Byfavo – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Byfavo 20 mg, poudre pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient du bésylate de rémimazolam équivalant à 20 mg de rémimazolam. Après reconstitution, chaque ml contient 2,5 mg de rémimazolam.

Excipient à effet notoire

Chaque flacon contient 79,13 mg de dextran 40 pour injection.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable.

Poudre de couleur blanche à blanc cassé.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Le rémimazolam est indiqué chez l’adulte pour la sédation procédurale.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le rémimazolam ne doit être administré que par des professionnels de la santé expérimentés dans la sédation. Le patient doit être surveillé tout au long de l’intervention par un autre professionnel de la santé qui n’est pas impliqué dans le déroulement de l’intervention et dont la seule tâche consiste à surveiller le patient. Ce personnel doit être formé à la détection et à la prise en charge de l’obstruction des voies respiratoires, de l’hypoventilation et de l’apnée, y compris le maintien de la perméabilité des voies respiratoires, la ventilation de soutien et la réanimation cardiovasculaire. Les fonctions respiratoire et cardiaque du patient doivent être surveillées en permanence. Des médicaments de réanimation et des équipements adaptés à l’âge et à la taille pour rétablir la perméabilité des voies respiratoires et la ventilation par sac/valve/masque doivent être immédiatement disponibles. Un antagoniste de la sédation induite par les benzodiazépines (flumazénil) doit être immédiatement disponible à l’utilisation.

Posologie

La posologie de rémimazolam doit être ajustée individuellement par titration jusqu’à obtention d’une dose efficace permettant d’assurer le niveau de sédation souhaité et de minimiser les effets indésirables (voir tableau 1). Des doses supplémentaires peuvent être administrées si nécessaire pour induire ou maintenir le niveau de sédation souhaité. Il convient de compter au moins 2 minutes avant l’administration de toute dose supplémentaire afin d’évaluer pleinement l’effet sédatif. Si l’administration de 5 doses de rémimazolam en 15 minutes n’induit pas le niveau de sédation souhaité, il convient d’envisager un sédatif supplémentaire ou d’en utiliser un autre. Le rémimazolam est associé à une sédation de début rapide et de courte durée. Lors des essais cliniques, le pic de sédation est survenu 3-3,5 minutes après le bolus initial et les patients ont retrouvé un état d’éveil complet 12-14 minutes après la dernière dose de rémimazolam.

L’utilisation des médicaments opioïdes administrés en association au rémimazolam augmentent son effet sédatif et diminuent la réponse ventilatoire à la stimulation du CO2 (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Tableau 1 : Recommandations posologiques chez l’adulte*

* Pour l’administration aux patients prenant simultanément des opioïdes, des dépresseurs du SNC, de l’alcool ou des benzodiazépines, voir la rubrique 4.4.

** par exemple 50 microgrammes de fentanyl ou une dose réduite adaptée pour les patients âgés ou affaiblis. Pour les doses de fentanyl administrées dans les essais cliniques, voir la rubrique 5.1.

# American Society of Anesthesiologists

Populations particulières

Personnes âgées, patients avec un statut physique évalué selon la classification de la Société américaine des anesthésistes (American Society of Anesthesiologists Physical Status, ASA-PS) de III ou IV et patients dont le poids corporel est inférieur à 50 kg

Les patients âgés et les patients présentant un score ASA de III ou IV peuvent être plus sensibles aux effets des sédatifs. Avant l’administration de rémimazolam, une évaluation minutieuse de l’état général des patients âgés de 65 ans ou plus et/ou présentant un score ASA de III ou IV, en particulier ceux de faible poids corporel (<50 kg), est par conséquent particulièrement pertinente lorsqu’il s’agit de décider d’ajustements posologiques individualisés pour ces patients (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire, quel que soit le degré d’insuffisance rénale (y compris chez les patients dont le débit de filtration glomérulaire [DFG] est inférieur à 15 ml/min).

Insuffisance hépatique

L’enzyme de métabolisation (carboxylestérase-1 [CES-1]) du rémimazolam est principalement située dans le foie et la clairance du rémimazolam est proportionnellement affectée en fonction du stade d’insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2). Aucun ajustement posologique n’est recommandé pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère (scores de Child-Pugh 5 et 6) ou modérée (scores de Child-Pugh 7 à 9). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (scores de Child-Pugh de 10 à 15 ; données obtenues auprès de 3 sujets seulement lors des essais cliniques), les effets cliniques peuvent être plus marqués et durer plus longtemps que chez les sujets sains. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire, mais une attention particulière est recommandée lors de l’administration des doses de titration et le rémimazolam doit être augmenté de façon très progressive jusqu’à obtenir un effet chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du rémimazolam chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Le rémimazolam est administré par voie intraveineuse. Le rémimazolam doit être reconstitué avant utilisation avec une solution injectable de chlorure de sodium (0,9 %).

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration et pour l’administration avec d’autres liquides, voir la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, à d’autres benzodiazépines ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Myasthénie grave non équilibrée.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Réactions indésirables cardiorespiratoires

Des effets indésirables cardiorespiratoires ont été signalées lors de l’utilisation du rémimazolam, notamment une dépression respiratoire, une bradycardie et de l’hypotension. L’administration de rémimazolam peut être associée à une augmentation transitoire du rythme cardiaque (10 à 20 battements par minute), commençant dès 30 secondes après le début de l’administration de la dose (correspondant à la concentration maximale de rémimazolam) et se résolvant environ 30 minutes après la fin de l’administration. Cette augmentation de la fréquence cardiaque coïncide avec une diminution de la tension artérielle et elle peut modifier la correction de l’intervalle QT pour la fréquence cardiaque, se traduisant par un léger allongement de l’intervalle QTcF dans les premières minutes suivant l’administration.

Une attention particulière est requise pour les patients âgés (≥ 65 ans), pour les patients présentant une insuffisance respiratoire et/ou cardiaque ou pour les patients dont l’état général est dégradé (voir rubrique 4.2).

Prise concomitante d’opioïdes

L’utilisation concomitante de rémimazolam et d’opioïdes peut entraîner une sédation profonde, une dépression respiratoire, un coma et le décès. Chez les patients utilisant des opioïdes à long terme, la prudence est recommandée ; une atténuation de ces effets ne doit pas être présumée (voir rubrique 4.5).

Prise concomitante d’alcool / Dépresseurs du SNC

L’utilisation concomitante de rémimazolam et d’alcool et/ou de dépresseurs du SNC doit être évitée. Il convient d’éviter de consommer de l’alcool pendant les 24 heures précédant l’administration de rémimazolam. Une telle utilisation concomitante est susceptible d’accroître les effets cliniques du rémimazolam, pouvant comporter une sédation sévère ou une dépression respiratoire cliniquement significative (voir rubrique 4.5).

Utilisation chronique de dépresseurs du SNC

Les patients recevant un traitement chronique par benzodiazépines (indiqué par exemple en cas d’insomnie ou de troubles anxieux) peuvent développer une tolérance aux effets sédatifs du rémimazolam. Par conséquent, une dose cumulée de rémimazolam plus élevée peut être nécessaire pour obtenir le niveau de sédation souhaité. Il est recommandé de suivre le schéma de titration de la rubrique 4.2 et d’augmenter la dose en fonction de la réponse du patient à la sédation, jusqu’à ce que la profondeur de sédation souhaitée soit atteinte (voir rubrique 4.5).

Surveillance

Le rémimazolam ne doit être administré que par des professionnels de la santé expérimentés en matière de sédation et qui ne participent pas au déroulement de l’intervention, dans un cadre entièrement équipé pour la surveillance et le soutien des fonctions respiratoires et cardiovasculaires. Le personnel chargé de son administration doit être formé de manière adéquate à la reconnaissance et à la prise en charge des réactions indésirables attendues, y compris la réanimation respiratoire et cardiaque (voir rubrique 4.2). Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pendant et après l’intervention pour vérifier les signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. Le médecin doit également connaître le temps qui a été nécessaire aux patients dans les essais cliniques pour se rétablir des effets du rémimazolam et de l’opioïde concomitant (voir rubrique 5.1), tout en étant conscient du fait que ce délai peut varier d’un patient à l’autre. Les patients doivent faire l’objet d’un suivi étroit jusqu’à ce que le professionnel de santé les juge suffisamment rétablis.

Amnésie

Le rémimazolam peut entraîner une amnésie antérograde. Une amnésie, si elle est prolongée, peut présenter des problèmes chez les patients ambulatoires, dont la sortie est prévue à la suite d’une intervention. Après avoir reçu du rémimazolam, les patients doivent être évalués et autorisés à quitter l’hôpital ou le cabinet de consultation par leur médecin, uniquement avec les conseils et le soutien appropriés.

Insuffisance hépatique

Les effets cliniques peuvent être plus prononcés et plus longs chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère en raison d’une clairance réduite (voir rubrique 5.2). Une attention particulière doit être accordée lors de l’administration des doses de titration (voir rubrique 4.2). Ces patients peuvent être plus sensibles à une dépression respiratoire (voir rubrique 4.8).

Myasthénie grave

Des précautions particulières doivent être prises lors de l’administration de rémimazolam à un patient atteint de myasthénie grave (voir rubrique 4.3).

Usage abusif et dépendance physique

Le rémimazolam présente un potentiel d’abus et de dépendance. Ceci doit être pris en compte lors de la prescription ou de l’administration de rémimazolam en cas de présence d’un risque accru de mésusage ou d’abus.

Excipients

Dextran

Ce médicament contient 79,13 mg de dextran 40 pour injection dans chaque flacon. Les dextrans peuvent provoquer des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes chez certains patients.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Interactions médicamenteuses pharmacocinétiques

Le rémimazolam est métabolisé par la carboxylestérase [CES] de type 1A. Aucune étude d’interaction médicamenteuse in vivo n’a été menée. Les données in vitro sont résumées dans la rubrique 5.2.

Interactions médicamenteuses pharmacodynamiques

Augmentation de la sédation associée aux dépresseurs du SNC et aux opioïdes L’administration concomitante de rémimazolam avec des opioïdes et des dépresseurs du SNC, y compris l’alcool, est susceptible d’entraîner une sédation et une dépression cardiorespiratoire accrues. Les substances concernées comprennent notamment les opioïdes (utilisés en tant qu’analgésiques, antitussifs ou traitements de substitution), les antipsychotiques, les autres benzodiazépines (utilisées comme anxiolytiques ou hypnotiques), les barbituriques, le propofol, la kétamine, l’étomidate ; les antidépresseurs sédatifs, les antihistaminiques H1 non récents et les médicaments antihypertenseurs d’action centrale.

L’utilisation concomitante de rémimazolam et d’opioïdes peut entraîner une sédation profonde et une dépression respiratoire. Les patients doivent être surveillés pour vérifier l’absence de dépression respiratoire et la profondeur de la sédation (voir rubriques 4.2 et 4.4).

La consommation d’alcool doit être évitée pendant les 24 heures qui précèdent l’administration de rémimazolam car elle peut sensiblement renforcer l’effet sédatif du rémimazolam (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données ou des données limitées (moins de 300 grossesses) concernant l’utilisation du rémimazolam chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets nocifs directs ou indirects en matière de toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3.). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de Byfavo pendant la grossesse.

Allaitement

On ignore si le rémimazolam et son principal métabolite (CNS7054) sont excrétés dans le lait maternel humain. Chez les animaux, les données toxicologiques disponibles ont mis en évidence l’excrétion de rémimazolam et de CNS7054 dans le lait (pour obtenir des détails, voir rubrique 5.3). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu ; par conséquent, l’administration de rémimazolam aux femmes allaitantes doit être évitée. Si l’administration de rémimazolam est nécessaire, il est conseillé d’interrompre l’allaitement pendant les 24 heures qui suivent l’administration.

Fertilité

Il n’y pas de données humaines disponibles concernant les effets du rémimazolam sur la fertilité. Les études menées sur des animaux n’ont montré aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité associés au traitement par le rémimazolam (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le rémimazolam a une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Avant de recevoir du rémimazolam, le patient doit être averti qu’il ne doit pas conduire de véhicule ni utiliser de machine avant d’être complétement rétabli. La décision visant à autoriser le patient à rentrer chez lui ou à reprendre ses activités normales doit être prise par un médecin, sur la base des données issues des essais cliniques pivot (voir rubrique 5.1). Il est recommandé de fournir au patient les conseils et l’aide nécessaires lorsqu’il regagne son domicile après sa sortie (voir rubrique 4.4).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients recevant du rémimazolam par voie intraveineuse sont l’hypotension (37,2 %), la dépression respiratoire (13,1 %) et la bradycardie (6,8 %). Des précautions de sécurité doivent être prises pour prendre en charge la survenue de ces effets indésirables dans la pratique clinique (voir rubrique 4.4).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables associés au rémimazolam administré par voie intraveineuse observés lors d’essais cliniques contrôlés dans le cadre d’une sédation procédurale et pendant le suivi post-AMM sont présentés dans le tableau 2 ci-dessous conformément à la classification des systèmes d’organes et à la fréquence du dictionnaire MedDRA. Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les catégories de fréquence sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (de ≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 2 : Tableau récapitulatif des effets indésirables

¹ La bradycardie comprend les événements identifiés suivants : bradycardie, bradycardie sinusale et fréquence cardiaque diminuée.

² L’hypotension comprend les événements identifiés suivants : hypotension, hypotension diastolique, pression artérielle diminuée, pression artérielle systolique diminuée et pression artérielle diastolique diminuée. ³ La dépression respiratoire comprend les événements identifiés suivants : hypoxie, fréquence respiratoire diminuée, acidose respiratoire, bradypnée, dyspnée, saturation en oxygène diminuée, bruits respiratoires anormaux, hypopnée, dépression respiratoire et détresse respiratoire.

* Voir « Description d’effets indésirables sélectionnés »

Description d’effets indésirables sélectionnés

Les effets indésirables signalés que sont l’hypotension, la dépression respiratoire et la bradycardie représentent des concepts médicaux qui englobent un groupe d’événements (voir les notes de bas de page 1 à 3 figurant sous le tableau 2) ; l’incidence de ceux signalés chez au moins 1 % des patients ayant reçu du rémimazolam est présentée dans le tableau 3 ci-dessous par niveau de gravité :

Tableau 3 : Effets indésirables sélectionnés

Autres populations particulières

Personnes âgées et/ou patients présentant un score ASA de III-IV

Dans les essais contrôlés portant sur la sédation lors de procédures à visée diagnostique, les patients âgés de 65 ans ou plus présentaient une fréquence plus élevée d’événements regroupés sous les termes d’hypotension (47,0 % contre 33,3 %) et de dépression respiratoire (22,8 % contre 9,0 %) que les patients âgés de moins de 65 ans. Les patients ayant un score ASA de III ou IV ont également présenté des fréquences plus élevées d’hypotension (43,6 % contre 35,6 %) et de dépression respiratoire (17,6 % contre 11,8 %) que les patients présentant un score ASA de I ou II. L’âge plus avancé et un score ASA plus élevé n’étaient pas associés à une fréquence plus élevée de bradycardie. Voir également les rubriques 4.2 et 4.4.

Patients présentant une insuffisance hépatique

Une dépression respiratoire (hypoxie/saturation en oxygène diminuée) a été signalée chez 2 des 8 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée, et chez un des 3 sujets présentant une insuffisance hépatique sévère, inclus dans un essai spécifique évaluant les effets du rémimazolam sur l’insuffisance hépatique. Voir également rubrique 4.2.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté par le biais du système national de déclaration figurant à l’annexe V.

4.9 Surdosage

Symptômes

Les symptômes attendus d’un surdosage de rémimazolam consistent en une augmentation de ses effets pharmacologiques, pouvant se présenter sous la forme d’un ou plusieurs des signes et symptômes suivants : sensations vertigineuses, confusion, endormissement, vision trouble ou nystagmus, agitation, faiblesse, hypotension, bradycardie, dépression respiratoire et coma.

Prise en charge du surdosage

Les signes vitaux du patient doivent être surveillés et des mesures de soutien doivent être mises en place en fonction de l’état clinique du patient, notamment en sécurisant les voies respiratoires, en assurant une ventilation adéquate et en établissant un accès intraveineux adéquat. Les patients peuvent avoir besoin, en particulier, d’un traitement symptomatique des effets cardiorespiratoires ou des effets sur le système nerveux central.

Le flumazénil, un antagoniste spécifique des récepteurs des benzodiazépines, est indiqué pour la réversion complète ou partielle des effets sédatifs des benzodiazépines et peut être utilisé dans les situations où un surdosage de rémimazolam est connu ou suspecté.

Le flumazénil est destiné à être utilisé en complément de la prise en charge adéquate du surdosage de benzodiazépine, pas en remplacement de celle-ci. Le flumazénil neutralisera uniquement les effets induits par les benzodiazépines ; il ne permettra pas de neutraliser les effets d’autres médicaments concomitants, par exemple ceux des opioïdes.

Les patients traités par le flumazénil doivent faire l’objet d’un suivi pendant une période suffisamment longue après le traitement afin de déceler l’éventuelle réapparition d’une sédation, d’une dépression respiratoire et d’autres effets résiduels des benzodiazépines. Cependant, la demi-vie d’élimination du flumazénil étant approximativement identique à celle du rémimazolam, le risque de resédation après l’administration de flumazénil est faible.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Psycholeptiques, hypnotiques et sédatifs, code ATC : N05CD14.

Mécanisme d’action

Le rémimazolam est un sédatif de type benzodiazépine à action ultra-courte. Les effets du rémimazolam sur le SNC dépendent de la dose administrée par voie intraveineuse et de la présence ou non d’autres médicaments. Le rémimazolam se lie aux sites benzodiazépine des récepteurs de l’acide gamma-aminobutyrique de type A [GABA_A] avec une affinité élevée, tandis que son métabolite, l’acide carboxylique (CNS7054), présente une affinité environ 300 fois plus faible pour ces récepteurs. Le rémimazolam ne présente pas de sélectivité claire aux sous-types de récepteur GABA _A.

Effets pharmacodynamiques

L’effet pharmacodynamique primaire du rémimazolam est la sédation.

Une sédation a été observée dès l’administration de doses de 0,05 à 0,075 mg/kg en bolus unique chez de jeunes adultes sains, avec un début de sédation commençant une à 2 minutes après l’administration. L’induction d’une sédation légère à modérée est associée à des taux plasmatiques d’environ 0,2 µg/ml. Une perte de conscience est observée à des doses de 0,1 mg/kg (personnes âgées) ou 0,2 mg/kg (jeunes adultes sains) et associée à des concentrations plasmatiques d’environ 0,65 µg/ml. La profondeur, la durée et la récupération après sédation sont dose-dépendantes. L’état d’éveil complet pour 0,075 mg/kg de rémimazolam était observé après 10 minutes.

Le rémimazolam peut entraîner une amnésie antérograde après l’administration, qui empêche les patients de se souvenir des événements survenus pendant l’intervention. Les données du questionnaire Brice concernant 743 patients traités par rémimazolam, évalués 10 minutes après que le patient soit totalement éveillé et un jour après l’intervention, montrent que 76 % des patients n’avaient aucun souvenir de l’intervention.

Efficacité et sécurité cliniques

L’efficacité du rémimazolam a été basée sur les données de deux études pivot CNS7056-006 et CNS7056-008 chez des patients adultes (âgés de 18 à 95 ans) présentant un score ASA de I à III et qui devaient subir, respectivement, une coloscopie ou une bronchoscopie. La base de données relative à la sécurité du rémimazolam comprenait en outre un essai spécifique de sécurité et d’efficacité mené auprès de patients présentant un score ASA de III/IV, CNS7056-015.

Les essais CNS7056-006 et CNS7056-008 sont deux essais cliniques randomisés de phase 3, réalisés en double aveugle, contrôlés versus placebo et comparateur actif, menés chez des patients adultes subissant respectivement une coloscopie et une bronchoscopie. Tous les patients ont reçu du fentanyl pour l’analgésie avant et pendant l’intervention (50 ou 75 µg ou une dose réduite pour les patients âgés/affaiblis et des doses supplémentaires de 25 µg à au moins 5 minutes d’intervalle, selon les besoins, mais ne dépassant pas 200 µg). Les patients ont été randomisés pour recevoir du rémimazolam, du midazolam dosé selon la posologie locale approuvée aux États-Unis, ou un placebo avec une dose de midazolam d’urgence à la discrétion de l’investigateur.

Les groupes sous rémimazolam et placebo étaient en double aveugle, tandis que le bras midazolam était en ouvert, en raison des différences de schéma posologique pour le midazolam. Après un prétraitement par fentanyl destiné à garantir une analgésie, les patients ont reçu une dose initiale de 5,0 mg (2 ml) de rémimazolam ou un placebo correspondant sur une minute ou 1,75 mg de midazolam sur 2 minutes (ou 1,0 mg de midazolam pour les patients âgés de 60 ans ou plus, affaiblis ou atteints de maladies chroniques). Pour les bras rémimazolam et placebo, des doses supplémentaires de 2,5 mg (1 ml) à au moins 2 minutes d’intervalle ont été autorisées jusqu’à obtention d’une sédation adéquate, et si nécessaire pour la maintenir. Pour le midazolam, des doses supplémentaires de 1,0 mg sur 2 minutes avec un intervalle de 2 minutes entre les doses (ou 0,5 mg pour les patients âgés de plus de 60 ans, affaiblis ou souffrant d’une maladie chronique) ont été autorisées pour obtenir et maintenir une sédation adéquate.

Le nombre de doses complémentaires et les doses totales de rémimazolam, de midazolam d’urgence et de fentanyl administrées sont présentés dans le tableau 4.

Tableau 4 : Nombre de doses complémentaires et doses totales de rémimazolam, de midazolam d’urgence et de fentanyl dans les essais cliniques de phase 3 avec le rémimazolam administré par voie intraveineuse (Ensemble de sécurité)

L’ensemble de sécurité comprend tous les patients randomisés qui reçoivent une quantité quelconque du médicament à l’étude.

Le critère principal, à savoir le succès de l’intervention, a été défini comme la satisfaction de tous les critères suivants :

• Achèvement de la procédure de coloscopie/bronchoscopie, ET
• Aucun besoin de sédatif d’urgence, ET
• Pas besoin de plus de 5 doses du médicament étudié dans une période de 15 minutes (pour le midazolam : pas besoin de plus de 3 doses dans une période de 12 minutes).

Des taux de réussite statistiquement nettement plus élevés ont été observés pour la différence entre le rémimazolam et le placebo (p<0,0001 ; tableau 5 et tableau 6). Les comparaisons entre le rémimazolam et le midazolam sont descriptives et aucun test statistique n’a été effectué. Dans l’essai clinique spécifique de sécurité et d’efficacité mené chez des patients présentant un score ASA de III/IV, CNS7056-015, des résultats similaires ont été observés, le taux de réussite de l’intervention étant de 27/32 (84,4 %) pour le rémimazolam, et de 0 % pour le placebo.

Tableau 5 : Taux de réussite de l’intervention dans les essais cliniques de phase 3 avec le rémimazolam administré par voie intraveineuse pour une durée d’intervention inférieure à 30 minutes (ensemble en intention de traiter)

L’ensemble de l’analyse en intention de traiter comprend tous les patients qui ont été randomisés.

Tableau 6 : Taux de réussite de l’intervention dans les essais cliniques de phase 3 avec du rémimazolam administré par voie intraveineuse pendant une durée d’intervention ≥ 30 minutes (ensemble en intention de traiter)

L’ensemble de l’analyse en intention de traiter comprend tous les patients qui ont été randomisés.

Le profil de délai d’action et de récupération du rémimazolam a été caractérisé par des critères d’évaluation secondaires de temps jusqu’à événement, évalués dans les deux essais de phase 3 CNS7056-006 et CNS7056-008. Le temps nécessaire pour le début de l’intervention était plus court (p<0,01) dans le groupe rémimazolam que dans le groupe placebo (midazolam d’urgence) (tableau 7). Le temps de récupération est présenté en fonction de la durée de l’intervention (tableaux 8 et 9).

Tableau 7 : Temps jusqu’au début de l’intervention dans les essais cliniques de phase 3 avec le rémimazolam administré par voie intraveineuse (ensemble en intention de traiter)

L’ensemble de l’analyse en intention de traiter inclut tous les patients qui ont été randomisés.

Tableau 8 : Temps jusqu’à récupération dans les essais cliniques de phase 3 avec le rémimazolam administré par voie intraveineuse pour une durée d’intervention <30 minutes (ensemble en intention de traiter)

Remarque ¹ : L’état d’éveil complet s’entend comme étant la première de trois mesures consécutives obtenant une valeur de 5 au score MOAA/S après le temps d’initiation de la dernière dose du médicament à l’étude ou du médicament d’urgence.

Remarque ² : Le temps écoulé jusqu’à la sortie a été déterminé par un test de marche.

Remarque ³ : La date et l’heure du « retour à la normale » du point de vue subjectif du patient ont été enregistrées par contact téléphonique par l’infirmier/ère responsable de l’étude le jour 4 (+3/-1 jours) après l’intervention. L’ensemble de l’analyse en intention de traiter comprend tous les patients qui ont été randomisés.

Tableau 9 : Temps jusqu’à récupération dans les essais cliniques de phase 3 avec le rémimazolam administré par voie intraveineuse pour une durée d’intervention ≥30 minutes (ensemble en intention de traiter)

Remarque ¹ : L’état d’éveil complet est défini comme étant la première de trois mesures consécutives obtenant une valeur de 5 au score MOAA/S après le temps d’initiation de la dernière dose du médicament à l’étude ou du médicament d’urgence.

Remarque ² : Le temps écoulé jusqu’à la sortie a été déterminé par un test de marche.

Remarque ³ : La date et l’heure du « retour à la normale » du point de vue subjectif du patient ont été enregistrées par contact téléphonique par l’infirmier/ère responsable de l’étude le jour 4 (+3/-1 jours) après l’intervention. L’ensemble de l’analyse en intention de traiter inclut tous les patients qui ont été randomisés. s.o. : sans objet

Sécurité clinique

Dans les interventions de moins de 30 minutes, l’incidence des évènements indésirables apparus sous traitement était respectivement de 80,9 %, 90,8 % et 82,3 % dans le groupe rémimazolam, midazolam et placebo. Au cours des interventions de 30 minutes ou plus, l’incidence des événements indésirables apparus sous traitement était de 87,1 % dans le groupe rémimazolam et de 100 % dans les groupes midazolam et placebo.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études menées avec Byfavo pour la sédation dans un ou plusieurs sous-ensembles de la population pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour des informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le rémimazolam est administré par voie intraveineuse.

Distribution

La demi-vie de distribution moyenne (t_1/2α) du rémimazolam est de 0,5 à 2 min. Son volume de distribution (Vz) est de 0,9 l/kg. Le rémimazolam et son métabolite principal (CNS7054) se lient modérément (~90 %) aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine.

Biotransformation

Le rémimazolam est un ester qui est rapidement converti en un métabolite inactif, l’acide carboxylique (CNS7054), par l’action de l’enzyme CES-1, principalement située dans le foie.

La principale voie du métabolisme du rémimazolam est la conversion en CNS7054, qui est ensuite, dans une moindre mesure, métabolisé par hydroxylation et glucuronidation. La conversion en CNS7054 est médiée par les carboxylestérases hépatiques (essentiellement de type 1A), sans contribution significative des enzymes du cytochrome P450.

Les études in vitro ont permis d’établir que le rémimazolam ou le CNS7054 n’inhibent pas les isoenzymes du cytochrome P450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2B6 et CYP2C8. Il n’y a pas d’induction des principales isoenzymes P450 inductibles 1A2, 2B6 et 3A4 chez l’être humain. Des études in vitro n’ont montré aucune influence cliniquement pertinente des inhibiteurs et substrats de la CES sur le métabolisme du rémimazolam. Le rémimazolam n’était pas un substrat significatif d’un groupe de transporteurs de médicaments à usage humain [OATP1B1, OATP1B3, BCRP et MDR1 (= glycoprotéine P)]. Il en va de même pour CNS7054, testé pour le MRP2-4. En revanche, le CNS7054 s’est avéré être un substrat de MDR1 et de BCRP. Aucune inhibition pertinente des transporteurs de médicaments à usage humain, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1, MATE2-K, BCRP, BSEP ou MDR1, n’a été observée avec le rémimazolam ou le CNS7054.

Élimination

Le rémimazolam a une demi-vie d’élimination moyenne (t_1/2ß) de 7 à 11 minutes. La clairance est élevée (68 ± 12 l/h) et n’est pas liée au poids corporel. Chez les sujets sains, au moins 80 % de la dose de rémimazolam est excrétée dans l’urine sous forme de CNS7054 dans les 24 heures. Seules des traces (<0,1 %) de rémimazolam inchangé sont détectées dans les urines.

Linéarité

Une dose de rémimazolam comparée à la concentration plasmatique maximale de rémimazolam (C_max) et l’exposition totale (ASC_{0- ∞}) suggéraient une réponse proportionnelle à la dose-chez les volontaires humains dans l’intervalle de doses de 0,01 à 0,5 mg/kg.

Population particulière

Personnes âgées

L’âge n’a pas d’effet significatif sur les propriétés pharmacocinétiques du rémimazolam administré pour la sédation pour actes à visée diagnostique (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du rémimazolam n’a pas été altérée chez les patients atteints d’une atteinte rénale de stade léger à terminal ne nécessitant pas de dialyse (y compris les patients avec un DFG 15 ml/min) (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Une insuffisance grave de la fonction hépatique a entraîné une diminution de la clairance, résultant en une récupération prolongée après sédation (voir rubriques 4.2 et 4.8).

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité en administration unique et répétée et de génotoxicité, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’être humain.

La réaction indésirable suivante n’a pas été observée lors des études cliniques, mais a été observée chez des animaux ayant reçu la solution à des concentrations similaires à celle utilisée dans la pratique clinique :

Les lésions primaires dues à une irritation mécanique de la paroi du vaisseau pendant la procédure de ponction peuvent être aggravées par des concentrations de rémimazolam supérieures à 1 à 2 mg/ml (perfusion) ou supérieures à 5 mg/ml pendant l’administration du bolus.

Reproduction et développement

Les études de toxicité pour la reproduction réalisées à la dose maximale tolérée n’ont révélé aucune influence sur la fertilité masculine ou féminine et sur les paramètres de la fonction de reproduction. Dans des études d’embryotoxicité menées chez le rat et le lapin, même aux doses les plus élevées, qui présentaient une toxicité maternelle, seuls des effets embryotoxiques marginaux ont été observés (diminution du poids fœtal et légère augmentation de l’incidence des résorptions précoces et totales). Le rémimazolam et son principal métabolite sont excrétés dans le lait maternel des rats et des lapins. Le principal métabolite inactif CNS7054 a été détecté dans le plasma de lapereaux non sevrés. Cependant, on ignore si le rémimazolam est transféré par le lait à la progéniture allaitée.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Dextran 40 pour injection

Lactose monohydraté

Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH)

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

6.2 Incompatibilités

Les incompatibilités entre Byfavo et les solutions co-administrées peuvent entraîner une précipitation ou une turbidité qui peut aboutir à l’occlusion du site d’accès vasculaire. Byfavo est incompatible avec la solution de Ringer lactate (aussi connue sous le nom de solution de composé de lactate de sodium ou solution d’Hartmann), la solution de Ringer acétate et la solution de Ringer bicarbonate pour perfusion et d’autres solutions alcalines puisque la solubilité du produit est faible à un pH supérieur ou égal à 4.

Ce médicament ne doit pas être mélangé ou co-administré dans la même ligne de perfusion avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

Flacons avant ouverture

4 ans

Stabilité en cours d’utilisation, après reconstitution

La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre 20 °C et 25 °C.

D’un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d’ouverture/reconstitution/dilution prévient tout risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

Conserver les flacons dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon en verre de type 1 doté d’un bouchon (caoutchouc bromobutyle) et d’un joint d’étanchéité (aluminium) muni d’un capuchon amovible bleu en polypropylène.

Présentation : boîte de 10 flacons

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Consignes d’utilisation

Byfavo doit être reconstitué dans en conditions d’asepsie avant administration. Byfavo doit être reconstitué en ajoutant 8,2 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). La solution reconstituée est limpide, incolore à jaune pâle et pratiquement exempte de particules visibles ; elle contient 2,5 mg/ml de rémimazolam. La solution doit être éliminée si des particules visibles ou une décoloration sont observées. Byfavo est à usage unique seulement. Une fois ouvert, le contenu du flacon doit normalement être utilisé immédiatement (rubrique 6.3). Pour les instructions d’administration, voir la rubrique 4.2.

Administration avec d’autres liquides

Lorsque Byfavo est reconstitué dans du chlorure de sodium (0,9 %), la compatibilité a été démontrée avec les solutions suivantes :

Glucose à 5 % p/v en perfusion intraveineuse,

Solution pour perfusion de glucose à 20 % p/v,

Solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,45 % p/v et de glucose à 5 % p/v, Chlorure de sodium 0,9 % p/v en perfusion intraveineuse,

Solution de Ringer (chlorure de sodium 8,6 g/l, chlorure de potassium 0,3 g/l, chlorure de calcium dihydraté 0,33 g/l)

Élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

PAION Pharma GmbH

Heussstraße 25

52078 Aachen

Allemagne

Tél. : +800 4453 4453

Courrier électronique : info@paion.com

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/20/1505/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 26 mars 2021

Date du dernier renouvellement : 17 novembre 2025

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

MM/AAAA

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Byfavo 50 mg, poudre pour solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient du bésylate de rémimazolam équivalant à 50 mg de rémimazolam. Après reconstitution, chaque ml de solution à diluer contient 5 mg de rémimazolam. Une dilution est nécessaire pour atteindre une concentration finale de 1-2 mg/ml.

Excipient à effet notoire

Chaque flacon contient 198 mg de dextran 40 pour injection.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion (poudre pour solution à diluer).

Poudre de couleur blanche à blanc cassé.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Le rémimazolam 50 mg est indiqué chez l’adulte pour l’induction et le maintien par voie intraveineuse de l’anesthésie générale.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le rémimazolam doit être uniquement administré par des médecins anesthésistes. au sein d'un établissement hospitalier ou dans des unités de chirurgie ambulatoire équipés de façon adéquate

Les fonctions circulatoires et respiratoires doivent être surveillées de façon constante (par exemple électrocardiogramme (ECG), oxymétrie de pouls) et le matériel nécessaire pour le maintien des voies respiratoires, la ventilation artificielle, et les autres équipements de réanimation doivent être immédiatement accessibles à tout moment (voir rubrique 4.4).

Posologie

La dose de Byfavo doit être ajustée individuellement en fonction de la réponse du patient et des prémédications utilisées.

D’autres agents opioïdes analgésiques sont généralement utilisés en association avec Byfavo.

Induction de l’anesthésie

La vitesse de perfusion du rémimazolam doit être programmée à 6 mg/min et évaluée en fonction de la réponse du patient, jusqu'à ce que les signes cliniques montrent l'apparition de la narcose et, dans les cas où cela est nécessaire, peut être augmentée jusqu’à 12 mg/min au maximum. Une dose de 10 à 40 mg de Byfavo sera généralement nécessaire chez la plupart des patients adultes.

Entretien de l’anesthésie

L’entretien de l’anesthésie se fait par perfusion continue de rémimazolam.

La dose initiale recommandée pour l’entretien de l’anesthésie est de 1 mg/min de rémimazolam avec une fourchette de 0,1 à 2,5 mg/min selon le jugement clinique afin de maintenir une anesthésie satisfaisante.

Pour l’entretien de l’anesthésie pendant la perfusion en cours, des bolus supplémentaires de 6 mg sur une minute peuvent être administrés en fonction des besoins. Au maximum, trois (3) bolus à au moins 5 minutes d’intervalle peuvent être administrés en 60 minutes.

Vers la fin de l’intervention chirurgicale (p.ex. 15 minutes avant la fin), la dose de rémimazolam peut être réduite pour faciliter une récupération plus rapide des effets de l’anesthésie.

Populations particulières

Personnes âgées, patients avec un statut physique évalué selon la classification de la Société américaine des anesthésistes (American Society of Anesthesiologists Physical Status, ASA-PS) de III ou IV et patients dont le poids corporel est inférieur à 50 kg

Les patients âgés et les patients présentant un score ASA de III ou IV peuvent être plus sensibles aux effets des anesthésiques. Avant l’administration de rémimazolam, une évaluation minutieuse de l’état général des patients âgés de 65 ans ou plus et/ou présentant un score ASA de III ou IV, en particulier ceux de faible poids corporel (<50 kg), est par conséquent particulièrement pertinente lorsqu’il s’agit de décider d’ajustements individualisés de la dose pour ces patients (voir rubrique 4.4). Une dose initiale plus faible doit être envisagée.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire, quel que soit le degré d’insuffisance rénale (y compris chez les patients dont le débit de filtration glomérulaire [DFG] est inférieur à 15 ml/min).

Insuffisance hépatique

L’enzyme de métabolisation (carboxylestérase-1 [CES-1]) du rémimazolam est principalement située dans le foie et la clairance du rémimazolam est proportionnellement affectée en fonction du stade d’insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2). Aucun ajustement posologique n’est recommandé pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère (scores de Child-Pugh 5 et 6) ou modérée (scores de Child-Pugh 7 à 9). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (scores de Child-Pugh de 10 à 15 ; données obtenues auprès de 3 sujets seulement lors des essais cliniques), les effets cliniques peuvent être plus marqués et durer plus longtemps que chez les sujets sains. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire, mais une attention particulière est recommandée lors de l’administration des doses de titration et le rémimazolam doit être augmenté de façon très progressive jusqu’à obtenir un effet chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du rémimazolam chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Autres populations

La sécurité et l’efficacité du rémimazolam chez les patients subissant une intervention chirurgicale intracrânienne et les patients avec des troubles cognitifs préexistants n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Le rémimazolam est administré par voie intraveineuse. Le rémimazolam doit être reconstitué et dilué avant utilisation avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration et pour l’administration avec d’autres liquides, voir la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, à d’autres benzodiazépines ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Myasthénie grave non équilibrée.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Réactions indésirables cardiorespiratoires

Des effets indésirables cardiorespiratoires ont été signalées lors de l’utilisation du rémimazolam, notamment une dépression respiratoire, une bradycardie et de l’hypotension. L’administration de rémimazolam peut être associée à une augmentation transitoire du rythme cardiaque (10 à 20 battements par minute), commençant dès 30 secondes après le début de l’administration de la dose. Cette augmentation de la fréquence cardiaque coïncide avec une diminution de la tension artérielle et elle peut modifier la correction de l’intervalle QT pour la fréquence cardiaque, se traduisant par un léger allongement de l’intervalle QTcF dans les premières minutes suivant l’administration. Une attention particulière est requise pour les patients âgés (≥ 65 ans), pour les patients présentant une insuffisance respiratoire et/ou cardiaque ou pour les patients dont l’état général est dégradé (voir rubrique 4.2).

Prise concomitante d’opioïdes

L’utilisation concomitante de rémimazolam et d’opioïdes peut entraîner une dépression respiratoire, un coma et le décès. Chez les patients utilisant des opioïdes à long terme, la prudence est recommandée ; une atténuation de ces effets ne doit pas être présumée (voir rubrique 4.5).

Prise concomitante d’alcool / Dépresseurs du système nerveux central (SNC)

L’utilisation concomitante de rémimazolam et d’alcool et/ou de dépresseurs du SNC doit être évitée. Il convient d’éviter de consommer de l’alcool pendant les 24 heures précédant l’administration de rémimazolam. Une telle utilisation concomitante est susceptible d’accroître les effets cliniques du rémimazolam, pouvant comporter une dépression respiratoire (voir rubrique 4.5).

Utilisation chronique de dépresseurs du SNC

Les patients recevant un traitement chronique par benzodiazépines (indiqué par exemple en cas d’insomnie ou de troubles anxieux) peuvent développer une tolérance aux effets sédatifs/hypnotiques du rémimazolam. Par conséquent, une dose cumulée de rémimazolam plus élevée peut être nécessaire pour obtenir le niveau d’anesthésie souhaité. Un effet similaire peut également être observé avec d’autres dépresseurs du SNC. Il est recommandé de suivre le schéma de titration de la rubrique 4.2 et d’augmenter la dose en fonction de la réponse du patient, jusqu’à ce que la profondeur de l’anesthésie souhaitée soit atteinte (voir rubrique 4.5).

Surveillance

Le rémimazolam ne doit être administré que par des professionnels de santé formés à l’anesthésie, dans un cadre entièrement équipé pour la surveillance et le soutien des fonctions respiratoires et cardiovasculaires. Le personnel chargé de son administration doit être formé de manière adéquate à la reconnaissance et à la prise en charge des réactions indésirables attendues, y compris la réanimation respiratoire et cardiaque (voir rubrique 4.2). Le médecin doit également connaître le temps qui a été nécessaire aux patients dans les essais cliniques pour se rétablir des effets du rémimazolam et de l’opioïde concomitant (voir rubrique 5.1), tout en étant conscient du fait que ce délai peut varier d’un patient à l’autre. Les patients doivent faire l’objet d’un suivi étroit jusqu’à ce que le professionnel de santé les juge suffisamment rétablis.

Amnésie

Le rémimazolam peut entraîner une amnésie antérograde. Une amnésie, si elle est prolongée, peut présenter des problèmes chez les patients ambulatoires, dont la sortie est prévue à la suite d’une intervention. Après avoir reçu du rémimazolam, les patients doivent être évalués et autorisés à quitter l’hôpital ou le cabinet de consultation par leur médecin, uniquement avec les conseils et le soutien appropriés.

Insuffisance hépatique

Les effets cliniques peuvent être plus prononcés et plus longs chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère en raison d’une clairance réduite (voir rubrique 5.2). Ces patients peuvent être plus sensibles à une dépression respiratoire (voir rubrique 4.8).

Myasthénie grave

Des précautions particulières doivent être prises lors de l’administration de rémimazolam à un patient atteint de myasthénie grave (voir rubrique 4.3).

Usage abusif et dépendance physique

Le rémimazolam présente un potentiel d’abus et de dépendance. Ceci doit être pris en compte lors de la prescription ou de l’administration de rémimazolam en cas de présence d’un risque accru de mésusage ou d’abus.

Délirium

Dans plusieurs étude publiées concernant des agents sédatifs ou anesthésiques utilisés dans le cadre d’interventions chirurgicales ou de sédation profonde en unité de soins intensifs, un taux d’incidence de 4 à 53,3 % a été rapporté pour le délirium post-opératoire et les événements neuropsychiatriques associés. Les facteurs de risque incluent entre autres : âge avancé, troubles cognitifs préexistants, durée et profondeur de l’anesthésie ou de la sédation, doses élevées de benzodiazépines à longue durée d’action, troubles métaboliques comme le diabète, troubles électrolytiques, hypoxie, hypercapnie, hypotension et infections. Bien qu’il ne soit pas certain que le rémimazolam puisse lui-même être responsable du risque de délirium postopératoire ou y contribuer, la dose efficace la plus faible doit être utilisée. En cas d’apparition d’un délirium postopératoire, outre le traitement approprié du délirium lui-même, tout facteur de risque potentiel doit être correctement traité. La sortie des patients ne doit pas avoir lieu avant qu’ils aient totalement récupéré leur fonction cognitive en raison des risques potentiels, p. ex. accidents.

Réactions paradoxales

La survenue de réactions paradoxales telles que agitation, mouvements involontaires (notamment crises tonico-cloniques et tremblements musculaires), hyperactivité, hostilité, réaction de colère, aggressivité, excitation paroxystique et agression, a été rapportée avec les benzodiazépines. Ces réactions sont plus susceptibles d’apparaître chez les personnes âgées, avec des doses élevée et/ou lors injection rapide.

Effet prolongé du médicament

Un effet prolongé du rémimazolam (sédation, délai de disparition de la désorientation) a été observé en postopératoire chez certains patients après la fin de l’administration de rémimazolam. Ce phénomène apparaît plus fréquemment chez les patients âgés (≥ 65 ans), ceux avec un score ASA III-IV et ceux recevant des doses plus fortes de rémimazolam pendant la dernière heure de l’anesthésie (voir rubrique 4.8.).

Excipients

Ce médicament contient 198 mg de dextran 40 pour injection dans chaque flacon de 50 mg. Les dextrans peuvent provoquer des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes chez certains patients.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Interactions médicamenteuses pharmacocinétiques

Le rémimazolam est métabolisé par la carboxylestérase [CES] de type 1A. Aucune étude d’interaction médicamenteuse in vivo n’a été menée. Les données in vitro sont résumées dans la rubrique 5.2.

Interactions médicamenteuses pharmacodynamiques

Augmentation de la sédation associée aux dépresseurs du SNC et aux opioïdes L’administration concomitante de rémimazolam avec des opioïdes et des dépresseurs du SNC, y compris l’alcool, est susceptible d’entraîner une sédation et une dépression cardiorespiratoire accrues. Les substances concernées comprennent notamment les opioïdes (utilisés en tant qu’analgésiques, antitussifs ou traitements de substitution), les antipsychotiques, les autres benzodiazépines (utilisées comme anxiolytiques ou hypnotiques), les barbituriques, le propofol, la kétamine, l’étomidate, les antidépresseurs sédatifs, les antihistaminiques H1 non récents et les médicaments antihypertenseurs d’action centrale.

L’utilisation concomitante de rémimazolam et d’opioïdes peut entraîner une sédation profonde et une dépression respiratoire. Les patients doivent être surveillés pour vérifier l’absence de dépression respiratoire et la profondeur de la sédation/l’anesthésie (voir rubriques 4.2 et 4.4).

La consommation d’alcool doit être évitée pendant les 24 heures qui précèdent l’administration de rémimazolam car elle peut sensiblement renforcer l’effet sédatif du rémimazolam (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données ou des données limitées (moins de 300 grossesses) concernant l’utilisation du rémimazolam chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets nocifs directs ou indirects en matière de toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3.). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de Byfavo pendant la grossesse.

Allaitement

On ignore si le rémimazolam et son principal métabolite (CNS7054) sont excrétés dans le lait maternel humain. Chez les animaux, les données toxicologiques disponibles ont mis en évidence l’excrétion de rémimazolam et de CNS7054 dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu ; par conséquent, l’administration de rémimazolam aux femmes allaitantes doit être évitée. Si l’administration de rémimazolam est nécessaire, il est conseillé d’interrompre l’allaitement pendant les 24 heures qui suivent l’arrêt de l’administration.

Fertilité

Il n’y pas de données humaines disponibles concernant les effets du rémimazolam sur la fertilité. Les études menées sur des animaux n’ont montré aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité associés au traitement par le rémimazolam (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le rémimazolam a une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Avant de recevoir du rémimazolam, le patient doit être averti qu’il ne doit pas conduire de véhicule ni utiliser de machine avant d’être complétement rétabli. La décision visant à autoriser le patient à rentrer chez lui ou à reprendre ses activités normales doit être prise par un médecin. Il est recommandé de fournir au patient les conseils et l’aide nécessaires lorsqu’il regagne son domicile après sa sortie (voir rubrique 4.4).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients recevant du rémimazolam par voie intraveineuse pour une anesthésie par voie générale sont l’hypotension (51 %), nausées (22,1 %), vomissements (15,2 %), et la bradycardie (12,8 %). Des précautions de sécurité doivent être prises pour prendre en charge la survenue d’une hypotension et d’une bradycardie dans la pratique clinique (voir rubrique 4.4).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables associés au rémimazolam administré par voie intraveineuse observés lors d’essais cliniques contrôlés dans le cadre d’une anesthésie générale sont présentés dans le tableau 1 ci-dessous conformément à la classification des systèmes d’organes et à la fréquence du dictionnaire MedDRA. Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les catégories de fréquence sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (de ≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 : Tableau récapitulatif des effets indésirables

¹ La bradycardie comprend les événements identifiés suivants : bradycardie, bradycardie sinusale et fréquence cardiaque diminuée.

² L’hypotension comprend les événements identifiés suivants : hypotension, hypotension procédurale, hypotension post-procédurale, pression artérielle diminuée, pression artérielle moyenne diminuée, hypotension orthostatique et intolérance orthostatique.

³ La dépression respiratoire comprend les événements identifiés suivants : hypoxie, fréquence respiratoire diminuée, dyspnée, saturation en oxygène diminuée, hypopnée, dépression respiratoire et trouble respiratoire. ⁴ L’effet prolongé du médicament couvre les événements identifiés suivants : retard de récupération suite à l’anesthésie, somnolence, et prolongation de l’effet thérapeutique du produit.

* Voir « Description d’effets indésirables sélectionnés »

Description d’effets indésirables sélectionnés

Les effets indésirables signalés que sont l’hypotension, la dépression respiratoire et la bradycardie représentent des concepts médicaux qui englobent un groupe d’événements (voir les notes de bas de page 1 à 3 figurant sous le tableau 1) ; l’incidence de ceux signalés chez au moins 1 % des patients ayant reçu du rémimazolam est présentée dans le tableau 2 ci-dessous par niveau de gravité :

Tableau 2 : Effets indésirables sélectionnés

Autres populations particulières

Personnes âgées et/ou patients présentant un score ASA de III-IV

Événements cardio-respiratoires

Dans les essais contrôlés portant sur l’anesthésie générale, les patients âgés de 65 ans ou plus présentaient une fréquence plus élevée d’événements regroupés sous les termes d’hypotension (64,2 % contre 35,4 %), de dépression respiratoire (11,6 % contre 5,8 %) et de bradycardie (19 % contre 4,5 %) que les patients âgés de moins de 65 ans. Les patients ayant un score ASA de III ou IV ont également présenté des fréquences plus élevées d’hypotension (70,2 % contre 32,6 %), de dépression respiratoire (15,7 % contre e2,4 %) et de bradycardie (18,1 % contre 6,9 %) que les patients présentant un score ASA de I ou II (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Sédation prolongée

Dans les essais contrôlés portant sur l’anesthésie générale, des patients âgés de 65 ans ou plus présentaient une fréquence plus élevée d’événements regroupés sous le terme « effet du médicament prolongé » (11 % contre 2,3 %) que les patients âgés de moins de 65 ans. Les patients ayant un score ASA de III ou IV ont également présenté des fréquences plus élevées d’effet du médicament prolongé (12,7 % contre 1,2 %) que les patients présentant un score ASA de I ou II (voir rubrique 4.4).

Patients présentant une insuffisance hépatique

Une dépression respiratoire (hypoxie/saturation en oxygène diminuée) a été signalée chez 2 des 8 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée, et chez un des 3 sujets présentant une insuffisance hépatique sévère, inclus dans un essai clinique spécifique évaluant les effets du rémimazolam sur l’insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté par le biais du système national de déclaration figurant à l’annexe V.

4.9 Surdosage

Symptômes

Les symptômes attendus d’un surdosage de rémimazolam consistent en une augmentation de ses effets pharmacologiques, pouvant se présenter sous la forme d’un ou plusieurs des signes suivants : hypotension, bradycardie et dépression respiratoire.

Prise en charge du surdosage

Les signes vitaux du patient doivent être surveillés et des mesures de soutien doivent être mises en place en fonction de l’état clinique du patient, notamment en sécurisant les voies respiratoires, en assurant une ventilation adéquate et en établissant un accès intraveineux adéquat. Les patients peuvent avoir besoin, en particulier, d’un traitement symptomatique des effets cardiorespiratoires ou des effets sur le système nerveux central.

Le flumazénil, un antagoniste spécifique des récepteurs des benzodiazépines, est indiqué pour la réversion complète ou partielle des effets sédatifs des benzodiazépines et peut être utilisé dans les situations où un surdosage de rémimazolam est connu ou suspecté.

Le flumazénil est destiné à être utilisé en complément de la prise en charge adéquate du surdosage de benzodiazépine, pas en remplacement de celle-ci. Le flumazénil neutralisera uniquement les effets induits par les benzodiazépines ; il ne permettra pas de neutraliser les effets d’autres médicaments concomitants, par exemple ceux des opioïdes.

Les patients traités par le flumazénil doivent faire l’objet d’un suivi pendant une période suffisamment longue après le traitement afin de déceler l’éventuelle réapparition d’une sédation, d’une dépression respiratoire et d’autres effets résiduels des benzodiazépines. Cependant, la demi-vie d’élimination du flumazénil étant approximativement identique à celle du rémimazolam, le risque de resédation après l’administration de flumazénil est faible.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Psycholeptiques, hypnotiques et sédatifs, code ATC : N05CD14.

Mécanisme d’action

Le rémimazolam est un sédatif/hypnotique de type benzodiazépine à action ultra-courte. Les effets du rémimazolam sur le SNC dépendent de la dose administrée par voie intraveineuse et de la présence ou non d’autres médicaments. Le rémimazolam se lie aux sites benzodiazépine des récepteurs de l’acide gamma-aminobutyrique de type A [GABA_A] avec une affinité élevée, tandis que son métabolite, l’acide carboxylique (CNS7054), présente une affinité environ 300 fois plus faible pour ces récepteurs. Le rémimazolam ne présente pas de sélectivité claire aux sous-types de récepteur GABA _A.

Effets pharmacodynamiques

L’effet pharmacodynamique primaire du rémimazolam est la sédation et l’hypnose. Une sédation a été observée dès l’administration de doses de 0,05 à 0,075 mg/kg en bolus unique chez de jeunes adultes sains, avec un début de sédation commençant une à 2 minutes après l’administration. L’induction d’une sédation légère à modérée est associée à des taux plasmatiques d’environ 0,2 µg/ml. Une perte de conscience est observée à des doses de 0,1 mg/kg (personnes âgées) ou 0,2 mg/kg (jeunes adultes sains) et associée à des concentrations plasmatiques d’environ 0,65 µg/ml. Pendant l’entretien de l’anesthésie, les concentrations plasmatiques du rémimazolam sont normalement de l’ordre de 1 µg/ml lorsque le rémifentanil est co-administré. L’état d’éveil complet pour 0,075 mg/kg de rémimazolam était observé après 10 minutes.

Le rémimazolam peut entraîner une amnésie antérograde après l’administration, qui empêche les patients de se souvenir des événements survenus pendant l’intervention.

Efficacité et sécurité cliniques

L’efficacité du rémimazolam a été basée sur les données de deux études pivot CNS7056-022 et ONO-2745-05 chez des patients adultes (âgés de 20 à 91 ans) de classe ASA I à IV et qui devaient subir des chirurgies électives mixtes. La base de données du rémimazolam comprenait en outre d’autres essais cliniques contrôlés par le propofol en chirurgie cardiaque (CNS7056-010 et CNS7056-011).

Essai ONO-2745-05 : essai mené au Japon, de phase IIb/III, multicentrique, randomisé, à groupes parallèle évaluant le rémimazolam versus propofol lors d’une chirurgie chez des patients, de classe ASA I ou II, subissant une anesthésie générale. Le rémimazolam était administré à une dose de 6 (n = 158) ou 12 mg/kg/h (n = 156) par perfusion intraveineuse continue jusqu’à la perte de conscience. Après la perte de conscience, une perfusion intraveineuse continue à une dose de 1 mg/kg/h était débutée, puis la vitesse de perfusion était ajustée si besoin (dose maximale autorisée, 2 mg/kg/h) en se basant sur la surveillance de l’état général de chaque patient jusqu’à la fin de l’intervention chirurgicale.

Essai CNS7056-022 : essai européen de confirmation pour établir la non-infériorité de l’efficacité et la supériorité de la stabilité hémodynamique du rémimazolam par rapport au propofol pour l’induction et l’entretien d’une anesthésie générale au cours d’une chirurgie élective chez des patients de classe ASA III ou IV. Les patients étaient assignés de manière aléatoire au bras rémimazolam (n = 270) ou au bras propofol (n = 95). Le rémimazolam était administré à une dose de 6 mg/min pendant 3 minutes, puis à une dose de 2,5 mg/min pendant 7 minutes et de 1,5 mg/min pendant 10 minutes supplémentaires. Ensuite l’anesthésie générale était maintenue avec une vitesse de perfusion de 1 mg/minute avec ajustement entre 0,7 et 2,5 mg/min en se basant sur la surveillance de l’état général de chaque patient jusqu’à la fin de l’intervention chirurgicale.

Les critères d’évaluation principaux dans les essais cliniques pivots étaient les suivants :

• Pourcentage de la période d’entretien de l’anesthésie générale avec un indice Narcotrend

  (NCI) ≤ 60 (CNS7056-022)

• Fonctionnalité en tant qu’anesthésique général telle qu’évaluée par un critère composite comprenant 3 variables : « réveil ou mémorisation peropératoire », « nécessité d’une sédation de secours par d’autres sédatifs » et « mouvement du corps ». (ONO-2745-05). Le critère d’évaluation primaire a été atteint dans les deux essais cliniques (voir tableau 3). Toutes les doses de rémimazolam étaient non-inférieures à celles du propofol.

Tableau 3 : Critères d’évaluation principaux dans les essais cliniques pivots

Dose d’induction 6 mg/min (1), 6 mg/kg/h (2) ou 12 mg/kg/h (3) ; RMZ ; rémimazolam, PROP : propofol

Dans l’essai CNS7056-022, la stabilité hémodynamique, à savoir hypotension absolue ou relative et utilisation de vasopresseurs, était un critère d’évaluation secondaire. Ce critère a été évalué au cours de la période précédant le début de l’intervention chirurgicale et est résumé dans le tableau 4. Chez les patients traités par rémimazolam un nombre moins important d’événements à savoir une pression artérielle moyenne (PAM) pendant 1 minute inférieure à 65 mmHg et un nombre moins important d’événements d’administration de vasopresseurs ont été observés.

Tableau 4 : Critères d’évaluation secondaires dans l’essai clinique de phase 3 CNS7056-022 :

ME = médicament expérimental ;

PAM = pression artérielle moyenne

Le profil de délai d’action et de récupération du rémimazolam a été caractérisé par des critères d’évaluation secondaires de temps jusqu’à événement, évalués dans les essais cliniques pivots. Dans chaque essai, les critères d’évaluation à savoir le temps de récupération étaient légèrement plus longs dans les groupes rémimazolam que dans le groupe propofol (tableau 5)

Tableau 5 : Critères d’évaluation de l’induction et de la récupération dans les essais cliniques de phase 3

Doses de rémimazolam pour l’induction (1) 6 mg/min, (2) 6 mg/kg/h ou (3) 12 mg/kg/h, (4) dose de propofol équipotente à celle du rémimazolam

# ONO-2745-05 : ouverture des yeux ; CNS7056-022 : réponse à une commande verbale (Score MOAA/S

≥ 4)

## ONO-2745-05 : indication de la date de naissance ; CNS7056-022 : orientation spatio-temporelle, vis-à-vis d’une situation et d’une personne

§ Médicament expérimental

Sécurité clinique

L’incidence des évènements indésirables apparus sous traitement dans les essais contrôlés par le propofol était de 90,7 % dans les groupes rémimazolam recevant une faible dose d’induction, de 83,7 % dans les groupes rémimazolam recevant une forte dose d’induction et de 92,5 % dans les groupes propofol. En particulier, l’incidence des événements indésirables hémodynamiques était plus faible dans les groupes de dose du rémimazolam que dans les groupes propofol (tableau 6).

Tableau 6 : Nombre de patients avec des événements indésirables à savoir une instabilité hémodynamique dans les essais cliniques contrôlés par le propofol

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études menées avec Byfavo pour l’anesthésie générale dans un ou plusieurs sous-ensembles de la population pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour des informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le rémimazolam est administré par voie intraveineuse.

Distribution

La demi-vie de distribution moyenne (t_1/2α) du rémimazolam est de 0,5 à 2 min. Son volume de distribution (Vd) est de 0,9 l/kg. Le rémimazolam et son métabolite principal (CNS7054) se lient modérément (~90 %) aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine.

Biotransformation

Le rémimazolam est un ester qui est rapidement converti en un métabolite inactif, l’acide carboxylique (CNS7054), par l’action de l’enzyme CES-1, principalement située dans le foie. La principale voie du métabolisme du rémimazolam est la conversion en CNS7054, qui est ensuite, dans une moindre mesure, métabolisé par hydroxylation et glucuronidation. La conversion en CNS7054 est médiée par les carboxylestérases hépatiques (essentiellement de type 1A), sans contribution significative des enzymes du cytochrome P450.

Les études in vitro ont permis d’établir que le rémimazolam ou le CNS7054 n’inhibent pas les isoenzymes du cytochrome P450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2B6 et CYP2C8. Il n’y a pas d’induction des principales isoenzymes P450 inductibles 1A2, 2B6 et 3A4 chez l’être humain. Des études in vitro n’ont montré aucune influence cliniquement pertinente des inhibiteurs et substrats de la CES sur le métabolisme du rémimazolam. Le rémimazolam n’était pas un substrat significatif d’un groupe de transporteurs de médicaments à usage humain [OATP1B1, OATP1B3, BCRP et MDR1 (= glycoprotéine P)]. Il en va de même pour CNS7054, testé pour le MRP2-4. En revanche, le CNS7054 s’est avéré être un substrat de MDR1 et de BCRP. Aucune inhibition pertinente des transporteurs de médicaments à usage humain, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1, MATE2-K, BCRP, BSEP ou MDR1, n’a été observée avec le rémimazolam ou le CNS7054.

Élimination

Le rémimazolam a une demi-vie d’élimination moyenne (t_1/2ß) de 7 à 11 minutes. La demi-vie contextuelle simulée après une perfusion de 4 h est de 6,6 ± 2,4 minutes. La clairance est élevée (68 ± 12 l/h) et n’est pas liée au poids corporel. Chez les sujets sains, au moins 80 % de la dose de rémimazolam est excrétée dans l’urine sous forme de CNS7054 dans les 24 heures. Seules des traces (<0,1 %) de rémimazolam inchangé sont détectées dans les urines.

Linéarité

Une dose de rémimazolam comparée à la concentration plasmatique maximale de rémimazolam (C_max) et l’exposition totale (ASC_{0- ∞}) suggéraient une réponse proportionnelle à la dose-chez les volontaires humains dans l’intervalle de doses de 0,01 à 0,5 mg/kg.

Population particulière

Personnes âgées

L’âge n’a pas d’effet significatif sur les propriétés pharmacocinétiques du rémimazolam (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du rémimazolam n’a pas été altérée chez les patients atteints d’une atteinte rénale de stade léger à terminal ne nécessitant pas de dialyse (y compris les patients avec un DFG 15 ml/min) (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Une insuffisance grave de la fonction hépatique a entraîné une diminution de la clairance, résultant en une récupération prolongée après sédation (voir rubriques 4.2 et 4.8).

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité en administration unique et répétée et de génotoxicité, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’être humain.

La réaction indésirable suivante n’a pas été observée lors des études cliniques, mais a été observée chez des animaux ayant reçu la solution à des concentrations similaires à celles utilisées dans la pratique clinique : les lésions primaires dues à une irritation mécanique de la paroi du vaisseau pendant la procédure de ponction peuvent être aggravées par des concentrations de rémimazolam supérieures à 1 à 2 mg/ml (perfusion) ou supérieures à 5 mg/ml pendant l’administration du bolus.

Reproduction et développement

Les études de toxicité pour la reproduction réalisées à la dose maximale tolérée n’ont révélé aucune influence sur la fertilité masculine ou féminine et sur les paramètres de la fonction de reproduction. Dans des études d’embryotoxicité menées chez le rat et le lapin, même aux doses les plus élevées, qui présentaient une toxicité maternelle, seuls des effets embryotoxiques marginaux ont été observés (diminution du poids fœtal et légère augmentation de l’incidence des résorptions précoces et totales). Le rémimazolam et son principal métabolite sont excrétés dans le lait maternel des rats, des lapins et des moutons. Le principal métabolite inactif CNS7054 a été détecté dans le plasma de lapereaux non sevrés. Chez les agneaux allaités, après une administration par voie orale de lait surchargé en rémimazolam, la biodisponibilité était négligeable.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Dextran 40 pour injection

Lactose monohydraté

Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH)

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

6.2 Incompatibilités

Les incompatibilités entre Byfavo et les solutions co-administrées peuvent entraîner une précipitation ou une turbidité qui peut aboutir à l’occlusion du site d’accès vasculaire. Byfavo est incompatible avec la solution de Ringer lactate (aussi connue sous le nom de solution de composé de lactate de sodium ou solution d’Hartmann), la solution de Ringer acétate et la solution de Ringer bicarbonate pour perfusion et d’autres solutions alcalines puisque la solubilité du produit est faible à un pH supérieur ou égal à 4.

Ce médicament ne doit pas être mélangé ou co-administré dans la même ligne de perfusion avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

Flacons avant ouverture

4 ans

Stabilité en cours d’utilisation, après reconstitution

La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre 20 °C et 25 °C.

D’un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d’ouverture/reconstitution/dilution prévient tout risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

Conserver les flacons dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon en verre de type 1 doté d’un bouchon (caoutchouc bromobutyle) et d’un joint d’étanchéité (aluminium) muni d’un capuchon amovible vert en polypropylène.

Présentation : boîte de 10 flacons

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Précautions générales

Chaque flacon est à usage unique exclusivement.

La reconstitution et la dilution du produit doivent être réalisées en utilisant des techniques aseptiques. Une fois le flacon ouvert, son contenu doit être utilisé immédiatement (rubrique 6.3).

Instructions pour la reconstitution

Byfavo doit être reconstitué en ajoutant 10 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) et agité doucement en faisant tournoyer le flacon jusqu’à la dissolution complète de la poudre. La solution reconstituée de Byfavo est limpide, incolore à jaune pâle. La solution doit être éliminée si des particules visibles ou une décoloration sont observées.

Instructions pour la dilution

Pour l’administration, la solution reconstituée doit ensuite être diluée. Le volume approprié de solution reconstituée de rémimazolam doit être prélevé dans le ou les flacon(s) et ajouté dans une seringue ou une poche pour perfusion contenant une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) afin d’obtenir une concentration finale de 1-2 mg/ml de rémimazolam (tableau 7).

Tableau 7 Instructions pour la dilution

Pour les instructions d’administration, voir la rubrique 4.2.

Administration avec d’autres liquides

Lorsque Byfavo est reconstitué et dilué dans du chlorure de sodium (0,9 %) comme décrit ci-dessus, la compatibilité a été démontrée avec les solutions suivantes :

Glucose à 5 % p/v en perfusion intraveineuse,

Solution pour perfusion de glucose à 20 % p/v,

Solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,45 % p/v et de glucose à 5 % p/v, Chlorure de sodium 0,9 % p/v en perfusion intraveineuse,

Solution de Ringer (chlorure de sodium 8,6 g/l, chlorure de potassium 0,3 g/l, chlorure de calcium dihydraté 0,33 g/l)

Ce médicament ne doit pas être mélangé ou co-administré dans la même ligne de perfusion avec des médicaments autres que ces solutions décrites dans cette rubrique.

Élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

PAION Pharma GmbH

Heussstraße 25

52078 Aachen

Allemagne

Tél. : +800 4453 4453

Courrier électronique : info@paion.com

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/20/1505/002

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 26 mars 2021

Date du dernier renouvellement : 17 novembre 2025

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.