CANDESARTAN MYLAN PHARMA 16 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CANDESARTAN MYLAN PHARMA 16 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Candésartanci­lexétil......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........16,00 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient à effet notoire : ce médicament contient 181,73 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

Comprimé rouge clair, rond, biconvexe, avec une barre de cassure sur les2 faces, marqué « CC » sur une face et « 08 » sur l’autre face.

Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CANDESARTAN MYLAN PHARMA est indiqué dans :

· Le traitement de l'hypertension artérielle primaire chez l’adulte

· Le traitement de l’hypertension chez les enfants et adolescents âgésde 6 à < 18 ans.

· Le traitement chez l’adulte de l'insuffisance cardiaque avec dysfonctionsys­tolique ventriculaire gauche (fraction d'éjection ventriculaire gauche ≤40 %) :

o en cas d'intolérance aux inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC)

o en cas d’intolérance aux antagonistes de l’aldostérone, commetraitement additionnel à un traitement par IEC chez des patientssympto­matiques, malgré l’utilisation d’une thérapie optimale, (voirrubriques 4.2, 4.4, 4.5 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose initiale et d’entretien habituelle recommandée de CANDESARTANMYLAN PHARMA est de 8 mg par jour en une prise. L'effet antihypertenseur est engrande partie atteint dans les 4 semaines. Chez certains patients pour lesquelsla pression artérielle n’est pas correctement contrôlée, la dose peut êtreaugmentée jusqu'à 16 mg une fois par jour et jusqu'à un maximum de 32 mgune fois par jour. Le traitement doit être ajusté en fonction de la réponsetension­nelle.

CANDESARTAN MYLAN PHARMA peut également être administré en associationavec d'autres médicaments antihypertenseurs (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et5.1). L'ajout d'hydrochlorot­hiazide a montré un effet antihypertense­uradditif avec différentes doses de CANDESARTAN MYLAN PHARMA.

Sujets âgés

Aucun ajustement initial posologique n'est nécessaire chez lespatients âgés.

Patients présentant une déplétion du volume intravasculaire

Une dose initiale de 4 mg peut être envisagée chez les patients à risqued'hypoten­sion, tels que les patients susceptibles de présenter une déplétionvolémique (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

La dose initiale est de 4 mg chez les insuffisants rénaux, y compris chezles patients hémodialysés. La dose doit être ajustée en fonction de laréponse. L'expérience est limitée chez les patients présentant uneinsuffisance rénale très sévère ou terminale (clairance de la créatinine< 15 ml/min) (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Une dose initiale de 4 mg une fois par jour est recommandée chez lespatients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. La dosepeut être ajustée en fonction de la réponse. CANDESARTAN MYLAN PHARMA estcontre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatiquesévère et/ou une cholestase (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Patients noirs

L'effet antihypertenseur du candésartan est moins important chez lespatients noirs que chez les autres patients. En conséquence, l’augmentationdes doses de CANDESARTAN MYLAN PHARMA et le recours à un traitement associépeuvent être plus fréquemment nécessaires pour contrôler la pressionartérielle des patients noirs par rapport aux autres patients (voirrubrique 5.1).

Enfants et adolescents âgés de 6 à < 18 ans :

La dose d’initiation recommandée est de 4 mg une fois par jour.

· Pour les patients pesant moins de 50 kg : chez les patients dont lapression artérielle n’est pas correctement contrôlée, la dose peut êtreaugmentée jusqu’à un maximum de 8 mg une fois par jour.

· Pour les patients pesant au moins 50 kg : chez les patients dont lapression artérielle n’est pas correctement contrôlée, la dose peut êtreaugmentée à 8 mg une fois par jour puis à 16 mg une fois par jour sinécessaire (voir rubrique 5.1).

Des doses supérieures à 32 mg n’ont pas été étudiées chez lespatients pédiatriques.

L'effet antihypertenseur est en grande partie atteint dans les4 semaines.

Pour les enfants présentant une possible déplétion du volumeintravas­culaire (par exemple, les patients traités avec des diurétiques, enparticulier ceux présentant une altération de la fonction rénale), letraitement avec CANDESARTAN MYLAN PHARMA devra être initié sous surveillancemé­dicale étroite et une dose d’initiation plus faible que la dose initialehabitu­ellement recommandée (cf. ci-dessus) devra être envisagée (voirrubrique 4.4).

CANDESARTAN MYLAN PHARMA n’a pas été étudié chez les enfantsprésentant un débit de filtration glomérulaire inférieur à30 ml/min/1,73 m² (voir rubrique 4.4).

Patients pédiatriques noirs

L'effet antihypertenseur du candésartan est moins important chez lespatients noirs que chez les autres patients (voir rubrique 5.1).

Enfants âgés de moins d’1 an à < 6 ans

La sécurité et l’efficacité chez les enfants âgés de 1 à < 6 ansn’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sontdécrites dans la rubrique 5.1 mais ne permettent pas de recommandations surune posologie.

CANDESARTAN MYLAN PHARMA est contre-indiqué chez les enfants âgés de moinsd’un an (voir rubrique 4.3).

La dose initiale habituellement recommandée est de 4 mg par jour en uneprise. La posologie sera augmentée jusqu'à la dose cible de 32 mg une foispar jour (posologie maximale) ou jusqu’à la plus forte dose tolérée endoublant la dose à intervalles d'au moins 2 semaines (voir rubrique 4.4).L'évaluation des patients insuffisants cardiaques doit toujours inclure desévaluations de la fonction rénale dont le suivi des taux sériques decréatinine et de potassium. CANDESARTAN MYLAN PHARMA peut être administréavec un autre traitement de l'insuffisance cardiaque, y compris des inhibiteursde l'enzyme de conversion (IEC), des bêta-bloquants, des diurétiques et desdigitaliques, ou avec une association de ces médicaments. Chez des patientsatteints d’une insuffisance cardiaque symptomatique malgré un traitementcon­ventionnel optimal pour l’insuffisance cardiaque et présentant uneintolérance aux antagonistes de l’aldostérone, CANDESARTAN MYLAN PHARMA peutêtre administré en même temps qu’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC).

L’association d’un IEC, d’un diurétique épargneur de potassium (parex. la spironolactone) et du CANDESARTAN MYLAN PHARMA n’est pas recommandéeet doit être envisagée uniquement après une évaluation rigoureuse desbénéfices et des risques potentiels (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

Populations particulières

Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patientsâgés ou les patients présentant une déplétion du volume intravasculaire,une insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique légère àmodérée.

La tolérance et l'efficacité de CANDESARTAN MYLAN PHARMA chez les enfantsâgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies pour le traitement del’insuffisance cardiaque. Aucune donnée n’est disponible.

Administration orale.

CANDESARTAN MYLAN PHARMA doit être administré en une seule prise par jourpendant ou en dehors des repas.

La biodisponibilité du candésartan n’est pas modifiée parl’alimentation.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au candésartan cilexétil ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· Insuffisance hépatique sévère et/ou cholestase.

· Enfants âgés de moins d’un an (voir rubrique 5.3).

· L’association de CANDESARTAN MYLAN PHARMA à des médicaments contenantde l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabèteou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren, n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patientsatteints d’une néphropathie diabétique.

Insuffisance rénale

Chez les patients traités par CANDESARTAN MYLAN PHARMA, comme avec lesautres médicaments inhibant le système rénine-angiotensine-aldostérone, unealtération de la fonction rénale peut survenir chez les patients présentantdes facteurs de risque.

Quand CANDESARTAN MYLAN PHARMA est utilisé chez les patients hypertenduspré­sentant une insuffisance rénale, une surveillance périodique des tauxsériques de potassium et de créatinine est recommandée. L’expérience estlimitée chez les patients présentant une insuffisance rénale très sévèreou terminale (clairance de la créatinine < 15 ml/min). Chez ces patients,la dose de ce médicament doit être ajustée en procédant à une surveillanceétroite de la pression artérielle.

L'évaluation des patients insuffisants cardiaques doit inclure desévaluations périodiques de la fonction rénale, en particulier chez lespatients âgés de 75 ans et plus, ainsi que chez les patients dont la fonctionrénale est altérée. Lors de l’augmentation de la dose de CANDESARTAN MYLANPHARMA, il est recommandé de surveiller les taux sériques de potassium et decréatinine. Les essais cliniques réalisés dans l'insuffisance cardiaquen'in­cluaient aucun patient avec une créatinine sérique > 265 µmol/l (>3 mg/dl).

Population pédiatrique, incluant les patients pédiatriques présentant uneatteinte de la fonction rénale

CANDESARTAN MYLAN PHARMA n’a pas été étudié chez les enfantsprésentant un taux de filtration glomérulaire inférieur à30 ml/min/1,73 m² (voir rubrique 4.2).

Traitement associé à un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) dansl'insuffisance cardiaque

Le risque d’effets indésirables, en particulier d’hypotension,d’hy­perkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y comprisl’insuf­fisance rénale aiguë), peut augmenter quand CANDESARTAN MYLAN PHARMAest utilisé en association avec un IEC.

La triple association d'un IEC, d’un antagoniste de l’aldostérone et ducandésartan n'est pas recommandée. L’utilisation de ces associations doitêtre faite sous le contrôle d’un spécialiste et il faut surveillerrégu­lièrement la fonction rénale, l’ionogramme sanguin et la pressionartérielle.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

Hémodialyse

Durant la dialyse, la pression artérielle peut être particulièremen­tsensible au blocage des récepteurs AT1, en raison de l'hypovolémie et del'activation du système rénine-angiotensine-aldostérone. En conséquence, lesdoses de CANDESARTAN MYLAN PHARMA doivent être ajustées progressivement avecune surveillance étroite de la pression artérielle des patientshémodi­alysés.

Sténose des artères rénales

Les médicaments qui agissent sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone, y compris les antagonistes des récepteurs del'angiotensine II (ARAII), peuvent accroître l'urée sanguine et la créatininesérique chez les patients présentant une sténose bilatérale de l'artèrerénale ou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnel unique.

Transplantation rénale

L’expérience clinique est limitée en ce qui concerne l'administration deCANDESARTAN MYLAN PHARMA chez les patients ayant subi une transplantati­onrénale.

Hypotension

Pendant un traitement par CANDESARTAN MYLAN PHARMA, une hypotension peutsurvenir chez les patients insuffisants cardiaques. Une hypotension peutégalement survenir chez les patients hypertendus présentant une déplétion duvolume intravasculaire, par exemple ceux recevant des diurétiques à fortesdoses. L'initiation du traitement doit se faire avec prudence et en s'efforçantde corriger l'hypovolémie.

Chez les enfants présentant une possible déplétion du volumeintravas­culaire (par exemple, les patients traités avec des diurétiques, enparticulier ceux présentant une fonction rénale altérée), le traitement avecCANDESARTAN MYLAN PHARMA devra être initié sous surveillance médicaleétroite et une dose d’initiation plus faible devra être envisagée (voirrubrique 4.2).

Anesthésie et intervention chirurgicale

Chez des patients traités par un antagoniste des récepteurs del'angiotensine II, une hypotension peut survenir au cours d'une anesthésie oud'une intervention chirurgicale, en raison d'un blocage du systèmerénine-angiotensine. Très rarement, l'hypotension peut être sévère etnécessiter le recours à un remplissage vasculaire et/ou à des substancesvaso­pressives.

Sténose de la valve aortique et mitrale (cardiomyopathie obstructivehy­pertrophique)

Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière estindiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitralehémody­namiquement pertinente ou de cardiomyopathie obstructivehy­pertrophique.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondentgéné­ralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant parl'intermédiaire de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone.En conséquence, l'utilisation de CANDESARTAN MYLAN PHARMA n'est pasrecommandée pour cette population.

Hyperkaliémie

L'utilisation concomitante de CANDESARTAN MYLAN PHARMA et de diurétiqueshy­perkaliémiants, de suppléments de potassium et de substituts du selcontenant du potassium ou d’autres médicaments susceptibles d’augmenter lestaux de potassium (par exemple l’héparine, le cotrimoxazole aussi connu sousle nom de triméthoprime/sul­faméthoxazole) peut entraîner une élévation dela kaliémie chez les patients hypertendus. La surveillance de la kaliémiedevra être réalisée si nécessaire.

Une hyperkaliémie peut survenir chez les patients insuffisants cardiaquestraités par CANDESARTAN MYLAN PHARMA. Une surveillance périodique de lakaliémie est recommandée. L’association d’un IEC, d’un diurétiquehyper­kaliémiant (par exemple la spironolactone) et de CANDESARTAN MYLAN PHARMAn’est pas recommandée et ne doit être envisagée qu’après une évaluationattentive des bénéfices et des risques éventuels.

En général

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénaledépendent de façon prédominante de l'activité du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant uneinsuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente,y compris une sténose des artères rénales), le traitement par d'autresmédicaments agissant sur ce système a été associé à une hypotensionaiguë, une azotémie, une oligurie ou rarement à une insuffisance rénaleaiguë. Des effets similaires ne peuvent être exclus avec les ARAII. Comme avecles autres médicaments antihypertenseurs, une chute excessive de la pressionartérielle chez des patients ayant une cardiopathie ischémique ou une maladiecérébro-vasculaire ischémique peut entraîner un infarctus du myocarde ou unaccident vasculaire cérébral.

L'effet antihypertenseur du candésartan peut être renforcé par d'autresmédicaments ayant des propriétés antihypertensives, qu'ils soient prescritscomme antihypertenseurs ou pour d'autres indications.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Grossesse

Les ARAII ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moinsque le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il estrecommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier letraitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécuritéétabli pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitementpar ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitementalter­natif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Chez les patientes, après l'apparition des premières menstruations,l’é­ventualité d’une grossesse devra être évaluée de manièrerégulière. Une information appropriée devra être donnée et/ou des actionsdevront être prises pour prévenir tout risque d’exposition pendant lagrossesse (voir rubriques 4.3 et 4.6).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les composants ayant été évalués dans les études de pharmacocinéti­queclinique incluent l'hydrochlorot­hiazide, la warfarine, la digoxine, descontraceptifs oraux (éthinylestra­diol/lévonorges­trel), le glibenclamide,la nifédipine et l'énalapril. Aucune interaction pharmacocinéti­quecliniquement significative avec ces médicaments n'a été identifiée.

L'utilisation concomitante de diurétiques hyperkaliémiants, de supplémentsde potassium, de substituts du sel contenant du potassium ou d'autresmédicaments (par exemple l’héparine) peuvent augmenter les taux depotassium. Une surveillance régulière de la kaliémie doit être effectuée lecas échéant (voir rubrique 4.4).

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et dela toxicité ont été observées au cours de l'administration concomitante delithium et d’inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC). Un effet similairepeut survenir avec les ARAII. L’utilisation du candésartan et du lithiumn’est pas recommandée. Si l’association est indispensable, une surveillanceat­tentive des taux sériques de lithium est recommandée.

Lorsque des ARAII sont administrés simultanément avec desanti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (c'est-à-dire des inhibiteurssé­lectifs de la COX 2, de l'acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et desAINS non sélectifs), l'effet antihypertenseur peut être atténué.

Comme pour les IEC, l'utilisation concomitante d’ARAII et d'AINS peutaugmenter le risque d'altération de la fonction rénale, y compris uneéventuelle insuffisance rénale aiguë, et une augmentation des taux sériquesde potassium, en particulier chez les patients avec une insuffisance rénalepréexistante. L'association doit être utilisée avec prudence, en particulierchez les patients âgés. Les patients doivent être hydratés correctement etune surveillance de la fonction rénale sera mise en place à l’initiation dutraitement concomitant, puis périodiquement par la suite.

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Population pédiatrique

Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chez lesadultes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque ne peutêtre exclue. Il n’existe pas de données épidémiologiques contrôléesdis­ponibles concernant le risque d’utilisation des ARAII, cependant un risquesimilaire aux IEC peut exister pour cette classe de médicaments. A moins quele traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéde modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent unegrossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant lagrossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit êtrearrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif seradébuté.

L’exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de lagrossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de lafonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) etune toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à partir du 2èmetrimestre de la grossesse il est recommandé de faire une échographie fœtaleafin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Lesnouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plantensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

En raison de l’absence d’information disponible sur l'utilisation deCANDESARTAN MYLAN PHARMA au cours de l'allaitement, CANDESARTAN MYLAN PHARMA estdéconseillé ; il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayant unprofil de sécurité bien établi pendant l’allaitement, en particulier chezle nouveau-né ou le prématuré.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n’a été réalisée sur les effets du candésartan surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois,la survenue occasionnelle de vertiges ou de fatigue au cours du traitement avecCANDESARTAN MYLAN PHARMA doit être prise en compte.

4.8. Effets indésirables

Traitement de l'hypertension artérielle

Dans les essais cliniques contrôlés, les événements indésirables ontété transitoires et d'intensité légère. La fréquence globale desévénements indésirables n’a été corrélée ni à la posologie ni àl’âge. Les arrêts de traitement dus à des événements indésirables ontété comparables sous candésartan cilexétil (3,1 %) ou placebo (3,2 %)

Dans une analyse groupée de données d'essais cliniques menée chez despatients hypertendus, les effets indésirables avec le candésartan cilexétilont été définis par une incidence d'événements supérieure d’au moins1 % à celle observée avec un placebo. Selon cette définition, les effetsindésirables les plus fréquemment rapportés étaient lesétourdisse­ments/vertiges, les céphalées et les infectionsres­piratoires.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables au cours des essaiscliniques et après commercialisation.

Les fréquences utilisées dans les tableaux de la rubrique 4.8 sont lessuivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peufréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)et très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles) :

Biologie

En général, l'administration de CANDESARTAN MYLAN PHARMA n'a pas entraînéde modification cliniquement significative des données biologiques usuelles.Comme pour d'autres inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone,de légères baisses de l’hémoglobine ont été observées lors d’uneutilisation prolongée. Aucune surveillance régulière des paramètresbio­logiques n'est généralement nécessaire pour les patients recevantCANDESARTAN MYLAN PHARMA. Toutefois, chez les patients insuffisants rénaux, unesurveillance périodique des taux sériques de potassium et de créatinine estrecommandée.

La tolérance du candésartan cilexétil a été suivie chez 255 enfants etadolescents hypertendus, âgés de 6 à < 18 ans, au cours d’une étudeclinique sur l’efficacité de 4 semaines et d’une étude en ouvert d’unan (voir rubrique 5.1). Dans presque toutes les différentes classes desystèmes d'organes, les fréquences des événements indésirables chez lesenfants sont généralement « fréquentes » ou « peu fréquentes ». Bien quela nature et la sévérité des effets indésirables soient similaires à cellesdes adultes (voir tableau ci-dessus), la fréquence de tous les effetsindésirables est plus élevée chez les enfants et les adolescents, enparticulier :

· Les céphalées, les sensations vertigineuses et les infections des voiesrespiratoires supérieures sont « très fréquentes » (≥ 1/10) chez lesenfants et « fréquentes » (≥ 1/100 à < 1/10) chez les adultes.

· La toux est « très fréquente » (≥ 1/10) chez les enfants et « trèsrares » (< 1/10 000) chez les adultes.

· Les éruptions cutanées sont « fréquentes » (≥ 1/100 à < 1/10)chez les enfants et « très rares » (< 1/10 000) chez les adultes.

· Les hyperkaliémies, les hyponatrémies et les anomalies de la fonctionhépatique sont « peu fréquentes » (≥ 1/1 000 à < 1/100) et « trèsrares » (< 1/10 000) chez les adultes.

· Des arythmies sinusales, des nasopharyngites et de la fièvre ont étérapportées de façon « fréquentes » (≥ 1/100 à < 1/10) et des douleursoropha­ryngées de façon « très fréquentes » (≥ 1/10) chez les enfantsmais aucun de ces effets indésirables n’a été rapporté chez les adultes.Cependant, ces effets sont temporaires et correspondent à des maladiesrépandues chez les enfants.

Le profil général de tolérance du candésartan cilexétil chez lespatients pédiatriques ne diffère pas de façon significative du profil detolérance chez les adultes.

Traitement de l'insuffisance cardiaque

Le profil des événements indésirables de CANDESARTAN MYLAN PHARMA chez lespatients adultes insuffisants cardiaques était cohérent avec la pharmacologiedu médicament et l'état de santé des patients. Dans le programme cliniqueCHARM, comparant CANDESARTAN MYLAN PHARMA à des doses allant jusqu'à 32 mg(n=3 803) à un placebo (n=3 796), 21,0 % des patients du groupe candésartanci­lexétil et 16,1 % des patients du groupe placebo ont arrêté le traitementen raison d'événements indésirables. Les effets indésirables les plusfréquemment rapportés étaient l’hyperkaliémie, l’hypotension etl’insuffisance rénale.

Ces événements sont plus fréquents chez les patients de plus de 70 ans,les diabétiques, ou les sujets ayant reçu d’autres traitements qui affectentle système rénine-angiotensine-aldostérone, en particulier les IEC et/ou laspironolactone.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables au cours des essaiscliniques et après commercialisation.

Biologie

L’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale sont fréquenteschez les patients traités par CANDESARTAN MYLAN PHARMA pour une insuffisancecar­diaque. Une surveillance périodique des taux sériques de créatinine et depotassium est recommandée (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les principales manifestations attendues d'un surdosage sont une hypotensionsym­ptomatique et des vertiges, en rapport avec l'activité pharmacologique. Lesrapports de cas individuels de surdosage (jusqu'à 672 mg de candésartanci­lexétil) indiquent que les patients adultes se sont rétablis sans incidentparti­culier.

En cas d'hypotension symptomatique, un traitement symptomatique doit êtreinstauré et les signes vitaux doivent être surveillés. Le patient doit êtreplacé en position allongée, les jambes surélevées. Si cela n'est passuffisant, le volume plasmatique doit être augmenté en perfusant par exempleune solution saline isotonique. Des médicaments sympathomimétiques peuventêtre administrés si les mesures précédentes ne sont pas suffisantes.

Le candésartan n'est pas éliminé par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antagonistes des récepteurs del'angiotensine II, code ATC C09CA06.

L'angiotensine II est la principale hormone vasoactive du systèmerénine-angiotensine-aldostérone qui joue un rôle dans la physiopathologie del'hypertension, de l'insuffisance cardiaque et d'autres affectionscardio-vasculaires. Elle participe également à la pathogénèse del'hypertrophie et des dommages des organes cibles. Les effets physiologiques­majeurs de l'angiotensine II tels que la vasoconstriction, la stimulationd'al­dostérone, la régulation de l'homéostase hydro-sodée et la stimulationde la croissance cellulaire s'exercent par l'intermédiaire du récepteur detype 1 (AT1).

Le candésartan cilexétil est une prodrogue adaptée à la prise orale. Ilest rapidement transformé, après administration orale, en candésartan, leprincipe actif, par hydrolyse d’un groupement ester au cours de l’absorptiongastro-intestinale. Le candésartan est un ARAII, sélectif des récepteurs AT1,avec une forte liaison et une dissociation lente du récepteur. Il n'a aucuneactivité agoniste.

Le candésartan n'inhibe pas l'enzyme de conversion qui transformel'an­giotensine I en angiotensine II et dégrade la bradykinine. Il n'y a aucuneffet sur l'enzyme de conversion, et n'entraîne aucune potentialisation de labradykinine ou de la substance P. Dans des essais cliniques contrôléscomparant le candésartan à des inhibiteurs de l'enzyme de conversion,l'in­cidence de la toux a été plus faible chez les patients traités parcandésartan cilexétil. Le candésartan n'agit sur aucun autre récepteurhormonal ou canal ionique ayant un rôle important dans la régulationcardio-vasculaire. L'antagonisme des récepteurs de l'angiotensine II (AT1) setraduit par une augmentation dose-dépendante des taux plasmatiques de rénine,d'angi­otensine I et d'angiotensine II et par une diminution de la concentration­plasmatique d'aldostérone.

Hypertension artérielle

Dans l'hypertension artérielle, le candésartan entraîne une réductiondose-dépendante prolongée de la pression artérielle. L'activitéanti­hypertensive est due à la diminution des résistances périphériques­systémiques, sans accélération réflexe de la fréquence cardiaque. Il n'y apas d'hypotension importante ou exagérée après administration de la premièredose ou d'effet rebond à l'arrêt du traitement.

Après administration d'une dose unique de candésartan cilexétil, l'effetantihy­pertenseur survient généralement dans les 2 heures. En traitementcontinu, la réduction maximale de la pression artérielle, quelle que soit ladose, est généralement atteinte dans les 4 semaines et se maintient au coursdu traitement prolongé. Selon une méta-analyse, l'effet additif moyen d'uneaugmentation de la dose de 16 mg à 32 mg une fois par jour est faible. Entenant compte de la variabilité interindividuelle, un effet supérieur à lamoyenne est à prévoir chez certains patients. Administré une fois par jour,le candésartan cilexétil entraîne une réduction efficace et régulière dela pression artérielle sur 24 heures avec peu d'écart entre les effetsmaximum et minimum dans l'intervalle de doses.

L'effet antihypertenseur et la tolérance du candésartan et du losartan ontété comparés dans deux études randomisées en double aveugle, incluant untotal de 1 268 patients présentant une hypertension légère à modérée. Laréduction de la pression artérielle au nadir (systolique/di­astolique) aété de 13,1/10,5 mmHg avec le candésartan cilexétil 32 mg une fois parjour et de 10,0/8,7 mmHg avec le losartan potassique 100 mg une fois par jour(différence de réduction de la pression artérielle de 3,1/1,8 mmHg, p <0,0001/p < 0,0001).

Lorsque le candésartan cilexétil est associé à l'hydrochlorot­hiazide,les effets hypotenseurs sont additifs. Une augmentation de l'effetantihy­pertenseur est également observée lorsque le candésartan cilexétil estassocié à l'amlodipine ou à la félodipine.

Les médicaments qui bloquent le système rénine-angiotensine-aldostéroneont un effet antihypertenseur moins prononcé chez les patients noirs(généralement une population à rénine basse) que chez les autres patients.C'est également le cas pour le candésartan.

Dans un essai clinique en ouvert de 5 156 patients souffrant d'hypertension­diastolique, la réduction de la pression artérielle pendant un traitement parcandésartan a été significativement plus faible chez les patients noirs quechez les autres patients (14,4/10,3 mmHg contre 19,0/12,7 mmH­g,p<0,0001/p<0,0001).

Le candésartan augmente le flux sanguin rénal et maintient ou augmente letaux de filtration glomérulaire tandis que la résistance vasculaire rénale etla fraction de filtration sont diminuées. Dans un essai clinique de 3 moischez des patients hypertendus atteints de diabète de type 2 et demicroalbuminurie, le traitement antihypertenseur par candésartan cilexétil aréduit la sécrétion urinaire d'albumine (rapport albumine/créa­tinine,moyenne de 30 %, intervalle de confiance (IC) à 95 % de 15 à 42 %). Iln'existe actuellement aucune donnée sur l'effet du candésartan surl'évolution de la néphropathie diabétique.

Les effets du candésartan cilexétil 8 mg à 16 mg (dose moyenne de12 mg), une fois par jour, sur la morbidité et la mortalité cardio-vasculaireont été évalués dans un essai clinique randomisé de 4 937 patients âgés(de 70 à 89 ans ; 21 % âgés de 80 ans ou plus) présentant unehypertension légère à modérée qui ont été suivis pendant une duréemoyenne de 3,7 ans (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Lespatients recevaient du candésartan cilexétil ou un placebo en addition à unautre traitement antihypertenseur si nécessaire. La pression artérielle aété réduite de 166/90 à 145/80 mmHg dans le groupe candésartan, et de167/90 à 149/82 mmHg dans le groupe témoin. Aucune différence statistiquemen­tsignificative n'a été observée pour le critère principal d'évaluation(mor­talité cardio-vasculaire, accident vasculaire cérébral non mortel etinfarctus du myocarde non mortel). 26,7 événements pour1 000 patients-années ont été mis en évidence dans le groupe candésartancontre 30,0 événements pour 1 000 patients-années dans le groupe témoin(risque relatif 0,89, IC à 95 % de 0,75 à 1,06, p=0,19).

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC etARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétésphar­macodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Population pédiatrique – hypertension

Les effets antihypertenseurs du candésartan ont été évalués chez lesenfants hypertendus âgés de 1 à < 6 ans et de 6 à < 17 ans dansdeux études randomisées par séries de doses, en double aveugle,multi­centriques, pendant quatre semaines.

Chez les enfants âgés de 1 à < 6 ans, 93 patients, dont 74%présentant une affection rénale, ont été randomisés afin de recevoir unesuspension orale de candésartan cilexétil à la dose de 0,05, 0,20 ou0,40 mg/kg une fois par jour. La principale méthode d'analyse était la mesurede la variation de la pression artérielle systolique (PAS) en fonction de ladose. La pression artérielle systolique (PAS) a diminué d’un minimum de6,0 mmHg à un maximum de 12,0 mmHg et la pression artérielle diastolique(PAD) de 5,2 à 11,1 mmHg par rapport à la mesure initiale dans les troisgroupes, quelle que soit les doses de candésartan cilexétil. Cependant,puisqu'il n'y avait pas de groupe placebo, la véritable ampleur de l'effet ducandésartan cilexétil sur la pression artérielle reste incertaine, ce quirend difficile une évaluation concluante du rapport bénéfice-risque dans cegroupe d'âge.

Chez les enfants âgés de 6 à < 17 ans, 240 patients ont étérandomisés afin de recevoir soit un placebo soit une faible, moyenne ou fortedose de candésartan cilexétil suivant le ratio 1 : 2 : 2 : 2.

Chez les enfants dont le poids était inférieur à 50 kg, les doses decandésartan cilexétil étaient de 2, 8 ou 16 mg une fois par jour.

Chez les enfants dont le poids était supérieur à 50 kg, les doses decandésartan cilexétil étaient de 4, 16 ou 32 mg une fois par jour.

Le candésartan, dans l’ensemble des groupes, quelle que soit la dose, aréduit la PAS en position assise de 10,2 mmHg (p<0,0001) et la PAD enposition assise de 6,6 mmHg (p=0,0029), à partir de la valeur initiale. Dansle groupe placebo, une réduction a également été notée, de 3,7 mmHg pourla PAS en position assise (p=0,0074) et de 1,80 mmHg pour la PAD en positionassise (p = 0,0992) à partir de la valeur initiale. Malgré l’effet placebonotable, l’effet observé avec les doses individuelles de candésartan, quelleque soit la dose (et toutes les doses regroupées) était significative­mentsupérieur au placebo. La réponse maximale de réduction de la pressionartérielle chez les enfants de moins et de plus de 50 kg a été atteinte avecdes doses de 8 mg et 16 mg respectivement, et l'effet a atteint un plateauaprès celles-ci.

Parmi les enfants enrôlés dans l’étude, 47% étaient des patients noirset 29% étaient de sexe féminin ; l’âge moyen +/- écart-type était de 12,9+/- 2,6 ans. Chez les enfants âgés de 6 à < 17 ans, il y avait unetendance à un effet moindre sur la pression artérielle chez les patients noirspar rapport aux autres patients.

Le traitement par candésartan cilexétil réduit la mortalitécardio-vasculaire et les hospitalisations liées à l'insuffisance cardiaque etaméliore les symptômes des patients présentant une dysfonction systoliqueven­triculaire gauche, comme démontré dans le programme d'études CHARM(Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality andmorbidity).

Ce programme d'essais en double aveugle, contrôlés versus placebo conduitchez des patients présentant une insuffisance cardiaque chronique (ICC) declasse fonctionnelle II à IV de la NYHA était constitué de trois étudesdistinctes : CHARM-Alternative (n=2 028) chez des patients ayant une FEVG ≤40 % non traités par IEC en raison d'une intolérance (essentiellement enraison de la toux, 72 %), CHARM-Added (n=2 548) chez des patients ayant uneFEVG ≤ 40 % traités par IEC et CHARM-Preserved (n=3 023) chez des patientsayant une FEVG > 40 %. Les patients bénéficiant d'un traitement optimal deleur ICC au début de l'étude ont été randomisés pour recevoir un placebo oudu candésartan cilexétil (dose allant de 4 mg ou 8 mg une fois par jourjusqu'à 32 mg une fois par jour ou jusqu'à la plus forte dose tolérée, dosemoyenne de 24 mg) et ont été suivis pendant une durée médiane de37,7 mois. Après 6 mois de traitement, 63 % des patients qui prenaienttoujours du candésartan cilexétil (89 %) recevaient la dose cible de32 mg.

Dans l'étude CHARM-Alternative, le critère principal composite demortalité cardio-vasculaire ou première hospitalisation pour ICC a étésignificati­vement réduit avec le candésartan par rapport au placebo, risquerelatif RR 0,77 (IC 95 % de 0,67 à 0,89, p< 0,001). Ceci correspond à unediminution du risque relatif de 23 %. Le critère principal est survenu chez33 % des patients sous candésartan (IC à 95 % de 30,1 à 36,0) et 40 % despatients sous placebo (IC à 95 % de 37,0 à 43,1), la différence absolueétait de 7,0 % (IC à 95 % de 11,2 à 2,8). Pour éviter la survenue d'undécès d'origine cardiovasculaire ou d'une hospitalisation pour insuffisancecar­diaque, 14 patients ont dû être traités pendant la durée de l'étude. Lecritère composite de mortalité toutes causes ou première hospitalisation pourICC était significativement réduit avec le candésartan, RR 0,80 (IC 95 % de0,70 à 0,92, p=0,001). Le critère principal est survenu chez 36,6 % despatients sous candésartan (IC à 95 % de 33,7 à 39,7) et 42,7 % despatients sous placebo (IC à 95 % de 39,6 à 45,8), la différence absolueétait de 6,0 % (IC à 95 % de 10,3 à 1,8).

Les deux composantes de ces critères d'évaluation composite, mortalité etmorbidité (hospitalisation pour ICC) ont contribué aux effets favorables ducandésartan. Le traitement par candésartan cilexétil a entraîné uneamélioration de la classe fonctionnelle NYHA (p=0,008).

Dans l'étude CHARM-Added, le critère principal composite de mortalitécardio-vasculaire ou première hospitalisation pour ICC était significative­mentréduit avec le candésartan par rapport au placebo, RR 0,85 (IC à 95 % de0,75 à 0,96, p=0,011). Ceci correspond à une diminution du risque relatif de15 %. Le critère principal est survenu chez 37,9 % des patients souscandésartan (IC à 95 % de 35,2 à 40,6) et 42,3 % des patients sous placebo(IC à 95 % de 39,6 à 45,1), la différence absolue était de 4,4 % (IC à95 % de 8,2 à 0,6). Pour éviter la survenue d'un décès d'originecardi­ovasculaire ou une hospitalisation pour insuffisance cardiaque,23 pa­tients devaient être traités pendant la durée de l'étude. Le critèrecomposite de mortalité toutes causes ou première hospitalisation pour ICCétait également significativement réduit avec le candésartan, RR 0,87 (IC à95 % de 0,78 à 0,98, p=0,021). Le critère principal est survenu chez 42,2 %des patients sous candésartan (IC à 95 % de 39,5 à 45,0) et 46,1 % despatients sous placebo (IC à 95 % de 43,4 à 48,9), la différence absolueétait de 3,9 % (IC à 95 % de 7,8 à 0,1). Les deux composantes de cescritères d'évaluation composite, mortalité et morbidité, ont contribué auxeffets favorables du candésartan. Le traitement par candésartan cilexétil aentraîné une amélioration de la classe fonctionnelle NYHA (p=0,020).

Dans l'étude CHARM-Preserved, aucune réduction statistiquemen­tsignificative n'a été obtenue pour le critère principal composite demortalité cardio-vasculaire ou première hospitalisation pour ICC, RR 0,89(IC95 % 0,77–1,03, p=0,118).

La mortalité toutes causes n'était pas statistiquement significative­lorsqu'elle a été analysée séparément dans chacune des trois études CHARM.Toutefois, la mortalité toutes causes a également été évaluée enregroupant les populations : CHARM-Alternative et CHARM-Added, RR 0,88 (IC95 %0,79–0,98, p=0,018) ainsi que dans les trois études, RR 0,91 (IC95 %0,83–1,00, p=0,055).

Les effets bénéfiques du candésartan ont été observés quels que soientl'âge, le sexe et la nature des traitements associés. Le candésartan a parailleurs été efficace chez les patients prenant à la fois des bêta-bloquantset des IEC, et le bénéfice a été obtenu que les IEC aient été pris à ladose cible recommandée ou non.

Chez les patients présentant une ICC et une altération de la fonctionsystolique ventriculaire gauche (fraction d'éjection ventriculaire gauche, FEVG≤ 40 %), le candésartan diminue les résistances vasculaires systémiques etla pression capillaire pulmonaire, augmente l'activité rénine plasmatique etla concentration de l'angiotensine II et diminue le taux d'aldostérone.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le candésartan cilexétil est transformé encandésartan, la substance active. La biodisponibilité absolue du candésartanest d'environ 40 % après l'administration orale d'une solution de candésartanci­lexétil. La biodisponibilité relative de la forme comprimé par rapport àcelle de la même solution orale est d'environ 34 % avec une très faiblevariabilité. La biodisponibilité absolue estimée du comprimé est donc de14 %. La concentration sérique maximale moyenne (Cmax) est atteinte 3 à4 heures après la prise du comprimé. Les concentrations sériques decandésartan augmentent de façon linéaire avec l'augmentation des doses.Aucune différence liée au sexe n'a été constatée dans la pharmacocinétiquedu candésartan. L'aire sous courbe (AUC) des concentrations sériques decandésartan en fonction du temps n'est pas significativement modifiée par laprise de repas.

Le candésartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (plus de99 %). Le volume de distribution apparent du candésartan est de 0,1 l/kg.

La biodisponibilité du candésartan n’est pas modifiée parl’alimentation.

Le candésartan est principalement éliminé sous forme inchangée par voiesurinaire et biliaire et il est faiblement éliminé par métabolismehé­patique – (CYP2C9). Les études d'interactions disponibles montrent qu'iln'y a pas d'effet sur le CYP2C9 ni sur le CYP3A4. Selon les données in vitro,on ne s’attend à aucune interaction in vivo avec les médicaments dont lemétabolisme dépend des isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,CYP2E1 ou CYP3A4 du cytochrome P450. Sa demi-vie terminale est d'environ9 heures. Il n'y a pas d'accumulation lors d'administrations répétées.

La clairance plasmatique totale du candésartan est d'environ 0,37 ml/min/kgavec une clairance rénale d'environ 0,19 ml/min/kg. L'élimination rénale ducandésartan se fait à la fois par filtration glomérulaire et sécrétiontubulaire active. Après une dose orale de candésartan cilexétil marqué auC14, environ 26 % de la dose est excrétée dans l'urine sous forme decandésartan et 7 % sous forme de métabolite inactif tandis qu'environ 56 %de la dose est retrouvée dans les fèces sous forme de candésartan et 10 %sous forme de métabolite inactif.

Chez les patients âgés (de plus de 65 ans) la Cmax et l'AUC ducandésartan sont augmentées respectivement d'environ 50 % et 80 %comparativement à celles des sujets jeunes. Cependant, la réponse tensionnelleet l'incidence d'événements indésirables sont similaires aprèsl'adminis­tration d'une dose donnée de CANDESARTAN MYLAN PHARMA chez lespatients jeunes et les patients âgés (voir rubrique 4.2).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée,la Cmax et l'AUC du candésartan augmentent après administration répétéed'environ 50 % et 70 % respectivement, mais la demi-vie d'élimination t½n'est pas modifiée par rapport à celle des patients dont la fonction rénaleest normale. Les modifications correspondantes chez les patients en insuffisancerénale sévère sont d'environ 50 % et 110 % respectivement. La t½ terminaledu candésartan est approximativement doublée chez les patients en insuffisancerénale sévère. L'AUC du candésartan des patients hémodialysés estsimilaire à celle des patients en insuffisance rénale sévère.

Dans deux études, incluant toutes les deux des patients présentant uneinsuffisance hépatique légère à modérée, une augmentation de l’AUCmoyenne du candésartan d’approximativement 20 % pour une étude et de 80 %pour l’autre étude a été mise en évidence (voir rubrique 4.2). Il n'y apas d'expérience chez les patients présentant une insuffisance hépatiquesévère.

Les propriétés pharmacocinétiques du candésartan ont été évaluéeschez les enfants hypertendus âgés de 1 à < 6 ans et ceux âgés de 6 à< 17 ans dans deux études de pharmacocinétique à dose unique.

Chez les enfants âgés de 1 à < 6 ans, 10 enfants pesant entre 10 et< 25 kg ont reçu une dose unique de 0,2 mg/kg de candésartan sous formede suspension orale. Aucune corrélation n’a été relevée pour la Cmax etl’ASC avec l’âge ou le poids. Aucune donnée sur la clairance n’a étécollectée ; de ce fait, la possibilité d’une corrélation entre la clairanceet le poids/âge dans cette population n’est pas connue.

Chez les enfants âgés de 6 à < 17 ans, 22 enfants ont reçu une doseunique de 16 mg de candésartan sous forme comprimé. Aucune corrélation n’aété relevée entre la Cmax et l’âge et entre l’ASC et l’âge.Cependant, le poids semble être corrélé de façon significative avec la Cmax(p=0,012) et l’ASC (p=0,011). Aucune donnée sur la clairance n’a étécollectée ; de ce fait, la possibilité d’une corrélation entre la clairanceet le poids/âge dans cette population n’est pas connue.

L’exposition chez les enfants âgés de plus de 6 ans a été similaire àcelle des adultes pour une même dose.

La pharmacocinétique du candésartan cilexétil n’a pas été évaluéechez les patients de moins d’1 an.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune preuve de toxicité systémique ou des organes cibles anormale n'aété observée à des doses cliniquement pertinentes. Dans les études desécurité préclinique, le candésartan a eu des effets sur les reins et surles paramètres érythrocytaires à des doses élevées chez la souris, le rat,le chien et le singe. Le candésartan a entraîné une réduction desparamètres de la lignée rouge (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). Leseffets sur les reins (notamment néphrite interstitielle, distension tubulaire,tubules basophiles ; hausse des concentrations plasmatiques d'urée et decréatinine) provoqués par le candésartan pourraient être secondaires àl'effet hypotenseur conduisant à des altérations de la perfusion rénale. Deplus, le candésartan a induit une hyperplasie/hy­pertrophie des cellulesjuxta­glomérulaires. Ces modifications ont été considérées comme étantinduites par l'action pharmacologique du candésartan. Pour les dosesthérapeutiques de candésartan chez l'homme, l'hyperplasie/hy­pertrophie descellules juxtaglomérulaires rénales ne semble pas pertinente.

Lors d’études précliniques chez des rats nouveau-nés et juvéniles nonhypertendus, le candésartan a entraîné une réduction du poids corporel etcardiaque. Tout comme chez les animaux adultes, ces effets sont considéréscomme résultant de l’action pharmacologique du candésartan. A la dose laplus faible de 10 mg/kg, l’exposition au candésartan était 12 à 78 foissupérieure aux concentrations retrouvées chez les enfants âgés de 1 à <6 ans ayant reçu du candésartan cilexétil à la dose de 0,2 mg/kg et 7 à54 fois supérieure à celles retrouvées chez les enfants âgés de 6 à<17 ans ayant reçu du candésartan cilexétil à la dose de 16 mg. Commeaucune dose sans effet observé n'a été identifiée dans ces études, la margede sécurité pour les effets sur le poids du cœur et la pertinence clinique deces observations n'est pas connue.

Une fœtotoxicité a été observée en fin de grossesse (voirrubrique 4.6).

Les données issues de tests de mutagénicité in vitro et in vivo indiquentque le candésartan n'exerce aucune activité mutagène ou clastogène dans desconditions d'utilisation clinique.

Il n'y a eu aucune preuve de carcinogénicité.

Le système rénine-angiotensine-aldostérone joue un rôle critique dans ledéveloppement du rein in utero. Il a été démontré que l’inhibition de cesystème entraînait un développement anormal du rein chez les très jeunessouris. L’administration de médicaments agissant directement sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone peut donc altérer le développement normal durein. De ce fait, les enfants de moins de 1 an ne doivent pas recevoirCANDESARTAN MYLAN PHARMA (voir rubrique 4.3).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Docusate sodique, laurilsulfate de sodium, carmellose calcique, amidon demaïs prégélatinisé, hydroxypropyl­cellulose, lactose monohydraté,sté­arate de magnésium, oxyde de fer rouge.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précaution particulière de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 ou 100 comprimés sousplaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 415 933 5 2 : 7 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 415 934 1 3 : 10 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 415 935 8 1 : 14 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 415 936 4 2 : 20 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 415 937 0 3 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 415 938 7 1 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 415 939 3 2 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 415 940 1 4 : 56 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 415 941 8 2 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 415 942 4 3 : 84 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 415 943 0 4 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 415 944 7 2 : 98 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 415 945 3 3 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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