Ceplene 0,5 mg/0,5 mL solution injectable – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Ceplene 0,5 mg/0,5 mL solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un flacon de 0,5 mL de solution contient 0,5 mg d’histamine dichlorhydrate.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution aqueuse transparente et incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Le traitement d’entretien par Ceplene est indiqué chez les patients adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë (LAM) en première rémission, traités simultanément par l’interleukine-2 (IL-2). L’efficacité de Ceplene n’a pas été totalement démontrée chez les patients âgés de plus de 60 ans.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement d’entretien par Ceplene doit être administré à la fin du traitement de consolidation chez les patients traités simultanément par l’IL-2, sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans la prise en charge de la leucémie myéloïde aiguë.

Posologie

Pour les instructions de dosage pour Ceplene en association avec l’IL-2, voir la posologie ci-dessous.

Interleukine-2 (IL-2)

L’IL-2 est administrée deux fois par jour par injection sous-cutanée 1 à 3 minutes avant l’administration de Ceplene; chaque dose d’IL-2 est de 16 400 UI/kg (1 µg/kg).

L’interleukine-2 (IL-2) est disponible à la commercialisation sous la forme d’un recombinant IL-2 ; l’aldesleukine. La dispensation et les instructions de conservation décrites dans la rubrique 6.6 sont spécifiques à l’aldesleukine.

Ceplene

0,5 mL de solution suffit pour une seule dose (voir rubrique 6.6).

Ceplene est administré 1 à 3 minutes après chaque injection d’IL-2. Chaque dose de 0,5 mL de Ceplene est injectée lentement, en 5 à 15 minutes.

Cycles de traitement

Ceplene et l’IL-2 sont administrés en 10 cycles de traitement: chaque cycle consiste en une période de traitement de 21 jours (3 semaines), suivie d’une période de trois ou six semaines sans traitement. Pour les cycles 1 à 3, chaque cycle comprend 3 semaines de traitement suivies de trois semaines sans traitement. Pour les cycles 4 à 10, chaque cycle comprend 3 semaines de traitement suivies de six semaines sans traitement.

La posologie recommandée est présentée dans les tableaux 1 et 2.

Tableau 1: Pour les cycles de traitement 1 à 3 par Ceplene et l’IL-2

*Voir modification des doses pour les dispositions de modification de la dose et du rythme d’administration

Tableau 2: Pour les cycles de traitement 4 à 10 par Ceplene et l’IL-2, posologie identique à celle du

Tableau 1 ci-dessus, sauf en ce qui concerne le nombre de cycles et la durée des périodes de repos

*Voir modification des doses pour les dispositions de modification de la dose et du rythme d’administration

Modification des doses

Les patients doivent être surveillés pour détecter les événements indésirables attendus clinique et biologique associées à ce traitement. Les doses de Ceplene et d’IL-2 doivent être modifiées si nécessaire, en fonction de la tolérance individuelle du traitement chez les patients. Il est recommandé de surveiller la nécessité de modifier les doses rapidement après le début du traitement. Les réductions des doses peuvent être temporaires ou permanentes.

Si des toxicités liées à Ceplene se manifestent (telles que hypotension, céphalées), la durée de l’injection peut être prolongée de 5 minutes jusqu’à une durée maximale de 15 minutes.

Chez les patients présentant un épisode de toxicité de grade 1

Pas de recommandations de modification des doses, sauf en cas de toxicité neurologique de grade 1 et de dermatite toxique généralisée de grade 1. Pour les doses recommandées pour ces toxicités particulières de grade 1, se reporter aux rubriques correspondantes ci-dessous.

Chez les patients présentant un épisode de toxicité neurologique de grade 1 à 4

• pour une toxicité de grade 1 à 3, le traitement doit être interrompu jusqu’à récupération d’un état équivalent à une toxicité de grade 0. Le traitement doit ensuite être repris à une dose réduite de 20 % pour Ceplene et pour l’IL-2.
• pour une toxicité de grade 4, l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Chez les patients présentant un épisode de dermatite toxique généralisée de grade 1 à 4

• pour une toxicité de grade 1, le traitement doit être différé de 48 heures ou jusqu’à ce que tous les symptômes soient résolus. Le traitement doit ensuite être repris à la dose complète de Ceplene, mais en réduisant la dose d’IL-2 de 20 %.
• pour une toxicité de grade 2, la dose d’IL-2 doit être réduite de 50 % et ne pourra être rétablie à sa valeur intégrale que si les symptômes ne réapparaissent pas. Les doses de Ceplene et d’IL-2 doivent être espacées de 60 minutes, et ce pendant toute la durée du traitement.
• pour une toxicité de grade 3 et 4, le traitement doit être interrompu et ne pas être repris avant la résolution de ces effets. Le traitement ne doit être repris qu’après examen du rapport bénéfice- risque pour le patient.

Chez les patients présentant un épisode de toxicité de grade 2 (incluant les fonctions cardiaque, rénale, hépatique)

• le traitement doit être interrompu jusqu’à récupération d’un état équivalent à une toxicité de grade 1
• la durée d’injection de la dose de Ceplene doit être prolongée jusqu’à 15 minutes au maximum;

• pour les toxicités cardiaque, hépatique ou rénale, la dose doit être réduite de 20 % pour

  Ceplene et pour l’IL-2.

Chez les patients présentant un épisode de toxicités de grade 3 et 4 (incluant hypotension, arythmie)

• le traitement doit être interrompu jusqu’à ce que l’événement soit résolu. Un délai maximal d’une durée équivalente à un cycle de traitement peut être envisagé pour la résolution des événements de grade 3 et 4;

Pour une hypotension, des céphalées, une arythmie, des toxicités cardiaque, hépatique et rénale persistantes

• la durée d’injection de la dose de Ceplene doit être prolongée jusqu’à 15 minutes au maximum;
• les doses de Ceplene et d’IL-2 doivent toutes deux être réduites de 20 %.

Fièvre

• l’IL-2 peut être interrompue pendant 24 heures, puis reprise à une dose réduite de 20 %.

Numérations anormales des globules blancs

• la dose d’IL-2 peut être réduite de 20 % pour le reste de la durée du cycle de traitement et si des numérations anormales des globules blancs réapparaissent pendant le cycle de traitement suivant, une réduction permanente de l’IL-2 est recommandée.

Dermatite toxique localisée

• le traitement doit être interrompu jusqu’à ce que les symptômes soient résolus. Le traitement peut être repris en administrant Ceplene à la dose complète et l’IL-2 à 50 %.

Populations spéciales

Patients âgés

L’efficacité de Ceplene n’a pas été entièrement démontrée chez les patients âgés de plus de 60 ans.

Insuffisance rénale

Les patients présentant une insuffisance rénale peuvent être plus sensibles aux effets hypotenseurs de Ceplene. Bien que le degré d’insuffisance rénale n’ait pas d’effet démontrable sur les critères pharmacocinétiques de Ceplene, il faut être prudent lorsque Ceplene est administré à des patients présentant une insuffisance rénale sévère. Toutefois, aucune réduction de la dose de Ceplene n’est normalement nécessaire chez les patients insuffisants rénaux.

Insuffisance hépatique

Ceplene doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 5.2). Les taux plasmatiques de Ceplene sont plus élevés chez les patients insuffisants hépatiques modérés à sévères et ces groupes de patients ont tendance à souffrir plus souvent de tachycardie et d’hypotension après administration des doses de Ceplene que les patients présentant une fonction hépatique normale ou légèrement diminuée. Les taux plasmatiques du médicament n’étaient cependant pas prédictifs d’effets indésirables et les effets n’étaient pas étroitement corrélés à l’exposition au médicament. Une réduction de la dose de Ceplene n’est normalement pas nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques, mais le médicament doit être utilisé avec prudence chez ces patients.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Ceplene n’ont pas été établies chez les enfants de moins de 18 ans. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Ceplene est pour un usage sous-cutané uniquement.

Une à trois minutes après la fin de l’administration sous-cutanée d’IL-2, Ceplene doit être administré par injection sous-cutanée lente, à une vitesse ne dépassant pas 0,1 ml (0,1 mg d’histamine dichlorhydrate) par minute. La durée habituelle de l’administration d’une dose de 0,5 ml de Ceplene est de 5 minutes. Pour réduire les réactions indésirables potentielles, la durée d’administration peut être prolongée jusqu’à 15 minutes au maximum, voir ci-dessous. Ceplene peut être administré à l’aide d’une pompe à seringue de perfusion ambulatoire ou par injection sous-cutanée manuelle contrôlée à l’aide d’une seringue avec minuteur.

La première dose de Ceplene et d’IL-2 au jour 1 du premier cycle de traitement doit être administrée à l’hôpital sous la surveillance directe d’un médecin. La surveillance du patient le jour 1 doit inclure les signes vitaux, notamment le pouls, la tension artérielle et la fréquence respiratoire. Si le patient présente un changement significatif des signes vitaux, le médecin doit évaluer l’état du patient et poursuivre la surveillance des signes vitaux ; ces patients doivent être surveillés pendant les traitements ultérieurs.

Les injections ultérieures de Ceplene peuvent être auto-administrées à domicile par un patient faisant preuve d’une bonne compréhension des précautions nécessaires et ayant démontré des capacités appropriées à pratiquer les injections.

Les injections doivent être administrées de préférence dans un cadre surveillé, en présence d’un membre adulte de la famille, d’un ami ou d’une personne soignante, capable de réagir de manière appropriée au cas où des signes ou des symptômes d’hypotension surviennent.

Les zones d’injection à privilégier sont les cuisses et l’abdomen. Ceplene ne doit pas être injecté dans la même région anatomique que l’IL-2.

Les 2 doses journalières d’IL-2 et de Ceplene doivent être espacées d’au moins 6 heures. Les patients doivent rester au repos pendant 20 minutes après l’injection de Ceplene.

Pour les instructions sur la reconstitution et la dilution de l’interleukine-2 (aldesleukine) avant administration, voir le RCP de l’IL-2 disponible sur le marché.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

• Patients présentant une fonction cardiaque significativement altérée, par ex., NYHA de classe

  III/IV.

• Patients recevant un traitement à base de stéroïde systémique, de clonidine et des agents H₂-bloquants.
• Patients ayant reçu une greffe de cellules souches allogeniques
• Pendant la grossesse.
• Pendant l’allaitement.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Ceplene doit être administré 1 à 3 minutes après l’administration d’IL-2 et non simultanément. Une injection sous-cutanée rapide ou une injection dans un espace vasculaire peut provoquer une hypotension sévère, une tachycardie ou une syncope.

Le traitement par Ceplene associé à l’IL-2 doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance cardiaque faiblement compensée. Les patients atteints d’une pathologie cardiaque doivent avoir une échographie cardiaque ou une épreuve d’effort en médecine nucléaire pour évaluer leur fraction d’éjection ventriculaire et la fonction de leur paroi cardiaque, puis doivent être traités avec prudence.

Les patients doivent être surveillés pendant le traitement pour détecter toute complication clinique éventuelle due à l’hypotension ou l’hypovolémie. Ceplene doit être administré à l’hôpital sous la surveillance d’un médecin, le jour 1 du premier cycle de traitement. La surveillance du patient pendant le jour 1 doit inclure les signes vitaux, notamment le pouls, la tension artérielle et la fréquence respiratoire.

La surveillance du patient pendant les jours ou les cycles de traitement suivants doit être assurée aussi longtemps que le patient continue à présenter des modifications significatives des signes vitaux pendant l’administration de Ceplene. Si une hypotension ou des symptômes associés sont observés au cours des cycles de traitement ultérieurs, la dose doit être réduite et si nécessaire, administrée à l’hôpital, jusqu’à ce que les réponses au traitement permettent une administration à domicile. Le médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant l’un des signes suivants: artériopathie symptomatique, maladie peptique ou ulcère oesophagien passé ou présent avec des antécédents d’hémorragies, affection rénale cliniquement significative et accident vasculaire cérébral au cours des 12 derniers mois. En cas de besoin, il doit être envisagé de mettre en place un traitement simultané par un inhibiteur de la pompe à protons.

Les patients présentant une infection cliniquement significative nécessitant une utilisation d’antibiotiques, d’antifongiques ou d’antiviraux, ou qui ont terminé un traitement anti-infectieux antérieur dans les 14 jours précédant le début du traitement, doivent être traités avec précaution, à moins que les antibiotiques et les antiviraux n’aient été utilisés à des fins de prophylaxie.

Les patients ayant des antécédents de maladie auto-immune (notamment de lupus systémique, de maladie inflammatoire de l’intestin, de psoriasis et de polyarthrite rhumatoïde) doivent être traités avec prudence.

Il est recommandé de surveiller les résultats des analyses biologiques, notamment les paramètres hématologiques habituels et les analyses biochimiques du sang.

Les patients recevant les médicaments suivants doivent être traités avec précaution (voir rubrique 4.5):

• bêta-bloquants ou autres agents anti-hypertenseurs
• agents H₁-bloquants et neuroleptiques (antipsychotiques) possédant des propriétés de blocage des récepteurs H₁;
• anti-dépresseurs tricycliques pouvant avoir des propriétés de blocage des récepteurs H₁ et H₂;
• inhibiteurs de la monoamine oxydase et agents antipaludéens et antitrypanosomiques;
• agents bloquants neuromusculaires, analgésiques narcotiques et divers produits de contraste.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Bien que la posologie soit différente, comme Ceplene est utilisé en association avec l’IL-2, les médecins doivent également se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de l’IL-2 et tenir compte des interactions respectives avec d’autres médicaments.

Les antagonistes des récepteurs H₂ possédant des structures imidazoles similaires à celle de l’histamine, par ex. la cimétidine, les stéroïdes systémiques et la clonidine, ne doivent pas être utilisés pendant le traitement par Ceplene (voir rubrique 4.3).

Les bêta-bloquants et autres agents antihypertenseurs doivent être utilisés avec précaution durant le traitement par Ceplene. Une administration simultanée de médicaments cardiotoxiques ou hypotenseurs peut augmenter la toxicité de Ceplene.

Les antihistaminiques bloquant les récepteurs H₁ ou les neuroleptiques (antipsychotiques) qui présentent des propriétés bloquant les récepteurs H₁ susceptibles de diminuer l’efficacité de Ceplene doivent être évités.

Les antidépresseurs tricycliques peuvent avoir des propriétés bloquant les récepteurs H₁ et H₂ et doivent être évités.

Les inhibiteurs de la monoamine oxydase, les médicaments antipaludéens et antitrypanosomiques peuvent modifier le métabolisme de Ceplene et doivent être évités (voir rubrique 4.4).

Il a été constaté que les agents bloquants neuromusculaires, les analgésiques narcotiques et divers produits de contraste peuvent induire la libération d’histamine endogène; par conséquent, chez les patients soumis à des procédures diagnostiques ou chirurgicales, l’effet additionnel du traitement par Ceplene doit être pris en compte avant la procédure (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer et les hommes sexuellement actifs doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Ceplene et l’IL-2.

Grossesse

Pour Ceplene, il n'existe pas de données sur l'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont montré une toxicité de la reproduction, mais uniquement à des doses maternotoxiques, et n’ont pas indiqué d'effets délétères directs sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ni sur le développement postnatal (voir rubrique 5.3). Ceplene en association avec l’IL-2 ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement

On ignore si l’histamine est excrétée dans le lait humain. L’excrétion d’histamine dans le lait n’a pas fait l’objet d’études chez les animaux, mais à des doses maternotoxiques chez des rats, une toxicité légère est apparue chez la progéniture au début de l’allaitement (voir rubrique 5.3). Ceplene en association avec l’IL-2 ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Se référer au RCP de l’IL-2 pour les informations relatives à la grossesse et à l’allaitement sous IL-2.

Fertilité

Aucune donnée clinique n’est disponible concernant les effets de Ceplene sur la fertilité. Les études chez l’animal n’ont révélé aucun effet indésirable sur la fécondité, mis à part une légère réduction du nombre d’implantations et de foetus viables (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Ceplene a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. L’administration de Ceplene peut induire une hypotension et provoquer une sensation de vertige, un étourdissement et une vision trouble. Les patients ne doivent pas conduire des véhicules, ni utiliser des machines pendant au moins 1 heure après l’administration de Ceplene.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Des réactions indésirables ont été rapportées comme ayant une relation au moins possible avec le traitement par l’IL-2 et Ceplene chez presque tous les patients inclus dans des études portant sur la LAM.

Les réactions indésirables les plus couramment observées chez au moins 30 % des patients traités par l’IL-2 et Ceplene (énumérées par ordre décroissant de fréquence) étaient: bouffées vasomotrices, céphalée, fatigue, granulome au site d’injection, fièvre et érythème au site d’injection.

Liste tabulée des effets indésirables

Les réactions indésirables considérées comme ayant une relation au moins possible avec le traitement par l’IL-2 à faible dose associée à Ceplene dans les études portant sur la LAM (n = 280 pour le bras de traitement par l’IL-2 et Ceplene) sont énumérées ci-dessous par classes de systèmes d’organes et par fréquences. Au sein de chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les définitions des fréquences sont: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1 000), et très rare (< 1/10 000), ou fréquence inconnue (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Autres études d’oncologie (tumeurs avancées)

Ceplene et l’IL-2 à faible dose ont fait l’objet d’autres études cliniques à des doses différentes (1,0 mg d’histamine dichlorhydrate deux fois par jour) et pour différentes posologies d’IL-2 à faible dose et d’interféron alpha. Les réactions indésirables suivantes, non énumérées ci-dessus, ont été considérées comme ayant une relation au moins possible avec le médicament à l’étude:

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

L’administration de Ceplene ou d’IL-2 par perfusion rapide ou dans des espaces vasculaires, à des doses plus élevées que celles autorisées, peut exagérer les réactions indésirables associées à Ceplene.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique:Immunostimulants, autres immunostimulants, code ATC: L03AX14.

Mécanisme d’action

Ceplene/IL-2 est une immunothérapie qui vise à induire une destruction immuno-médiée des cellules résiduelles de la leucémie myéloïde aigue et à empêcher ainsi la rechute de la leucémie. Le rôle de Ceplene consiste à protéger les lymphocytes, en particulier les cellules NK et les cellules T, qui sont responsables de la destruction immuno-médiée des cellules leucémiques résiduelles. L’IL-2 a pour rôle de promouvoir les fonctions des cellules NK et des cellules T, en activant les propriétés antileucémiques de ces cellules et en accroissant ces populations cellulaires par induction du cycle de prolifération cellulaire.

Effets pharmacodynamiques

Le mécanisme grâce auquel Ceplene améliore la fonction antileucémique des lymphocytes dans la LAM n’est pas entièrement établi; on pense que c’est par inhibition des espèces réactives à l’oxygène (RLO ou «radicaux libres d’oxygène»), qui sont synthétisées par les monocytes/macrophages et les granulocytes. Les RLO sont connues pour limiter les effets antileucémiques des activateurs des lymphocytes comme l’IL-2, en déclenchant un dysfonctionnement et la mort par apoptose des cellules NK et les cellules T. Ceplene inhibe la NAPDH oxydase, qui induit la formation et la libération des RLO par les phagocytes. En inhibant la fonction oxydase et en réduisant la production d’RLO, Ceplene protège les cellules NK et les cellules T activées par l’IL-2 contre l’inhibition induite par les radicaux libres d’oxygène et l’apoptose. L’administration simultanée de Ceplene et d’IL-2 vise par conséquent à optimiser les fonctions antileucémiques des cellules NK et des cellules T.

Efficacité et sécurité clinique

Deux études cliniques ont été menées pour évaluer l’utilisation de Ceplene en traitement d’entretien de la rémission chez des patients adultes atteints de LAM. L’étude LMA-1 était exploratoire et incluait 39 patients LAM en rémission, pour déterminer la dose et la possibilité d’administration de Ceplene en association avec l’IL-2. Les résultats de cette étude pilote ont servi à concevoir et à mettre en œuvre un essai multinational de phase 3. L’essai randomisé de phase 3 (0201) a comparé le traitement par Ceplene+IL-2 à l’absence de traitement chez 261 patients en première rémission complète (RC1) et chez 59 autres patients en rémission secondaire à une rechute (RC>1). Chez les patients RC1, la durée médiane de survie sans récidive de leucémie a augmenté de 291 jours (9,7 mois) à 450 jours (15 mois) après Ceplene/IL-2 par rapport à l’absence de traitement d’entretien (intention de traiter [ITT], p = 0,01; n = 261). La proportion de patients RC1 sans récidive de leucémie pendant trois ans était de 40 % après Ceplene+IL-2, contre 26% chez les patients n’ayant pas reçu ce traitement (p = 0,01).

Population pédiatrique

Le traitement par Ceplene est indiqué chez les patients adultes. Il n’y a pas de données disponibles sur les propriétés pharmacodynamiques chez les enfants de moins de 18 ans.

Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu’en raison de la rareté de cette maladie, il est impossible d’obtenir des informations complètes sur ce médicament. L’Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information sur ce médicament, et si nécessaire le présent RCP sera mis à jour.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’histamine est rapidement absorbée après injection sous-cutanée. La concentration plasmatique maximale est atteinte environ 10 minutes après la fin de la perfusion sous-cutanée. Les concentrations en histamine et les propriétés pharmacocinétiques étaient hautement variables d’une étude à l’autre, tant au sein des groupes des volontaires sains que dans celui des patients.

Distribution

Les patients présentaient un degré de variabilité plus élevé lors de l’exposition systémique, par comparaison avec les sujets sains. L’exposition systémique globale de Ceplene était plus importante chez les patients versus les sujets sains. Cependant, cette différence n’était pas statistiquement significative.

On ignore si l’histamine traverse le placenta.

Biotransformation/Elimination

L’histamine est éliminée par métabolisme dans les reins, le foie et d’autres tissus. Les principales enzymes intervenant dans le métabolisme de l’histamine sont la HNMT (histamine-N-méthyltransférase) et la DAO (diamine oxydase). Les métabolites sont principalement excrétés dans l’urine. La durée de demi-vie moyenne était de 0,75 à 1,5 heure chez les patients.

L’âge ou le poids n’ont pas d’effets significatifs sur les propriétés pharmacocinétiques de l’histamine. La clairance de Ceplene est presque deux fois plus élevée chez les femmes, d’où une exposition systémique considérablement plus faible que chez les hommes.

Insuffisance rénale

Les propriétés pharmacocinétiques de l’histamine chez les volontaires sains avec une fonction rénale normale sont similaires à celles des volontaires présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Chez les sujets insuffisants rénaux sévères, il y avait des baisses de la tension artérielle systolique et diastolique à des concentrations plasmatiques en histamine qui ne provoquent pas de baisse appréciable de la tension artérielle chez d’autres sujets. Les sujets présentant une insuffisance rénale sévère peuvent donc être plus sensibles aux effets hypotenseurs de l’administration d’histamine exogène que les sujets dont la fonction rénale est normale ou les sujets insuffisants rénaux légers ou modérés. Bien que le degré d’insuffisance rénale exerce une influence faible sur les critères pharmacocinétiques de l’histamine, il convient d’administrer l’histamine aux patients insuffisants rénaux sévères avec prudence.

Insuffisance hépatique

Une étude a été réalisée pour mesurer les propriétés pharmacocinétiques de l’histamine chez des volontaires sains, comparés à des patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère. Il n’y avait pas de différences cliniquement significatives, ni au niveau des paramètres de sécurité, ni à celui des propriétés pharmacodynamiques. Les concentrations plasmatiques en histamine étaient hautement variables et considérablement plus élevées dans les groupes de patients insuffisants hépatiques modérés ou sévères (médianes 10 et 5 fois supérieures respectivement à celles des volontaires sains). Les patients, quel que soit leur degré d’insuffisance hépatique, peuvent tous présenter une tachycardie ou de l’hypotension pendant 30 à 60 minutes après l’administration de Ceplene+IL-2.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque spécial pour l’homme, d’après des études conventionnelles de toxicité à dose répétée, de tolérance locale et de génotoxicité. Dans des études non cliniques, des effets ont été observés uniquement pour des expositions considérées comme excédant suffisamment l’exposition humaine maximale, peu pertinentes pour l’usage clinique. Aucune étude de carcinogénicité n’a été réalisée avec Ceplene.

Le dichlorhydrate d’histamine n’était tératogène ni chez le rat ni chez le lapin à des doses entraînant des expositions systémiques plusieurs centaines de fois plus élevées que l’exposition clinique. Chez des rats femelles ayant reçu des doses antérieures à l’accouplement et jusqu’au jour 7 de la gestation, des nombres d’implantations et de fœtus viables légèrement réduits ont été observés, mais sans aucune relation dose-réponse et ces nombres étaient dans la fourchette des données historiques de contrôle. Dans l’étude du développement péri- et postnatal, des doses élevées de dichlorhydrate d’histamine ont provoqué une toxicité maternelle et la progéniture a présenté une toxicité pendant l’allaitement (moins de petits vivants au jour 21, par comparaison au jour 4), mais pas après le sevrage.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Chlorure de sodium

Hydroxide de sodium (pour l’ajustement du pH)

Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments, solvants ou solutions pour perfusion.

6.3 Durée de conservation

3 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas congeler.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon en verre de type I de 2 mL, muni d’un bouchon en caoutchouc bromobutyle et serti d’une capsule détachable en aluminium, contenant 0,5 mL de solution (0,70 mL surremplissage compris).

Chaque boîte contient 14 flacons.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Ceplene

Les flacons contiennent 0,70 mL de solution (surremplissage compris) pour faciliter le prélèvement d’une dose unique de 0,5 mL.

Des seringues en polypropylène munies d’un capuchon et les instructions à suivre pour prélever 0,5 mL de solution dans la seringue doivent être fournies aux patients.

La solution doit faire l’objet d’un examen visuel avant l’administration pour déceler des matières particulières et un éventuel changement de couleur. La solution doit être transparente et incolore.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Interleukine-2 (IL-2 ; aldesleukine)

L’IL-2 diluée, délivrée dans des seringues à tuberculine en polypropylène avec capuchon doit être préparée par la pharmacie dans un environnement aseptique contrôlé et conservée au réfrigérateur à 2°C - 8°C.

Pour les instructions sur la reconstitution initiale et la dilution ultérieure à 200 µg/mL d’Interleukine-2 (aldesleukine) avant administration, voir le RCP de l’IL-2 disponible sur le marché.

Instructions pour la dispensation d’IL-2 (aldesleukine)

L’IL-2 (aldesleukine) doit être reconstituée, diluée et dispensée de façon aseptique dans des seringues à tuberculine en polypropylène fermées avec un capuchon par la pharmacie selon le poids de chaque patient (voir le schéma d’administration de l’aldesleukine ci-dessous) à la dose recommandée de 16 400 UI/kg (1 µg/kg). Les seringues à tuberculine pré-remplies avec capuchon peuvent être délivrées aux patients au maximum pour deux semaines en cas d’administration à domicile, avec comme instructions de conserver les seringues au réfrigérateur à 2° C - 8° C avant administration.

Des études ont démontré la stabilité et la stérilité chimiques de l’aldesleukine diluée (délivrée dans des seringues à tuberculine en polypropylène fermées avec un capuchon) jusqu’à trois semaines une fois préparée dans un environnement aseptique contrôlé et conservée au réfrigérateur à 2° C - 8° C.

NOTE : La dispensation d’aldesleukine doit être effectuée sous des conditions aseptiques contrôlées.

Dispensation d’IL-2 diluée (aldesleukine) à chaque patient

L’IL-2 diluée (aldesleukine) est prélevée de façon aseptique dans des seringues à tuberculine en polypropylène stériles et refermées avec un capuchon pour chaque patient à une dose de 1 µg/kg, avec un volume standard minimum de 0,25 ml (correspondant à une dose de 50 µg) et maximal de 0,5 ml (correspondant à une dose de 100 µg). Les volumes de dosage selon le poids du patient sont présentés dans le Tableau 3 ci-dessous. Ce tableau montre également le volume requis si une réduction de dose de 20 % est prescrite.

Tableau 3 : Schéma d’administration d’IL-2 (aldesleukine)

* Volume d’injection arrondi à 0,05 mL près

** Les volumes d’injection selon des réductions de 20 % sont arrondis de façon à ce que les réductions de dose réelles varient de 15%-25%

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Laboratoires Delbert

49 Rue Rouelle

75015 Paris

France

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/08/477/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 07/10/2008

Date de dernier renouvellement : 26/07/2018

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.