée |
| Dose d’entretien (après les premières 24 heures) | 8 mg/kg deux fois par jour | 9 mg/kg deux fois par jour (dose maximale de 350 mg deux foispar jour) |
Note : Selon une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez112 enfants immunodéprimés âgés de 2 à < 12 ans et 26 adolescentsimmunodéprimés âgés de 12 à < 17 ans.
Il est recommandé d’initier le traitement par voie intraveineuse. La voieorale doit être envisagée uniquement après une amélioration cliniquesignificative. Il doit être noté qu’une dose intraveineuse de 8 mg/kgconduira à une exposition au voriconazole environ 2 fois plus élevéequ’une dose orale de 9 mg/kg.
Ces recommandations posologiques orales chez les enfants sont basées sur desétudes dans lesquelles le voriconazole a été administré sous forme de poudrepour suspension buvable. La bioéquivalence entre la poudre pour suspensionbuvable et les comprimés n'a pas été étudiée dans une populationpédiatrique.
Compte tenu d'un temps de transit gastro-intestinal supposé limité chez lesenfants, l'absorption des comprimés peut être différente chez les enfants parrapport aux patients adultes. Il est par conséquent recommandé d’utiliser laforme suspension buvable chez les enfants âgés de 2 à < 12 ans.
Tous les autres adolescents (de 12 à 14 ans et ≥ 50 kg ; de 15 à17 ans sans condition de poids)
La dose de voriconazole est la même que chez les adultes.
Adaptation de la posologie (Enfants [de 2 à < 12 ans] et jeunesadolescents de poids faible [de 12 à 14 ans et < 50 kg])
Si la réponse du patient au traitement est insuffisante, la posologie peutêtre augmentée par paliers de 1 mg/kg (ou par paliers de 50 mg si la doseorale maximale de 350 mg était utilisée initialement). Si les patients netolèrent pas le traitement, réduire la posologie par paliers de 1 mg/kg (oupar paliers de 50 mg si la dose orale maximale de 350 mg était utiliséeinitialement).
L'utilisation chez les enfants âgés de 2 à < 12 ans ayant uneinsuffisance hépatique ou rénale n'a pas été étudiée (voir rubriques4.8 et 5.2).
Prophylaxie chez les adultes et les enfantsLa prophylaxie doit être instaurée le jour de la greffe et peut êtreadministrée jusqu’à 100 jours après celle-ci. Elle doit être aussi courteque possible, sa durée dépendant du risque de développement d’une infectionfongique invasive (IFI), défini par une neutropénie ou une immunosuppression.Elle ne peut être poursuivie jusqu’à 180 jours après la greffe qu’en casd’immunosuppression persistante ou de réaction du greffon contre l’hôte(GVHD) (voir rubrique 5.1).
Posologie
La posologie recommandée pour la prophylaxie est la même que pour letraitement dans les groupes d’âges respectifs. Voir les tableaux detraitement ci-dessus.
Durée de la prophylaxie
La sécurité d’emploi et l’efficacité du voriconazole utilisé au-delàde 180 jours n’ont pas été étudiées de manière adéquate dans les essaiscliniques.
L’utilisation du voriconazole en prophylaxie pendant plus de 180 jours(6 mois) nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfice-risque(voir rubriques 4.4 et 5.1).
Les instructions suivantes s'appliquent à la fois au traitement curatif età la prophylaxie.Adaptation posologique
Pour une utilisation prophylactique, les adaptations posologiques ne sont pasrecommandées en cas d’efficacité insuffisante ou d’événementsindésirables liés au traitement. En cas d’événements indésirables liésau traitement, l’arrêt du voriconazole et le recours à d’autres agentsantifongiques doivent être envisagés (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Adaptations posologiques en cas de co-administration
La phénytoïne peut être administrée simultanément au voriconazole si ladose d’entretien du voriconazole est augmentée de 200 mg à 400 mg deuxfois par jour par voie orale (de 100 mg à 200 mg deux fois par jour par voieorale chez les patients de moins de 40 kg), voir rubriques 4.4 et 4.5.
L’association du voriconazole avec la rifabutine doit si possible êtreévitée. Cependant, si l’association est absolument nécessaire, la dosed’entretien du voriconazole peut être augmentée de 200 mg à 350 mg deuxfois par jour par voie orale (de 100 mg à 200 mg deux fois par jour par voieorale chez les patients de moins de 40 kg), voir rubriques 4.4 et 4.5.
L’éfavirenz peut être administré simultanément au voriconazole si ladose d’entretien du voriconazole est augmentée à 400 mg toutes les12 heures et si la dose d’éfavirenz est diminuée de 50 %, soit à 300 mgune fois par jour. Lorsque le traitement par voriconazole est arrêté, la doseinitiale d’éfavirenz doit être rétablie (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Patients âgés
Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patientsâgés (voir rubrique 5.2).
Patients avec une insuffisance rénale
La pharmacocinétique du voriconazole administré par voie orale n’est pasmodifiée en cas d’insuffisance rénale. Par conséquent, aucune adaptationposologique n’est nécessaire pour l’administration orale chez les patientsprésentant une insuffisance rénale légère à sévère (voirrubrique 5.2).
Le voriconazole est hémodialysé à une clairance de 121 ml/min. Unehémodialyse de 4 heures n’élimine pas une quantité suffisante devoriconazole pour justifier une adaptation posologique.
Patients avec une insuffisance hépatique
Il est recommandé d'utiliser les doses de charge standard mais de diviserpar deux la dose d’entretien chez les patients atteints d'une cirrhosehépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B) recevant du voriconazole(voir rubrique 5.2).
Le voriconazole n’a pas été étudié chez les patients atteints d’unecirrhose hépatique chronique sévère (Child-Pugh C).
On ne dispose que de données limitées sur la sécurité du voriconazolechez les patients présentant des valeurs anormales des tests de la fonctionhépatique (aspartate aminotransférase [ASAT], alanine aminotransférase[ALAT], phosphatase alcaline [PAL] ou bilirubine totale > 5 fois la limitesupérieure de la normale).
Le voriconazole a été associé à des élévations des résultats des testsde la fonction hépatique et à des signes cliniques de lésions hépatiques,comme l’ictère et doit être utilisé chez les patients atteints d’uneinsuffisance hépatique sévère seulement si les bénéfices attendus sontsupérieurs aux risques encourus. Les patients atteints d’une insuffisancehépatique grave doivent être étroitement surveillés en raison de latoxicité du médicament (voir rubrique 4.8).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité du voriconazole chez les enfants de moins de2 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sontdécrites aux rubriques 4.8 et 5.1 mais aucune recommandation sur la posologiene peut être donnée.
Mode d’administrationLes comprimés pelliculés de voriconazole doivent être pris au moins uneheure avant ou une heure après un repas.
4.3. Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1.
Administration concomitante avec des substrats du CYP3A4, la terfénadine,l’astémizole, le cisapride, le pimozide ou la quinidine car une élévationdes concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner unallongement de l’intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes(voir rubrique 4.5).
Administration concomitante avec la rifampicine, la carbamazépine ou lephénobarbital car ces médicaments sont susceptibles de diminuer de manièresignificative les concentrations plasmatiques de voriconazole (voirrubrique 4.5).
Administration concomitante de doses standards de voriconazole avec des dosesd’éfavirenz supérieures ou égales à 400 mg une fois par jour carl’éfavirenz diminue significativement les concentrations plasmatiques devoriconazole chez les sujets sains à ces doses. Le voriconazole est égalementresponsable d’une augmentation significative des concentrations plasmatiquesd’éfavirenz (voir rubrique 4.5, pour des doses plus faibles voirrubrique 4.4).
Administration concomitante avec des doses élevées de ritonavir (400 mg etplus deux fois par jour) car le ritonavir diminue significativement lesconcentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains à cette dose(voir rubrique 4.5, pour des doses plus faibles voir rubrique 4.4).
Administration concomitante avec des alcaloïdes de l’ergot de seigle(ergotamine, dihydroergotamine), substrats du CYP3A4, car une élévation desconcentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner de l’ergotisme(voir rubrique 4.5).
Administration concomitante avec le sirolimus, car le voriconazole estsusceptible d’augmenter de manière significative les concentrationsplasmatiques de sirolimus (voir rubrique 4.5).
Administration concomitante avec le millepertuis (Hypericum perforatum) (voirrubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
HypersensibilitéIl convient d’être prudent en cas d’administration de VORICONAZOLESANDOZ chez des patients ayant présenté des réactions d’hypersensibilitéà d’autres azolés (voir aussi rubrique 4.8).
Système cardiovasculaireLe voriconazole a été associé à un allongement de l'intervalle QTc. Derares cas de torsades de pointes ont été rapportés chez des patients traitéspar voriconazole présentant des facteurs de risque ayant pu y contribuer telsque des antécédents de chimiothérapie cardiotoxique, de cardiomyopathie,d’hypokaliémie et la prise de médicaments concomitants. Le voriconazole doitêtre administré avec prudence chez les patients présentant des conditionspotentiellement pro-arythmogènes, telles que
· allongement du QTc congénital ou acquis,
· cardiomyopathie, en particulier en présence d’une insuffisancecardiaque,
· bradycardie sinusale,
· présence d’arythmie symptomatique,
· médicament concomitant connu pour allonger l’intervalle QTc. Lesperturbations électrolytiques telles qu'une hypokaliémie, une hypomagnésémieet une hypocalcémie doivent être surveillées et corrigées, si nécessaire,avant le début et au cours du traitement par voriconazole (voir rubrique 4.2).Une étude a évalué chez des volontaires sains l'effet sur l’intervalle QTcde doses uniques de voriconazole allant jusqu’à 4 fois la dose journalièreusuelle. Aucun patient n’a présenté d’intervalle dépassant la valeurseuil de 500 msec, valeur pouvant être cliniquement significative (voirrubrique 5.1).
Toxicité hépatiqueAu cours des essais cliniques, des cas de réactions hépatiques sévèressont survenus lors du traitement par voriconazole (comprenant hépatiteclinique, cholestase et insuffisance hépatique fulminante, incluant desdécès). Les cas de réactions hépatiques ont été observés principalementchez des patients présentant d'autres affections sous-jacentes graves(principalement hémopathies malignes). Des réactions hépatiques transitoires,comme des hépatites et des ictères sont survenues chez des patients neprésentant pas d’autre facteur de risque identifiable. Les troubleshépatiques ont généralement été réversibles à l’arrêt du traitement(voir rubrique 4.8).
Surveillance de la fonction hépatiqueIl convient de surveiller étroitement l’apparition d’une toxicitéhépatique chez les patients recevant VORICONAZOLE SANDOZ. La prise en chargedes patients doit inclure une évaluation en laboratoire de la fonctionhépatique (en particulier de l'ASAT et de l'ALAT) au début du traitement parVORICONAZOLE SANDOZ et au moins une fois par semaine pendant le premier mois detraitement. La durée du traitement doit être aussi courte que possible.Cependant, si, après évaluation du rapport bénéfice-risque, le traitementest poursuivi (voir rubrique 4.2), la fréquence de la surveillance pourra êtrediminuée à une fois par mois si aucune modification des tests de la fonctionhépatique n'est observée.
En cas d’élévation significative des tests de la fonction hépatique, letraitement par VORICONAZOLE SANDOZ doit être interrompu, à moins quel'évaluation médicale du rapport bénéfice-risque du traitement ne justifiesa poursuite.
La surveillance de la fonction hépatique doit être effectuée chez lesenfants et les adultes.
Effets indésirables cutanés graves· Phototoxicité
Le voriconazole a également été associé à des cas de phototoxicité, ycompris des réactions telles que : éphélides, lentigo, kératose actinique etdes cas de pseudo-porphyrie. Il est recommandé à tous les patients, y comprisles enfants, de ne pas s’exposer au soleil pendant le traitement parvoriconazole et de prendre des mesures appropriées telles que le port devêtements pour se protéger ou l’utilisation d’écrans solaires ayant unindice de protection (IP) élevé.
· Carcinome épidermoïde cutané (CEC)
Des cas de carcinomes épidermoïdes cutanés (CEC) ont été rapportés chezdes patients, certains d’entre eux avaient rapporté des réactionsphototoxiques auparavant. En cas de survenue de réactions phototoxiques, unavis pluridisciplinaire doit être demandé. L’arrêt du voriconazole et lerecours à d’autres agents antifongiques doivent être envisagés et lepatient doit être adressé à un dermatologue. Si le traitement parvoriconazole est poursuivi, un bilan dermatologique doit être pratiqué defaçon systématique et régulière, afin de permettre le dépistage et la priseen charge précoces de lésions précancéreuses. Le voriconazole doit êtrearrêté en présence de lésions cutanées précancéreuses ou d’un carcinomeépidermoïde cutané (voir ci-dessous la rubrique sous traitement à longterme).
Réactions indésirables cutanées sévères
Des réactions cutanées graves, telles que le syndrome de Stevens-JohnsonSSJ), la nécrolyse épidermique toxique (NET) (syndrome de Lyell) et lesyndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômessystémiques (Syndrome DRESS), pouvant menacer le pronostic vital ou d’issuefatale, ont été rapportés suite à l’utilisation du voriconazole. En casd’éruption cutanée, le patient doit être étroitement surveillé et levoriconazole doit être interrompu si les lésions progressent.
Evénements cortico-surrénaliens
Une insuffisance surrénalienne a été rapportée chez des patients recevantd’autres azolés (par exemple, le kétoconazole).
Des cas réversibles d’insuffisance cortico-surrénalienne ont étérapportés chez des patients recevant du voriconazole.
Les patients sous traitement au long cours par voriconazole etcorticostéroïdes (incluant les corticostéroïdes par voie inhalée tels quele budésonide et les corticostéroïdes par voie intranasale) doivent êtreétroitement surveillés en vue de détecter tout dysfonctionnement de lacorticosurrénale, tant pendant le traitement que lors de l’arrêt duvoriconazole (voir rubrique 4.5).
Traitement à long termeUne exposition au long cours au voriconazole (traitement curatif ouprophylactique) sur une durée supérieure à 180 jours (6 mois) nécessiteune évaluation attentive du rapport bénéfice-risque. Les médecins doiventpar conséquent envisager la nécessité de limiter l’exposition auvoriconazole (voir rubriques 4.2 et 5.1).
Des cas de carcinomes épidermoïdes cutanés (CEC) ont été rapportés lorsd’un traitement à long terme par le voriconazole.
Des cas de périostite non infectieuse avec élévation des taux de fluorureet de phosphatases alcalines ont été rapportés chez des patientstransplantés. Si un patient développe une douleur du squelette et présentedes clichés radiologiques compatibles avec une périostite, l’arrêt deVORICONAZOLE SANDOZ doit être envisagé après avis pluridisciplinaire.
Effets indésirables visuelsDes cas d’effets indésirables visuels prolongés ont été rapportés,incluant une vision trouble, une névrite optique et un œdème papillaire (voirrubrique 4.8).
Effets indésirables rénauxDes cas d’insuffisance rénale aiguë ont été observés chez des patientsatteints de pathologies sévères traités par voriconazole. Les patients sousvoriconazole sont susceptibles d’être traités simultanément par desmédicaments néphrotoxiques et de présenter des affections concomitantespouvant conduire à une altération de la fonction rénale (voirrubrique 4.8).
Surveillance de la fonction rénaleLes patients doivent être surveillés afin de détecter toute anomalie de lafonction rénale. Cette surveillance doit comprendre une évaluation enlaboratoire, en particulier de la créatinine sérique.
Surveillance de la fonction pancréatiqueLes patients, particulièrement les enfants, qui présentent des facteurs derisque de pancréatite aiguë (par exemple chimiothérapie récente, greffe decellules souches hématopoïétiques [GCSH]), doivent être étroitementsurveillés pendant le traitement par VORICONAZOLE SANDOZ. La surveillance del’amylase ou de la lipase sérique est à envisager dans cette situationclinique.
Population pédiatriqueLa sécurité et l’efficacité chez les enfants de moins de deux ansn’ont pas été établies (voir rubriques 4.8 et 5.1). Le voriconazole estindiqué chez les enfants à partir de deux ans. Une fréquence accrued’élévations des enzymes hépatiques a été observée dans la populationpédiatrique (voir rubrique 4.8). La fonction hépatique doit être surveilléechez les enfants et les adultes. La biodisponibilité orale peut être limitéechez les enfants âgés de 2 ans à moins de 12 ans qui souffrent demalabsorption et qui présentent un très faible poids pour leur âge. Dans cecas, l'administration du voriconazole par voie intraveineuse estrecommandée.
Effets indésirables cutanés graves (y compris CEC)
La fréquence des réactions de phototoxicité est plus élevée dans lapopulation pédiatrique. L’évolution vers un CEC ayant été rapportée, desmesures strictes de photoprotection sont nécessaires dans cette population depatients. Chez les enfants présentant des lésions de photovieillissementtelles que des lentigos ou des éphélides, il est recommandé d’éviter des’exposer au soleil et d’effectuer une surveillance dermatologique, mêmeaprès l’arrêt du traitement.
ProphylaxieEn cas d’événements indésirables liés au traitement (hépatotoxicité,réactions cutanées sévères incluant une phototoxicité et un CEC, troublesvisuels prolongés ou sévères et périostite), l’arrêt du voriconazole etle recours à d’autres agents antifongiques doivent être envisagés.
Phénytoïne (substrat de l’isoenzyme CYP2C9 et inducteur puissant duCYP450)Une surveillance étroite des concentrations de phénytoïne est recommandéeen cas d’administration concomitante avec la phénytoïne et le voriconazole.L’administration concomitante de voriconazole et de phénytoïne doit êtreévitée sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru (voirrubrique 4.5).
Efavirenz (inducteur du CYP450 ; inhibiteur et substrat du CYP3A4)Lors de l'administration concomitante de voriconazole et d’éfavirenz, ladose de voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 heures etla dose d’éfavirenz doit être diminuée à 300 mg toutes les 24 heures(voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).
Rifabutine (inducteur puissant du CYP450)Une surveillance étroite de la numération globulaire complète et deseffets indésirables liés à la rifabutine (p. ex. uvéite) est recommandée encas d’administration concomitante de rifabutine et de voriconazole.L’administration concomitante de voriconazole et de rifabutine doit êtreévitée sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru (voirrubrique 4.5).
Ritonavir (inducteur puissant du CYP450 ; inhibiteur et substrat duCYP3A4)L’administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à faibledose (100 mg deux fois par jour) doit être évitée sauf si une évaluation durapport bénéfice/risque pour le patient justifie l’utilisation duvoriconazole (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Evérolimus (substrat du CYP3A4, substrat de la glycoprotéine P)L’administration concomitante de voriconazole et d’évérolimus n’estpas recommandée car il est attendu que le voriconazole augmentesignificativement les concentrations d’évérolimus. Les données sontactuellement insuffisantes pour recommander une adaptation posologique danscette situation (voir rubrique 4.5).
Naloxégol (substrat du CYP3A4)
L’administration concomitante de voriconazole et de naloxégol n’est pasrecommandée car il est attendu que le voriconazole augmente significativementles concentrations de naloxégol. Les données sont actuellement insuffisantespour recommander une adaptation posologique du naloxégol dans cette situation(voir rubrique 4.5).
Méthadone (substrat du CYP3A4)Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liésà la méthadone, incluant un allongement de l’intervalle QTc, estrecommandée en cas d’administration concomitante avec le voriconazole, enraison de l’augmentation des taux de méthadone après administrationconcomitante avec le voriconazole. Une réduction de la posologie de laméthadone peut être nécessaire (voir rubrique 4.5).
Opiacés d’action rapide (substrat du CYP3A4)Une réduction de la dose d’alfentanil, de fentanyl et des autres opiacésd’action rapide, de structure similaire à l’alfentanil et métabolisés parle CYP3A4 (p. ex. sufentanil) doit être envisagée lors de l’administrationconcomitante avec le voriconazole (voir rubrique 4.5). Puisquel’administration concomitante de l’alfentanil avec le voriconazole prolongela demi-vie de l’alfentanil de 4 fois et que d’après la publicationd’une étude indépendante, l’administration concomitante de voriconazole etde fentanyl a entraîné une augmentation de l’ASC0-∞ moyenne du fentanyl,une surveillance fréquente des effets indésirables associés aux opiacés(incluant une plus longue période de surveillance respiratoire) peut êtrenécessaire.
Opiacés d’action longue (substrat du CYP3A4)Une réduction de la dose d’oxycodone et des autres opiacés d’actionlongue métabolisés par le CYP3A4 (p. ex. hydrocodone) doit être envisagéelors de l’administration concomitante avec le voriconazole. Une surveillancefréquente des effets indésirables associés aux opiacés peut êtrenécessaire (voir rubrique 4.5).
Fluconazole (inhibiteur du CYP2C9, CYP2C19 et du CYP3A4)L’administration orale concomitante du voriconazole et du fluconazole aentraîné une augmentation significative de la Cmax et de l’ASCt duvoriconazole chez des sujets sains. La réduction de la dose et/ou de lafréquence du voriconazole et du fluconazole qui permettrait d’éliminer ceteffet n’a pas été établie. Une surveillance des effets indésirablesassociés au voriconazole est recommandée lorsque le voriconazole estadministré à la suite du fluconazole (voir rubrique 4.5).
VORICONAZOLE SANDOZ 200 mg, comprimé pelliculé contient du lactose et dusodium.
L’utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patientsprésentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou unsyndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditairesrares).
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimépelliculé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4du cytochrome P450 et inhibe leur activité. Les inhibiteurs ou les inducteursde ces isoenzymes peuvent respectivement augmenter ou réduire lesconcentrations plasmatiques du voriconazole et le voriconazole peutpotentiellement augmenter les concentrations plasmatiques des substancesmétabolisées par ces isoenzymes du CYP450, en particulier pour les substancesmétabolisées par le CYP3A4 puisque le voriconazole est un inhibiteur puissantdu CYP3A4 bien que l’augmentation de l’ASC dépende du substrat (voir letableau ci-dessous).
Sauf spécification contraire, toutes les études d’interaction ont étéconduites chez des sujets sains adultes de sexe masculin après administrationsmultiples de 200 mg de voriconazole par voie orale deux fois par jourjusqu’à l'obtention de l’état d’équilibre des concentrationsplasmatiques. Ces résultats sont applicables aux autres populations et auxautres voies d’administration.
Le voriconazole doit être administré avec prudence chez les patients ayantun traitement concomitant connu pour allonger l’intervalle QTc.L’administration concomitante est contre-indiquée lorsqu’il existeégalement un risque que le voriconazole augmente les concentrationsplasmatiques des substances métabolisées par les isoenzymes du CYP3A4(certains antihistaminiques, la quinidine, le cisapride, le pimozide) (voirci-dessous et rubrique 4.3).
Tableau des interactionsLes interactions entre le voriconazole et d’autres médicaments sontmentionnées dans le tableau ci-dessous. La direction de la flèche pour chaqueparamètre pharmacocinétique est basée sur la valeur de l’intervalle deconfiance à 90 % du ratio de la moyenne géométrique, située àl’intérieur (↔), en dessous (↓) ou au-dessus (↑) de la fourchette80–125 %. L’astérisque (<em>) indique une interaction réciproque.ASCt, ASCt et ASC0-∞ représentent respectivement une aire sous la courbe surun intervalle de dosage, du temps 0 à un temps avec une mesure détectable etdu temps 0 à l’infini.</em>
Les interactions dans le tableau sont présentées dans l’ordre suivant :contre-indications, interactions nécessitant une adaptation posologique,interactions nécessitant une surveillance clinique et/ou biologique étroite,et enfin interactions pharmacocinétiques non significatives mais pouvantprésenter un intérêt clinique dans ce domaine thérapeutique.
| Médicament [Mécanisme de l’interaction] | Interaction Changements de la moyenne géométrique (%) | Recommandations en cas d’administration concomitante |
| Astémizole, cisapride, pimozide, quinidine et terfénadine [substratsCYP3A4] | Bien que n’ayant pas fait l’objet d’études, l'augmentation desconcentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner un allongementde l’intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes. | Contre-indiqué (voir rubrique 4.3) |
| Carbamazépine et barbituriques d’action longue (p.ex., phénobarbital,méphobarbital) [puissants inducteurs du cytochrome P450] | Bien que n’ayant pas fait l’objet d’études, la carbamazépine et lesbarbituriques d’action longue sont susceptibles de diminuer significativementles concentrations plasmatiques du voriconazole. | Contre-indiqué (voir rubrique 4.3) |
| Efavirenz (inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse)[inducteur du CYP450 ; inhibiteur et substrat du CYP3A4] Efavirenz 400 mg une fois par jour administré avec 200 mg de voriconazoledeux fois par jour <em></em> Efavirenz 300 mg par jour administré avec 400 mg de voriconazole deux foispar jour | Efavirenz Cmax ↑ 38 % Efavirenz ASCt ↑ 44 % Voriconazole Cmax ↓ 61 % Voriconazole ASCt ↓77 % Comparativement à 600 mg d’éfavirenz une fois par jour, Efavirenz Cmax ↔ Efavirenz ASCt ↑ 17 % Comparativement à 200 mg de voriconazole deux fois par jour, Voriconazole Cmax ↑ 23 % Voriconazole ASCt ↓ 7 % | L’utilisation de doses standards de voriconazole avec des dosesd’éfavirenz de 400 mg une fois par jour ou plus est contre-indiquée (voirrubrique 4.3). Le voriconazole peut être administré avec l'éfavirenz, si la dosed'entretien du voriconazole est augmentée à 400 mg deux fois par jour et ladose d'éfavirenz est diminuée à 300 mg une fois par jour. Lorsque le traitement par voriconazole est arrêté, la dose initialed’éfavirenz doit être rétablie (voir rubrique 4.2 et 4.4). |
| Alcaloïdes de l’ergot de seigle (p. ex. ergotamine et dihydroergotamine)[substrats du CYP3A4] | Bien que n’ayant pas fait l’objet d’études, le voriconazole estsusceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdes del’ergot de seigle et d’entraîner de l’ergotisme. | Contre-indiqué (voir rubrique 4.3) |
| Rifabutine [inducteur puissant du CYP450] 300 mg une fois par jour 300 mg une fois par jour (administré avec 350 mg de voriconazole deux foispar jour) <em></em> 300 mg une fois par jour (administré avec 400 mg de voriconazole deux foispar jour) | Voriconazole Cmax ↓ 69 % Voriconazole ASCt ↓ 78 % Comparativement à 200 mg de voriconazole deux fois par jour, Voriconazole Cmax ↓ 4 % Voriconazole ASCt ↓ 32 % Rifabutine Cmax ↑ 195 % Rifabutine ASCt ↑ 331 % Comparativement à 200 mg de voriconazole deux fois par jour, Voriconazole Cmax ↑104 % Voriconazole ASCt ↑ 87 % | L’administration concomitante de voriconazole et de rifabutine doit êtreévitée sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru. La dose d’entretien du voriconazole peut être augmentée à 5 mg/kg parvoie intraveineuse deux fois par jour ou de 200 mg à 350 mg par voie oraledeux fois par jour (100 mg à 200 mg par voie orale deux fois par jour chezles patients de moins de 40 kg) (voir rubrique 4.2). Une surveillance étroite de la numération globulaire complète et deseffets indésirables liés à la rifabutine (p.ex. uvéite) est recommandée encas d’administration concomitante de rifabutine et de voriconazole. |
| Rifampicine (600 mg une fois par jour) [puissant inducteur du CYP450] | Voriconazole Cmax ↓93 % Voriconazole ASCt ↓ 96 % | Contre-indiqué (voir rubrique 4.3) |
| Ritonavir (inhibiteur de la protéase) [puissant inducteur du CYP450 ;substrat et inhibiteur du CYP3A4] Dose élevée (400 mg deux fois par jour) Dose faible (100 mg deux fois par jour) | Ritonavir Cmax et ASCt ↔ Voriconazole Cmax ↓ 66 % Voriconazole ASCt ↓ 82 % Ritonavir Cmax ↓ 25 % Ritonavir ASCt ↓13 % Voriconazole Cmax ↓ 24 % Voriconazole ASCt ↓ 39 % | L’administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à doseélevée (400 mg et plus deux fois par jour) est contre-indiquée (voirrubrique 4.3). L’administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à faibledose (100 mg deux fois par jour) doit être évitée, sauf si une évaluationdu rapport bénéfice/risque pour le patient justifie l’utilisation duvoriconazole. |
| Millepertuis [inducteur du CYP450, inducteur de la glycoprotéine P] 300 mg trois fois par jour (administré avec une dose unique de 400 mg devoriconazole) | D’après la publication d’une étude indépendante, Voriconazole ASC0−∞ ↓ 59 % | Contre-indiqué (voir rubrique 4.3) |
| Evérolimus [substrat du CYP3A4, substrat de la glycoprotéine P] | Bien que n’ayant pas fait l’objet d’études, le voriconazole estsusceptible d’augmenter significativement les concentrations plasmatiquesd’évérolimus. | L’administration concomitante de voriconazole et d’évérolimus n’estpas recommandée car le voriconazole augmente significativement lesconcentrations d’évérolimus. (voir rubrique 4.4). |
| Naloxégol [substrat du CYP3A4] | Bien que n’ayant pas fait l’objet d’études, le voriconazole estsusceptible d’augmenter significativement les concentrations plasmatiques denaloxégol. | L’administration concomitante de voriconazole et de naloxégol n’est pasrecommandée, car les données sont insuffisantes pour recommander uneadaptation posologique du naloxégol dans cette situation (voirrubrique 4.4). |
| Fluconazole (200 mg une fois par jour) [inhibiteur du CYP2C9, CYP2C19 et duCYP3A4] | Voriconazole Cmax ↑ 57 % Voriconazole ASCt ↑ 79 % Fluconazole Cmax non déterminée Fluconazole ASCt non déterminée | La réduction de la dose et/ou de la fréquence du voriconazole et dufluconazole qui permettrait d’éliminer cet effet n’ont pas été établies.Une surveillance des effets indésirables associés au voriconazole estrecommandée si le voriconazole est administré à la suite du fluconazole. |
| Phénytoïne [substrat du CYP2C9 et inducteur puissant du CYP450] 300 mg une fois par jour 300 mg une fois par jour (administré avec 400 mg de voriconazole deux foispar jour)<em></em> | Voriconazole Cmax ↓49 % Voriconazole ASCt ↓ 69 % Phénytoïne Cmax ↑ 67 % Phénytoïne ASCt ↑ 81 % Comparativement à 200 mg de Voriconazole deux fois par jour, Voriconazole Cmax ↑ 34 % Voriconazole ASCt ↑ 39 % | L’administration concomitante de voriconazole et de phénytoïne doit êtreévitée, sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru. Une surveillance étroite des taux plasmatiques de phénytoïne estrecommandée. La phénytoïne peut être administrée simultanément au voriconazole si ladose d’entretien du voriconazole est augmentée à 5 mg/kg deux fois par jourpar voie intraveineuse ou de 200 mg à 400 mg par voie orale deux fois parjour (ou de 100 mg à 200 mg par voie orale deux fois par jour chez lespatients de moins de 40 kg) (voir rubrique 4.2). |
| Létermovir [inducteur du CYP2C9 et du CYP2C19] | Voriconazole Cmax ↓ 39 % Voriconazole ASC0–12 ↓ 44 % Voriconazole C12↓ 51 % | Si l’administration concomitante de voriconazole et de létermovir ne peutêtre évitée, la perte d’efficacité du voriconazole doit êtresurveillée. |
| Anticoagulants Warfarine (30 mg en dose unique, administré avec 300 mg de voriconazoledeux fois par jour) [substrat du CYP2C9] Autres coumarines orales (p. ex. phenprocoumone, acénocoumarol) [substrats du CYP2C9 et du CYP3A4] | Le temps de prothrombine a été augmenté au maximum d’environ2 fois. Bien que n’ayant pas fait l’objet d’études, le voriconazole estsusceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des coumarines et doncd’augmenter le temps de prothrombine. | Une surveillance étroite du temps de prothrombine ou d’autres testsappropriés de l’anticoagulation est recommandée et la posologie desanticoagulants doit être ajustée en conséquence. |
| Ivacaftor [substrat du CYP3A4] | Bien que n’ayant pas fait l’objet d’études, le voriconazole estsusceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques d’ivacaftor avec unrisque d’augmentation des effets indésirables. | Une réduction de la dose d’ivacaftor est recommandée. |
| Benzodiazépines (p. ex., midazolam, triazolam, alprazolam) [substrats duCYP3A4] | Bien que n’ayant pas fait l’objet d’études cliniques, le voriconazoleest susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques desbenzodiazépines qui sont métabolisées par le CYP3A4 et d’induire une actionsédative prolongée. | Une réduction de la dose des benzodiazépines doit être envisagée. |
| Tolvaptan [substrat du CYP3A] | Bien que n’ayant pas fait l’objet d’études cliniques, le voriconazoleest susceptible d’augmenter significativement les concentrations plasmatiquesde tolvaptan. | Si l’administration concomitante de voriconazole et de tolvaptan ne peutêtre évitée, une réduction de la dose de tolvaptan est recommandée. |
| Immunosuppresseurs [substrats du CYP3A4] Sirolimus (dose unique de 2 mg) Ciclosporine (Chez des transplantés rénaux stables, recevant un traitementchronique de ciclosporine) Tacrolimus (dose unique de 0,1 mg/kg) | D’après la publication d’une étude indépendante, Sirolimus Cmax ↑ 6,6 fois Sirolimus ASC0 −∞↑ 11 fois Ciclosporine Cmax ↑ 13 % Ciclosporine ASCt ↑ 70 % Tacrolimus Cmax ↑ 117 % Tacrolimus ASCt ↑ 221 % | L’administration concomitante de voriconazole et de sirolimus estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3). Lorsqu’un traitement par voriconazole est initié chez un patient déjàtraité par ciclosporine, il est recommandé de diviser par deux la dose deciclosporine et de surveiller étroitement les concentrations de ciclosporine.Des concentrations élevées de ciclosporine ont été associées à unenéphrotoxicité. Quand le traitement par voriconazole est interrompu, les concentrations deciclosporine doivent être étroitement surveillées et la dose augmentée sinécessaire. Lorsqu’un traitement par voriconazole est initié chez un patient déjàtraité par tacrolimus, il est recommandé de diviser par trois la dose detacrolimus et de surveiller étroitement les concentrations du tacrolimus. Desconcentrations augmentées de tacrolimus ont été associées à unenéphrotoxicité. Quand le traitement par voriconazole est interrompu, les concentrations detacrolimus doivent être étroitement surveillées et la dose augmentée sinécessaire. |
| Opiacés d’action longue [substrats du CYP3A4] Oxycodone (dose unique de 10 mg) | D’après la publication d’une étude indépendante, Oxycodone Cmax ↑ 1,7 fois Oxycodone ASC0−∞ ↑ 3,6 fois | Une réduction de la posologie de l’oxycodone et des autres opiacésd’action longue métabolisés par CYP3A4 (p. ex. hydrocodone) doit êtreenvisagée. Une surveillance fréquente des effets indésirables associés auxopiacés peut être nécessaire. |
| Méthadone (32–100 mg une fois par jour) [substrat du CYP3A4] | R-méthadone (active) Cmax ↑31 % R-méthadone (active) ASCt ↑47 % S-méthadone Cmax ↑ 65 % S-méthadone ASCt ↑ 103 % | Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liésà l’administration de méthadone, incluant un allongement de l’intervalleQT, est recommandée. Une réduction de la posologie de la méthadone peut êtrenécessaire. |
| Anti-Inflammatoires Non-Stéroïdiens (AINS) [substrats du CYP2C9] Ibuprofène (dose unique de 400 mg) Diclofénac (dose unique de 50 mg) | S-Ibuprofène Cmax ↑ 20 % S-Ibuprofène ASC0−∞ ↑ 100 % Diclofénac Cmax ↑ 114 % Diclofénac ASC0−∞ ↑ 78 % | Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liésà l’administration des AINS est recommandée. Une réduction de la posologie des AINS peut être nécessaire. |
| Oméprazole (40 mg une fois par jour) [inhibiteur du CYP2C19 ; substrat duCYP2C19 et du CYP3A4] | Oméprazole Cmax ↑ 116 % Oméprazole ASCt ↑ 280 % Voriconazole Cmax ↑ 15 % Voriconazole ASCt ↑ 41 % D’autres inhibiteurs de la pompe à protons, substrats du CYP2C19, peuventégalement être inhibés par le voriconazole et ce qui peut entraîner desaugmentations des concentrations plasmatiques de ces médicaments. | Aucune adaptation de la posologie du voriconazole n’est recommandée. Lorsqu’un traitement par voriconazole est initié chez un patient recevantdéjà de l’oméprazole à des doses de 40 mg ou plus, il est recommandé dediviser par deux la dose d’oméprazole. |
| Contraceptifs oraux * [substrats du CYP3A4 ; inhibiteur du CYP2C19] Noréthisterone/éthinylestradiol (1 mg/0,035 mg une fois par jour) | Ethinylestradiol Cmax ↑ 36 % Ethinylestradiol ASCt ↑ 61 % Noréthisterone Cmax ↑ 15 % Noréthisterone ASCt ↑ 53 % Voriconazole Cmax ↑ 14 % Voriconazole ASCt ↑ 46 % | Une surveillance des effets indésirables liés à l’administration descontraceptifs oraux, en plus de ceux associés au voriconazole, estrecommandée. |
| Opiacés d’action rapide [substrats du CYP3A4] Alfentanil (dose unique de 20 μg/kg, administré avec de la naloxone) Fentanyl (dose unique de 5 µg/kg) | D’après la publication d’une étude indépendante, Alfentanil ASC0−∞ ↑ 6 fois D’après la publication d’une étude indépendante, Fentanyl ASC0−∞ ↑ 1,34 fois | Une réduction de la posologie d’alfentanil, de fentanyl et d’autresopiacés d’action rapide, de structure similaire à l’alfentanil etmétabolisés par le CYP3A4 (p.ex. sufentanil) doit être envisagée. Unesurveillance prolongée et fréquente de l’apparition de dépressionrespiratoire et d’autres effets indésirables associés aux opiacés estrecommandée. |
| Statines (p.ex. lovastatine) [substrats du CYP3A4] | Bien que n'ayant pas fait l’objet d’études cliniques, le voriconazoleest susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des statines quisont métabolisées par le CYP3A4 et qui pourraient entraîner unerhabdomyolyse. | Une réduction de la posologie des statines doit être envisagée. |
| Sulfonylurées (p.ex. tolbutamide, glipizide, glyburide) [substrats duCYP2C9] | Bien que n'ayant pas fait l’objet d’études, le voriconazole estsusceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des sulfonylurées etdonc de provoquer une hypoglycémie. | Une surveillance étroite de la glycémie est recommandée. Une réduction de la posologie des sulfonylurées doit être envisagée. |
| Alcaloïdes de la pervenche (p.ex., vincristine et vinblastine) [substrats duCYP3A4] | Bien que n'ayant pas fait l’objet d’études, le voriconazole estsusceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdes de lapervenche et provoquer une neurotoxicité. | Une réduction de la posologie des alcaloïdes de la pervenche doit êtreenvisagée. |
| Autres inhibiteurs de la protéase du VIH (p.ex., saquinavir, amprénavir etnelfinavir)* [substrats et inhibiteurs du CYP3A4] | N’a pas été cliniquement étudié. Des études in vitro ont montré que le voriconazole pouvait inhiber lemétabolisme des inhibiteurs de la protéase du VIH et que le métabolisme duvoriconazole pouvait être inhibé par les inhibiteurs de la protéasedu VIH. | Une surveillance étroite des signes de toxicité médicamenteuse et/ou deperte d’efficacité et un ajustement de la dose peuvent êtrenécessaires. |
| Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) (p.ex.delavirdine, névirapine)* [substrats du CYP3A4 ; inducteurs ou inhibiteurs duCYP450] | N’a pas été cliniquement étudié. Des études in vitro ont montré que le métabolisme du voriconazole pouvaitêtre inhibé par les INNTI et que le voriconazole pouvait inhiber lemétabolisme des INNTI. Les résultats de l’effet de l’éfavirenz sur levoriconazole suggèrent que le métabolisme du voriconazole pourrait êtreinduit par les INNTI. | Une surveillance étroite des signes de toxicité médicamenteuse et/ou deperte d’efficacité et un ajustement de la dose peuvent êtrenécessaires. |
| Cimétidine (400 mg deux fois par jour) [inhibiteur non spécifique du CYP450 et augmente le pH gastrique] | Voriconazole Cmax ↑18 % Voriconazole ASCt ↑ 23 % | Aucune adaptation posologique |
| Digoxine (0,25 mg une fois par jour) [substrat de la glycoprotéine P] | Digoxine Cmax ↔ Digoxine ASCt ↔ | Aucune adaptation posologique |
| Indinavir (800 mg trois fois par jour) [inhibiteur et substrat du CYP3A4] | Indinavir Cmax ↔ Indinavir ASCt ↔ Voriconazole Cmax ↔ Voriconazole ASCt ↔ | Aucune adaptation posologique |
| Antibiotiques du groupe des macrolides Erythromycine (1 g deux fois par jour) [inhibiteur du CYP3A4] Azithromycine (500 mg une fois par jour) | Voriconazole Cmax et ASCt ↔ Voriconazole Cmax et ASCt ↔ L’effet du voriconazole sur l’érythromycine ou l’azithromycine n’estpas connu. | Aucune adaptation posologique |
| Acide mycophénolique (dose unique de 1 g) [substrat de l’UDP-glucuronyltransférase] | Acide mycophénolique Cmax ↔ Acide mycophénolique ASCt ↔ | Aucune adaptation posologique |
| Corticostéroïdes Prednisolone (dose unique de 60 mg) [substrat du CYP3A4] | Prednisolone Cmax ↑ 11 % Prednisolone ASC0−∞ ↑ 34 % | Aucune adaptation posologique Les patients sous traitement au long cours par voriconazole etcorticostéroïdes (incluant les corticostéroïdes par voie inhalée tels quele budésonide et les corticostéroïdes par voie intranasale) doivent êtreétroitement surveillés en vue de détecter tout dysfonctionnement de lacorticosurrénale, tant pendant le traitement que lors de l’arrêt duvoriconazole (voir rubrique 4.4). |
| Ranitidine (150 mg deux fois par jour) [augmente le pH gastrique] | Voriconazole Cmax et ASCt ↔ | Aucune adaptation posologique |
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
GrossesseIl n’existe pas de données pertinentes disponibles sur l’utilisation duvoriconazole chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité surla reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’estpas connu.
VORICONAZOLE SANDOZ ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf siles bénéfices escomptés pour la mère sont clairement supérieurs aux risquesencourus par le fœtus.
Femmes en âge de procréerLes femmes en âge de procréer doivent obligatoirement utiliser unecontraception efficace pendant le traitement.
AllaitementL’excrétion du voriconazole dans le lait maternel n’a pas étéétudiée. L’allaitement doit être interrompu dès le début du traitementpar VORICONAZOLE SANDOZ.
FéconditéDans une étude menée chez l’animal, aucune altération de la fertilitén’a été montrée chez les rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
VORICONAZOLE SANDOZ a une influence modérée sur l’aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines. Il peut provoquer des modificationstransitoires et réversibles de la vision, notamment une vision trouble, uneacuité visuelle altérée/améliorée et/ou une photophobie. Les patientsdoivent donc éviter toute activité potentiellement dangereuse, telle que laconduite d’un véhicule ou la manipulation de machines, lorsqu’ilsprésentent ces symptômes.
4.8. Effets indésirables
Résumé du profil de sécuritéLe profil de sécurité du voriconazole chez l’adulte est fondé sur unebase de données globale incluant plus de 2000 sujets (dont 1603 patientsadultes inclus dans des essais cliniques) et 270 adultes supplémentaires dansdes essais sur la prophylaxie. Il s’agit d’une population hétérogène,avec des patients présentant des hémopathies malignes, des patients infectéspar le VIH et présentant des candidoses œsophagiennes et des infectionsfongiques réfractaires, des patients non neutropéniques avec candidémie ouaspergillose et des volontaires sains.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportées ont été desatteintes visuelles, une pyrexie, un rash, des vomissements, des nausées, desdiarrhées, des maux de tête, un œdème périphérique, des anomalies destests de la fonction hépatique, une détresse respiratoire et des douleursabdominales.
Ces effets indésirables étaient généralement d’intensité légère àmodérée. Aucune différence cliniquement significative n’a été observéelors de l’analyse des données de sécurité d’emploi en fonction del’âge, la race ou le sexe.
Tableau des effets indésirablesComme la plupart des études a été réalisée en ouvert, le tableauci-dessous reprend tous les effets indésirables ayant un lien de causalitépossible et leurs catégories de fréquence rapportés chez 1873 adultesprovenant d’un ensemble d’études cliniques dans le traitement (1603) etdans la prophylaxie (270), par classe d’organes.
Les catégories de fréquence sont exprimées comme suit : Très fréquent(≥ 1/10) ; Fréquent (≥ 1/100 et < 1/10) ; Peu fréquent (≥ 1/1000 et< 1/100) ; Rare (≥ 1/10 000 et < 1/1000) et Très rare (<1/10 000) ; Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre décroissant de gravité.
Effets indésirables rapportés chez des sujets traités par levoriconazole :
| Classe de système d’organe | Effets indésirables |
| Infections et infestations | |
| Fréquent | Sinusite |
| Peu fréquent | Colite pseudomembraneuse |
| Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes) | |
| Fréquence indéterminée | Carcinome épidermoïde cutané* |
| Affections hématologiques et du système lymphatique | |
| Fréquent | Agranulocytose1, pancytopénie, thrombopénie2, leucopénie, anémie |
| Peu fréquent | Défaillance de la moëlle osseuse, lymphadénopathie, éosinophilie |
| Rare | Coagulation intravasculaire disséminée |
| Affections du système immunitaire | |
| Peu fréquent | Hypersensibilité |
| Rare | Réaction anaphylactoïde, |
| Affections endocriniennes | |
| Peu fréquent | Insuffisance cortico-surrénalienne, hypothyroïdie |
| Rare | Hyperthyroïdie |
| Affections du métabolisme et de la nutrition | |
| Très fréquent | Œdème périphérique |
| Fréquent | Hypoglycémie, hypokaliémie, hyponatrémie |
| Affections psychiatriques | |
| Fréquent | Dépression, hallucinations, anxiété, insomnie, agitation, étatconfusionnel |
| Affections du système nerveux | |
| Très fréquent | Céphalées |
| Fréquent | Convulsion, tremblements, paresthésie, hypertonie3, somnolence, syncope,étourdissements |
| Peu fréquent | Œdème cérébral, encéphalopathie4, syndrome extrapyramidal5, neuropathiepériphérique, ataxie, hypoesthésie, dysgueusie |
| Rare | Encéphalopathie hépatique, syndrome de Guillain-Barré, nystagmus |
| Affections oculaires | |
| Très fréquent | Atteintes visuelles6 |
| Fréquent | Hémorragie rétinienne |
| Peu fréquent | Crise oculogyre, neuropathie optique7, oedème papillaire8, sclérite,blépharite, diplopie |
| Rare | Atrophie optique, opacité cornéenne |
| Affections de l'oreille et du labyrinthe | |
| Peu fréquent | Hypoacousie, vertiges, acouphènes |
| Affections cardiaques | |
| Fréquent | Arythmie supraventriculaire, tachycardie, bradycardie |
| Peu fréquent | Fibrillation ventriculaire, extrasystoles ventriculaires, tachycardiesupraventriculaire, tachycardie ventriculaire , allongement del’intervalle QT |
| Rare | Torsades de pointes, bloc auriculo-ventriculaire complet, bloc de branche,rythme nodal |
| Affections vasculaires | |
| Fréquent | Hypotension, phlébite |
| Rare | Thrombophlébite, lymphangite |
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | |
| Très fréquent | Détresse respiratoire9 |
| Fréquent | Syndrome de détresse respiratoire aiguë, oedème pulmonaire |
| Affections gastro-intestinales | |
| Très fréquent | Douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhée |
| Fréquent | Dyspepsie, constipation, chéilite, gingivite |
| Peu fréquent | Pancréatite, duodénite, glossite, oedème de la langue, gastroentérite,péritonite |
| Affections hépatobiliaires | |
| Très fréquent | Anomalies des tests de la fonction hépatique |
| Fréquent | Ictère, ictère cholestatique, hépatite10 |
| Peu fréquent | Insuffisance hépatique, hépatomégalie, cholécystite, cholélithiase |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | |
| Très fréquent | Rash |
| Fréquent | Dermatite exfoliative, éruption maculo-papuleuse, prurit, alopécie,érythème |
| Peu fréquent | Syndrome de Stevens-Johnson8, urticaire, dermatite allergique,phototoxicité, éruption maculaire, éruption papuleuse, purpura, eczéma |
| Rare | Nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell)8, érythème polymorphe,syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômessystémiques (syndrome DRESS)8, angioedème, psoriasis, kératoseactinique*,pseudo-porphyrie, érythème pigmenté fixe |
| Fréquence indéterminée | Lupus érythémateux cutané*, éphélides*, lentigo* |
| Affections musculo-squelettiques et systémiques | |
| Fréquent | Dorsalgie |
| Peu fréquent | Arthrite |
| Fréquence indéterminée | Périostite |
| Affections du rein et des voies urinaires | |
| Fréquent | Insuffisance rénale aiguë, hématurie |
| Peu fréquent | Nécrose tubulaire rénale, protéinurie, néphrite |
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration | |
| Très fréquent | Pyrexie |
| Fréquent | Douleurs thoraciques, oedème facial11, frissons, asthénie, |
| Peu fréquent | Syndrome pseudo grippal, réaction au site de perfusion |
| Investigations | |
| Fréquent | Créatinine sanguine augmentée |
| Peu fréquent | Urée sanguine augmentée, cholestérol sanguin augmenté |
* Effets indésirables rapportés lors de l’utilisation aprèscommercialisation
1 Y compris neutropénie fébrile et neutropénie.
2 Y compris purpura thrombopénique immun.
3 Y compris raideur de la nuque et tétanie.
4 Y compris encéphalopathie hypoxique-ischémique et encéphalopathiemétabolique.
5 Y compris akathisie et parkinsonisme.
6 Voir section « Atteintes visuelles » à la rubrique 4.8.
7 Des cas de névrite optique prolongée ont été rapportés aprèscommercialisation. Voir rubrique 4.4.
8 Voir rubrique 4.4.
9 Y compris dyspnée et dyspnée d'effort.
10 Y compris lésion hépatique d'origine médicamenteuse, hépatitetoxique, lésion hépatocellulaire et hépatotoxicité.
11 Y compris œdème péri-orbitaire, œdème de la lèvre et œdèmebuccal.
Description de certains effets indésirablesAtteintes visuelles
Dans les études cliniques, les atteintes visuelles (y compris visiontrouble, photophobie, chloropsie, chromatopsie, daltonisme, cyanopsie, troublede l’œil, halo coloré, cécité nocturne, oscillopsie, photopsie, scotomescintillant, baisse de l'acuité visuelle, brillance visuelle, défaut du champvisuel, corps flottants du vitré et xanthopsie) survenues avec le voriconazoleont été très fréquentes. Ces atteintes visuelles étaient transitoires ettotalement réversibles, la majorité d'entre elles ayant disparu spontanémenten 60 minutes et aucun effet visuel cliniquement significatif n’a étéobservé. Il a semblé que ces effets s’atténuaient en cas d’administrationrépétée de voriconazole. Les atteintes visuelles étaient généralementd’intensité légère ; elles n’ont que rarement entraîné un arrêt dutraitement et n’étaient pas associées à des séquelles à long terme. Lesatteintes visuelles peuvent être dus à des concentrations plasmatiques et / ouà des doses plus élevées.
Le mode d’action est inconnu, bien que le site d’action se trouvevraisemblablement dans la rétine. Au cours d’une étude chez des volontairessains portant sur l’effet du voriconazole sur la fonction rétinienne, levoriconazole a entraîné une diminution de l’amplitude de l’onde del’électrorétinogramme (ERG). L’ERG mesure les courants électriques dansla rétine. Les modifications de l’ERG n’ont pas progressé pendant les29 jours de traitement et ont été complètement réversibles à l’arrêt duvoriconazole.
Des cas d’effets indésirables visuels prolongés ont été rapportés lorsde l’utilisation après commercialisation (voir rubrique 4.4).
Réactions dermatologiques
Les réactions dermatologiques étaient très fréquentes chez les patientstraités par voriconazole dans les essais cliniques. Toutefois, ces patientssouffraient d’affections sous-jacentes graves et recevaient de nombreuxmédicaments simultanément. La plupart de ces éruptions étaientd’intensité légère à modérée. Des réactions cutanées graves ont étéobservées sous voriconazole, y compris syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) (peufréquent), nécrolyse épidermique toxique (NET) (syndrome de Lyell) (rare)syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômessystémiques (Syndrome DRESS) (rare) et érythème polymorphe (rare) (voirrubrique 4.4).
Le patient qui développe une éruption cutanée doit être étroitementsurveillé et le traitement par VORICONAZOLE SANDOZ doit être interrompu si leslésions progressent. Des réactions de photosensibilité tellesqu’éphélides, lentigo et kératose actinique ont été signalées, enparticulier lors des traitements prolongés (voir rubrique 4.4).
Des cas de carcinomes épidermoïdes cutanés ont été rapportés chez lespatients traités avec du voriconazole au long cours ; le mécanisme n'a pasété établi (voir rubrique 4.4).
Tests de la fonction hépatique
Au cours du programme clinique de voriconazole, l’incidence globale desélévations des transaminases > 3 x LSN (non nécessairement associées àun effet indésirable) était de 18,0 % (319/1768) chez les adultes et 25,8 %(73/283) chez les enfants ayant reçu du voriconazole dans le cadre d’uneutilisation thérapeutique ou prophylactique. Les anomalies des tests de lafonction hépatique peuvent être dues à des concentrations plasmatiques et /ou à des doses plus élevées. La majorité de ces tests anormaux a étérésolue au cours du traitement soit sans adaptation posologique, soit aprèsadaptation posologique, ou après arrêt du traitement.
Chez des patients présentant d'autres affections sous-jacentes sévères, levoriconazole a été impliqué dans des cas de toxicité hépatique sévère, ycompris des cas d’ictère, d’hépatite et d’insuffisance hépatique ayantentraîné la mort (voir rubrique 4.4).
Prophylaxie
Dans une étude multicentrique, comparative menée en ouvert, comparant levoriconazole à l’itraconazole dans la prophylaxie primaire chez des adulteset des adolescents receveurs d’une GCSH allogénique sans antécédentsd’IFI prouvée ou probable, l’arrêt définitif du voriconazole du fait dela survenue d’EI a été rapporté chez 39,3 % des sujets, contre 39,6 %dans le bras traité par itraconazole. Les EI hépatiques apparus soustraitement ont conduit à l’arrêt définitif du médicament de l’étudechez 50 sujets (21,4 %) traités par voriconazole et chez 18 sujets (7,1 %)traités par itraconazole.
Population pédiatrique
La sécurité du voriconazole a été étudiée dans les essais cliniqueschez 288 enfants âgés de 2 à moins de 12 ans (169) et de 12 à moins de18 ans (119) qui ont reçu le voriconazole dans le cadre d'un usageprophylactique (183) et thérapeutique (105). La sécurité du voriconazole aégalement été étudiée chez 158 enfants supplémentaires âgés de 2 àmoins de 12 ans dans le cadre de programmes d'usage compassionnel. Globalement,le profil de sécurité du voriconazole dans la population pédiatrique étaitsimilaire à celui des adultes. Toutefois, une tendance à l’augmentation dela fréquence des élévations des enzymes hépatiques, signalées comme effetsindésirables dans les essais cliniques, a été observée chez les enfants encomparaison avec les adultes (14,2 % d'élévations des transaminases chez lesenfants contre 5,3 % chez les adultes).Les données obtenues depuis lacommercialisation suggèrent que les réactions cutanées (particulièrement lesérythèmes) pourraient être plus fréquentes chez les enfants que chez lesadultes. Chez 22 patients âgés de moins de 2 ans ayant reçu du voriconazoledans le cadre d’un programme d’usage compassionnel, les effets indésirablessuivants (pour lesquels une relation avec le voriconazole ne pouvait êtreexclue) ont été rapportés : réaction de photosensibilité (1), arythmie (1),pancréatite (1), augmentation de la bilirubine sanguine (1), élévation desenzymes hépatiques (1), rash (1) et œdème papillaire (1).
Depuis la commercialisation, des cas de pancréatite ont été rapportéschez des enfants.
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
Au cours des études cliniques, 3 cas de surdosage accidentel se sontproduits, tous chez des enfants, qui ont reçu des doses allant jusqu’à5 fois la dose recommandée de voriconazole par voie intraveineuse. Un seul casde photophobie d’une durée de 10 minutes a été signalé.
Il n’existe pas d’antidote connu pour le voriconazole.
Le voriconazole est hémodialysé à une clairance de 121 ml/min. En cas desurdosage, l’hémodialyse peut aider à éliminer le voriconazole del’organisme.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antifongiques systémiques, dérivéstriazolés, code ATC : J02AC03
Mode d’actionLe voriconazole est un antifongique triazolé. Le mode d’action principaldu voriconazole est l’inhibition de la déméthylation du14 alpha-lanostérol médiée par le cytochrome P450 fongique, phaseessentielle de la biosynthèse de l’ergostérol fongique. L’accumulation de14 alpha-méthyl stérol est corrélée à la perte conséquented’ergostérol dans la membrane cellulaire fongique et peut être responsablede l’activité antifongique du voriconazole. Le voriconazole a montré uneplus grande sélectivité pour les enzymes du cytochrome P450 fongiques que pourles autres systèmes enzymatiques du cytochrome P450 mammifères.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamiqueDans 10 essais cliniques, la médiane des concentrations plasmatiquesmoyennes et maximales chez les sujets pris individuellement étaitrespectivement de 2425 ng/ml (écart interquartile : 1193 à 4380 ng/ml) etde 3742 ng/ml (écart interquartile : 2027 à 6302 ng/ml). Aucune relationpositive n’a été observée entre les concentrations plasmatiques moyennes,maximales ou minimales du voriconazole et son efficacité dans les essaiscliniques et cette relation n’a pas été étudiée dans les études sur laprophylaxie.
Les analyses pharmacocinétique/pharmacodynamique des données issues desessais cliniques ont permis d’établir une relation positive entre lesconcentrations plasmatiques de voriconazole et les anomalies des tests de lafonction hépatique ainsi que les troubles visuels. Les adaptations de laposologie n’ont pas été étudiées dans les études sur la prophylaxie.
Efficacité clinique et sécuritéIn vitro, le voriconazole présente une activité antifongique à largespectre et son activité est puissante contre les espèces de Candida (y comprisC. krusei résistant au fluconazole, et les souches résistantes de C. glabrataet C. albicans) ; il a une activité fongicide contre toutes les espècesd’Aspergillus testées. En outre, le voriconazole a une activité fongicide invitro contre les champignons pathogènes émergents, y compris Scedosporium etFusarium, qui ne sont que partiellement sensibles aux antifongiquesexistants.
L’efficacité clinique du voriconazole, définie comme une réponsepartielle ou complète, a été démontrée sur Aspergillus spp., y compris A.flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger et A. nidulans, Candida spp., ycompris C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis etun nombre limité de C. dubliniensis, C. inconspicua, et C. guillermondii,Scedosporium spp. y compris S. apiospermum, S. prolificans, etFusarium spp.
Les autres infections fongiques traitées (souvent avec une réponsepartielle ou complète), ont inclus des cas isolés d’infections à Alternariaspp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp.,Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans,Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurellamycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., y compris P. marneffei,Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis et Trichosporon spp., ycompris les infections à T. beigelii.
In vitro, l’activité du voriconazole a été mise en évidence sur desisolats d’Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladiophialophoraspp. et Histoplasma capsulatum. La plupart des souches étaient inhibées à desconcentrations de voriconazole de l’ordre de 0,05 à 2 μg/ml.
Une activité in vitro a été mise en évidence contre les pathogènessuivants, mais la signification clinique de ces résultats est inconnue :Curvularia spp. et Sporothrix spp.
Valeurs critiquesDes échantillons doivent être obtenus pour culture fongique et d’autrestests de laboratoire appropriés (sérologie, histopathologie), avant dedébuter le traitement, afin d’isoler et d’identifier les micro-organismesresponsables. Le traitement peut commencer avant que les résultats des cultureset des tests de laboratoire soient connus. Toutefois, dès que ces résultatssont disponibles, le traitement anti-infectieux doit être modifié enconséquence si nécessaire.
Les espèces les plus fréquemment responsables d’infections chez l’hommesont C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata et C. krusei,toutes présentant habituellement des concentrations minimales inhibitrices(CMI) au voriconazole inférieures à 1 mg/L.
Cependant l’activité in vitro du voriconazole sur les espèces de Candidan’est pas uniforme. Pour C.glabrata particulièrement, les CMI au voriconazolesont proportionnellement plus élevées pour les isolats résistants aufluconazole que pour les isolats sensibles au fluconazole. Il est donc fortementrecommandé d’identifier l’espèce de Candida. Si un test de sensibilité àl’antifongique est disponible, les résultats des CMI peuvent êtreinterprétés en utilisant les valeurs critiques établies par l’EUCAST(European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing).
Valeurs critiques EUCAST
| Espèces de Candida | CMI critiques (mg/L) | |
| ≤S (Sensible) | >R (Résistant) | |
| Candida albicans1 | 0,125 | 0,125 |
| Candida tropicalis1 | 0,125 | 0,125 |
| Candida parapsilosis1 | 0,125 | 0,125 |
| Candida glabrata | Données insuffisantes | |
| Candida krusei | Données insuffisantes | |
| Autres Candida spp.2 | Données insuffisantes | |
| 1 Les souches avec des valeurs de CMI au-dessus de la valeur critiqueS/I sont rares, ou non encore reportées. L’identification et les tests desensibilité antifongique sur de telles souches doivent être répétés et sile résultat est confirmé la souche doit être envoyée à un laboratoire deréférence. Jusqu'à ce qu'il y ait des preuves concernant la réponse cliniquepour les isolats confirmés avec une CMI supérieure au seuil de résistanceactuel, ils devraient être déclarés résistants. 2Les seuils non liés aux espèces ont été déterminés principalement surla base des données PK / PD et sont indépendants des distributions de MICd'espèces spécifiques. Ils sont destinés uniquement aux organismes qui n'ontpas de points de rupture spécifiques. | ||
Dans cette rubrique, le succès clinique est défini par une réponsecomplète ou partielle.
Infections à Aspergillus – efficacité chez les patients présentant uneinfection à Aspergillus et à pronostic défavorable
Le voriconazole présente une activité fongicide in vitro contre Aspergillusspp. L’efficacité du voriconazole et son bénéfice en termes de surviecomparés à l’amphotéricine B conventionnelle dans le traitement depremière intention de l’aspergillose invasive aiguë ont été démontrésdans une étude ouverte, randomisée, multicentrique chez 277 patientsimmunodéprimés traités pendant 12 semaines. Le voriconazole étaitadministré par voie intraveineuse avec une dose de charge de 6 mg/kg toutesles 12 heures pendant les premières 24 heures suivie par une dosed’entretien de 4 mg/kg toutes les 12 heures pendant un minimum de 7 jours.Le relais par la forme orale pouvait alors se faire avec une dose de 200 mgtoutes les 12 heures. La durée médiane du traitement par voriconazole IVétait de 10 jours (écart : 2–85 jours). Après le traitement parvoriconazole IV, la durée médiane de traitement par voriconazole par voieorale était de 76 jours (écart : 2–232 jours).
Une réponse globale satisfaisante (résolution partielle ou complète detoute la symptomatologie associée et de toutes les anomalies radiographiques etbronchoscopiques présentes à l’inclusion) a été observée chez 53 % despatients recevant le voriconazole versus 31 % des patients recevant lecomparateur. Le taux de survie à 84 jours sous voriconazole était plusélevé de manière statistiquement significative par rapport au comparateur, etun bénéfice cliniquement et statistiquement significatif a été observé enfaveur du voriconazole à la fois pour le temps de survie et le délai avantarrêt du traitement dû à la toxicité.
Cette étude a confirmé les observations d’une étude prospectiveantérieure où une issue positive chez des sujets présentant des facteurs derisque de pronostic défavorable, y compris réaction du greffon contrel’hôte et en particulier, infections cérébrales (généralement associéesà une mortalité d’environ 100 %).
Les études incluaient les aspergilloses cérébrales, sinusales, pulmonaireset disséminées chez des patients ayant subi une greffe de moelle osseuse oud’organes, souffrant d’hémopathies malignes, de cancer ou du SIDA.
Candidémies chez les patients non neutropéniquesL’efficacité du voriconazole comparé au schéma amphotéricine B suiviede fluconazole dans le traitement des candidémies a été démontrée au coursd’une étude comparative en ouvert. Trois cent soixante-dix patients nonneutropéniques (âgés de plus de 12 ans) présentant une candidémiedocumentée ont été inclus dans l’étude, parmi lesquels 248 traités parvoriconazole. Neuf sujets inclus dans le groupe voriconazole et 5 inclus dansle groupe amphotéricine B suivie de fluconazole présentaient également uneinfection fongique profonde documentée. Les patients insuffisants rénaux ontété exclus de l’étude. La durée médiane de traitement a été de15 jours dans les deux bras de traitement. Dans l’analyse principale, laréponse favorable évaluée en aveugle, par un comité indépendant (DataReview Committee) était définie comme étant la résolution oul’amélioration de tous les signes et symptômes cliniques de l’infectionavec éradication de Candida du sang et des sites profonds infectés,12 semaines après la fin du traitement (EOT). Les patients pour lesquelsaucune évaluation n’a été faite 12 semaines après la fin du traitementont été considérés comme des échecs. Dans cette analyse, une réponsefavorable a été observée chez 41 % des patients inclus dans les deux bras detraitement.
Dans une analyse secondaire, pour laquelle ont été utilisées lesévaluations réalisées par le comité indépendant au dernier tempsd’évaluation (fin du traitement, 2, 6, ou 12 semaines après la fin dutraitement), le voriconazole et le schéma amphotéricine B suivie defluconazole ont montré des taux de réponse favorable de 65 % et 71 %,respectivement.
Les évaluations des réponses favorables réalisées par l’investigateurà chacun de ces temps d’évaluation sont indiquées dans le tableausuivant.
| Temps d’évaluation | Voriconazole (N = 248) | Amphotéricine B → Fluconazole (N = 122) |
| EOT | 178 (72 %) | 88 (72 %) |
| 2 semaines après l’EOT | 125 (50 %) | 62 (51 %) |
| 6 semaines après l’EOT | 104 (42 %) | 55 (45 %) |
| 12 semaines après l’EOT | 104 (42 %) | 51 (42 %) |
L'étude incluait 55 patients atteints d'infections systémiquesréfractaires graves à Candida (incluant candidémie, candidose disséminée etautre candidose invasive) pour lesquelles un traitement antifongique antérieur,en particulier le fluconazole, s'était révélé inefficace. Une réponsefavorable a été observée chez 24 patients (15 réponses complètes,9 réponses partielles). Chez les espèces non albicans résistantes aufluconazole, une réponse positive a été obtenue chez 3/3 cas d'infections àC. krusei (réponses complètes) et chez 6/8 cas d'infections à C. glabrata(5 réponses complètes, 1 réponse partielle). Des données limitées desensibilité étayent les données d'efficacité clinique.
Infections à Scedosporium et FusariumLe voriconazole est efficace contre les champignons pathogènes raressuivants :
Scedosporium spp. : une réponse positive au traitement sous voriconazole aété observée chez 16 patients sur 28 (6 réponses complètes,10 partielles) présentant une infection à S. apiospermum et chez 2 patientssur 7 (2 réponses partielles) présentant une infection à S. prolificans. Enoutre, une réponse positive a été signalée chez 1 patient sur3 présentant des infections dues à plus d’un organisme y comprisScedosporium spp.
Fusarium spp. : 7 patients sur 17 (3 réponses complètes, 4 partielles)ont été traités avec succès par voriconazole. Parmi ces 7 patients,3 présentaient une infection oculaire, 1 une infection sinusale et 3 uneinfection disséminée. Quatre autres patients présentant une fusariose avaientune infection causée par plusieurs micro-organismes. Chez 2 d’entre eux, letraitement a permis une issue favorable.
La plupart des patients traités par voriconazole contre les infections raresdécrites ci-dessus s’étaient montrés intolérants ou réfractaires autraitement antifongique antérieur.
Prophylaxie primaire des Infections Fongiques Invasives – Efficacitéchez les receveurs d’une GCSH sans antécédents d’IFI probable ouprouvéeLe voriconazole a été comparé à l’itraconazole en prophylaxie primairedans une étude multicentrique, comparative menée en ouvert et portant sur desadultes et des adolescents receveurs d’une GCSH allogénique sansantécédents d’IFI prouvée ou probable. Le Succès était défini comme lacapacité à poursuivre la prophylaxie par le médicament de l’étude pendant100 jours après la GCSH (sans interruption de plus de 14 jours) et la surviesans IFI prouvée ou probable pendant 180 jours après la GCSH. Le groupe enintention de traiter modifiée (ITTm) incluait 465 receveurs d’une GCSHallogénique, dont 45 % de patients présentant une LAM. Sur l’ensemble despatients, 58 % avaient reçu un conditionnement myéloablatif. La prophylaxiepar le médicament de l’étude a été démarrée immédiatement après laGCSH : 224 patients ont reçu du voriconazole et 241 de l’itraconazole. Ladurée médiane de la prophylaxie par le médicament de l’étude était de96 jours pour le voriconazole et de 68 jours pour l’itraconazole dans legroupe ITTm.
Les taux de réussite et les critères secondaires sont présentés dans letableau ci-dessous :
| Critères de l’étude | Voriconazole N = 224 | Itraconazole N = 241 | Différence de proportions et intervalle de confiance (IC) à 95 % | Valeur p |
| Succès à 180 jours* | 109 (48,7 %) | 80 (33,2 %) | 16,4 % (7,7 %, 25,1 %) | 0,0002 |
| Succès à 100 jours | 121 (54,0 %) | 96 (39,8 %) | 15,4 % (6,6 %, 24,2 %) | 0,0006 |
| Prophylaxie par le médicament à l’étude pendant au moins 100 jours | 120 (53,6 %) | 94 (39,0 %) | 14,6 % (5,6 %, 23,5 %) | 0,0015 |
| Survie à 180 jours | 184 (82,1 %) | 197 (81,7 %) | 0,4 % (-6,6 %, 7,4 %) | 0,9107 |
| IFI prouvée ou probable développée jusqu’au jour 180 | 3 (1,3 %) | 5 (2,1 %) | –0,7 % (-3,1 %, 1,6 %) | 0,5390 |
| IFI prouvée ou probable développée jusqu’au jour 100 | 2 (0,9 %) | 4 (1,7 %) | –0,8 % (-2,8 %, 1,3 %) | 0,4589 |
| IFI prouvée ou probable développée pendant le traitement avec lemédicament à l’étude | 0 | 3 (1,2 %) | –1,2 % (-2,6 %, 0,2 %) | 0,0813 |
* Critère principal de l’étude
** Différence de proportions, IC à 95 % et valeurs p obtenues aprèsajustement pour la randomisationLes taux d’IFI apparues jusqu’au Jour180 et le critère principal de l’étude, c’est-à-dire le Succès de laprophylaxie à 180 jours, pour les patients présentant une LAM ou sousconditionnement myéloablatif, respectivement, sont présentés dans le tableauci-dessous :
LAM
| Critères de l’étude | Voriconazole (N = 98) | Itraconazole (N = 109) | Différence de proportions et intervalle de confiance (IC) à 95 % |
| Taux d’IFI apparues – Jour 180 | 1 (1,0 %) | 2 (1,8 %) | –0,8 % (-4,0 %, 2,4 %) |
| Succès à180 jours* | 55 (56,1 %) | 45 (41,3 %) | 14,7 % (1,7 %, 27,7 %)<em></em> |
* Critère principal de l’étude
Avec une marge de 5 %, la non-infériorité est démontrée
Différence de proportions, IC à 95 % obtenus après ajustement pour larandomisation
Conditionnement myéloablatif
| Critères de l’étude | Voriconazole (N = 125) | Itraconazole (N = 143) | Différence de proportions et intervalle de confiance (IC) à 95 % |
| Taux d’IFI apparues –Jour 180 | 2 (1,6 %) | 3 (2,1 %) | –0,5 % (-3,7 %, 2,7 %) |
| Succès à 180 jours* | 70 (56,0 %) | 53 (37,1 %) | 20,1 % (8,5 %, 31,7 %)<em></em> |
* Critère principal de l’étude
Avec une marge de 5 %, la non-infériorité est démontrée
Différence de proportions, IC à 95 % obtenus après ajustement pour larandomisation
Prophylaxie secondaire des IFI – Efficacité chez les receveurs d’uneGCSH avec antécédents d’IFI probable ou prouvée
Le voriconazole a été évalué dans la prophylaxie secondaire au coursd’une étude multicentrique, non comparative menée en ouvert et portant surdes adultes receveurs d’une GCSH allogénique avec antécédents d’IFIprouvée ou probable. Le critère principal de l’étude était le taux desurvenue d’IFI prouvée ou probable pendant la première année après laGCSH. Le groupe ITTm incluait 40 patients avec antécédents d’IFI, dont31 ayant présenté une aspergillose, 5 une candidose et 4 une autre IFI. Ladurée médiane de la prophylaxie par le médicament de l’étude était de95,5 jours dans le groupe ITTm.
Des IFI prouvée ou probable se sont développées chez 7,5 % (3/40) despatients pendant la première année après la GCSH incluant une candidémie,une scédosporiose (les deux étant des rechutes d’une précédente IFI) etune zygomycose. Le taux de survie était de 80,0 % (32/40) au jour 180 et de70,0 % (28/40) à un an.
Durée du traitementDans les études cliniques, 705 patients ont reçu du voriconazole pendantplus de 12 semaines ; 164 patients ont reçu du voriconazole pendant plus de6 mois.
Population pédiatriqueCinquante-trois enfants âgés de 2 à moins de 18 ans ont été traitéspar voriconazole lors de deux essais cliniques prospectifs, ouverts, noncomparatifs et multicentriques. Une étude a recruté 31 patients atteintsd'aspergillose invasive (AI) possible, prouvée ou probable, dont 14 patientsont présenté une AI prouvée ou probable et ont été inclus dans les analysesd'efficacité du groupe ITTm. La deuxième étude a recruté 22 patientsatteints de candidose invasive incluant la candidémie (CIC) et de candidoseœsophagienne (CO), nécessitant un traitement de première intention ou derattrapage, dont 17 ont été inclus dans les analyses d'efficacité du groupeITTm. Chez les patients atteints d'AI, le taux de réponse globale à6 semaines était de 64,3 % (9/14) ; le taux de réponse globale était de40 % (2/5) chez les patients âgés de 2 à moins de 12 ans et de 77,8 %(7/9) chez les patients âgés de 12 à moins de 18 ans.
Le taux de réponse globale à la fin du traitement était de 85,7 % (6/7)chez les patients atteints de CIC, et de 70 % (7/10) chez les patients atteintsde CO. Le taux de réponse globale (CIC et CO combinées) était de 88,9 %(8/9) chez les enfants âgés de 2 à moins de 12 ans, et de 62,5 % (5/8)chez les enfants âgés de 12 à moins de 18 ans.
Etudes cliniques portant sur l'intervalle QTcUne étude en cross-over, contrôlée contre placebo, randomisée, à doseunique, destinée à évaluer l'effet sur l'intervalle QTc, a été conduitechez des volontaires sains avec trois doses orales de voriconazole et dekétoconazole. Les allongements maximaux moyens du QTc, à partir de la valeurbasale, ajustés par rapport au placebo, après 800, 1200 et 1600 mg devoriconazole ont été respectivement de 5,1, 4,8, 8,2 msec et de 7,0 msecaprès 800 mg de kétoconazole. Aucun patient, quel que soit le groupe, n’aeu d’allongement du QTc ≥ 60 msec par rapport à la valeur basale et aucunsujet n’a présenté d’intervalle dépassant la valeur seuil de 500 msecpouvant être cliniquement significative.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Caractéristiques pharmacocinétiques généralesLe profil pharmacocinétique du voriconazole a été établi chez des sujetssains, dans des populations particulières ainsi que dans des populations demalades. Après administration orale de 200 ou 300 mg deux fois par jourpendant 14 jours chez des patients à risque d’aspergillose (principalementdes patients présentant des néoplasmes malins des tissus lymphatiques ouhématopoïétiques), les caractéristiques pharmacocinétiques du médicament,absorption rapide et constante, accumulation et évolution non linéairecorrespondent à celles observées chez des sujets sains.
Le voriconazole a un profil pharmacocinétique non linéaire dû à unesaturation de son métabolisme. L’exposition augmente de façon plus queproportionnelle à la dose. Il est estimé qu’en moyenne, une augmentation dela posologie orale de 200 mg 2 fois par jour à 300 mg 2 fois par jourmultiplie l’exposition (ASCt) par 2,5. La dose d’entretien de 200 mg parvoie orale (ou 100 mg pour les patients de moins de 40 kg) équivaut à uneexposition à une dose de 3 mg/kg de voriconazole IV. Une dose d’entretien de300 mg par voie orale (ou 150 mg pour les patients de moins de 40 kg)équivaut à une exposition à une dose de 4 mg/kg de voriconazole IV. Aprèsadministration des doses de charge recommandées par voie intraveineuse ouorale, des concentrations plasmatiques proches de l’état d’équilibre sontatteintes dans les premières 24 heures suivant la prise. Sans la dose decharge, le voriconazole s’accumule après administrations répétées deuxfois par jour ; des taux plasmatiques à l’état d’équilibre sont obtenusau jour 6 chez la plupart des patients.
AbsorptionLe voriconazole est absorbé rapidement et presque complètement aprèsadministration orale, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) étantatteintes 1 à 2 heures après la prise. La biodisponibilité absolue duvoriconazole après administration orale est d’environ 96 %. La prisesimultanée de voriconazole en doses multiples et d’un repas riche en graissesréduit la Cmax et l’ASCt de 34 et 24 % respectivement. L’absorption duvoriconazole n’est pas influencée par les changements du pH gastrique.
DistributionLe volume de distribution à l’état d’équilibre du voriconazole estd’environ 4,6 l/kg, ce qui suggère une distribution importante dans lestissus. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 58 %.
Au cours d’un programme compassionnel, les échantillons de liquidecéphalorachidien de huit patients ont montré des concentrations détectablesde voriconazole chez tous ces patients.
BiotransformationDes études in vitro ont montré que le voriconazole est métabolisé par lesisoenzymes du cytochrome hépatique P450 CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4.
La variabilité interindividuelle du profil pharmacocinétique duvoriconazole est importante.
Des études in vivo ont montré que le CYP2C19 joue un rôle significatifdans le métabolisme du voriconazole. Cette enzyme est caractérisée par sonpolymorphisme génétique. Par exemple 15 à 20 % des populations asiatiquessont à même d’être des métaboliseurs lents. Dans les populationscaucasiennes et noires, la prévalence des métaboliseurs lents est de 3 à5 %. Les études menées chez des sujets sains issus des populationscaucasiennes et japonaises ont montré que les métaboliseurs lents ont, enmoyenne, une exposition (ASCt) au voriconazole quatre fois supérieure à cellede leurs équivalents homozygotes métaboliseurs rapides. Les métaboliseursrapides hétérozygotes ont une exposition au voriconazole en moyenne deux foisplus élevée que leurs équivalents homozygotes.
Le métabolite principal du voriconazole est le N-oxyde, qui représente72 % des métabolites radio-marqués circulant dans le plasma. Ce métabolite aune activité antifongique minime, il ne contribue pas à l’efficacitéglobale du voriconazole.
ÉliminationLe voriconazole est éliminé par métabolisation hépatique ; moins de 2 %de la dose étant excrétée sous forme inchangée dans les urines.
Après administration d’une dose radio-marquée de voriconazole, environ80 % de la radioactivité est retrouvée dans l’urine en casd’administrations intraveineuses répétées, et environ 83 % en casd’administrations orales répétées. La plus grande partie (>94 %) de laradioactivité totale est excrétée dans les premières 96 heures suivantl’administration, qu’elle soit orale ou intraveineuse.
La demi-vie d’élimination terminale du voriconazole dépend de la doseadministrée et est d’environ 6 heures pour une dose de 200 mg (voie orale).Le profil pharmacocinétique étant non linéaire, la demi-vie d’éliminationne permet pas de prévoir l’accumulation ou l’élimination duvoriconazole.
Pharmacocinétique dans des groupes de patients particuliersSexe
Dans une étude à administrations répétées par voie orale, la Cmax etl’ASCt de femmes jeunes et saines étaient respectivement de 83 % et 113 %supérieures aux valeurs observées chez des hommes jeunes (18 à 45 ans) etsains. Dans la même étude, chez les sujets âgés sains (≥ 65 ans), aucunedifférence significative de la Cmax et de l’ASCt n’a été observée entreles femmes et les hommes.
Dans le programme clinique, aucune adaptation posologique n’a étéeffectuée en fonction du sexe. La tolérance et les concentrations plasmatiquesobservées chez les hommes et les femmes étaient semblables. Par conséquent,aucune adaptation posologique n’est nécessaire en fonction du sexe.
Sujets âgés
Dans une étude à administrations répétées par voie orale, chez dessujets sains, la Cmax et l’ASCt des hommes âgés (≥ 65 ans) étaientrespectivement de 61 % et 86 % supérieures aux valeurs observées chez deshommes jeunes (18 à 45 ans). Aucune différence significative de Cmax etd’ASCt n’a été enregistrée chez les sujets féminins sains, que cesfemmes soient âgées (≥ 65 ans) ou jeunes (18–45 ans).
Dans les essais cliniques, aucune adaptation posologique n’a étéeffectuée en fonction de l’âge. L’existence d’un rapport entre lesconcentrations plasmatiques et l’âge a été montrée. La tolérance étaitsemblable chez les patients âgés et jeunes. Par conséquent, aucune adaptationde la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés (voirrubrique 4.2).
Population pédiatrique
Les doses recommandées chez les enfants et les adolescents sont basées surles résultats d’une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez112 enfants immunodéprimés âgés de 2 à moins de 12 ans et26 adolescents immunodéprimés âgés de 12 à moins de 17 ans. Les dosesintraveineuses répétées de 3, 4, 6, 7 et 8 mg/kg deux fois par jour et lesdoses orales répétées (utilisant la poudre pour suspension buvable) de4 mg/kg, 6 mg/kg, et 200 mg deux fois par jour étaient étudiées dans3 études phamacocinétiques pédiatriques. Les doses de charge intraveineusesde 6 mg/kg IV deux fois par jour le jour 1, suivies d’une dose intraveineusede 4 mg/kg deux fois par jour et 300 mg en comprimés pelliculés deux foispar jour par voie orale étaient étudiées dans une étude pharmacocinétiquechez des adolescents. La variabilité interindividuelle observée chez lesenfants était plus importante en comparaison aux adultes.
Une comparaison des données pharmacocinétiques des populations pédiatriqueet adulte a montré que l’exposition totale prévue (ASCt) chez les enfantsrecevant une dose intraveineuse de charge de 9 mg/kg était comparable à celleobtenue chez les adultes recevant une dose intraveineuse de charge de 6 mg/kg.Les expositions totales prévues chez les enfants recevant des dosesintraveineuses d’entretien de 4 et 8 mg/kg deux fois par jour étaientrespectivement comparables à celles obtenues chez les adultes recevant 3 et4 mg/kg par voie intraveineuse deux fois par jour. L’exposition totaleprévue chez les enfants recevant une dose orale d’entretien de 9 mg/kg(maximum de 350 mg) deux fois par jour était comparable à celle obtenue chezles adultes recevant une dose orale de 200 mg deux fois par jour. Une doseintraveineuse de 8 mg/kg conduira à une exposition au voriconazole environ2 fois plus élevée qu’une dose orale de 9 mg/kg.
Une dose d’entretien intraveineuse plus élevée chez les enfants que chezles adultes reflète une capacité d’élimination plus élevée chez lesenfants due à un rapport plus élevé entre la masse hépatique et la massecorporelle. La biodisponibilité orale peut, toutefois, être limitée chez lesenfants qui souffrent de malabsorption et qui présentent un très faible poidspour leur âge. Dans ce cas, l’administration du voriconazole par voieintraveineuse est recommandée.
Les expositions au voriconazole chez la majorité des adolescents étaientcomparables à celles obtenues chez les adultes recevant les mêmes posologies.Cependant, une exposition plus faible a été observée chez certains jeunesadolescents ayant un faible poids corporel, par comparaison aux adultes. Il estprobable que ces sujets puissent métaboliser le voriconazole de la même façonqu’un enfant. Selon une analyse pharmacocinétique de population, lesadolescents âgés de 12 à 14 ans pesant moins de 50 kg doivent recevoir lesdoses utilisées chez les enfants (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénaleDans une étude utilisant une dose orale unique (200 mg) chez des sujetsayant une fonction rénale normale et une insuffisance rénale légère(clairance de la créatinine 41 à 60 ml/mn) à sévère (clairance de lacréatinine < 20 ml/mn), la pharmacocinétique du voriconazole n’a pasété significativement modifiée par l’insuffisance rénale. La liaison auxprotéines plasmatiques du voriconazole était semblable chez les sujetsprésentant, à des degrés divers, une insuffisance rénale. (Voir rubriques4.2 et 4.4).
Insuffisance hépatiqueAprès administration d’une dose orale unique de 200 mg de voriconazole àdes patients atteints d’une cirrhose hépatique légère à modérée(Child-Pugh A et B), l’ASC était de 233 % supérieure à celle observéechez des sujets dont la fonction hépatique était normale. La liaisonprotéique du voriconazole n’était pas modifiée par l’insuffisancehépatique.
Dans une étude à administrations orales répétées, l’ASCt est similairechez des sujets présentant une cirrhose hépatique modérée (Child-Pugh B)recevant 100 mg deux fois par jour en dose d’entretien et chez des sujetsayant une fonction hépatique normale et recevant 200 mg deux fois par jour.Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible pour les patientsprésentant une cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir rubriques4.2 et 4.4).
5.3. Données de sécurité préclinique
Des études de toxicité à doses répétées de voriconazole ont montré quele foie est l’organe cible. Une hépatotoxicité a été observée lorsd’expositions plasmatiques similaires à celles obtenues à des dosesthérapeutiques chez l’homme, comme avec d’autres antifongiques. Chez lerat, la souris et le chien, le voriconazole a induit également desmodifications surrénaliennes minimes. Les études conventionnelles depharmacologie, de génotoxicité ou de carcinogénicité n’ont pas mis enévidence de risque particulier pour l’homme.
Les études de reproduction ont montré que le voriconazole est tératogènechez le rat et embryotoxique chez le lapin après des expositions systémiqueséquivalentes à celles obtenues chez l’homme aux doses thérapeutiques. Dansles études de développement pré- et postnatal menées chez le rat à desexpositions moindres que celles obtenues chez l’homme aux dosesthérapeutiques, le voriconazole a prolongé la durée de la gestation et dutravail et a entraîné une dystocie avec une mortalité maternelle importanteet a réduit la survie périnatale des jeunes rats. Les effets sur laparturition sont probablement médiés par des mécanismes spécifiques auxespèces, impliquant une diminution des taux d’estradiol et correspondent àceux observés avec d’autres antifongiques azolés. L’administration devoriconazole n’a pas entraîné d’altération de la fertilité de ratsmâles ou femelles à des expositions similaires à celles obtenues chezl’homme aux doses thérapeutiques.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Noyau du comprimé :Lactose monohydraté, amidon prégélatinisé, croscarmellose sodique,povidone, stéarate de magnésium.
Pelliculage :HPMC2910/Hypromellose (E 464), lactose monohydraté, dioxyde de titane (E171), triacétine.
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
2 ans
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium) insérées dans un étui : 2, 10, 14, 20,28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 500 ou 1000 comprimés pelliculés.
Flacon (PEHD) muni d’un bouchon sécurité enfant et inséré dans un étui: 30, 50, 56 ou 100 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SANDOZ
49 AVENUE GEORGES POMPIDOU
92300 LEVALLOIS-PERRET
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 274 797 3 1 : 10 comprimés sous plaquette(s)(PVC/PVDC/Aluminium).
· 34009 300 801 6 0 : 14 comprimés sous plaquette(s)(PVC/PVDC/Aluminium).
· 34009 300 801 7 7 : 28 comprimés sous plaquette(s)(PVC/PVDC/Aluminium).
· 34009 300 801 8 4 : 56 comprimés sous plaquette(s)(PVC/PVDC/Aluminium).
· 34009 274 799 6 0 : 100 comprimés sous plaquette(s)(PVC/PVDC/Aluminium).
· 34009 300 802 0 7 : 30 comprimés en flacon (PEHD).
· 34009 300 802 1 4 : 56 comprimés en flacon (PEHD).
· 34009 550 190 0 8 : 100 comprimés en flacon (PEHD).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
Médicament soumis à prescription hospitalière.
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