Résumé des caractéristiques - Daxas
Daxas 250 microgrammes comprimés
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Daxas 250 microgrammes comprimés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 250 microgrammes de roflumilast.
Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé pelliculé contient 49,7 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé.
Comprimé blanc à pratiquement blanc de 5 mm de diamètre, rond, portant l’inscription « D » sur une face et « 250 » sur l’autre face.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Daxas est indiqué en traitement continu de la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) sévère (VEMS post bronchodilatateur inférieur à 50 % de la valeur théorique) associée à une bronchite chronique, chez les patients adultes présentant des antécédents d’exacerbations répétées, en complément d’un traitement bronchodilatateur.
4.2 Posologie et mode d’administration
Posologie
Dose initiale
La dose initiale recommandée est de 1 comprimé à 250 microgrammes de roflumilast par jour pendant 28 jours.
Cette phase d’initiation a pour objectif de diminuer les effets indésirables pouvant survenir en début de traitement et entrainant l’abandon précoce du traitement. Néanmoins, cette dose de 250 microgrammes en une prise par jour est inférieure à la dose thérapeutique d’entretien préconisée et doit donc être limitée à la phase d’initiation (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Dose d’entretien
Après 28 jours de traitement à la dose initiale de 250 microgrammes en une prise par jour, la posologie sera augmentée à 500 microgrammes de roflumilast en une prise par jour.
L’effet attendu avec le roflumilast 500 microgrammes peut n’apparaitre qu’après plusieurs semaines (voir rubriques 5.1 et 5.2). L’effet du roflumilast 500 microgrammes a été étudié au cours d’essais cliniques dont la durée pouvait aller jusqu’à un an et ce dosage est destiné au traitement d’entretien.
Populations particulières
Sujets âgés
Il n’y a pas lieu d’envisager une adaptation de la posologie.
Insuffisants rénaux
Il n’y a pas lieu d’envisager une adaptation de la posologie.
Insuffisants hépatiques
Les données cliniques disponibles sur l’utilisation du roflumilast chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A) sont insuffisantes et ne permettent pas de recommander d’adaptation posologique (voir rubrique 5.2). C’est pourquoi Daxas doit être utilisé avec précaution chez ces patients.
Daxas ne doit pas être administré chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, score de Child-Pugh B ou C (voir rubrique 4.3).
Population pédiatrique
Il n’y a pas de justification à l’utilisation de Daxas dans la population pédiatrique (enfants et adolescents de moins de 18 ans) pour l’indication BPCO.
Mode d’administration
Voie orale.
Le comprimé doit être avalé avec de l’eau et pris tous les jours à la même heure avec ou sans aliment.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B ou C).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Avant de débuter un traitement par Daxas, les patients doivent être informés des risques associés à ce traitement ainsi que des précautions visant à les limiter.
Traitement de secours
Daxas n’est pas indiqué en traitement de secours pour soulager les bronchospasmes aigus.
Diminution du poids
Au cours des études d’une durée d’un an (M2-124, M2-125), une diminution du poids corporel a été observée plus fréquemment chez les patients traités par roflumilast par rapport aux patients sous placebo. Après l’arrêt du roflumilast, la majorité des patients avait repris du poids après 3 mois. Le poids des patients présentant une insuffisance pondérale doit être contrôlé à chaque visite. Il doit être conseillé aux patients de se peser à intervalles réguliers. En cas de diminution de poids inexpliquée et importante, la prise de roflumilast doit être arrêtée et la surveillance du poids corporel poursuivie.
Situations cliniques particulières
En l’absence de données, le traitement par roflumilast ne doit pas être initié, et un traitement en cours doit être arrêté, chez les patients atteints de maladies immunitaires sévères (exemple : infection à VIH, sclérose en plaques, lupus érythémateux, leuco-encéphalopathie multifocale progressive), de maladies infectieuses aiguës sévères, de cancers (sauf carcinome baso-cellulaire) ou chez les patients traités par des médicaments immunosuppresseurs ( méthotrexate, azathioprine, infliximab, étanercept ou corticoïdes oraux au long cours, à l’exclusion des cures courtes de corticoïdes systémiques). Les données chez les patients présentant des infections latentes telles qu’une tuberculose, une hépatite virale, un herpès ou un zona sont limitées.
L’utilisation du roflumilast chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive (NYHA stades 3 et 4) n’a pas été étudiée. Elle est donc déconseillée.
Troubles psychiatriques
La prise de roflumilast s’accompagne d’une augmentation du risque de troubles psychiatriques tels qu’une insomnie, une anxiété, de la nervosité et une dépression. De rares cas d’idées et de comportements suicidaires, avec pour certains passages à l’acte, ont été observés, chez des patients avec ou sans antécédent de dépression, survenant en général au cours des premières semaines de traitement (voir rubrique 4.8). Les risques et bénéfices de l’initiation ou de la poursuite d’un traitement par roflumilast doivent être évalués avec soin chez les patients présentant ou ayant déjà présenté de tels symptômes psychiatriques ou les patients chez lesquels la prise concomitante de médicaments susceptibles de causer des troubles psychiatriques est envisagée. Le roflumilast n’est pas recommandé chez les patients présentant des antécédents de dépression associée à des idées ou à des comportements suicidaires. Il doit être demandé aux patients et aux personnels soignants d’informer le médecin traitant de tout changement de comportement ou d’humeur et de toute apparition d’idée suicidaire. En cas d’apparition ou d’aggravation de symptômes psychiatriques ou si des idées ou tentatives de suicide apparaissent, il est recommandé d’interrompre le traitement avec le roflumilast.
Intolérance persistante
Les effets indésirables tels que diarrhée, nausées, douleurs abdominales et céphalées surviennent principalement au cours des premières semaines de traitement et disparaissent pour la plupart avec la poursuite du traitement. Cependant, en cas d’intolérance persistante, le traitement par roflumilast doit être réévalué. Cette situation pourrait survenir chez des populations particulières chez lesquelles une exposition plus élevée peut être observée comme les populations non fumeuses, de race noire et de sexe féminin (voir rubrique 5.2). C’est également le cas chez les patients recevant un traitement concomitant par les inhibiteurs des CYP1A2/2C19/3A4 (tels que la fluvoxamine et la cimétidine) ou l’inhibiteur des CYP1A2/3A4, l’énoxacine (voir rubrique 4.5).
Poids corporel inférieur à 60 kg
Le traitement par roflumilast peut majorer le risque de troubles du sommeil (essentiellement des insomnies) chez les patients ayant un poids corporel initial inférieur à 60 kg, en raison d'une activité inhibitrice totale des PDE-4 plus élevée chez ces patients (voir rubrique 4.8).
Théophylline
En raison de l’absence de données cliniques concernant l’association à la théophylline en traitement continu, le traitement concomitant par la théophylline est déconseillé.
Teneur en lactose
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Les études d’interactions ont été uniquement réalisées chez l’adulte.
La N-oxydation du roflumilast en roflumilast-N-oxyde par CYP3A4 et CYP1A2 est une étape majeure du métabolisme du roflumilast. Le roflumilast comme le roflumilast-N-oxyde présentent une activité inhibitrice intrinsèque des phosphodiestérases-4 (PDE-4). Par conséquent, après l’administration de roflumilast, l’inhibition totale des PDE-4 est considérée comme l’effet conjugué du roflumilast et du roflumilast-N-oxyde. Des études d’interaction avec l’inhibiteur des CYP1A2/3A4, l’énoxacine, et les inhibiteurs des CYP1A2/2C19/3A4, la cimétidine et la fluvoxamine, ont montré des augmentations de l’activité inhibitrice totale des PDE-4 de 25 %, 47 % et 59 % respectivement. La posologie étudiée de fluvoxamine était de 50 mg. L’association de roflumilast à ces substances actives pourrait entraîner une augmentation de l’exposition et une intolérance persistante. Dans ce cas, le traitement par roflumilast doit être réévalué (voir rubrique 4.4).
L’administration de l’inducteur enzymatique du cytochrome P450, la rifampicine, a entraîné une diminution de l’activité inhibitrice totale des PDE-4 d’environ 60 %. Par conséquent, l’utilisation d’inducteurs enzymatiques puissants du cytochrome P450 (par exemple, phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne) peut réduire l’efficacité thérapeutique du roflumilast. Le traitement par roflumilast n’est donc pas recommandé chez les patients recevant des inducteurs enzymatiques puissants du cytochrome P450.
Des études cliniques d’interaction avec les inhibiteurs du CYP3A4, l’érythromycine et le kétoconazole, ont montré des augmentations de 9% de l’activité inhibitrice totale des PDE-4. La co-administration avec la théophylline a entraîné une augmentation de 8 % de l’activité inhibitrice totale des PDE-4 (voir rubrique 4.4). Dans une étude d’interaction avec un contraceptif oral contenant du gestodène et de l’éthinyl-oestradiol, l’activité inhibitrice totale des PDE-4 a été augmentée de 17 %. Aucun ajustement de posologie n’est nécessaire chez les patients recevant ces principes actifs.
Il n’a pas été observé d’interaction avec le salbutamol, le formotérol ou le budésonide par voie inhalée ni avec le montélukast, la digoxine, la warfarine, le sildénafil ou le midazolam administrés per os.
L’administration concomitante avec un antiacide (association d’hydroxydes d’aluminium et de magnésium) n’a pas modifié l’absorption ou la pharmacocinétique du roflumilast et de son métabolite N-oxyde.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement. Le roflumilast n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
Grossesse
Les données sur l’utilisation du roflumilast chez la femme enceinte sont limitées.
Des études chez l’animal ont démontré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le roflumilast est déconseillé pendant la grossesse.
Il a été démontré chez la rate gravide que le roflumilast traverse le placenta.
Allaitement
Les données pharmacocinétiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence un passage du roflumilast ou de ses métabolites dans le lait. Un risque chez l’enfant allaité ne peut pas être exclu. La prise de roflumilast est déconseillée pendant l’allaitement.
Fertilité
Dans une étude sur la spermatogenèse chez l’homme, le roflumilast 500 microgrammes n’a pas eu d’effet sur les paramètres évaluant l’activité séminale ou sur les hormones de la reproduction pendant la période de 3 mois de traitement ni pendant les 3 mois suivant l’arrêt du traitement.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Daxas n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont une diarrhée (5,9 %), une diminution du poids (3,4 %), des nausées (2,9 %), des douleurs abdominales (1,9 %) et des céphalées (1,7 %). Ces effets indésirables sont survenus principalement au cours des premières semaines de traitement et la plupart d’entre eux ont disparu avec la poursuite du traitement.
Tableau des effets indésirables
Dans le tableau ci-dessous, les effets indésirables sont classés par fréquence selon la classification MedDRA :
Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence inconnue (ne pouvant être estimée à partir des données disponibles).
Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans un ordre décroissant de gravité.
Tableau 1. Effets indésirables avec le roflumilast au cours des études cliniques dans la BPCO et durant la commercialisation
Fréquence Classe Système-Organe | Fréquent | Peu fréquent | Rare |
| Affections du système immunitaire | Hypersensibilité | Œdème de Quincke | |
Affections endocriniennes | Gynécomastie | ||
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | Diminution du poids Diminution de l’appétit | ||
| Troubles psychiatriques | Troubles du sommeil | Anxiété | Idées et comportements suicidaires* Dépression Nervosité Accès de panique |
| Affections du système nerveux | Céphalées | Tremblements Vertiges Etourdissements | Dysgueusie |
| Affections cardiaques | Palpitations | ||
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Infections respiratoires (pneumonie exclue) | ||
| Affections gastro-intestinales | Diarrhée Nausées Douleurs abdominales | Gastrite Vomissements Reflux gastro-oesophagien Dyspepsie | Rectorragies Constipation |
Fréquence Classe Système-Organe | Fréquent | Peu fréquent | Rare |
| Affections hépatobiliaires | Augmentation des gamma-GT Augmentation de l’aspartate- aminotransferase (AST) | ||
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Éruption cutanée | Urticaire | |
| Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif | Contractures et faiblesse musculaires Myalgies Dorsalgies | Augmentation de la créatine phosphokinase (CPK) sanguine | |
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration | Malaise Asthénie Fatigue |
Description d’effets indésirables spécifiques
* Au cours des études cliniques et durant la commercialisation du produit, de rares cas d’apparition d’idées et de comportements suicidaires, dont certains avec passage à l’acte, ont été rapportés. Il doit être demandé aux patients et aux personnels soignants d’informer le médecin traitant de toute apparition d’idées suicidaires (voir également la rubrique 4.4).
Autres populations spécifiques
Sujets âgés
Une incidence plus élevée de troubles du sommeil (essentiellement des insomnies) a été observée, dans l’étude RO-2455-404-RD, chez les patients âgés de 75 ans ou plus et traités par roflumilast, comparativement au groupe placebo (3,9 % contre 2,3 %). L’incidence observée était également plus élevée chez les patients de moins de 75 ans traités par roflumilast, comparativement au groupe placebo (3,1 % contre 2,0 %).
Poids corporel inférieur à 60 kg
Une incidence plus élevée de troubles du sommeil (essentiellement des insomnies) a été observée, dans l’étude RO-2455-404-RD, chez des patients de moins de 60 kg et traités par roflumilast, comparativement au groupe placebo (6,0 % contre 1,7 %). L’incidence observée était de 2,5 % contre 2,2 % chez les patients de 60 kg et plus, traités par roflumilast, comparativement au groupe placebo.
Traitement concomitant avec des antagonistes muscariniques de longue durée d’action (LAMA)
Une incidence plus élevée de perte de poids, de diminution de l’appétit, de céphalée et de dépression a été observée dans l’étude RO-2455-404-RD chez des patients traités par du roflumilast, des antagonistes muscariniques de longue durée d’action (LAMA), des corticoïdes inhalés (CSI) et des béta2 mimétiques longue durée d’action (LABA) de façon concomitante, comparativement au groupe de patients traités par roflumilast, CSI et LABA de façon concomitante.
La différence d’incidence entre le roflumilast et le placebo était quantitativement supérieure avec l’administration concomitante de LAMA pour la perte de poids (7,2 % contre 4,2 %), la diminution de l’appétit (3,7 % contre 2 %), la céphalée (2,4 % contre 1,1 %) et la dépression (1,4 % contre -0,3 %).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir annexe V.
4.9 Surdosage
Symptômes
Au cours des études de phase I, les symptômes suivants ont été observés avec une fréquence plus élevée consécutivement à l’administration orale de doses uniques de 2 500 microgrammes et d’une dose unique de 5 000 microgrammes (dix fois la dose préconisée) : céphalées, troubles gastro-intestinaux, sensation vertigineuse, palpitations, étourdissements, peau moite et hypotension.
Conduite à tenir
En cas de surdosage, il est conseillé de veiller au maintien des fonctions vitales par des soins médicaux adaptés. Compte tenu de la forte liaison de roflumilast aux protéines, il est peu probable que l’hémodialyse soit une méthode d’élimination efficace. Il n’est pas établi que le roflumilast soit dialysable par dialyse péritonéale.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Médicaments pour les syndromes obstructifs des voies aériennes, autres médicaments systémiques pour les syndromes obstructifs des voies aériennes, code ATC: R03DX07
Mécanisme d’action
Le roflumilast est un principe actif anti-inflammatoire non stéroïdien inhibiteur des PDE-4, conçu pour cibler à la fois l’inflammation systémique et l’inflammation pulmonaire associées à la BPCO. Son mécanisme d’action est l’inhibition des PDE-4, une enzyme majeure impliquée dans le métabolisme de l’adénosine monophosphate cyclique (AMPc) présent dans les cellules structurales et inflammatoires impliquées dans la pathogenèse de la BPCO. Le roflumilast cible les sous-types PDE-4A, 4B et 4D avec une activité comparable dans la fourchette nanomolaire. L’affinité pour le sous-type PDE-4C est 5 à 10 fois inférieure. Ce mécanisme d’action et cette sélectivité s’appliquent également au roflumilast-N-oxyde, le principal métabolite actif du roflumilast.
Effets pharmacodynamiques
L’inhibition des PDE-4 conduit à une augmentation des concentrations intracellulaires de l’AMPc et atténue les dysfonctionnements, liés à la BPCO, des leucocytes, des cellules musculaires lisses vasculaires des poumons et des voies aériennes, des cellules endothéliales et épithéliales des voies aériennes ainsi que des fibroblastes, dans des modèles expérimentaux. Lors de la stimulation in vitro de neutrophiles, monocytes, macrophages ou lymphocytes humains, le roflumilast et le roflumilast-N-oxyde freinent la libération de médiateurs inflammatoires tels que le leucotriène B4, les espèces réactives de l’oxygène, le facteur de nécrose tumorale α, l’interféron γ et le granzyme B.
Chez les patients atteints de BPCO, le roflumilast a diminué le taux de neutrophiles dans les expectorations. Par ailleurs, le roflumilast a atténué l’afflux de neutrophiles et d’éosinophiles dans les voies aériennes lors d’une épreuve à l’endotoxine chez des volontaires sains.
Efficacité et sécurité clinique
Dans deux études confirmatoires identiques d’une durée d’un an (M2-124 et M2-125) et deux études supplémentaires de six mois (M2-127 et M2-128), 4 768 patients au total ont été randomisés et traités, dont 2 374 traités par roflumilast. Ces études ont été menées en double aveugle contre placebo, en groupes parallèles.
Dans les études d’un an, ont été inclus des patients avec des antécédents de BPCO sévère à très sévère [VEMS (volume expiratoire maximal par seconde) ≤ 50 % de la valeur théorique] associée à une bronchite chronique, ayant eu au moins une exacerbation documentée au cours de l’année précédente et symptomatiques à l’inclusion d’après leur score de toux et d’expectorations. L’utilisation de béta2 mimétiques longue durée d’action était autorisée dans les études et environ 50 % des patients en ont utilisé. L’utilisation d’anticholinergiques de courte durée d’action était autorisée pour les patients ne recourant pas aux béta2 mimétiques longue durée d’action. Les traitements de secours (salbutamol ou albutérol) étaient autorisés à la demande. L’utilisation de corticoïdes inhalés et de théophylline pendant les études était interdite. Les patients sans antécédents d’exacerbations ont été exclus.
Dans une analyse ayant groupé les données des deux études d’un an, M2-124 et M2-125, le roflumilast à la dose de 500 microgrammes, administré une fois par jour, a entraîné une amélioration significative de la fonction pulmonaire, par rapport au placebo, de 48 ml en moyenne (VEMS pré bronchodilatateur, critère principal, p<0,0001), et de 55 ml (VEMS post bronchodilatateur, p<0,0001). L’amélioration de la fonction pulmonaire est apparue lors de la première visite après 4 semaines de traitement et s’est maintenue pendant un an (jusqu’à la fin de la période de traitement). Le taux (par patient et par an) d’exacerbations modérées (nécessitant un traitement par corticoïdes systémiques) ou sévères (entraînant une hospitalisation et/ou le décès) après un an était de 1,142 avec roflumilast et de 1,374 avec le placebo ce qui correspond à une réduction relative du risque de 16,9 % (IC 95 % : 8,2 % à 24,8 %) (critère principal, p=0,0003). Les effets étaient comparables, indépendamment d’un traitement antérieur par corticoïdes inhalés ou d’un traitement associé par béta2 mimétiques longue durée d’action. Dans le sous-groupe de patients avec des antécédents d’exacerbations répétées (au moins 2 exacerbations au cours de l’année précédente), le taux d’exacerbations était de 1,526 avec roflumilast et de 1,941 avec le placebo ce qui correspond à une réduction relative du risque de 21,3 % (IC 95 % : 7,5 % à 33,1 %). Dans le sous-groupe des patients présentant une BPCO modérée, le roflumilast n’a pas significativement diminué le taux d’exacerbations par rapport au placebo. La diminution des exacerbations modérées ou sévères avec le roflumilast et béta2 mimétiques longue durée d’action par rapport au placebo et béta2 mimétiques longue durée d’action était de 21 % en moyenne (p=0,0011). La diminution respective des exacerbations constatée chez les patients sans traitement concomitant par béta2 mimétiques longue durée d’action était de 15 % en moyenne (p=0,0387). Le nombre de patients qui sont décédés, toutes causes confondues, était identique chez les patients traités par roflumilast et ceux traités par le placebo (42 décès dans chaque groupe ; 2,7 % dans chaque groupe ; analyse groupée).
Au total, 2 690 patients ont été inclus et randomisés dans deux études annexes d’une durée d’un an (M2-111 et M--112). Contrairement aux deux études confirmatoires, des antécédents de bronchite chronique et d’exacerbations de BPCO n’étaient pas requis pour l’inclusion des patients. Les corticoïdes inhalés ont été utilisés chez 809 (61 %) des patients traités par roflumilast, tandis que l’utilisation de béta2 mimétiques longue durée d’action et de théophylline était interdite. Le roflumilast 500 microgrammes, administré une fois par jour, a entraîné une amélioration significative de la fonction pulmonaire, par rapport au placebo, de 51 ml en moyenne (VEMS pré bronchodilatateur, p<0,0001) et de 53 ml (VEMS post bronchodilatateur, p<0,0001). Le taux d’exacerbations (telles que définies au protocole) n’a pas été significativement réduit par roflumilast dans aucune de ces deux études (réduction relative du risque : 13,5 % dans l’étude M2-111 et 6,6 % dans l’étude M2-112 ; p=non significatif). La fréquence des effets indésirables était indépendante d’un traitement concomitant par corticoïdes inhalés.
Deux études complémentaires d’une durée de six mois (M2-127 et M2-128) ont inclus des patients présentant des antécédents de BPCO depuis au moins 12 mois avant l’inclusion. Les deux études ont inclus des patients au stade modéré à sévère avec une obstruction non réversible des voies aériennes et un VEMS de 40 % à 70 % de la valeur théorique. Le traitement par roflumilast ou placebo a été ajouté au traitement continu par un bronchodilatateur de longue durée d’action, notamment le salmétérol dans l’étude M2-127 et le tiotropium dans l’étude M2-128. Dans ces deux études de six mois, le VEMS pré bronchodilatateur a été amélioré de manière significative de 49 ml (critère principal, p<0,0001) au-delà de l’effet bronchodilatateur du traitement concomitant par salmétérol dans l’étude M2-127, et de 80 ml (critère principal, p<0,0001) en plus du traitement concomitant par tiotropium dans l’étude M2-128.
L’étude RO-2455-404-RD était une étude d'un an conduite chez des patients atteints de BPCO ayant
| un VEMS initial < 50 % de la valeur normale attendue (avant utilisation d’un bronchodilatateur) et des | |
| antécédents d’exacerbations fréquentes. L’étude évaluait l’effet du roflumilast sur le taux | |
d’exacerbations de BPCO chez des patients traités avec des associations à dose fixe de LABA et de
| corticoïdes inhalés, comparativement au placebo. Un total de 1 935 patients ont été randomisés pour | ||
| recevoir un traitement en double aveugle et environ 70 % d’entre eux prenaient également un | ||
| antagoniste muscarinique de longue durée d’action (LAMA) tout au long de l’étude. Le critère | ||
d’évaluation principal était la réduction du taux d’exacerbations de BPCO modérées ou sévères par patient par an. Le taux d'exacerbations de BPCO sévères et les modifications du VEMS étaient des critères d’évaluation secondaires.
| Tableau 2. Résumé des critères d’évaluation des exacerbations de BPCO dans l’étude RO-2455-404 |
-
| RD |
Classification des exacerbations | Modèle d’analyse statistique | Roflumilast (N = 969) Taux (n) | Placebo (N = 966) Taux (n) | Rapport roflumilast/placebo | Valeur de p bilatérale | ||||||||||||||||||||||
| Rapport | Variation (%) | IC à | |||||||||||||||||||||||||
| des taux | 95 % | ||||||||||||||||||||||||||
| Modérée ou | Régression | 0,805 | 0,927 | 0,868 | -13,2 | 0,753, | 0,0529 | ||||||||||||||||||||
| sévère | de Poisson | (380) | (432) | 1,002 | |||||||||||||||||||||||
| Modérée | Régression | 0,574 | 0,627 | 0,914 | -8,6 | 0,775, | 0,2875 | ||||||||||||||||||||
| de Poisson | (287) | (333) | 1,078 | ||||||||||||||||||||||||
| Sévère | Régression binomiale négative | 0,239 (151) | 0,315 (192) | 0,757 | -24,3 | 0,601, 0,952 | 0,0175 | ||||||||||||||||||||
| Une tendance à la réduction des exacerbations modérées ou sévères était observée chez les sujet |
s
| traités par roflumilast, par rapport au placebo sur 52 semaines, sans qu’elle soit statistiquement |
significative (Tableau 2). Une analyse de sensibilité préspécifiée utilisant un modèle de régression
| binomiale négative a montré une différence statistiquement significative de -14,2 % (rapport de taux |
:
| 0,86 ; IC à 95 % : 0,74 à 0,99). |
Les rapports des taux d’abandons estimés dans un modèle de régression de Poisson étaient significatifs dans l'analyse per protocole et non-significatifs dans l'analyse de sensibilité en intention de traiter, et étaient respectivement égaux à 0,81 (IC à 95 % : 0,69 à 0,94) et 0,89 (IC à 95 % : 0,77 à 1,02).
| Des réductions ont été obtenues dans le sous-groupe de patients traités de façon concomitante avec u |
n
| LAMA (rapport de taux : 0,88 ; IC à 95 % : 0,75 à 1,04) et dans le sous-groupe de patients non traité |
s
| avec un LAMA (rapport de taux : 0,83 ; IC à 95 % : 0,62 à 1,12). |
Le taux d'exacerbations sévères était globalement réduit dans le groupe de patients (rapport de taux : 0,76 ; IC à 95 % : 0,60 à 0,95) avec un taux de 0,24 par patient/année, comparativement à un taux de 0,32 par patient/année chez les patients sous placebo. Une réduction similaire a été observée dans le sous-groupe de patients traités de façon concomitante avec des LAMA (rapport des taux : 0,77 ; IC à 95 % : 0,60 à 0,99) et dans le sous-groupe non traité avec des LAMA (rapport des taux : 0,71 ; IC à 95 % : 0,42 à 1,20).
Une amélioration de la fonction pulmonaire était observée au bout de 4 semaines (maintenue sur
| 52 semaines) avec le roflumilast. Le VEMS après utilisation d’un bronchodilatateur a augmenté dan |
s
| le groupe roflumilast de 52 ml (IC à 95 % : 40, 65 ml) et diminué dans le groupe placebo de 4 ml (IC à |
| 95 % : -16, 9 ml). Une amélioration cliniquement significative du VEMS post bronchodilatateur de | |
| 56 ml était observée en faveur du roflumilast par rapport au placebo (IC à 95 % : 38, 73 ml). | |
| Dix-sept (1,8 %) patients du groupe roflumilast et 18 (1,9 %) patients du groupe placebo sont décédés | ||||
| pendant la période de traitement en double aveugle avec des causes diverses et 7 (0,7 %) patients de | ||||
| chaque groupe sont décédés des suites d’une exacerbation de BPCO. La proportion de patients ayant | ||||
| développé au moins un événement indésirable pendant la période de traitement en double aveugle étai | ||||
t
| de 648 (66,9 %) patients et 572 (59,2 %) patients dans les groupes roflumilast et placebo, | ||
| respectivement. Les effets indésirables observés avec le roflumilast dans l’étude RO-2455-404-RD | ||
| correspondaient à ceux mentionnés dans la rubrique 4.8. | ||
| Le nombre de patients ayant quitté l’étude pour des raisons diverses était plus important dans le | |||
| groupe roflumilast (27,6 %) que dans le groupe placebo (19,8 %) (rapport des risques : 1,40 ; IC à | |||
| 95 % : 1,19 à 1,65). Les principaux motifs d’interruptions de l’étude étaient le retrait du consentement | |||
| et le signalement d’événements indésirables. | |||
Étude de recherche de la dose initiale
La tolérance du roflumilast a été évaluée dans une étude de 12 semaines, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles (RO-2455-302-RD) chez des patients présentant une BPCO sévère associée à une bronchite chronique. Les patients inclus dans cette étude devaient avoir eu au moins une exacerbation au cours de l’année précédente et recevoir un traitement continu conventionnel de la BPCO depuis au moins 12 semaines. Au total, 1 323 patients ont été randomisés pour recevoir soit le roflumilast 500 microgrammes une fois par jour pendant 12 semaines (n=443), soit le roflumilast 500 microgrammes un jour sur deux pendant 4 semaines suivi du roflumilast 500 microgrammes une fois par jour pendant 8 semaines (n=439) soit le roflumilast 250 microgrammes une fois par jour pendant 4 semaines suivi du roflumilast 500 microgrammes une fois par jour pendant 8 semaines (n=441).
Sur l’ensemble de la période de traitement de 12 semaines, le pourcentage de patients arrêtant le traitement quel qu’en soit le motif a été statistiquement significativement plus faible chez les patients recevant initialement le roflumilast 250 microgrammes une fois par jour pendant 4 semaines suivi du roflumilast 500 microgrammes une fois par jour pendant 8 semaines (18,4 %) comparativement aux patients recevant le roflumilast 500 microgrammes une fois par jour pendant 12 semaines (24,6 % ; odds ratio 0,66, IC à 95 % [0,47, 0,93], p=0,017). Le taux d’arrêt de traitement dans le groupe de patients recevant 500 microgrammes un jour sur deux pendant 4 semaines suivis de 500 microgrammes une fois par jour pendant 8 semaines n’était pas statistiquement significativement différent de celui du groupe des patients recevant 500 microgrammes une fois par jour pendant 12 semaines. Le pourcentage de patients présentant un événement indésirable dit « d’intérêt » apparu sous traitement, défini comme diarrhée, nausées, céphalées, diminution de l’appétit, insomnie et douleurs abdominales (critère secondaire d’évaluation), était statistiquement significativement plus faible dans le groupe des patients recevant initialement le roflumilast 250 microgrammes une fois par jour pendant 4 semaines suivi du roflumilast 500 microgrammes une fois par jour pendant 8 semaines (45,4 %) comparativement à celui des patients recevant le roflumilast 500 microgrammes une fois par jour pendant 12 semaines (54,2 %, odds ratio 0,63, IC à 95 % [0,47, 0,83], p=0.001). Le taux d’effets indésirables dits « d’intérêt » observé dans le groupe des patients recevant 500 microgrammes un jour sur deux pendant 4 semaines suivis de 500 microgrammes par jour pendant 8 semaines n’était pas statistiquement significativement différent de celui observé dans le groupe des patients recevant 500 microgrammes une fois par jour pendant 12 semaines.
Les patients recevant une dose de 500 microgrammes une fois par jour ont présenté une activité médiane inhibitrice des PDE4 de 1,2 et ceux recevant une dose de 250 microgrammes par jour ont présenté une activité inhibitrice médiane des PDE4 de 0,6. Ces données prennent en compte les patients n’ayant pas toléré la dose de 500 microgrammes et dont le traitement a été relayé à la dose réduite de 250 microgrammes. L’administration au long cours de la dose de 250 microgrammes n’a pas induit une inhibition suffisante des PDE4 pour exercer une efficacité clinique suffisante. La dose de 250 microgrammes par jour est une dose infra-thérapeutique et elle doit donc être réservée à la phase d’initiation des 28 premiers jours du traitement (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le roflumilast dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de la broncho-pneumopathie chronique obstructive (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Le roflumilast est largement métabolisé chez l’homme, avec la formation d’un métabolite actif principal, le roflumilast-N-oxyde. Du fait que le roflumilast et le roflumilast-N-oxyde contribuent tous les deux à l’activité inhibitrice des PDE-4 in vivo, les caractéristiques pharmacocinétiques reposent sur l’activité inhibitrice totale des PDE-4 (c’est-à-dire l’exposition totale au roflumilast et au roflumilast-N-oxyde).
Absorption
La biodisponibilité absolue du roflumilast après une dose orale de 500 microgrammes est d’environ 80 %. Les concentrations plasmatiques maximales de roflumilast sont généralement atteintes environ une heure après l’administration (fourchette : 0,5 à 2 heures) à jeun. Les concentrations maximales du métabolite N-oxyde sont atteintes après environ huit heures (fourchette : 4 à 13 heures). La prise d’aliments n’a pas d’effet sur l’activité inhibitrice totale des PDE-4, mais retarde d’une heure l’atteinte de la concentration maximale (tmax) de roflumilast et réduit la Cmax d’environ 40 %. Cependant, la Cmax et le tmax de roflumilast-N-oxyde restent inchangés.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 99 % et 97 % pour le roflumilast et son métabolite N-oxyde respectivement. Le volume de distribution pour une dose unique de 500 microgrammes de roflumilast est d’environ 2,9 l/kg. En raison de ses propriétés physico-chimiques, le roflumilast est facilement distribué aux organes et aux tissus, y compris le tissu adipeux, chez la souris, le hamster et le rat. Une phase initiale de distribution, avec une pénétration importante des tissus, est suivie d’une phase importante d’élimination du tissu adipeux, le plus probablement due à une transformation de la molécule princeps en roflumilast-N-oxyde. Ces études chez le rat avec du roflumilast radio-marqué ont également montré une faible pénétration à travers la barrière hémato-encéphalique. Il n’y a pas d’argument en faveur d’une accumulation spécifique ou d’une rétention de roflumilast ni de ses métabolites dans les organes et le tissu adipeux.
Biotransformation
Le roflumilast est largement métabolisé via des réactions de Phase I (cytochrome P450) et de Phase II (conjugaison). Le métabolite N-oxyde est le principal métabolite observé dans le plasma humain. L’ASC plasmatique du métabolite N-oxyde est en moyenne dix fois supérieure à l’ASC plasmatique de roflumilast. Par conséquent, on estime que le métabolite N-oxyde contribue majoritairement à l’activité inhibitrice totale des PDE-4 in vivo.
Des études in vitro et des études cliniques d’interaction suggèrent que le métabolisme du roflumilast en son métabolite N-oxyde est médié par CYP1A2 et 3A4. Des données complémentaires issues d’études in vitro sur des microsomes hépatiques humains, ont montré que ni le roflumilast ni le roflumilast-N-oxyde, à des concentrations plasmatiques thérapeutiques, n’inhibe les isoenzymes CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, ou 4A9/11. Par conséquent, il y a une faible probabilité d’interactions significatives avec des substances métabolisées par ces isoenzymes du cytochrome P450. De plus, des études in vitro ont démontré l’absence d’induction des isoenzymes CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, ou 3A4/5 et seulement une faible induction de l’isoenzyme CYP2B6 par le roflumilast.
Élimination
La clairance plasmatique après perfusion intraveineuse courte de roflumilast est d’environ 9,6 l/h. Après une dose orale, la demi-vie plasmatique médiane effective du roflumilast et de son métabolite N-oxyde est d’environ 17 et 30 heures, respectivement. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre du roflumilast et de son métabolite N-oxyde sont respectivement atteintes après environ 4 jours et 6 jours d’un traitement en une seule prise quotidienne. Après administration orale ou intraveineuse de roflumilast radio-marqué, environ 20 % de la radioactivité est retrouvée dans les fèces et 70 % dans les urines sous forme de métabolites inactifs.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique de roflumilast et de son métabolite N-oxyde est proportionnelle à la dose dans une fourchette de doses allant de 250 microgrammes à 1 000 microgrammes.
Populations particulières
L’activité inhibitrice totale des PDE-4 était plus élevée chez les sujets âgés, les femmes et les sujets n’appartenant pas à la race caucasienne. L’activité inhibitrice totale des PDE-4 était légèrement diminuée chez les fumeurs. Aucune de ces modifications n’a été considérée comme cliniquement significative. Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez ces patients. L’association de ces facteurs chez les femmes non fumeuses de race noire pourrait être à l’origine d’une élévation de l’exposition et d’une intolérance persistante. Dans ce cas, le traitement par roflumilast doit être réévalué (voir rubrique 4.4).
Dans l’étude RO-2455-404-RD, comparativement à la population générale, l’activité inhibitrice totale
| des PDE-4 déterminée à partir des fractions non liées ex vivo s’est révélée 15 % supérieure chez les | ||
| patients de 75 ans et plus et 11 % supérieure chez les patients ayant un poids corporel initial < 60 kg | ||
| (voir la rubrique 4.4). | ||
Insuffisance rénale
L’activité inhibitrice totale des PDE-4 a diminué de 9 % chez des patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 10-30 ml/min). Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique du roflumilast 250 microgrammes, administré une fois par jour, a été étudiée chez 16 patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée (score de Child-Pugh A et B). Chez ces patients, l’activité inhibitrice totale des PDE-4 était augmentée d’environ 20 % chez les patients Child-Pugh A et d’environ 90 % chez les patients Child-Pugh B. Des simulations suggèrent une proportionnalité de dose entre le roflumilast 250 et 500 microgrammes chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère et modérée. Des précautions sont nécessaires chez les patients Child-Pugh A (voir rubrique 4.2). Les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child-Pugh B ou C) ne doivent pas être traités par roflumilast (voir rubrique 4.3).
5.3 Données de sécurité préclinique
Il n’y a pas d’argument en faveur d’un potentiel immunotoxique, dermo-sensibilisant ou phototoxique.
Une légère diminution de la fertilité masculine a été observée conjointement à une toxicité épididymaire chez le rat. Aucune toxicité épididymaire ou modification des paramètres séminaux n’était présente chez d’autres espèces de rongeurs ou non-rongeurs, y compris le singe, malgré des expositions plus importantes.
Dans l’une des deux études sur le développement embryofoetal chez le rat, une incidence accrue d’ossifications incomplètes de l’os du crâne a été observée à une dose induisant une toxicité maternelle. Dans l’une des trois études sur la fertilité et le développement embryofoetal chez le rat, des pertes après l’implantation ont été observées. Des pertes après l’implantation n’ont pas été observées chez le lapin. Une prolongation de la gestation a été observée chez la souris.
La pertinence de ces résultats chez l’être humain est inconnue.
Les résultats les plus significatifs dans les études de pharmacologie de sécurité et de toxicologie ont été observés à des doses et avec une exposition supérieure à celles destinées à l’utilisation clinique. Ces résultats étaient principalement de type gastro-intestinal (c’est-à-dire vomissements, augmentation de la sécrétion gastrique, érosions gastriques, inflammation des intestins) et cardiaque (c’est-à-dire hémorragies focales, dépôts d’hémosidérine et infiltrations de cellules lympho-histiocytaires dans l’oreillette droite chez le chien, ainsi qu’une diminution de la pression artérielle et une augmentation de la fréquence cardiaque chez le rat, le cobaye et le chien).
Une toxicité spécifique aux rongeurs au niveau des muqueuses nasales a été observée dans des études de toxicité à doses répétées et de carcinogénicité. Cet effet semble être dû à un intermédiaire de l’ADCP (4-amino-3,5-dichloro-pyridine) N-oxyde, formé spécifiquement dans la muqueuse olfactive des rongeurs, avec une affinité spéciale de liaison dans ces espèces (c’est-à-dire la souris, le rat et le hamster).
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Lactose monohydraté
Amidon de maïs
Povidone
Stéarate de magnésium
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
4 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes thermoformées en PVC/PVDC/aluminium en boîtes de 28 comprimés.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/636/008 28 comprimés
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 5 juillet 2010
Date du dernier renouvellement : 20 mai 2020
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
Daxas 500 microgrammes comprimés pelliculés
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Daxas 500 microgrammes comprimés pelliculés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 500 microgrammes de roflumilast.
Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé pelliculé contient 198,64 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimé pelliculé jaune de 9 mm, en forme de « D » portant l’inscription « D » sur une face.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Daxas est indiqué en traitement continu de la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) sévère (VEMS post bronchodilatateur inférieur à 50 % de la valeur théorique) associée à une bronchite chronique, chez les patients adultes présentant des antécédents d’exacerbations répétées, en complément d’un traitement bronchodilatateur.
4.2 Posologie et mode d’administration
Posologie
Dose initiale
La dose initiale recommandée est de 1 comprimé de 250 microgrammes de roflumilast par jour pendant 28 jours.
Cette phase d’initiation a pour objectif de diminuer les effets indésirables pouvant survenir en début de traitement et entrainant l’abandon précoce du traitement. Néanmoins, cette dose de 250 microgrammes en une prise par jour est inférieure à la dose thérapeutique d’entretien préconisée et doit donc être limitée à la phase d’initiation (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Dose d’entretien
Après 28 jours de traitement à la dose initiale de 250 microgrammes en une prise par jour, la posologie sera augmentée à 500 microgrammes de roflumilast en une prise par jour.
L’effet attendu avec le roflumilast 500 microgrammes peut n’apparaitre qu’après plusieurs semaines (voir rubriques 5.1 et 5.2). L’effet du roflumilast 500 microgrammes a été étudié au cours d’essais cliniques dont la durée pouvait aller jusqu’à un an et ce dosage est destiné au traitement d’entretien.
Populations particulières
Sujets âgés
Il n’y a pas lieu d’envisager une adaptation de la posologie.
Insuffisants rénaux
Il n’y a pas lieu d’envisager une adaptation de la posologie.
Insuffisants hépatiques
Les données cliniques disponibles sur l’utilisation du roflumilast chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A) sont insuffisantes et ne permettent pas de recommander d’adaptation posologique (voir rubrique 5.2). C’est pourquoi, Daxas doit être utilisé avec précaution chez ces patients.
Daxas ne doit pas être administré chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, score de Child-Pugh B ou C (voir rubrique 4.3).
Population pédiatrique
Il n’y a pas de justification à l’utilisation de Daxas dans la population pédiatrique (enfants et adolescents de moins de 18 ans) pour l’indication BPCO.
Mode d’administration
Voie orale.
Le comprimé doit être avalé avec de l’eau et pris tous les jours à la même heure avec ou sans aliment.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B ou C).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Avant de débuter un traitement par Daxas, les patients doivent être informés des risques associés à ce traitement ainsi que des précautions visant à les limiter.
Traitement de secours
Daxas n’est pas indiqué en traitement de secours pour soulager les bronchospasmes aigus.
Diminution du poids
Au cours des études d’une durée d’un an (M2-124, M2-125), une diminution du poids corporel a été observée plus fréquemment chez les patients traités par roflumilast par rapport aux patients sous placebo. Après l’arrêt du roflumilast, la majorité des patients avait repris du poids après 3 mois. Le poids des patients présentant une insuffisance pondérale doit être contrôlé à chaque visite. Il doit être conseillé aux patients de se peser à intervalles réguliers. En cas de diminution de poids inexpliquée et importante, la prise de roflumilast doit être arrêtée et la surveillance du poids corporel poursuivie.
Situations cliniques particulières
En l’absence de données, le traitement par roflumilast ne doit pas être initié, et un traitement en cours doit être arrêté, chez les patients atteints de maladies immunitaires sévères (exemple : infection à VIH, sclérose en plaques, lupus érythémateux, leuco-encéphalopathie multifocale progressive), de maladies infectieuses aiguës sévères, de cancers (sauf carcinome baso-cellulaire) ou chez les patients traités par des médicaments immunosuppresseurs ( méthotrexate, azathioprine, infliximab, étanercept ou corticoïdes oraux au long cours, à l’exclusion des cures courtes de corticoïdes systémiques). Les données chez les patients présentant des infections latentes telles qu’une tuberculose, une hépatite virale, un herpès ou un zona sont limitées.
L’utilisation du roflumilast chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive (NYHA stades 3 et 4) n’a pas été étudiée. Elle est donc déconseillée.
Troubles psychiatriques
La prise de roflumilast s’accompagne d’une augmentation du risque de troubles psychiatriques tels qu’une insomnie, une anxiété, de la nervosité et une dépression. De rares cas d’idées et de comportements suicidaires, avec pour certains passages à l’acte, ont été observés, chez des patients avec ou sans antécédent de dépression, survenant en général au cours des premières semaines de traitement (voir rubrique 4.8). Les risques et bénéfices de l’initiation ou de la poursuite d’un traitement par roflumilast doivent être évalués avec soin chez les patients présentant ou ayant déjà présenté de tels symptômes psychiatriques ou les patients chez lesquels la prise concomitante de médicaments susceptibles de causer des troubles psychiatriques est envisagée. Le roflumilast n’est pas recommandé chez les patients présentant des antécédents de dépression associée à des idées ou à des comportements suicidaires. Il doit être demandé aux patients et aux personnels soignants d’informer le médecin traitant de tout changement de comportement ou d’humeur et de toute apparition d’idée suicidaire. En cas d’apparition ou d’aggravation de symptômes psychiatriques ou si des idées ou tentatives de suicide apparaissent, il est recommandé d’interrompre le traitement avec le roflumilast.
Intolérance persistante
Les effets indésirables tels que diarrhée, nausées, douleurs abdominales et céphalées surviennent principalement au cours des premières semaines de traitement et disparaissent pour la plupart avec la poursuite du traitement. Cependant, en cas d’intolérance persistante, le traitement par roflumilast doit être réévalué. Cette situation pourrait survenir chez des populations particulières chez lesquelles une exposition plus élevée peut être observée comme les populations non fumeuses, de race noire et de sexe féminin (voir rubrique 5.2). C’est également le cas chez les patients recevant un traitement concomitant par les inhibiteurs des CYP1A2/2C19/3A4 (tels que la fluvoxamine et la cimétidine) ou l’inhibiteur des CYP1A2/3A4, l’énoxacine (voir rubrique 4.5).
Poids corporel inférieur à 60 kg
Le traitement par roflumilast peut majorer le risque de troubles du sommeil (essentiellement des insomnies) chez les patients ayant un poids corporel initial inférieur à 60 kg, en raison d'une activité inhibitrice totale des PDE-4 plus élevée chez ces patients (voir rubrique 4.8).
Théophylline
En raison de l’absence de données cliniques concernant l’association à la théophylline en traitement continu, le traitement concomitant par la théophylline est déconseillé.
Teneur en lactose
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Les études d’interactions ont été uniquement réalisées chez l’adulte.
La N-oxydation du roflumilast en roflumilast-N-oxyde par CYP3A4 et CYP1A2 est une étape majeure du métabolisme du roflumilast. Le roflumilast comme le roflumilast-N-oxyde présentent une activité inhibitrice intrinsèque des phosphodiestérases-4 (PDE-4). Par conséquent, après l’administration de roflumilast, l’inhibition totale des PDE-4 est considérée comme l’effet conjugué du roflumilast et du roflumilast-N-oxyde. Des études d’interaction avec l’inhibiteur des CYP1A2/3A4, l’énoxacine, et les inhibiteurs des CYP1A2/2C19/3A4, la cimétidine et la fluvoxamine, ont montré des augmentations de l’activité inhibitrice totale des PDE-4 de 25 %, 47 % et 59 % respectivement. La posologie étudiée de fluvoxamine était de 50 mg. L’association de roflumilast à ces substances actives pourrait entraîner une augmentation de l’exposition et une intolérance persistante. Dans ce cas, le traitement par roflumilast doit être réévalué (voir rubrique 4.4).
L’administration de l’inducteur enzymatique du cytochrome P450, la rifampicine, a entraîné une diminution de l’activité inhibitrice totale des PDE-4 d’environ 60 %. Par conséquent, l’utilisation d’inducteurs enzymatiques puissants du cytochrome P450 (par exemple, phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne) peut réduire l’efficacité thérapeutique du roflumilast. Le traitement par roflumilast n’est donc pas recommandé chez les patients recevant des inducteurs enzymatiques puissants du cytochrome P450.
Des études cliniques d’interaction avec les inhibiteurs du CYP3A4, l’érythromycine et le kétoconazole, ont montré des augmentations de 9% de l’activité inhibitrice totale des PDE-4. La co-administration avec la théophylline a entraîné une augmentation de 8 % de l’activité inhibitrice totale des PDE-4 (voir rubrique 4.4). Dans une étude d’interaction avec un contraceptif oral contenant du gestodène et de l’éthinyl-oestradiol, l’activité inhibitrice totale des PDE-4 a été augmentée de 17 %. Aucun ajustement de posologie n’est nécessaire chez les patients recevant ces principes actifs.
Il n’a pas été observé d’interaction avec le salbutamol, le formotérol ou le budésonide par voie inhalée ni avec le montélukast, la digoxine, la warfarine, le sildénafil ou le midazolam administrés per os.
L’administration concomitante avec un antiacide (association d’hydroxydes d’aluminium et de magnésium) n’a pas modifié l’absorption ou la pharmacocinétique du roflumilast et de son métabolite N-oxyde.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement. Le roflumilast n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
Grossesse
Les données sur l’utilisation du roflumilast chez la femme enceinte sont limitées.
Des études chez l’animal ont démontré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le roflumilast est déconseillé pendant la grossesse.
Il a été démontré chez la rate gravide que le roflumilast traverse le placenta.
Allaitement
Les données pharmacocinétiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence un passage du roflumilast ou de ses métabolites dans le lait. Un risque chez l’enfant allaité ne peut pas être exclu. La prise de roflumilast est déconseillée pendant l’allaitement.
Fertilité
Dans une étude sur la spermatogenèse chez l’homme, le roflumilast 500 microgrammes n’a pas eu d’effet sur les paramètres évaluant l’activité séminale ou sur les hormones de la reproduction pendant la période de 3 mois de traitement ni pendant les 3 mois suivant l’arrêt du traitement.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Daxas n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont une diarrhée (5,9 %), une diminution du poids (3,4 %), des nausées (2,9 %), des douleurs abdominales (1,9 %) et des céphalées (1,7 %). Ces effets indésirables sont survenus principalement au cours des premières semaines de traitement et la plupart d’entre eux ont disparu avec la poursuite du traitement.
Tableau des effets indésirables
Dans le tableau ci-dessous, les effets indésirables sont classés par fréquence selon la classification MedDRA :
Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence inconnue (ne pouvant être estimée à partir des données disponibles).
Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans un ordre décroissant de gravité.
Tableau 1. Effets indésirables avec le roflumilast au cours des études cliniques dans la BPCO et durant la commercialisation
Fréquence Classe Système-Organe | Fréquent | Peu fréquent | Rare |
| Affections du système immunitaire | Hypersensibilité | Œdème de Quincke | |
Affections endocriniennes | Gynécomastie | ||
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | Diminution du poids Diminution de l’appétit | ||
| Troubles psychiatriques | Troubles du sommeil | Anxiété | Idées et comportements suicidaires* Dépression Nervosité Accès de panique |
| Affections du système nerveux | Céphalées | Tremblements Vertiges Etourdissements | Dysgueusie |
| Affections cardiaques | Palpitations | ||
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Infections respiratoires (pneumonie exclue) | ||
| Affections gastro-intestinales | Diarrhée Nausées Douleurs abdominales | Gastrite Vomissements Reflux gastro-oesophagien Dyspepsie | Rectorragies Constipation |
Fréquence Classe Système-Organe | Fréquent | Peu fréquent | Rare |
| Affections hépatobiliaires | Augmentation des gamma-GT Augmentation de l’aspartate- aminotransferase (AST) | ||
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Éruption cutanée | Urticaire | |
| Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif | Contractures et faiblesse musculaires Myalgies Dorsalgies | Augmentation de la créatine phosphokinase (CPK) sanguine | |
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration | Malaise Asthénie Fatigue |
Description d’effets indésirables spécifiques
* Au cours des études cliniques et durant la commercialisation du produit, de rares cas d’apparition d’idées et de comportements suicidaires, dont certains avec passage à l’acte, ont été rapportés. Il doit être demandé aux patients et aux personnels soignants d’informer le médecin traitant de toute apparition d’idées suicidaires (voir également la rubrique 4.4).
Autres populations spécifiques
Sujets âgés
Une incidence plus élevée de troubles du sommeil (essentiellement des insomnies) a été observée, dans l’étude RO-2455-404-RD, chez les patients âgés de 75 ans ou plus et traités par roflumilast, comparativement au groupe placebo (3,9 % contre 2,3 %). L’incidence observée était également plus élevée chez les patients de moins de 75 ans traités par roflumilast, comparativement au groupe placebo (3,1 % contre 2,0 %).
Poids corporel inférieur à 60 kg
Une incidence plus élevée de troubles du sommeil (essentiellement des insomnies) a été observée, dans l’étude RO-2455-404-RD, chez des patients de moins de 60 kg et traités par roflumilast, comparativement au groupe placebo (6.0 % contre 1,7 %). L’incidence observée était de 2,5 % contre 2,2 % chez les patients de 60 kg et plus, traités par roflumilast, comparativement au groupe placebo.
Traitement concomitant avec des antagonistes muscariniques de longue durée d’action (LAMA)
Une incidence plus élevée de perte de poids, de diminution de l’appétit, de céphalée et de dépression a été observée dans l’étude RO-2455-404-RD chez des patients traités par du roflumilast, des antagonistes muscariniques de longue durée d’action (LAMA), des corticoïdes inhalés (CSI) et des béta2 mimétiques longue durée d’action (LABA) de façon concomitante, comparativement au groupe de patients traités par roflumilast, CSI et LABA de façon concomitante.
La différence d’incidence entre le roflumilast et le placebo était quantitativement supérieure avec l’administration concomitante de LAMA pour la perte de poids (7,2 % contre 4,2 %), la diminution de l’appétit (3,7 % contre 2 %), la céphalée (2,4 % contre 1,1 %) et la dépression (1,4 % contre -0,3 %).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir annexe V.
4.9 Surdosage
Symptômes
Au cours des études de phase I, les symptômes suivants ont été observés avec une fréquence plus élevée consécutivement à l’administration orale de doses uniques de 2 500 microgrammes et d’une dose unique de 5 000 microgrammes (dix fois la dose préconisée) : céphalées, troubles gastro-intestinaux, sensation vertigineuse, palpitations, étourdissements, peau moite et hypotension.
Conduite à tenir
En cas de surdosage, il est conseillé de veiller au maintien des fonctions vitales par des soins médicaux adaptés. Compte tenu de la forte liaison de roflumilast aux protéines, il est peu probable que l’hémodialyse soit une méthode d’élimination efficace. Il n’est pas établi que le roflumilast soit dialysable par dialyse péritonéale.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Médicaments pour les syndromes obstructifs des voies aériennes, autres médicaments systémiques pour les syndromes obstructifs des voies aériennes, code ATC: R03DX07
Mécanisme d’action
Le roflumilast est un principe actif anti-inflammatoire non stéroïdien inhibiteur des PDE-4, conçu pour cibler à la fois l’inflammation systémique et l’inflammation pulmonaire associées à la BPCO. Son mécanisme d’action est l’inhibition des PDE-4, une enzyme majeure impliquée dans le métabolisme de l’adénosine monophosphate cyclique (AMPc) présent dans les cellules structurales et inflammatoires impliquées dans la pathogenèse de la BPCO. Le roflumilast cible les sous-types PDE-4A, 4B et 4D avec une activité comparable dans la fourchette nanomolaire. L’affinité pour le sous-type PDE-4C est 5 à 10 fois inférieure. Ce mécanisme d’action et cette sélectivité s’appliquent également au roflumilast-N-oxyde, le principal métabolite actif du roflumilast.
Effets pharmacodynamiques
L’inhibition des PDE-4 conduit à une augmentation des concentrations intracellulaires de l’AMPc et atténue les dysfonctionnements, liés à la BPCO, des leucocytes, des cellules musculaires lisses vasculaires des poumons et des voies aériennes, des cellules endothéliales et épithéliales des voies aériennes ainsi que des fibroblastes, dans des modèles expérimentaux. Lors de la stimulation in vitro de neutrophiles, monocytes, macrophages ou lymphocytes humains, le roflumilast et le roflumilast-N-oxyde freinent la libération de médiateurs inflammatoires tels que le leucotriène B4, les espèces réactives de l’oxygène, le facteur de nécrose tumorale α, l’interféron γ et le granzyme B. Chez les patients atteints de BPCO, le roflumilast a diminué le taux de neutrophiles dans les expectorations. Par ailleurs, le roflumilast a atténué l’afflux de neutrophiles et d’éosinophiles dans les voies aériennes lors d’une épreuve à l’endotoxine chez des volontaires sains.
Efficacité et sécurité clinique
Dans deux études confirmatoires identiques d’une durée d’un an (M2-124 et M2-125) et deux études supplémentaires de six mois (M2-127 et M2-128), 4 768 patients au total ont été randomisés et traités, dont 2 374 traités par roflumilast. Ces études ont été menées en double aveugle contre placebo, en groupes parallèles.
Dans les études d’un an, ont été inclus des patients avec des antécédents de BPCO sévère à très sévère [VEMS (volume expiratoire maximal par seconde) ≤ 50 % de la valeur théorique] associée à une bronchite chronique, ayant eu au moins une exacerbation documentée au cours de l’année précédente et symptomatiques à l’inclusion d’après leur score de toux et d’expectorations. L’utilisation de béta2 mimétiques longue durée d’action était autorisée dans les études et environ 50 % des patients en ont utilisés. L’utilisation d’anticholinergiques de courte durée d’action était autorisée pour les patients ne recourant pas aux béta2 mimétiques longue durée d’action. Les traitements de secours (salbutamol ou albutérol) étaient autorisés à la demande. L’utilisation de corticoïdes inhalés et de théophylline pendant les études était interdite. Les patients sans antécédents d’exacerbations ont été exclus.
Dans une analyse ayant groupé les données des deux études d’un an, M2-124 et M2-125, le roflumilast à la dose de 500 microgrammes, administré une fois par jour, a entraîné une amélioration significative de la fonction pulmonaire, par rapport au placebo, de 48 ml en moyenne (VEMS pré bronchodilatateur, critère principal, p<0,0001), et de 55 ml (VEMS post bronchodilatateur, p<0,0001). L’amélioration de la fonction pulmonaire est apparue lors de la première visite après 4 semaines de traitement et s’est maintenue pendant un an (jusqu’à la fin de la période de traitement). Le taux (par patient et par an) d’exacerbations modérées (nécessitant un traitement par corticoïdes systémiques) ou sévères (entraînant une hospitalisation et/ou le décès) après un an était de 1,142 avec roflumilast et de 1,374 avec le placebo ce qui correspond à une réduction relative du risque de 16,9 % (IC 95 % : 8,2 % à 24,8 %) (critère principal, p=0,0003). Les effets étaient comparables, indépendamment d’un traitement antérieur par corticoïdes inhalés ou d’un traitement associé par béta2 mimétiques longue durée d’action. Dans le sous-groupe de patients avec des antécédents d’exacerbations répétées (au moins 2 exacerbations au cours de l’année précédente), le taux d’exacerbations était de 1,526 avec roflumilast et de 1,941 avec le placebo ce qui correspond à une réduction relative du risque de 21,3 % (IC 95 % : 7,5 % à 33,1 %). Dans le sous-groupe des patients présentant une BPCO modérée, le roflumilast n’a pas significativement diminué le taux d’exacerbations par rapport au placebo. La diminution des exacerbations modérées ou sévères avec le roflumilast et béta2 mimétiques longue durée d’action par rapport au placebo et béta2 mimétiques longue durée d’action était de 21 % en moyenne (p=0,0011). La diminution respective des exacerbations constatée chez les patients sans traitement concomitant par béta2 mimétiques longue durée d’action était de 15 % en moyenne (p=0,0387). Le nombre de patients qui sont décédés, toutes causes confondues, était identique chez les patients traités par roflumilast et ceux traités par le placebo (42 décès dans chaque groupe ; 2,7 % dans chaque groupe ; analyse groupée).
Au total, 2 690 patients ont été inclus et randomisés dans deux études annexes d’une durée d’un an (M2-111 et M--112). Contrairement aux deux études confirmatoires, des antécédents de bronchite chronique et d’exacerbations de BPCO n’étaient pas requis pour l’inclusion des patients. Les corticoïdes inhalés ont été utilisés chez 809 (61 %) des patients traités par roflumilast, tandis que l’utilisation de béta2 mimétiques longue durée d’action et de théophylline était interdite. Le roflumilast 500 microgrammes, administré une fois par jour, a entraîné une amélioration significative de la fonction pulmonaire, par rapport au placebo, de 51 ml en moyenne (VEMS pré bronchodilatateur, p<0,0001) et de 53 ml (VEMS post bronchodilatateur, p<0,0001). Le taux d’exacerbations (telles que définies au protocole) n’a pas été significativement réduit par roflumilast dans aucune de ces deux études (réduction relative du risque : 13,5 % dans l’étude M2-111 et 6,6 % dans l’étude M2-112 ; p=non significatif). La fréquence des effets indésirables était indépendante d’un traitement concomitant par corticoïdes inhalés.
Deux études complémentaires d’une durée de six mois (M2-127 et M2-128) ont inclus des patients présentant des antécédents de BPCO depuis au moins 12 mois avant l’inclusion. Les deux études ont inclus des patients au stade modéré à sévère avec une obstruction non réversible des voies aériennes et un VEMS de 40 % à 70 % de la valeur théorique. Le traitement par roflumilast ou placebo a été ajouté au traitement continu par un bronchodilatateur de longue durée d’action, notamment le salmétérol dans l’étude M2-127 et le tiotropium dans l’étude M2-128. Dans ces deux études de six mois, le VEMS pré bronchodilatateur a été amélioré de manière significative de 49 ml (critère principal, p<0,0001) au-delà de l’effet bronchodilatateur du traitement concomitant par salmétérol dans l’étude M2-127, et de 80 ml (critère principal, p<0,0001) en plus du traitement concomitant par tiotropium dans l’étude M2-128.
L’étude RO-2455-404-RD était une étude d'un an conduite chez des patients atteints de BPCO ayant
| un VEMS initial < 50 % de la valeur normale attendue (avant utilisation d’un bronchodilatateur) et des | |
| antécédents d’exacerbations fréquentes. L’étude évaluait l’effet du roflumilast sur le taux | |
d’exacerbations de BPCO chez des patients traités avec des associations à dose fixe de LABA et de
| corticoïdes inhalés, comparativement au placebo. Un total de 1 935 patients ont été randomisés pour | ||
| recevoir un traitement en double aveugle et environ 70 % d’entre eux prenaient également un | ||
| antagoniste muscarinique de longue durée d’action (LAMA) tout au long de l’étude. Le critère | ||
d’évaluation principal était la réduction du taux d’exacerbations de BPCO modérées ou sévères par patient par an. Le taux d'exacerbations de BPCO sévères et les modifications du VEMS étaient des critères d’évaluation secondaires.
| Tableau 2. Résumé des critères d’évaluation des exacerbations de BPCO dans l’étude RO-2455-404 |
-
| RD |
Classification des exacerbations | Modèle d’analyse statistique | Roflumilast (N = 969 ) Taux (n) | Placebo (N = 966) Taux (n) | Rapport roflumilast/placebo | Valeur de p bilatérale | |||||||||||||||||||
| Rapport des taux | Variation (%) | IC à 95 % | ||||||||||||||||||||||
| Modérée ou | Régression | 0,805 | 0,927 | 0,868 | -13,2 | 0,753 | , | 0,0529 | ||||||||||||||||
| sévère | de Poisson | (380) | (432) | 1,002 | ||||||||||||||||||||
| Modérée | Régression | 0,574 | 0,627 | 0,914 | -8,6 | 0,775 | , | 0,2875 | ||||||||||||||||
| de Poisson | (287) | (333) | 1,078 | |||||||||||||||||||||
| Sévère | Régression binomiale négative | 0,239 (151) | 0,315 (192) | 0,757 | -24,3 | 0,601, 0,952 | 0,0175 | |||||||||||||||||
| Une tendance à la réduction des exacerbations modérées ou sévères était observée chez les sujet |
s
| traités par roflumilast, par rapport au placebo sur 52 semaines, sans qu’elle soit statistiquement |
significative (Tableau 2). Une analyse de sensibilité préspécifiée utilisant un modèle de régression
| binomiale négative a montré une différence statistiquement significative de -14,2 % (rapport de taux |
:
| 0,86 ; IC à 95 % : 0,74 à 0,99). |
Les rapports des taux d’abandons estimés dans un modèle de régression de Poisson étaient significatifs dans l'analyse per protocole et non-significatifs dans l'analyse de sensibilité en intention de traiter, et étaient respectivement égaux à 0,81 (IC à 95 % : 0,69 à 0,94) et 0,89 (IC à 95 % : 0,77 à 1,02).
| Des réductions ont été obtenues dans le sous-groupe de patients traités de façon concomitante avec u |
n
| LAMA (rapport de taux : 0.88 ; IC à 95 % : 0,75 à 1,04) et dans le sous-groupe de patients non traité |
s
| avec un LAMA (rapport de taux : 0,83 ; IC à 95 % : 0,62 à 1,12). |
Le taux d'exacerbations sévères était globalement réduit dans le groupe de patients (rapport de taux : 0,76 ; IC à 95 % : 0,60 à 0,95) avec un taux de 0,24 par patient/année, comparativement à un taux de 0,32 par patient/année chez les patients sous placebo. Une réduction similaire a été observée dans le sous-groupe de patients traités de façon concomitante avec des LAMA (rapport des taux : 0,77 ; IC à 95 % : 0,60 à 0,99) et dans le sous-groupe non traité avec des LAMA (rapport des taux : 0,71 ; IC à 95 % : 0,42 à 1,20).
Une amélioration de la fonction pulmonaire était observée au bout de 4 semaines (maintenue sur
| 52 semaines) avec le roflumilast. Le VEMS après utilisation d’un bronchodilatateur a augmenté dan |
s
| le groupe roflumilast de 52 ml (IC à 95 % : 40, 65 ml) et diminué dans le groupe placebo de 4 ml (IC à |
95 % : -16, 9 ml). Une amélioration cliniquement significative du VEMS post bronchodilatateur de 56 ml était observée en faveur du roflumilast par rapport au placebo (IC à 95 % : 38, 73 ml).
Dix-sept (1,8 %) patients du groupe roflumilast et 18 (1,9 %) patients du groupe placebo sont décédés pendant la période de traitement en double aveugle avec des causes diverses et 7 (0,7 %) patients de chaque groupe sont décédés des suites d’une exacerbation de BPCO. La proportion de patients ayant
| développé au moins un événement indésirable pendant la période de traitement en double aveugle était | |||
| de 648 (66,9 %) patients et 572 (59,2 %) patients dans les groupes roflumilast et placebo, | |||
| respectivement. Les effets indésirables observés avec le roflumilast dans l’étude RO-2455-404-RD | |||
| correspondaient à ceux mentionnés dans la rubrique 4.8. | |||
| Le nombre de patients ayant quitté l’étude pour des raisons diverses était plus important dans le | |||
| groupe roflumilast (27,6 %) que dans le groupe placebo (19,8 %) (rapport des risques : 1,40 ; IC à | |||
| 95 % : 1,19 à 1,65). Les principaux motifs d’interruptions de l’étude étaient le retrait du consentement | |||
| et le signalement d’événements indésirables. | |||
Étude de recherche de la dose initiale
La tolérance du roflumilast a été évaluée dans une étude de 12 semaines, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles (RO-2455-302-RD) chez des patients présentant une BPCO sévère associée à une bronchite chronique. Les patients inclus dans cette étude devaient avoir eu au moins une exacerbation au cours de l’année précédente et recevoir un traitement continu conventionnel de la BPCO depuis au moins 12 semaines. Au total, 1 323 patients ont été randomisés pour recevoir soit le roflumilast 500 microgrammes une fois par jour pendant 12 semaines (n=443), soit le roflumilast 500 microgrammes un jour sur deux pendant 4 semaines suivi du roflumilast 500 microgrammes une fois par jour pendant 8 semaines (n=439) soit le roflumilast 250 microgrammes une fois par jour pendant 4 semaines suivi du roflumilast 500 microgrammes une fois par jour pendant 8 semaines (n=441).
Sur l’ensemble de la période de traitement de 12 semaines, le pourcentage de patients arrêtant le traitement quel qu’en soit le motif a été statistiquement significativement plus faible chez les patients recevant initialement le roflumilast 250 microgrammes une fois par jour pendant 4 semaines suivi du roflumilast 500 microgrammes une fois par jour pendant 8 semaines (18,4 %) comparativement aux patients recevant le roflumilast 500 microgrammes une fois par jour pendant 12 semaines (24,6 % ; odds ratio 0,66, IC à 95 % [0,47, 0,93], p=0,017). Le taux d’arrêt de traitement dans le groupe de patients recevant 500 microgrammes un jour sur deux pendant 4 semaines suivis de 500 microgrammes une fois par jour pendant 8 semaines n’était pas statistiquement significativement différent de celui du groupe des patients recevant 500 microgrammes une fois par jour pendant 12 semaines. Le pourcentage de patients présentant un événement indésirable dit « d’intérêt » apparu sous traitement, défini comme diarrhée, nausées, céphalées, diminution de l’appétit, insomnie et douleurs abdominales (critère secondaire d’évaluation), était statistiquement significativement plus faible dans le groupe des patients recevant initialement le roflumilast 250 microgrammes une fois par jour pendant 4 semaines suivi du roflumilast 500 microgrammes une fois par jour pendant 8 semaines (45,4 %) comparativement à celui des patients recevant le roflumilast 500 microgrammes une fois par jour pendant 12 semaines (54,2 %, odds ratio 0,63, IC à 95 % [0,47, 0,83], p=0.001). Le taux d’effets indésirables dits « d’intérêt » observé dans le groupe des patients recevant 500 microgrammes un jour sur deux pendant 4 semaines suivis de 500 microgrammes par jour pendant 8 semaines n’était pas statistiquement significativement différent de celui observé dans le groupe des patients recevant 500 microgrammes une fois par jour pendant 12 semaines.
Les patients recevant une dose de 500 microgrammes une fois par jour ont présenté une activité médiane inhibitrice des PDE4 de 1,2 et ceux recevant une dose de 250 microgrammes par jour ont présenté une activité inhibitrice médiane des PDE4 de 0,6. Ces données prennent en compte les patients n’ayant pas toléré la dose de 500 microgrammes et dont le traitement a été relayé à la dose réduite de 250 microgrammes. L’administration au long cours de la dose de 250 microgrammes n’a pas induit une inhibition suffisante des PDE4 pour exercer une efficacité clinique suffisante. La dose de 250 microgrammes par jour est une dose infra-thérapeutique et elle doit donc être réservée à la phase d’initiation des 28 premiers jours du traitement (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le roflumilast dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de la broncho-pneumopathie chronique obstructive (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Le roflumilast est largement métabolisé chez l’homme, avec la formation d’un métabolite actif principal, le roflumilast-N-oxyde. Du fait que le roflumilast et le roflumilast-N-oxyde contribuent tous les deux à l’activité inhibitrice des PDE-4 in vivo, les caractéristiques pharmacocinétiques reposent sur l’activité inhibitrice totale des PDE-4 (c’est-à-dire l’exposition totale au roflumilast et au roflumilast-N-oxyde).
Absorption
La biodisponibilité absolue du roflumilast après une dose orale de 500 microgrammes est d’environ 80 %. Les concentrations plasmatiques maximales de roflumilast sont généralement atteintes environ une heure après l’administration (fourchette : 0,5 à 2 heures) à jeun. Les concentrations maximales du métabolite N-oxyde sont atteintes après environ huit heures (fourchette : 4 à 13 heures). La prise d’aliments n’a pas d’effet sur l’activité inhibitrice totale des PDE-4, mais retarde d’une heure l’atteinte de la concentration maximale (tmax) de roflumilast et réduit la Cmax d’environ 40 %. Cependant, la Cmax et le tmax de roflumilast-N-oxyde restent inchangés.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 99 % et 97% pour le roflumilast et son métabolite N-oxyde respectivement. Le volume de distribution pour une dose unique de 500 microgrammes de roflumilast est d’environ 2,9 l/kg. En raison de ses propriétés physico-chimiques, le roflumilast est facilement distribué aux organes et aux tissus, y compris le tissu adipeux, chez la souris, le hamster et le rat. Une phase initiale de distribution, avec une pénétration importante des tissus, est suivie d’une phase importante d’élimination du tissu adipeux, le plus probablement due à une transformation de la molécule princeps en roflumilast-N-oxyde. Ces études chez le rat avec du roflumilast radio-marqué ont également montré une faible pénétration à travers la barrière hémato-encéphalique. Il n’y a pas d’argument en faveur d’une accumulation spécifique ou d’une rétention de roflumilast ni de ses métabolites dans les organes et le tissu adipeux.
Biotransformation
Le roflumilast est largement métabolisé via des réactions de Phase I (cytochrome P450) et de Phase II (conjugaison). Le métabolite N-oxyde est le principal métabolite observé dans le plasma humain. L’ASC plasmatique du métabolite N-oxyde est en moyenne dix fois supérieure à l’ASC plasmatique de roflumilast. Par conséquent, on estime que le métabolite N-oxyde contribue majoritairement à l’activité inhibitrice totale des PDE-4 in vivo.
Des études in vitro et des études cliniques d’interaction suggèrent que le métabolisme du roflumilast en son métabolite N-oxyde est médié par CYP1A2 et 3A4. Des données complémentaires issues d’études in vitro sur des microsomes hépatiques humains, ont montré que ni le roflumilast ni le roflumilast-N-oxyde, à des concentrations plasmatiques thérapeutiques, n’inhibe les isoenzymes CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, ou 4A9/11. Par conséquent, il y a une faible probabilité d’interactions significatives avec des substances métabolisées par ces isoenzymes du cytochrome P450. De plus, des études in vitro ont démontré l’absence d’induction des isoenzymes CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, ou 3A4/5 et seulement une faible induction de l’isoenzyme CYP2B6 par le roflumilast.
Élimination
La clairance plasmatique après perfusion intraveineuse courte de roflumilast est d’environ 9,6 l/h. Après une dose orale, la demi-vie plasmatique médiane effective du roflumilast et de son métabolite N-oxyde est d’environ 17 et 30 heures, respectivement. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre du roflumilast et de son métabolite N-oxyde sont respectivement atteintes après environ 4 jours et 6 jours d’un traitement en une seule prise quotidienne. Après administration orale ou intraveineuse de roflumilast radio-marqué, environ 20 % de la radioactivité est retrouvée dans les fèces et 70 % dans les urines sous forme de métabolites inactifs.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique de roflumilast et de son métabolite N-oxyde est proportionnelle à la dose dans une fourchette de doses allant de 250 microgrammes à 1 000 microgrammes.
Populations particulières
L’activité inhibitrice totale des PDE-4 était plus élevée chez les sujets âgés, les femmes et les sujets n’appartenant pas à la race caucasienne. L’activité inhibitrice totale des PDE-4 était légèrement diminuée chez les fumeurs. Aucune de ces modifications n’a été considérée comme cliniquement significative. Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez ces patients. L’association de ces facteurs chez les femmes non fumeuses de race noire pourrait être à l’origine d’une élévation de l’exposition et d’une intolérance persistante. Dans ce cas, le traitement par roflumilast doit être réévalué (voir rubrique 4.4).
Dans l’étude RO-2455-404-RD, comparativement à la population générale, l’activité inhibitrice totale
| des PDE-4 déterminée à partir des fractions non liées ex vivo s’est révélée 15 % supérieure chez les | ||
| patients de 75 ans et plus et 11 % supérieure chez les patients ayant un poids corporel initial < 60 kg | ||
| (voir la rubrique 4.4). | ||
Insuffisance rénale
L’activité inhibitrice totale des PDE-4 a diminué de 9 % chez des patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 10-30 ml/min). Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique du roflumilast 250 microgrammes, administré une fois par jour, a été étudiée chez 16 patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée (score de Child-Pugh A et B). Chez ces patients, l’activité inhibitrice totale des PDE-4 était augmentée d’environ 20 % chez les patients Child-Pugh A et d’environ 90 % chez les patients Child-Pugh B. Des simulations suggèrent une proportionnalité de dose entre le roflumilast 250 et 500 microgrammes chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère et modérée. Des précautions sont nécessaires chez les patients Child-Pugh A (voir rubrique 4.2). Les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child-Pugh B ou C) ne doivent pas être traités par roflumilast (voir rubrique 4.3).
5.3 Données de sécurité préclinique
Il n’y a pas d’argument en faveur d’un potentiel immunotoxique, dermo-sensibilisant ou phototoxique.
Une légère diminution de la fertilité masculine a été observée conjointement à une toxicité épididymaire chez le rat. Aucune toxicité épididymaire ou modification des paramètres séminaux n’était présente chez d’autres espèces de rongeurs ou non-rongeurs, y compris le singe, malgré des expositions plus importantes.
Dans l’une des deux études sur le développement embryofoetal chez le rat, une incidence accrue d’ossifications incomplètes de l’os du crâne a été observée à une dose induisant une toxicité maternelle. Dans l’une des trois études sur la fertilité et le développement embryofoetal chez le rat, des pertes après l’implantation ont été observées. Des pertes après l’implantation n’ont pas été observées chez le lapin. Une prolongation de la gestation a été observée chez la souris.
La pertinence de ces résultats chez l’être humain est inconnue.
Les résultats les plus significatifs dans les études de pharmacologie de sécurité et de toxicologie ont été observés à des doses et avec une exposition supérieure à celles destinées à l’utilisation clinique. Ces résultats étaient principalement de type gastro-intestinal (c’est-à-dire vomissements, augmentation de la sécrétion gastrique, érosions gastriques, inflammation des intestins) et cardiaque (c’est-à-dire hémorragies focales, dépôts d’hémosidérine et infiltrations de cellules lympho-histiocytaires dans l’oreillette droite chez le chien, ainsi qu’une diminution de la pression artérielle et une augmentation de la fréquence cardiaque chez le rat, le cobaye et le chien).
Une toxicité spécifique aux rongeurs au niveau des muqueuses nasales a été observée dans des études de toxicité à doses répétées et de carcinogénicité. Cet effet semble être dû à un intermédiaire de l’ADCP (4-amino-3,5-dichloro-pyridine) N-oxyde, formé spécifiquement dans la muqueuse olfactive des rongeurs, avec une affinité spéciale de liaison dans ces espèces (c’est-à-dire la souris, le rat et le hamster).
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau
Lactose monohydraté
Amidon de maïs
Povidone
Stéarate de magnésium
Pelliculage
Hypromellose
Macrogol (4000)
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes thermoformées en PVC/PVDC/aluminium en boîtes de 10, 14, 28, 30, 84, 90 ou 98 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/636/001 10 comprimés pelliculés
EU/1/10/636/002 30 comprimés pelliculés
EU/1/10/636/003 90 comprimés pelliculés
EU/1/10/636/004 14 comprimés pelliculés
EU/1/10/636/005 28 comprimés pelliculés
EU/1/10/636/006 84 comprimés pelliculés
EU/1/10/636/007 98 comprimés pelliculés
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 05 juillet 2010
Date du dernier renouvellement : 20 mai 2020
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu