ESOMEPRAZOLE ARROW LAB 20 mg, comprimé gastro-résistant - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ESOMEPRAZOLE ARROW LAB 20 mg, comprimé gastro-résistant

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Esoméprazole.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..20 mg

Sous forme d’ésoméprazole magnésiumdihy­draté........­.............­.............­.............­.............­..21,75 mg

Pour un comprimé gastro-résistant

Excipient à effet notoire : chaque comprimé gastro-résistant contient aumaximum 5,65 mg de saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé gastro-résistant.

Comprimé pelliculé, rose pâle, elliptique, biconvexe mesurant6,55 × 13,6 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ESOMEPRAZOLE ARROW LAB 20 mg, comprimé gastro-résistant est indiquée chezl’adulte pour :

Reflux gastroesophagien (RGO)

· traitement de l'œsophagite érosive par reflux.

· traitement à long terme des patients, après guérison del’oesophagite, dans le but d’éviter des récidives.

· traitement symptomatique du reflux gastroœsophagi­en (RGO).

En association à une antibiothérapie appropriée, éradication deHelicobacter pylori pour cicatrisation de l'ulcère duodénal en cas d'infectionpar Helicobacter pylori et prévention de la récidive d'ulcères peptiques encas d'infection par Helicobacter pylori.

Patients nécessitant la poursuite d'un traitement par un anti-inflammatoirenon stéroïdien (AINS) :

· Cicatrisation des ulcères gastriques associés à la prise d'AINS.

· Prévention des ulcères gastro-duodénaux associés à la prise d'AINS,chez les patients à risque.

Traitement du syndrome de Zollinger Ellison

ESOMEPRAZOLE ARROW LAB 20 mg, comprimé gastro-résistant est indiquée chezl’adolescent à partir de 12 ans pour :

Reflux gastroesophagien (RGO)

· traitement de l'œsophagite érosive par reflux

· traitement d'entretien et prévention des récidives après cicatrisationd'une œsophagite par reflux gastro-œsophagien.

· traitement symptomatique du reflux gastroesophagi­en (RGO)

En association à une antibiothérapie dans le traitement de l’ulcèregastro-duodénal dû à Helicobacter pylori

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

Reflux gastroœsophagien (RGO)

· traitement de l'œsophagite érosive par reflux

40 mg d’ésoméprazole une fois par jour pendant 4 semaines.

Un traitement supplémentaire de 4 semaines est recommandé chez lespatients dont l'œsophagite n'est pas cicatrisée ou dont les symptômespersis­tent.

· traitement d’entretien et prévention des récidives aprèscicatrisation d'une œsophagite par reflux gastro-œsophagien

20 mg d’ésoméprazole une fois par jour.

· traitement symptomatique du Reflux gastroœsophagi­en (RGO)

20 mg d’ésoméprazole une fois par jour chez les patients ne présentantpas d’œsophagite. Si les symptômes persistent après 4 semaines, desexamens complémentaires doivent être pratiqués. Après résolutionsym­ptomatique, 20 mg d’ésoméprazole une fois par jour administré à lademande, en fonction des besoins, permet d'assurer le contrôle des récidivessympto­matiques.

Chez les patients traités par un AINS, susceptibles de développer unulcère gastro-duodénal, l'administration à la demande n'est pas recommandéepour le contrôle ultérieur des symptômes.

En association à une antibiothérapie appropriée, éradication deHelicobacter pylori pour :

· cicatrisation de l'ulcère duodénal en cas d'infection par Helicobacterpy­lori et

· prévention de la récidive de l'ulcère gastro-duodénal en casd'infection par Helicobacter pylori : 20 mg d’ésoméprazole associé à 1 gd'amoxicilline et à 500 mg de clarithromycine, le tout deux fois par jourpendant 7 jours.

Patients nécessitant la poursuite d'un traitement par un anti-inflammatoirenon stéroïdien (AINS) :

· cicatrisation des ulcères gastriques associés à la prise d'AINS : laposologie usuelle est de 20 mg d’ésoméprazole une fois par jour. La duréede traitement est de 4 à 8 semaines.

· prévention des ulcères gastro-duodénaux associés à la prise d'AINS,chez les patients à risque : 20 mg d’ésoméprazole une fois par jour.

Traitement du syndrome de Zollinger Ellison

La dose initiale recommandée est de 40 mg d’ésoméprazole deux fois parjour. La posologie doit être ajustée individuellement et le traitementpoursuivi aussi longtemps que nécessaire cliniquement. Sur la base des donnéescliniques disponibles, la majorité des patients est contrôlée avec des dosesentre 80 et 160 mg d'ésoméprazole par jour. Pour des posologies supérieuresà 80 mg par jour, la dose journalière devra être divisée et donnée en deuxprises.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance­rénale.

En raison de l'expérience limitée chez les patients atteints d'insuffisance­rénale sévère, l'utilisation d'ESOMEPRAZOLE ARROW LAB devra être prudentechez ces patients (voir rubrique 5.2).

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentantune insuffisance hépatique légère à modérée. Il convient de ne pasdépasser la dose maximale de 20 mg d'ESOMEPRAZOLE ARROW LAB chez les patientsayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).

Aucune adaptation posologique chez le sujet âgé.

Adolescents à partir de 12 ans

Reflux gastroœsophagien (RGO)

· Traitement de l'œsophagite érosive par reflux.

40 mg d’ésoméprazole une fois par jour pendant 4 semaines.

Un traitement supplémentaire de 4 semaines est recommandé chez lespatients dont l'œsophagite n'est pas cicatrisée ou dont les symptômespersis­tent.

· Traitement d'entretien et prévention des récidives après cicatrisationd'une œsophagite par reflux gastro-œsophagien.

20 mg d’ésoméprazole une fois par jour.

· Traitement symptomatique du reflux gastroœsophagi­en (RGO).

20 mg une fois par jour chez les patients sans œsophagite. Si lessymptômes persistent après 4 semaines, des investigations complémentaires­peuvent être nécessaires. Après résolution symptomatique, ESOMEPRAZOLE ARROWLAB 20 mg une fois par jour administré à la demande, en fonction des besoins,permet d'assurer le contrôle des récidives symptomatiques.

Traitement de l'ulcère duodénal dû à une infection parHelicobacter py­lori

Lors du choix des antibiotiques à utiliser, il conviendra de tenir comptedes recommandations officielles nationales, régionales et locales, concernantla résistance bactérienne, la durée du traitement (le plus souvent 7 jours,mais cette durée peut atteindre parfois 14 jours), et l'utilisation adéquatede ces antibiotiques.

Le traitement devra être surveillé par un spécialiste.

La posologie recommandée est la suivante :

ESOMEPRAZOLE ARROW LAB 20 mg, comprimé gastro-résistant n’est pasapproprié pour un enfant de moins de 12 ans. Des formes pharmaceutiqu­esd’ésoméprazo­le plus adaptées peuvent être disponibles.

Les comprimés doivent être avalés entiers avec une boisson. Ils ne doiventpas être mâchés ni croqués.

Chez les patients ayant des difficultés pour avaler, les comprimés peuventaussi être dispersés dans un demi-verre d'eau non gazeuse. Aucun autre liquidene doit être utilisé car l'enrobage entérique peut être dissous. Remuerjusqu'à délitement des comprimés et boire la solution avec les granulesimmédi­atement ou dans les 30 minutes. Rincer le verre avec un demi-verre d'eauet le boire. Les granules ne doivent pas être mâchés ni croqués.

Pour les patients ne pouvant pas avaler, les comprimés peuvent êtredispersés dans de l'eau non gazeuse et administrés par sonde gastrique.

Il est important de s'assurer préalablement et minutieusement que la sondeet la seringue choisies sont appropriées.

Pour la préparation et l'administration par sonde gastrique, se reporter àla rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au principe actif, aux dérivés benzimidazolés ou àl'un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1.

· L'ésoméprazole ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec lenelfinavir (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En présence de l'un des symptômes d'alerte suivants (tels que perte depoids importante et involontaire, vomissements récurrents, dysphagie,héma­témèse ou méléna) ou en cas de suspicion ou de présence d'un ulcèregastrique, on écartera au préalable la possibilité d’une malignité car cemédicament peut en atténuer les symptômes et en retarder le diagnostic.

Les patients recevant un traitement d'entretien (et ceux, plusparticulière­ment, traités pendant plus d'un an) doivent être suivisrégulière­ment.

Les patients ayant un traitement à la demande doivent être avertis de lanécessité de contacter leur médecin en cas de modification de leursymptomato­logie.

En cas de prescription de l'ésoméprazole pour une éradication deHelicobacter pylori, les interactions médicamenteuses possibles de tous lescomposants du traitement d'éradication doivent être prises en considération.La clarithromycine est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et donc lescontre-indications et les interactions de la clarithromycine doivent êtreprises en compte lorsqu'un traitement d'éradication est pris en même temps quedes médicaments métabolisés par le CYP3A4, tel que le cisapride.

Le traitement par IPP peut conduire à un risque légèrement accrud'infections gastro-intestinales dues à des germes tels que Salmonella etCampylobacter (voir rubrique 5.1).

L'ésoméprazole, comme tous les médicaments acides-bloquant, peut réduirel'absorption de la vitamine B12 (cyanocobalamine), en raison de l'hypo ouachlorhydrie. Cela devrait être envisagé chez les patients disposant deréserves réduites ou présentant des facteurs de risques de diminution del'absorption de la vitamine B12 sur la thérapie à long terme.

Des cas d’hypomagnésémies sévères ont été rapportés chez despatients traités par des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) tels quel'ésoméprazole pendant au moins trois mois, et dans la plupart des cas pendantun an. L’hypomagnésémie peut se manifester par des signes cliniques gravestels que fatigue, tétanie, bouffées délirantes, convulsions, sensationsver­tigineuses, arythmie ventriculaire mais elle peut débuter de façoninsidieuse et passer inaperçue. Chez la plupart des patients,l’hy­pomagnésémie s’est améliorée après supplémentation en magnésiumet arrêt de l'IPP.

Chez les patients nécessitant un traitement prolongé ou en casd’association des IPP avec de la digoxine ou avec des médicaments pouvantinduire une hypomagnésémie (par exemple des diurétiques), un dosage du tauxde magnésium sanguin doit être envisagé par les professionnels de santéavant de commencer le traitement par l’IPP puis régulièrement pendant letraitement.

Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier s’ils sont utilisésà fortes doses et sur une durée prolongée (> 1 an), peuvent augmentermodérément le risque de fracture de la hanche, du poignet et des vertèbres,prin­cipalement chez les patients âgés ou en présence d'autres facteurs derisque identifiés. Des études observationnelles suggèrent que les inhibiteursde la pompe à protons peuvent augmenter le risque global de fracture de 10 à40%. Cette augmentation peut être en partie due à d’autres facteurs derisque. Les patients présentant un risque d'ostéoporose doivent être pris encharge conformément aux recommandations en vigueur et recevoir un apportapproprié en vitamine D et en calcium.

Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à des cas très raresde LECS. Si des lésions se développent, notamment sur les zones cutanéesexposées au soleil, et si elles s’accompagnent d’arthralgie, le patientdoit consulter un médecin rapidement et le professionnel de la santé doitenvisager d'arrêter ESOMEPRAZOLE ARROW LAB. La survenue d’un LECS aprèstraitement par un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque deLECS avec d'autres inhibiteurs de la pompe à protons.

L'administration concomitante d'ésoméprazole et d’atazanavir n'est pasrecommandée (voir rubrique 4.5). Si l'association de l'atazanavir avec uninhibiteur de la pompe à proton est jugée indispensable, une surveillancecli­nique étroite est recommandée associée à une augmentation de la dosed'atazanavir à 400 mg avec 100 mg de ritonavir, une dose maximale de 20 mgd'ésoméprazole ne doit pas être dépassée.

L’ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Au début ou à la fin d'untraitement avec l'ésoméprazole, le risque d'interactions avec les produitsmétabolisés par le CYP2C19 doit être envisagé. Une interaction entre leclopidogrel et l'oméprazole a été observée (voir rubrique 4.5). Lapertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par précaution,l'u­tilisation concomitante d'ésoméprazole et de clopidogrel doit êtredéconseillée.

En cas de prescription d'un traitement d'ésoméprazole à la demande,l'impact sur les interactions avec d'autres médicaments doit être pris enconsidération en raison des fluctuations des concentrations plasmatiques del'ésoméprazole (voir rubrique 4.5).

Une augmentation du taux de Chromogranine A (CgA) peut interférer avec lestests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines. Pour évitercette interférence, le traitement par ESOMEPRAZOLE ARROW LAB doit êtreinterrompu au moins 5 jours avant de mesurer le taux de CgA (voir rubrique5.1). Si les taux de CgA et de gastrine ne se sont pas normalisés après lamesure initiale, les mesures doivent être répétées 14 jours aprèsl’arrêt du traitement par inhibiteur de la pompe à protons.

En raison de la présence de saccharose, l’utilisation de ce médicamentest déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose,un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose ou un déficit ensucrase-isomaltase.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimégastro-résistant, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sanssodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Inhibiteurs de protéase

Des interactions entre l'oméprazole et certains inhibiteurs de protéasesont été rapportées. L'importance clinique et le mécanisme de cesinteractions ne sont pas toujours connus. L'augmentation du pH gastriqueobservée lors d'un traitement par oméprazole peut modifier l'absorption desinhibiteurs de protéases. Il existe d'autres mécanismes d'interactions qui sefont via l'inhibition du CYP 2C19.

Pour l'atazanavir et le nelfinavir, une diminution des concentration­splasmatiques a été rapportée lorsqu'ils sont associés à l'oméprazole ;l'administration concomitante d'oméprazole et de ces médicaments n'est doncpas recommandée. L'oméprazole (40 mg en une prise par jour) administré enassociation avec l'atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg, chez desvolontaires sains, a entraîné une diminution substantielle des concentration­splasmatiques d'atazanavir (approximativement une diminution de 75 % de l'ASC,Cmax et Cmin). L'augmentation de la posologie de l'atazanavir à 400 mg n'a pascompensé l'effet de l'oméprazole sur les concentrations plasmatiques del'atazanavir.

L'association d'oméprazole (20 mg une fois par jour) avec l'atazanavir400 mg/ritonavir 100 mg chez des volontaires sains a diminuéapproxi­mativement de 30 % l'exposition à l'atazanavir en comparaison àl'exposition observée avec l'atazanavir 300 mg/ ritonavir 100 mg une fois parjour administré seul. L'association d'oméprazole (40 mg une fois par jour), adiminué de 36–39 % les moyennes des ASC, Cmax et Cmin du nelfinavir et de75–92 % les moyennes des ASC, Cmax et Cmin de son métabolitephar­macologiquement actif M8. Du fait de la similarité des effetspharmaco­dynamiques et des propriétés pharmacocinétiques de l'oméprazole etde l'ésoméprazole, une administration concomitante d'ésoméprazole etd'atazanavir n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4), et une administration­concomitante d'ésoméprazole et de nelfinavir est contre-indiquée (voirrubrique 4.3).

Pour le saquinavir (en association avec le ritonavir), une augmentation de laconcentration plasmatique (80–100 %) a été rapportée en association avecl'oméprazole (40 mg une fois par jour). Un traitement avec l'oméprazole20 mg une fois par jour n'a pas modifié l'exposition au darunavir (associé auritonavir), ni celle à l'amprenavir (associé au ritonavir).

Un traitement avec l'ésoméprazole 20 mg une fois par jour n'a pas modifiél'exposition à l'amprenavir (associé ou non au ritonavir). Un traitement avecl'oméprazole 40 mg n'a pas modifié l'exposition au lopinavir (associé auritonavir).

Méthotrexate

Une augmentation des concentrations de méthotrexate a été observée chezcertains patients en cas d’administration concomitante de méthotrexate avecles inhibiteurs de la pompe à protons (IPP). Lors de l’administration defortes doses de méthotrexate, un arrêt provisoire du traitement parésoméprazole peut être nécessaire.

Tacrolimus

L'administration concomitante d'ésoméprazole conduit à une augmentationdes concentrations sériques de tacrolimus. Une surveillance renforcée desconcentrations du tacrolimus et de la fonction rénale (clairance de lacréatinine) doit être réalisée, et la dose de tacrolimus est ajustée sinécessaire.

Médicaments dont l’absorption est dépendante du pH

L’inhibition de l’acide gastrique au cours du traitement avecl’ésoméprazole et d’autres IPP pourrait diminuer ou augmenterl’ab­sorption de médicaments si celle-ci est dépendante du pH gastrique.

Comme avec les autres médicaments qui diminuent l’acidité intragastriqu­e,l’absorption de certains médicaments, tels que le kétoconazole,l’i­traconazole et l’erlotinib peut être diminuée alors que l’absorptionde médicaments tels que la digoxine peut augmenter pendant le traitement parésoméprazole. Un traitement concomitant avec de l’oméprazole (20 mg parjour) et de la digoxine chez des sujets sains a augmenté la biodisponibilitéde la digoxine de 10 % (jusqu’à 30 % chez deux des dix sujets). Latoxicité de la digoxine a été rarement rapportée. Cependant une attentionparti­culière doit être portée lorsque l’ésoméprazole est donné à fortesdoses chez des patients âgés. La surveillance thérapeutique de la digoxinedoit donc être renforcée.

Médicaments métabolisés par le CYP2C19

L'ésoméprazole inhibe le CYP2C19, principal enzyme de métabolisation del'ésoméprazole. De ce fait, lors d'une administration concomitante avec desmédicaments métabolisés par le CYP2C19, tels que le diazépam, le citalopram,l'i­mipramine, la clomipramine, la phénytoïne, etc…, les concentration­splasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées et une réduction desdoses peut être nécessaire. Ceci doit être particulièrement pris en comptelorsque l'ésoméprazole est prescrit pour un traitement à la demande.

Diazépam

Une administration concomitante de 30 mg d'ésoméprazole entraîne unediminution de 45 % de la clairance du diazépam, métabolisé par leCYP2C19.

Phénytoïne

L'administration concomitante de 40 mg d'ésoméprazole conduit à uneaugmentation de 13 % des concentrations plasmatiques de phénytoïne chez lespatients épileptiques. Il est recommandé de surveiller les concentration­splasmatiques de la phénytoïne lors de la mise en œuvre ou à l'arrêt dutraitement avec l'ésoméprazole.

Voriconazole

L'oméprazole (à la dose de 40 mg en une prise par jour) a entraîné uneaugmentation des concentrations plasmatiques de voriconazole (un substrat duCYP2C19), avec Cmax et AUCτ augmentés respectivement de 15 et 41 %.

Cilostazol

Comme l’oméprazole, l’ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Dansune étude en cross over, l'oméprazole, administré à la dose de 40 mg à dessujets sains a augmenté la Cmax et l'ASC du cilostazol de 18 % et 26 %respectivement, et de l'un de ses métabolites actifs de 29 % et 69 %respectivement.

Cisapride

Chez les volontaires sains, l'administration concomitante de 40 mgd'ésoméprazole conduit à une augmentation de 32 % de l'aire sous la courbedes concentrations plasmatiques (ASC) et à une prolongation de 31 % de lademi-vie d'élimination (t1/2) sans augmentation significative du picplasmatique du cisapride. La légère prolongation de l'espace QTc observéeaprès administration du cisapride seul n'est pas majorée lors del'administration concomitante du cisapride avec l'ésoméprazole. (voirrubrique 4.4).

Warfarine

Un essai clinique a montré que lors de l'administration de 40 mgd'ésoméprazole chez les patients traités par warfarine, les temps decoagulation restent dans les valeurs normales.

Cependant depuis la mise sur le marché, quelques cas d'élévation de l'INRcliniquement significatifs ont été rapportés lors d'un traitementcon­comitant. Une surveillance est recommandée à l'initiation et à la fin dutraitement concomitant de l'ésoméprazole avec la warfarine ou d'autresdérivés coumariniques.

Clopidogrel

Les résultats des études menées chez des sujets sains ont montré uneinteraction pharmacocinétique (PK)/pharmaco­dynamique (PD) entre leclopidogrel (dose de charge de 300 mg/75 mg par jour en dose d’entretien) etl’ésoméprazole (40 mg par jour par voie orale) conduisant à une diminutionde 40% en moyenne de l’exposition du métabolite actif du clopidogrel etentraînant une diminution de l’inhibition maximale de l’agrégationpla­quettaire (induite par l’ADP) de 14% en moyenne.

Dans une étude menée chez des sujets sains, il y avait une diminution del’exposition de presque 40% du métabolite actif du clopidogrel, quand leclopidogrel était donné en association avec une dose fixe combinéed’éso­méprazole de 20 mg et d’AAS de 81 mg par rapport au clopidogrelseul. Cependant, les niveaux maximums des inhibitions de l’agrégationpla­quettaire (induite par l’ADP) chez ces sujets ont été similaires dans legroupe clopidogrel et le groupe clopidogrel + l’association (ésoméprazole+ A­SA).

Des données contradictoires sur les conséquences cliniques de cetteinteraction pharmacocinétique (PK)/pharmaco­dynamique (PD) en termes desurvenue d’événements cardiovasculaires majeurs ont été rapportées dansdes études observationnelles et cliniques.

Par mesure de précaution, l'utilisation concomitante de clopidogrel doitêtre déconseillée.

Amoxicilline et quinidine

L'ésoméprazole n'a pas d'effet cliniquement significatif sur lapharmacocinétique de l'amoxicilline ou de la quinidine.

Naproxène ou rofécoxib

Des études à court terme évaluant l'administration concomitanted'é­soméprazole avec du naproxène ou du rofécoxib n'ont pas montréd'interaction pharmacocinétique cliniquement significative.

Médicaments qui inhibent le CYP2C19 et/ou CYP3A4

L'ésoméprazole est métabolisé par le CYP2C19 et le CYP3A4.

L'administration concomitante d'ésoméprazole avec un inhibiteur du CYP3A4,la clarithromycine (500 mg deux fois par jour) conduit à un doublement del'aire sous la courbe (ASC) de l'ésoméprazole.

L'administration concomitante d'ésoméprazole et d'un inhibiteur combiné duCYP2C19 et du CYP3A4, peut entraîner une augmentation de plus du double du Cmaxet l'ASC de l'ésoméprazole.

Le voriconazole, inhibiteur des CYP2C19 et CYP3A4 a entraîné uneaugmentation de l'AUCτ de l'oméprazole de 280 %.

Un ajustement systématique de la dose de l'ésoméprazole n'est pasnécessaire dans l'une ou l'autre de ces situations.

Cependant, un ajustement de la dose doit être envisagé chez les patientsayant une insuffisance hépatique sévère, et si un traitement au long coursest indiqué.

Médicaments qui induisent par le CYP2C19 et/ou CYP3A4

Des médicaments connus pour induire le CYP2C19 ou le CYP3A4 ou les deux(comme la rifampicine et le millepertuis) peuvent conduire à une diminution destaux sériques d’ésoméprazole par augmentation du métabolisme del’ésoméprazole.

Les études d’interactions ont uniquement été réalisées chez lesadultes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données cliniques lors de grossesses exposées avec l’ésoméprazolesont insuffisantes. Les données issues d'études épidémiologiques sur unnombre élevé de grossesses exposées à l'oméprazole, mélange racémique,n'ont révélé aucun effets malformatifs ni fœtotoxiques. Les études chezl'animal avec l'ésoméprazole n'ont révélé aucun effet direct ou indirectmalformatif ou fœtotoxique. Les études chez l'animal avec le mélangeracémique n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects quant àla grossesse, l'accouchement ou le développement postnatal. Ce médicament doitêtre prescrit avec précaution au cours de la grossesse.

Une quantité modérée de données sur les femmes enceintes (entre300–1 000 sur les résultats de la grossesse) indique l'absence de toxicitémalfor­mative ou foeto/néonatale de l'ésoméprazole.

Des études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ouindirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

L'excrétion dans le lait maternel de l'ésoméprazole n'est pas connue. Iln'y a pas d'étude chez la femme allaitante. On manque d'informations sur leseffets de l'ésoméprazole chez les nouveau-nés/nourrissons. Des études chezles femmes qui allaitent ont été réalisées. Par conséquent,l’é­soméprazole ne doit pas être utilisé au cours de l'allaitement.

Des études chez l'animal avec le mélange racémique d’oméprazolead­ministré par voie orale n’ont révélé aucun effet sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'ésoméprazole a une influence mineure sur l'aptitude à conduire ou àutiliser des machines. Les effets indésirables tels que des vertiges (peufréquent) et une vision floue (rare) a été rapportée (voir rubrique 4.8). Siles patients concernés ne doivent pas conduire ou utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Maux de tête, douleurs abdominales, diarrhée et des nausées sont parmi leseffets indésirables qui ont été les plus fréquemment rapportés dans lesessais cliniques (et aussi lors de l'utilisation post-AMM). En outre, le profilde sécurité est similaire pour les différentes formulations, les indicationsde traitement, les groupes d'âge et populations de patients. Aucunes réactionsindé­sirables dose-dépendants ont été identifiés.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés ou suspectés au coursdes essais cliniques de l'ésoméprazole et depuis sa mise sur le marché. Aucundes effets n'a été dose-dépendant. Les effets indésirables sont classés parfréquence (très fréquent ≥ 1/10; fréquent > 1/100 à < 1/10), peufréquent (≥ 1/1 000 à <1/100), rare ≥ 1/10 000 à < 1/1 000,très rare < 1/10 000); indéterminée (ne peut pas être estimée à partirdes données disponibles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr..

4.9. Surdosage

A ce jour, l'expérience relative à un surdosage volontaire est trèslimitée. Les symptômes décrits lors d'une prise de 280 mg sont dessymptômes gastro-intestinaux et des signes de fatigue. Des doses uniques de80 mg par jour ont été bien tolérées. Il n'existe pas d'antidotespé­cifique connu. L'ésoméprazole est fortement lié aux protéinesplas­matiques et donc n'est pas aisément dialysable. En cas de surdosage, letraitement sera symptomatique et visera à préserver les fonctions vitales.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmaco-thérapeutique : médicament pour les troubles liés àl’acidité, inhibiteur de la pompe à protons, code ATC : A02BC05.

L'ésoméprazole est l'isomère S de l'oméprazole, il réduit lasécrétion d’acide gastrique par un mécanisme d'action très ciblé. C'estun inhibiteur spécifique de la pompe à acide au niveau de la cellulepariétale. Les isomères R et S de l'oméprazole ont une activitépharma­codynamique similaire.

L'ésoméprazole est une base faible. Il se concentre et prend sa formeactive dans le milieu très acide du canalicule sécrétoire de la cellulepariétale où il inhibe l'enzyme H+, K±ATPase – la pompe à protons – etinhibe les sécrétions acides basales et stimulées.

Après administration orale de 20 mg ou 40 mg d'ésoméprazole, l'effet semanifeste dans l’heure. Au cours d’administrations répétées pendant5 jours d’une dose quotidienne de 20 mg d’ésoméprazole, la moyenne dupic d’acide obtenu après stimulation par la pentagastrine diminue de 90 %quand on le mesure 6–7 heures après la prise au 5ème jour.

Après 5 jours, une dose orale de 20 mg et 40 mg d'ésoméprazole assureun pH intragastrique supérieur à 4 pendant en moyenne respectivement13 heures et 17 heures sur une période de 24 heures chez les patientssouffrant de reflux gastro-œsophagien symptomatique. La proportion de patientsdont le pH intra-gastrique s’est maintenu au-dessus de 4, pendant au moins 8,12 et 16 heures après une prise de 20 mg d’ésoméprazole estrespectivement de 76 %, 54 % et 24 %. Avec une dose de 40 mg, lesproportions correspondantes étaient de 97 %, 92 % et 56 %.

En prenant l'aire sous la courbe comme paramètre supposé de laconcentration plasmatique, on peut établir une relation entre l'inhibition dela sécrétion acide et l’exposition.

La cicatrisation de l'œsophagite par reflux avec l'ésoméprazole 40 mg estobtenue chez environ 78 % des patients après 4 semaines de traitement et chez93 % des patients après 8 semaines de traitement.

Une semaine de traitement par 2 × 20 mg d’ésoméprazole/jour et desantibiotiques appropriés éradique avec succès l’Helicobacter pylori dans90 % des cas environ.

Après le traitement d'éradication d'une semaine, il n'est pas nécessairede prescrire une monothérapie par anti sécrétoires pour guérir efficacementl’ul­cère et pour faire disparaitre les symptômes en cas d'ulcèresduodénaux non compliqués.

Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée versusplacebo, les patients avec un ulcère peptique hémorragique confirmé parendoscopie et caractérisé comme Forrest Ia, Ib, IIa ou IIb (respectivement9 %, 43 %, 38 % et 10 %) ont été randomisés pour recevoir soitl’ésoméprazole en solution pour perfusion (n = 375) soit le placebo (n =389). Suite à une hémostase endoscopique, les patients ont reçu soit uneperfusion intraveineuse de 80 mg d’ésoméprazole sur une période de30 minutes suivie par une perfusion continue de 8 mg par heure ou un placebopendant 72 heures. Après la période initiale de 72 heures, tous les patientsont reçu en posologie ouverte 40 mg d’ésoméprazole par voie orale pendant27 jours pour la suppression acide. La fréquence de récidives hémorragiquesdans les 3 jours était de 5,9 % dans le groupe traité par l’ésoméprazole­comparativement à 10,3 % pour le groupe placebo. Trente (30) jours après letraitement, la fréquence de récidives hémorragiques dans le groupe traitépar l’ésoméprazole comparativement au groupe placebo était de 7,7 % versus13,6 %.

Au cours d’un traitement par anti-sécrétoires, le taux de gastrinesérique augmente en réponse à la diminution de la sécrétion acide. CgAaugmente aussi en raison de la diminution de l’acidité gastrique. Le taux deCgA accrue peut interférer avec les études menées sur les tumeursneuroen­docrines. D’après les données publiées, la prise d’inhibiteurs dela pompe à protons devrait être interrompue entre 5 jours et 2 semainesavant de mesurer le taux de CgA. Le but est de permettre un retour à la normaledes taux de CgA qui auraient été artificiellement augmentés par la prised’IPP. Un nombre élevé de cellules ECL, susceptibles d’avoir un rapportavec les niveaux élevés de gastrine sérique, a été observé chez desenfants et adultes traités au long cours avec l'ésoméprazole. Les résultatssont considérés comme étant sans importance clinique. Au cours de traitementspro­longés par les anti-sécrétoires, on a rapporté une légère augmentationdes cas de kystes glandulaires gastriques. Ces modifications sont uneconséquence physiologique de la forte inhibition de la sécrétion acide. Ellessont bénignes et semblent être réversibles.

Une réduction de l’acidité gastrique causée par quelque moyen que cesoit, y compris des inhibiteurs de la pompe à protons, augmente le nombre debactéries que l’on trouve normalement dans le tractus gastro-intestinal.

Le traitement par inhibiteurs de la pompe à protons peut conduire à unrisque légèrement accru d’infections gastro-intestinales telles que lesinfections par Salmonella, et Campylobacter, chez les patients hospitalisés,une éventuelle infection par Clostridium difficile également.

Dans deux études versus ranitidine, comme comparateur actif,l’ésomé­prazole s’est révélé meilleur dans la cicatrisation des ulcèresgastriques chez les patients utilisant des AINS, y compris les AINSCOX-2 sélectifs.

Dans deux études versus placebo comme comparateur, l’ésoméprazoles’est montré meilleur dans la prévention des ulcères gastriques etduodénaux chez les patients traités par des AINS (âgés de plus de 60 anset/ou souffrant d’un ulcère antérieur), y compris les AINSCOX-2 sélectifs.

Dans une étude chez des patients pédiatriques (âgés de moins de 1 an à17 ans) atteints de RGO et recevant un traitement par IPP à long terme, 61 %des enfants ont développé des niveaux faibles d’hyperplasie des cellules ECLsans signification clinique connue et sans développement de la gastriteatrophique ou de tumeurs carcinoïdes.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'ésoméprazole est instable en milieu acide, il devra être administré parvoie orale sous forme de granules gastro-résistants. In vivo, la conversion enisomère R est négligeable. L'absorption de l'ésoméprazole est rapide, le picplasmatique apparait approximativement 1–2 heures après la prise. Labiodisponibilité absolue est de 64 % après une seule dose de 40 mg etaugmente jusqu’à 89 % après des administrations répétées d’une doseunique journalière. Les valeurs correspondantes pour 20 mg d’ésoméprazolesont respectivement 50 % et 68 %. La prise d'aliments retarde et diminuel'absorption de l'ésoméprazole bien que cela n'ait pas d'influencesig­nificative sur l'effet anti-sécrétoire de l'ésoméprazole.

Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre chez le sujet sainest d'environ 0,22 l/kg. La liaison de l'ésoméprazole aux protéinesplas­matiques est de 97 %.

L'ésoméprazole est complètement métabolisé par le système cytochromeP450 (CYP).

La majeure partie du métabolisme de l’ésoméprazole dépend de l'enzymepolymor­phique CYP2C19 responsable de la formation des métabolites hydroxy- etdéméthylé de l'ésoméprazole. La partie restante dépend d’une autreenzyme isoforme spécifique, le CYP3A4, responsable de la formation del’ésoméprazole-sulfone, métabolite majeur dans le plasma.

Les paramètres mentionnés ci-dessous représentent principalement le profilpharmaco­cinétique de patients, métaboliseurs rapides, dont l’enzyme CYP2C19est fonctionnelle.

La clairance totale plasmatique est de 17 l/h après une dose unique et de9 l/h après des administrations répétées.

La demi-vie plasmatique d'élimination est d'environ 1,3 h aprèsadministration répétée d'une dose unique journalière. L'ésoméprazole estéliminé totalement du plasma entre deux administrations sans tendance àl'accumulation lors d'une prise par jour.

Les principaux métabolites de l'ésoméprazole n'ont pas d'effet sur lasécrétion gastrique acide. Environ 80 % d'une dose d'ésoméprazole­administré par voie orale sont éliminés sous forme de métabolites dans lesurines, le reste étant retrouvé dans les fèces. Moins de 1 % de la moléculemère est retrouvé dans les urines.

La pharmacocinétique de l'ésoméprazole a été étudiée pour des dosesallant jusqu'à 40 mg deux fois par jour. L'aire sous la courbe (ASC) desconcentrations plasmatiques en fonction du temps augmente avec desadministrations répétées d'ésoméprazole. Cette augmentation dépend de ladose et se traduit par une augmentation de l’ASC plus que proportionnelle àla dose après administrations répétées. Cette dépendance par rapport autemps et à la dose est due à la diminution du métabolisme de premier passageet de la clairance systémique, vraisemblablement attribuable à une inhibitionde l’enzyme CYP2C19 par l’ésoméprazole et/ou son métabolite sulfoné.

Métaboliseurs lents

A peu près 2,9 ± 1,5 % de la population ont un déficit en enzymefonctionnelle CYP2C19 et sont appelés métaboliseurs lents. Dans ces casindividuels, le métabolisme de l'ésoméprazole consiste probablementprin­cipalement en une catalyse par le CYP3A4. Après des doses répétées de40 mg d'ésoméprazole une fois par jour, la majeure partie de l'aire sous lacourbe (ASC) des concentrations plasmatiques en fonction du temps estapproximati­vement 100 % plus élevée chez les métaboliseurs lents que chezles sujets dont l’enzyme CYP2C19 est fonctionnelle (métaboliseurs rapides).Les concentrations du pic plasmatique sont en moyenne augmentées de 60 %environ.

Ces observations sont sans conséquence pour la posologie del'ésoméprazole.

Sexe

Après administration d'une dose unique de 40 mg d'ésoméprazole, lamoyenne de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques est d'environ30 % supérieure chez la femme comparativement à l'homme. Aucune différenceentre les sexes n'a été observée après administrations répétéesquoti­diennes d'ésoméprazole. Ces observations n'ont pas de conséquence sur laposologie de l'ésoméprazole.

En cas de dysfonctionnement hépatique léger à modéré, le métabolisme del’ésoméprazole peut être perturbé. La vitesse de métabolisation estdiminuée en cas d’affection hépatique sévère, l’aire sous la courbe(ASC) des concentrations plasmatiques en fonction du temps d’ésoméprazoleest alors doublée. Il ne faut donc pas dépasser une dose maximale de 20 mgchez les patients atteints d’une affection hépatique sévère. On ne constateaucune tendance à l’accumulation de l’ésoméprazole ou de ses métabolitesprin­cipaux suite à une administration unique journalière.

On n’a réalisé aucune étude chez les patients dont la fonction rénaleest diminuée. On ne s’attend à aucune modification du métabolisme del’ésoméprazole chez les patients souffrant d’insuffisance rénale, étantdonné que le rein est responsable de l’excrétion des métabolitesd’é­soméprazole, mais non de celle du composé d’origine.

Le métabolisme de l'ésoméprazole n'est pas significativement modifié chezle sujet âgé (71–80 ans).

Adolescents (12–18 ans)

Après une administration répétée de doses de 20 mg et 40 mgd’ésomépra­zole, l’exposition totale (ASC) et le temps nécessaire pouratteindre la concentration plasmatique maximale en médicaments (tmax) chez lesenfants âgés de 12 à 18 ans étaient comparables à ceux observés chez lesadultes pour les deux doses d’ésoméprazole.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, degénotoxicité, et des fonctions de reproduction et de développement, n’ontpas révélé de risque particulier pour l’homme. Les effets indésirablessu­ivants n’ont pas été observés dans les études cliniques, mais ont étéconstatés chez des animaux soumis à des niveaux d’exposition semblables àceux utilisés pour l’homme et pourraient avoir une signification­clinique :

Des études de carcinogénicité menées chez le rat avec le mélangeracémique ont mis en évidence, dans l’estomac, une hyperplasie et descarcinoïdes des cellules ECL. Les effets gastriques observés chez le rat sontle résultat d’une hypergastrinémie continue et prononcée, secondaire à laréduction de la production d’acide gastrique, et sont observés après untraitement à long terme chez des rats traités par des inhibiteurs de lasécrétion gastrique acide.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Granules :

Dispersion de copolymère d’acide méthacrylique et d’acrylated’éthyle (1:1) à 30 pour cent. Talc, citrate de triéthyle, hypromellose3cPs, sphères de sucre, stéarate de magnésium, hydroxypropyl­cellulose,monos­téarate de glycerol 40–55, polysorbate 80.

Noyau du comprimé :

Cellulose microcristalline, povidone K29/32, macrogol 6000, crospovidone(type A), fumarate de stéaryle sodique.

Pelliculage du comprimé :

Hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol/PEG 400, oxyde de fer rouge(E172), oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après première ouverture du flacon : 6 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Plaquettes (OPA/Aluminium/PVC-Aluminium) : à conserver à une températurene dépassant pas 30°C.

Plaquettes (Aluminium/PVC/PVDC) : à conserver à une température nedépassant pas 30°C.

Flacons (PEHD) : à conserver à une température ne dépassantpas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons (PEHD) fermé avec une capsule (PEBD) contenant un dessicant.

Présentations : 30, 100, 250 ou 500 comprimés.

Plaquettes (Aluminium/Alu­minium) ou (Aluminium-PVC/PVDC).

Présentations : 7, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 ou140 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Administration par sonde gastrique

1. Placez le comprimé dans une seringue appropriée, remplissez-la de25 ml d'eau environ et laissez approximativement 5 ml d'air. Avec certainessondes, il sera nécessaire de disperser le comprimé dans 50 ml d'eau afind'éviter le colmatage de la sonde par les granules.

2. Agitez immédiatement la seringue jusqu'à désintégration ducomprimé.

3. Tenez la seringue avec l'embout vers le haut et vérifiez qu'il n'est pascolmaté.

4. Reliez la seringue à la sonde en la maintenant dans la positionmentionnée ci-dessus.

5. Agitez la seringue et placez-la avec l'embout vers le bas. Injectezimmédi­atement 5–10 ml dans la sonde. Retournez ensuite la seringue et agitez(la seringue doit être dirigée avec l'embout vers le haut pour éviter lecolmatage).

6. Tournez la seringue l'embout vers le bas et injectez immédiatement ànouveau 5 à 10 ml dans la sonde. Répétez cette opération jusqu'à ce quela seringue soit vide.

7. Remplissez la seringue avec 25 ml d'eau et laissez 5 ml d'air,répétez l'étape 5 si nécessaire afin d'éliminer tout sédiment dans laseringue. Avec certaines sondes, un volume de 50 ml d'eau est nécessaire.

Précautions particulières d’élimination

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 273 573 4 3 : 7 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 273 574 0 4 : 14 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 273 575 7 2 : 28 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 273 576 3 3 : 30 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 273 578 6 2 : 50 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 273 579 2 3 : 56 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 273 581 7 3 : 60 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 273 582 3 4 : 90 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 273 584 6 3 : 7 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PVDC).

· 34009 273 585 2 4 : 14 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PVDC).

· 34009 273 586 9 2 : 28 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PVDC).

· 34009 273 587 5 3 : 30 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PVDC).

· 34009 273 588 1 4 : 50 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PVDC).

· 34009 273 589 8 2 : 56 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PVDC).

· 34009 273 590 6 4 : 60 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PVDC).

· 34009 273 591 2 5 : 90 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PVDC).

· 34009 273 592 9 3 : 30 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 584 868 6 9 : 100 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 584 871 7 0 : 98 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 584 872 3 1 : 100 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 584 874 6 0 : 140 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 584 875 2 1 : 98 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PVDC).

· 34009 584 876 9 9 : 100 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PVDC).

· 34009 584 877 5 0 : 140 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PVDC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste II

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