ESOMEPRAZOLE EG LABO 20 mg, comprimé gastro-résistant - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ESOMEPRAZOLE EG LABO 20 mg, comprimé gastro-résistant

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Esoméprazole.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........20,00 mg

Sous forme d'ésoméprazole magnésium dihydraté.

Pour un comprimé gastro-résistant.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 6,14 mg desaccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé gastro-résistant.

Comprimé pelliculé, rose pâle, oblong, biconvexe.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Les comprimés d'ESOMEPRAZOLE EG LABO sont indiqués chez lesadultes dans:

Reflux gastro-œsophagien (RGO):

· traitement de l'œsophagite érosive par reflux ;

· traitement d'entretien et prévention des récidives après cicatrisationd'une œsophagite par reflux gastro-œsophagien ;

· traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO).

En association à une antibiothérapie appropriée, éradication deHelicobacter pylori pour cicatrisation de l'ulcère duodénal en cas d'infectionpar Helicobacter pylori et prévention de la récidive de l'ulcèregastro-duodénal en cas d'infection par Helicobacter pylori.

Patients chez lesquels un traitement anti-inflammatoire non stéroïdien(AINS) doit être poursuivi:

· cicatrisation des ulcères gastriques associés à la prise d'AINS ;

· prévention des ulcères gastro-duodénaux associés à la prise d'AINS,chez les patients à risque.

Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison.

· Les comprimés d’ESOMEPRAZOLE EG LABO sont indiqués chez lesadolescents à partir de l'âge de 12 ans pour :

Reflux gastro-œsophagien (RGO)

· traitement de l'œsophagite érosive par reflux ;

· traitement d'entretien et prévention des récidives après cicatrisationd'une œsophagite par reflux gastro-œsophagien ;

· traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO).

En association à des antibiotiques dans le traitement de l'ulcère duodénaldu à Helicobacter pylori.

4.2. Posologie et mode d'administration

Reflux gastro-œsophagien (RGO):

Traitement de l'œsophagite érosive par reflux

40 mg une fois par jour pendant 4 semaines.

Un traitement supplémentaire de 4 semaines est recommandé chez lespatients dont l'œsophagite n'est pas cicatrisée ou dont les symptômespersis­tent.

Traitement d'entretien et prévention des récidives après cicatrisationd'une œsophagite par reflux gastro-œsophagien

20 mg une fois par jour.

Traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien

· 20 mg une fois par jour chez les patients sans œsophagite. Si lessymptômes persistent après 4 semaines, des investigations complémentaires­peuvent être nécessaires. Chez l'adulte, après résolution symptomatique,E­SOMEPRAZOLE EG LABO 20 mg une fois par jour administré à la demande, enfonction des besoins, permet d'assurer le contrôle des récidivessympto­matiques. Chez les patients traités par un AINS, susceptibles dedévelopper un ulcère gastro-duodénal, l'administration à la demande n'estpas recommandée pour le contrôle ultérieur des symptômes.

En association à une antibiothérapie appropriée, éradication deHelicobacter pylori pour cicatrisation de l'ulcère duodénal en cas d'infectionpar Helicobacter pylori et prévention de la récidive de l'ulcèregastro-duodénal en cas d'infection par Helicobacter pylori: 20 mgd'ESOMEPRAZOLE EG LABO associé à amoxicilline 1 g et à clarithromycine500 mg, le tout deux fois par jour pendant 7 jours.

Cicatrisation des ulcères gastriques associés à la prise d'AINS

La dose habituelle est de 20 mg une fois par jour. La durée de traitementest de 4 à 8 semaines.

Prévention des ulcères gastro-duodénaux associés à la prise d'AINS chezles patients à risque

20 mg une fois par jour.

La dose initiale recommandée est de 40 mg deux fois par jour. La posologiedoit être ajustée individuellement et le traitement poursuivi aussi longtempsque nécessaire cliniquement. Sur la base des données cliniques disponibles, lamajorité des patients est contrôlée avec des doses entre 80 et 160 mgd'ésomé­prazole par jour. Pour des posologies supérieures à 80 mg par jour,la dose journalière devra être divisée et donnée en 2 prises.

Patients atteints d’une insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance­rénale.

En raison de l’expérience limitée chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale sévère, l’utilisation d’ESOMEPRAZOLE EG LABOdevra être prudente chez ces patients (voir rubrique 5.2).

Patients atteint d’une insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il convient de nepas dépasser la dose maximale de 20 mg d’ESOMEPRAZOLE EG LABO chez lespatients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).

Aucune adaptation posologique chez le sujet âgé.

Adolescents à partir de l'âge de 12 ans

Reflux gastro-oesophagien (RGO):

Traitement de l’œsophagite érosive par reflux

40 mg une fois par jour pendant 4 semaines.

Un traitement supplémentaire de 4 semaines est recommandé chez lespatients dont l’œsophagite n'est pas cicatrisée ou dont les symptômespersis­tent.

Traitement d'entretien et prévention des récidives après cicatrisationd'une œsophagite par reflux gastro-oesophagien

20 mg une fois par jour.

Traitement symptomatique du reflux gastro-oesophagien (RGO)

20 mg une fois par jour chez les patients sans œsophagite. Si lessymptômes persistent après 4 semaines, des investigations complémentaires­peuvent être nécessaires. Après résolution symptomatique, ESOMEPRAZOLE EGLABO 20 mg administré une fois par jour, permet d'assurer le contrôle desrécidives symptomatiques.

Traitement de l’ulcère duodénal dû à une infection par Helicobacterpy­lori :

Lors du choix des antibiotiques à utiliser, il conviendra de tenir comptedes recommandations officielles nationales, régionales et locales, concernantla résistance bactérienne, la durée du traitement (le plus souvent 7 jours,mais cette durée peut atteindre parfois 14 jours), et l’utilisationa­déquate de ces antibiotiques.

Le traitement devra être surveillé par un spécialiste.

La posologie recommandée est la suivante :

Les comprimés gastro-résistants d’ESOMEPRAZOLE EG LABO ne doivent pasêtre utilisés chez l’enfant de moins de 12 ans. Des formes pharmaceutiquesplus adaptées peuvent être disponibles.

Les comprimés doivent être avalés entiers avec une boisson. Ils ne doiventpas être mâchés ni croqués.

Chez les patients ayant des difficultés pour avaler, les comprimés peuventaussi être dispersés dans un demi-verre d’eau non gazeuse. Aucun autreliquide ne doit être utilisé car l’enrobage gastro-entérique peut êtredissous. Remuer jusqu’à délitement des comprimés et boire la solution avecles granules immédiatement ou dans les 30 minutes. Rincer le verre avec undemi-verre d’eau et le boire. Les granules ne doivent pas être mâchés nicroqués.

Pour les patients ne pouvant pas avaler, les comprimés peuvent êtredispersés dans de l’eau non gazeuse et administrés par sonde gastrique.

Il est important de s’assurer préalablement et minutieusement que la sondeet la seringue choisies sont appropriées.

Pour la préparation et l’administration par sonde gastrique, se reporterà la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, aux dérivés benzimidazolés ou àl’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

L'ésoméprazole ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec lenelfinavir (voir rubrique 4.5)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En présence de l’un des symptômes d’alarme suivants (tels que perte depoids importante et involontaire, vomissements répétés, dysphagie,héma­témèse ou méléna) ou en cas de suspicion ou de présence d’un ulcèregastrique, l’éventualité d’une lésion maligne doit être exclue carESOMEPRAZOLE EG LABO peut atténuer les symptômes et retarder lediagnostic.

Les patients recevant un traitement d’entretien (et ceux, plusparticulière­ment, traités pendant plus d’un an) doivent être suivisrégulière­ment.

Les patients ayant un traitement à la demande doivent être avertis de lanécessité de contacter leur médecin en cas de modification de leursymptomato­logie.

En cas de prescription de l’ésoméprazole pour une éradication deHelicobacter pylori, les interactions médicamenteuses possibles de tous lescomposants du traitement d’éradication doivent être prises enconsidération.

La clarithromycine est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et donc lescontre-indications et les interactions de la clarithromycine doivent êtreprises en compte lorsqu’un traitement d’éradication est pris concomitammentavec des médicaments métabolisés par le CYP3A4, tel que le cisapride.

Le traitement par IPP pourrait légèrement augmenter le risque d'infectionsgastro-intestinales dues à des germes tels que Salmonella et Campylobacter(voir rubrique 5.1).

Comme tous les médicaments visant à diminuer la sécrétion d’acidesgastriques, l’ésoméprazole peut diminuer l'absorption de la vitamine B12(cyanocoba­lamine) en raison de l'hypo-ou de l’achlorhydrie. Cela devra êtrepris en compte lors d’un traitement au long cours chez des patients ayant uneréserve en vitamine B12 diminuée ou des facteurs de risque entrainant ladiminution de l’absorption de la vitamine B12.

Des cas d’hypomagnésémies sévères ont été rapportés chez despatients traités par des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) tels quel'ésoméprazole pendant au moins trois mois, et dans la plupart des cas pendantun an. L’hypomagnésémie peut se manifester par des signes cliniques gravestels que fatigue, tétanie, bouffées délirantes, convulsions, sensationsver­tigineuses, arythmie ventriculaire mais elle peut débuter de façoninsidieuse et passer inaperçue. Chez la plupart des patients,l’hy­pomagnésémie s’est améliorée après supplémentation en magnésiumet arrêt de l'IPP.

Chez les patients nécessitant un traitement prolongé ou en casd’association des IPP avec de la digoxine ou avec des médicaments pouvantinduire une hypomagnésémie (par exemple des diurétiques), un dosage du tauxde magnésium sanguin doit être envisagé par les professionnels de santéavant de commencer le traitement par l’IPP puis régulièrement pendant letraitement.

Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier s’ils sont utilisésà fortes doses et sur une durée prolongée (> 1 an), peuvent augmentermodérément le risque de fracture de la hanche, du poignet et des vertèbres,prin­cipalement chez les patients âgés ou en présence d'autres facteurs derisque identifiés. Des études observationnelles suggèrent que les inhibiteursde la pompe à protons peuvent augmenter le risque global de fracture de 10 à40%. Cette augmentation peut être en partie due à d’autres facteurs derisque. Les patients présentant un risque d'ostéoporose doivent être pris encharge conformément aux recommandations en vigueur et recevoir un apportapproprié en vitamine D et en calcium.

L’association de l’ésoméprazole avec l’atazanavir n’est pasrecommandée (voir rubrique 4.5). Si l’association de l’atazanavir avec uninhibiteur de la pompe à proton est jugée indispensable, une surveillancecli­nique étroite est recommandée associée à une augmentation de la dosed’atazanavir à 400 mg avec 100 mg de ritonavir ; une dose maximale de20 mg d’ésoméprazole ne doit pas être dépassée.

L’ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Au début ou à la find’un traitement avec l’ésoméprazole, le risque d’interactions avec lesmédicaments métabolisés par le CYP2C19 doit être envisagé. Une interactionentre le clopidogrel et l’oméprazole a été observée (voir rubrique 4.5).La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par précaution,l’u­tilisation concomitante d’ésoméprazole et de clopidogrel doit êtredéconseillée.

En cas de prescription d’un traitement d’ésoméprazole à la demande,l’impact sur les interactions avec d’autres médicaments doit être pris enconsidération en raison des fluctuations des concentrations plasmatiques del’ésoméprazole (voir rubrique 4.5).

Saccharose

Ce médicament contient du saccharose. Ce médicament et contre-indiqué chezles patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome demalabsorption du glucose ou du galactose ou un déficit ensucrase-isomaltase.

Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à des cas trèsoccasionnels de LECS. Si des lésions se développent, notamment sur les zonescutanées exposées au soleil, et si elles s’accompagnent d’arthralgie, lepatient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doitenvisager d’arrêter l’oméprazole. La survenue d’un LECS aprèstraitement par un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque deLECS avec d’autres inhibiteurs de la pompe à protons.

Une augmentation du niveau de la CgA peut interférer lors des testsréalisés pour des tumeurs neuroendocrines. Pour éviter cette interférence,le traitement avec l’ésoméprazole doit être momentanément arrêté pendantau moins cinq jours avant les mesures de la CgA. Si les concentrations de CgA etde gastrine ne se sont pas normalisées après la mesure initiale, des mesuresdoivent être répétées 14 jours après l'arrêt du traitement parinhibiteurs de la pompe à protons.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Inhibiteurs de protéase

Des interactions entre l'oméprazole et certains inhibiteurs de protéasesont été rapportées. L'importance clinique et le mécanisme de cesinteractions ne sont pas toujours connus. L'augmentation du pH gastriqueobservée lors d’un traitement par oméprazole peut modifier l'absorption desinhibiteurs de protéases. Il existe d'autres mécanismes d'interactions qui sefont via l’inhibition du CYP 2C19. Pour l'atazanavir et le nelfinavir, unediminution des concentrations plasmatiques a été rapportée lorsqu’ils sontassociés à l'oméprazole ; l'administration concomitante d'oméprazole et deces médicaments n'est donc pas recommandée. L’oméprazole (40 mg en uneprise par jour) administré en association avec l’atazanavir 300 mg associéau ritonavir 100 mg, chez des volontaires sains, a entraîné une diminutionsub­stantielle des concentrations plasmatiques d’atazanavir (approximative­mentune diminution de 75 % de l’ASC, Cmax et Cmin). L’augmentation de laposologie de l’atazanavir à 400 mg n’a pas compensé l’effet del’oméprazole sur les concentrations plasmatiques de l’atazanavir.

L’association d’oméprazole (20 mg une fois par jour) avecl’atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg chez des volontaires sains a diminuéapproxi­mativement de 30% l’exposition à l’atazanavir en comparaison àl’exposition observée avec l’atazanavir 300 mg/ ritonavir 100 mg une foispar jour administré seul. L’association d’oméprazole (40 mg une fois parjour), a diminué de 36–39% les moyennes des ASC, Cmax et Cmin du nelfinaviret de 75–92% les moyennes des ASC, Cmax et Cmin de son métabolitephar­macologiquement actif M8.

Du fait de la similarité des effets pharmacodynamiques et des propriétésphar­macocinétiques de l’oméprazole et de l’ésoméprazole, uneadministration concomitante d’ésoméprazole et d’atazanavir n’est pasrecommandée (voir rubrique 4.4), et une administration concomitanted’é­soméprazole et de nelfinavir est contre-indiquée (voirrubrique 4.3).

Pour le saquinavir (en association avec le ritonavir), une augmentation de laconcentration plasmatique (80–100%) a été rapportée en association avecl’oméprazole (40 mg une fois par jour). Un traitement avec l’oméprazole20 mg une fois par jour n’a pas modifié l’exposition au darunavir(associé au ritonavir), ni celle à l’amprenavir (associé au ritonavir).

Un traitement avec l’ésoméprazole 20 mg une fois par jour n’a pasmodifié l’exposition à l’amprenavir (associé ou non au ritonavir). Untraitement avec l’oméprazole 40 mg une fois par jour n’a pas modifiél’exposition au lopinavir (associé au ritonavir).

Methotrexate

Une augmentation des concentrations de méthotrexate a été observée chezcertains patients en cas d’administration concomitante de méthotrexate avecles inhibiteurs de la pompe à protons (IPP). Lors de l’administration defortes doses de méthotrexate, un arrêt provisoire du traitement parésoméprazole peut être nécessaire.

Tacrolimus

Une augmentation des concentrations sériques de tacrolimus a été observéelors d’une administration concomitante avec l’ésoméprazole. Unesurveillance renforcée des concentrations de tacrolimus ainsi que de lafonction rénale (clairance de la créatinine) doit être effectuée, et laposologie du tacrolimus doit être ajustée si nécessaire.

Médicaments dont l’absorption est dépendante du pH

L’inhibition de l’acidité gastrique au cours du traitement avecl’ésoméprazole et d’autres IPP pourrait diminuer ou augmenterl’ab­sorption de médicaments si celle-ci est dépendante du pH gastrique.

Comme avec les autres médicaments qui diminuent l’acidité intragastriqu­e,l’absorption de certains médicaments, tels que le kétoconazole,l’i­traconazole et l’erlotinib peut être diminuée alors que l’absorptionde médicaments tels que la digoxine peut augmenter pendant le traitement parésoméprazole. Un traitement concomitant avec de l’oméprazole (20 mg parjour) et de la digoxine chez des sujets sains a augmenté la biodisponibilitéde la digoxine de 10 % (jusqu’à 30 % chez deux des dix sujets). Latoxicité de la digoxine a été rarement rapportée. Cependant une attentionparti­culière doit être portée lorsque l’ésoméprazole est donné à fortesdoses chez des patients âgés. La surveillance thérapeutique de la digoxinedoit donc être renforcée.

Médicaments métabolisés par le CYP2C19

L’ésoméprazole inhibe le CYP2C19, principal enzyme de métabolisation del’ésoméprazole. De ce fait, lors d’une administration concomitante avecdes médicaments métabolisés par le CYP2C19, tels que le diazépam, lecitalopram, l’imipramine, la clomipramine, la phénytoïne, etc…, lesconcentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées et uneréduction des doses peut être nécessaire. Ceci doit être particulièremen­tpris en compte lorsque l’ésoméprazole est prescrit pour un traitement à lademande.

Diazépam

Une administration concomitante de 30 mg d’ésoméprazole entraîne unediminution de 45 % de la clairance du diazépam, métabolisé par leCYP2C19.

Phénytoïne

L’administration concomitante de 40 mg d’ésoméprazole conduit à uneaugmentation de 13 % des concentrations plasmatiques de phénytoïne chez lespatients épileptiques. Il est recommandé de surveiller les concentration­splasmatiques de la phénytoïne lors de la mise en oeuvre ou à l’arrêt dutraitement avec l’ésoméprazole.

Voriconazole

L’oméprazole (à la dose de 40 mg en une prise par jour) a entraîné uneaugmentation des concentrations plasmatiques de voriconazole (un substrat duCYP2C19), avec Cmax et ASCt augmentés respectivement de 15 et 41 %.

Cilostazol

Comme l’oméprazole, l’ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Dansune étude en cross over, l'oméprazole, administré à la dose de 40 mg à dessujets sains a augmenté la Cmax et l'ASC du cilostazol de 18% et 26%respectivement, et de l'un de ses métabolites actifs de 29% et 69%respectivement.

Cisapride

Chez les volontaires sains, l’administration concomitante de 40 mgd’ésoméprazole et de cisapride conduit à une augmentation de 32 % del’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) et à uneprolongation de 31 % de la demi-vie d’élimination (t1/2) sans augmentationsig­nificative du pic plasmatique du cisapride. La légère prolongation del’espace QTc observée après administration du cisapride seul n’est pasmajorée lors de l’administration concomitante du cisapride avecl’ésoméprazole (voir rubrique 4.4).

Warfarine

Un essai clinique a montré que lors de l’administration de 40 mgd’ésoméprazole chez les patients traités par warfarine, les temps decoagulation restent dans les valeurs normales. Cependant depuis la mise sur lemarché, quelques cas d’élévation de l’INR cliniquement significatifs ontété rapportés lors d’un traitement concomitant. Une surveillance estrecommandée à l’initiation et à la fin du traitement concomitant del’ésoméprazole avec la warfarine ou d’autres dérivés coumariniques.

Clopidogrel

Les résultats d’études chez des sujets sains ont montré une interactionphar­macocinétique (PK)/ pharmacodynamique (PD) entre le clopidogrel (dose decharge de 300 mg/ dose de maintenance 75 mg par jour) et l’ésoméprazole(40 mg/jour par voie orale), entraînant une diminution d’environ 40% del'exposition au métabolite actif du clopidogrel et une diminution d’environ14% de l'inhibition maximale de l’agrégation plaquettaire (induite parl'ADP).

Dans une étude chez des sujets sains, une diminution de l’expositiond’en­viron 40% du métabolite actif du clopidogrel a été observée lors de laprise d’une association fixe d’ésoméprazole 20 mg et d’acideacétyl­salicylique (AAS) 81 mg avec du clopidogrel en comparaison avec leclopidogrel seul. Cependant, les niveaux maximum d’inhibition del’agrégation plaquettaire (induite par l’ADP) chez ces patients étaientidentiques dans le groupe clopidogrel et le groupe clopidogrel + associationfixe (ésoméprazole + acide acétylsalicylique).

Des données contradictoires sur les conséquences cliniques d'uneinteraction PK/PD de l'ésoméprazole en termes d'événements cardiovascula­iresmajeurs ont été observées à partir d’études à la fois observationnelleset cliniques. Par mesure de précaution, une utilisation concomitante declopidogrel doit être déconseillée.

Amoxicilline et quinidine

L’ésoméprazole n’a pas d’effet cliniquement significatif sur lapharmacocinétique de l’amoxicilline ou de la quinidine.

Naproxène ou rofécoxib

Des études à court terme évaluant l’administration concomitanted’é­soméprazole avec du naproxène ou du rofécoxib n’ont pas montréd’interaction pharmacocinétique cliniquement significative.

Médicaments qui inhibent le CYP2C19 et/ou le CYP3A4

L’ésoméprazole est métabolisé par le CYP2C19 et le CYP3A4.

L’administration concomitante d’ésoméprazole avec un inhibiteur duCYP3A4, la clarithromycine (500 mg deux fois par jour) conduit à un doublementde l’aire sous la courbe (ASC) de l’ésoméprazole.

L’administration concomitante d’ésoméprazole et d’un inhibiteurcombiné du CYP2C19 et du CYP3A4, peut entraîner une augmentation de plus dudouble du Cmax et l’ASC de l’ésoméprazole.

Le voriconazole, inhibiteur des CYP2C19 et CYP3A4 a entraîné uneaugmentation de ASCt de l’oméprazole de 280 %.

Un ajustement systématique de la dose de l’ésoméprazole n’est pasnécessaire dans l’une ou l’autre de ces situations.

Cependant, un ajustement de la dose doit être envisagé chez les patientsayant une insuffisance hépatique sévère, et si un traitement au long coursest indiqué.

Des médicaments connus pour induire le CYP2C19 ou le CYP3A4 ou les deux(comme la rifampicine et le millepertuis) peuvent conduire à une diminution destaux sériques d’ésoméprazole par augmentation du métabolisme del’ésoméprazole.

Les études d’interactions ont uniquement été réalisées chez lesadultes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données cliniques lors de grossesses exposées à ESOMEPRAZOLE EG LABOsont insuffisantes. Les données issues d'études épidémiologiques sur unnombre élévé de grossesses exposées à l'oméprazole, mélange racémique,n'ont révélé aucun effet malformatif ni fœtotoxique. Les études chezl'animal avec l'ésoméprazole n'ont révélé aucun effet direct ou indirectmalformatif ou embryonnaire/fœtal. Les études chez l'animal avec le mélangeracémique n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects quant àla grossesse, l'accouchement ou le développement postnatal. ESOMEPRAZOLE EGLABO doit être prescrit avec précaution au cours de la grossesse.

Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et1000 grossesses) n’a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxiquepour le fœtus ou le nouveau-né dû à l’ésoméprazole.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidenced’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voirrubrique 5.3)

L'excrétion dans le lait maternel de l'ésoméprazole n'est pas connue. Iln’existe pas de données suffisantes sur les effets de l’ésoméprazole chezle nouveau-né/nourrisson. L’ésoméprazole ne doit pas être utilisé aucours de l’allaitement.

Des études conduites chez l’animal avec un mélange racémiqued’omé­prazole, administré par voie orale, n’indiquent pas d’effets sur lafertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’ésoméprazole a une influence mineure sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Des effets indésirables tels que desétourdissements (peu fréquent) et une vision trouble (rare) ont étérapportés (voir rubrique 4.8). Les patients affectés ne devraient pas conduireou utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Maux de tête, douleur abdominale, diarrhées et nausées sont, entre autres,les réactions qui ont été le plus fréquemment rapportées dans les étudescliniques (et également lors de son utilisation en post-commercialisation). Deplus, le profil de sécurité est similaire pour les différentes formulations,les indications de traitement, les groupes d’âges et les populations depatients. Aucune réaction indésirable liée à la dose n’a étéidentifiée.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés ou suspectés au coursdes essais cliniques de l’ésoméprazole et depuis sa mise sur le marché.Aucun des effets n’a été dose-dépendant. Les effets indésirables sontclassés par fréquence : très fréquent ≥ 1/10 ; fréquent ≥ 1/100 <1/10 ; peu fréquent ≥ 1/1000 <1/100 ; rare ≥ 1/10 000 < 1/1000,très rare < 1/10 000 ; indéterminée (ne peut pas être estimée à partirdes données disponibles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

A ce jour, l'expérience relative à un surdosage volontaire est trèslimitée. Les symptômes décrits lors d'une prise de 280 mg sont dessymptômes gastro-intestinaux et des signes de fatigue. Des doses uniques de80 mg par jour ont été bien tolérées. Il n'existe pas d'antidotespé­cifique connu. L'ésoméprazole est fortement lié aux protéinesplas­matiques et donc n'est pas aisément dialysable. En cas de surdosage letraitement sera symptomatique et visera à préserver les fonctions vitales.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments pour les troubles liés àl’acidité, INHIBITEURS DE LA POMPE A PROTONS, code ATC : A02BC05.

L’ésoméprazole est l’isomère S de l’oméprazole et diminue lasécrétion gastrique acide par un mécanisme d’action spécifiquement ciblé.C’est un inhibiteur spécifique de la pompe à protons au niveau de la cellulepariétale. Les deux isomères R et S de l’oméprazole ont une activitépharma­codynamique similaire.

L’ésoméprazole est une base faible. Il est concentré et converti enforme active dans l’environnement acide des canalicules sécrétoires descellules pariétales, où il inhibe l’enzyme H+K±ATPase (la pompe àprotons), la sécrétion acide basale et la sécrétion acide stimulée.

Après une prise orale de 20 et 40 mg d’ésoméprazole, l’apparition del’effet anti-sécrétoire survient dans un délai d’une heure. Aprèsadministra­tions répétées de 20 mg d’ésoméprazole en une prise par jourpendant 5 jours, le débit acide maximal obtenu après stimulation par lapentagastrine est réduit en moyenne de 90 % au 5ème jour, 6 à 7 heuresaprès la prise.

Après 5 jours de prises orales de 20 mg et 40 mg d’ésoméprazole, unpH intragastrique supérieur à 4 était maintenu respectivement pendant enmoyenne 13 et 17 heures sur 24 heures chez les patients ayant un refluxgastro-oesophagien symptomatique. Les pourcentages de patients dont le pH est> 4 pendant au moins 8, 12 et 16 heures sont respectivement de 76 %,54 % et 24 % avec 20 mg d’ésoméprazole et de 97 %, 92 % et 56 % avec40 mg d’ésoméprazole.

En utilisant l’aire sous la courbe (ASC), comme paramètre reflétant laconcentration plasmatique, une relation entre l’inhibition de la sécrétiongastrique acide et l’aire sous la courbe (ASC) a été démontrée.

La cicatrisation de l’œsophagite par reflux avec l'ésoméprazole 40 mgest obtenue chez environ 78 % des patients après 4 semaines de traitement etchez 93 % des patients après 8 semaines de traitement.

Une semaine de traitement avec ésoméprazole 20 mg deux fois par jourassocié à des antibiotiques appropriés, aboutit à une éradicationd’He­licobacter pylori chez environ 90 % des patients.

Après un traitement d’éradication d’une semaine, il n’est pasnécessaire de poursuivre une monothérapie par anti-sécrétoire pour obtenirla cicatrisation et la disparition des symptômes en cas d’ulcère duodénalnon compliqué.

Au cours du traitement par les anti-sécrétoires, la concentration degastrine dans le sérum augmente en réponse à la réduction de la sécrétiongastrique acide. La chromogranine A (CgA) augmente également à cause de ladiminution de l’acidité gastrique. L'augmentation du taux de CgA peutinterférer avec les résultats des examens pour les tumeurs neuroendocrines.Les données issues de la littérature indiquent que le traitement par uninhibiteur de la pompe à protons devrait être arrêté au moins 5 jours avantla mesure de la CgA. Si les concentrations de CgA et de gastrine ne se sont pasnormalisées après 5 jours, des mesures doivent être répétées 14 joursaprès l'arrêt du traitement par ésoméprazole.

Une augmentation du nombre de cellules ECL en relation possible avecl’augmentation des concentrations sériques de la gastrine a été observéeà la fois chez certains patients traités au long cours avecl’ésoméprazole. Les résultats sont considérés comme n’ayant pas designification clinique.

Lors d’un traitement au long cours par les médicaments anti-sécrétoires,des kystes glandulaires gastriques ont été rapportés avec une fréquencelégèrement augmentée. Ces modifications sont une conséquence physiologiqued’une inhibition prononcée de la sécrétion acide : elles sont bénignes etapparaissent réversibles.

La diminution de la sécrétion d’acide gastrique quelle qu’en soit lacause, notamment celle induite par les Inhibiteurs de la pompe à Protons (IPP)augmente dans l’estomac la quantité de bactéries normalement présentes dansle tube digestif. Le traitement par IPP pourrait augmenter légèrement lerisque d'infections gastro-intestinales dues à des germes tels que Salmonellaet Campylobacter et possiblement dues au Clostridium difficile chez les patientshospi­talisés.

Dans deux études versus ranitidine, utilisée comme comparateur actif, unemeilleure efficacité avec l’ésoméprazole a été démontrée dans lacicatrisation des ulcères gastriques chez les patients traités par AINS, ycompris les inhibiteurs sélectifs de COX-2.

Dans deux études versus placebo, utilisé comme comparateur, une meilleureefficacité de l’ésoméprazole a été démontrée dans la prévention desulcères gastroduodénaux chez les patients traités par AINS (âge > 60 anset/ou antécédents d’ulcère), y compris les inhibiteurs sélectifsde COX-2.

Dans une étude réalisée dans une population pédiatrique (enfants âgésde moins de 1 an à 17 ans) atteints de RGO et recevant un traitement par IPPau long cours, 61% des enfants ont présenté des niveaux faiblesd’hyper­plasie des cellules ECL sans signification clinique connue et sansdéveloppement d'une gastrite atrophique ou de tumeurs carcinoïdes

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'ésoméprazole est instable en milieu acide. Il s'administre par voie oralesous forme de granules gastro-résistants. In vivo, la conversion en isomère Rest négligeable.

L'absorption de l'ésoméprazole est rapide, avec un pic plasmatiquesur­venant environ 1 à 2 heures après la prise. La biodisponibilité absolueest de 64 % après administration unique de 40 mg et augmente à 89 % aprèsadministra­tions répétées d'une prise par jour. Les valeurs correspondantespour 20 mg d'ésoméprazole sont 50 % et 68 % respectivement.

La prise d'aliments retarde et diminue l'absorption de l'ésoméprazole bienque cela n'ait pas d'influence significative sur l'effet anti-sécrétoire del'ésoméprazole.

Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre chez le sujet sainest d'environ 0,22 l/kg. La liaison de l'ésoméprazole aux protéinesplas­matiques est de 97 %.

L'ésoméprazole est totalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP). Lamajeure partie de son métabolisme est dépendante de l'enzyme polymorpheCYP2C19, responsable de la formation des métabolites hydroxy et déméthyl del'ésoméprazole. La partie restante est dépendante d'un autre isoenzymespéci­fique, le CYP3A4, responsable de la formation de sulfone ésoméprazole,prin­cipal métabolite plasmatique.

Les paramètres ci-dessous reflètent principalement la pharmacocinéti­quechez les individus ayant un enzyme CYP2C19 fonctionnel ou métaboliseursra­pides.

La clairance plasmatique totale est d'environ 17 l/h après une dose uniqueet d'environ 9 l/h après administrations répétées. La demi-vie plasmatiqued'é­limination est d'environ 1,3 heure après administrations répétées d'uneprise par jour.

L’ésoméprazole est éliminé totalement du plasma entre deuxadministrations sans tendance à l’accumulation lors d’une prisepar jour.

Les principaux métabolites de l’ésoméprazole n’ont pas d’effet surla sécrétion gastrique acide. Environ 80 % d’une dose d’ésoméprazole­administré par voie orale sont éliminés sous forme de métabolites dans lesurines, le reste étant retrouvé dans les fèces. Moins de 1 % de la moléculemère est retrouvé dans les urines.

La pharmacocinétique de l'ésoméprazole a été étudiée pour des dosesallant jusqu'à 40 mg deux fois par jour. L'aire sous la courbe desconcentrations plasmatiques (ASC) augmente avec des administrations répétéesd'éso­méprazole. Cette augmentation est dose-dépendante et résulte en uneaugmentation supérieure à la dose-proportionnalité de l'aire sous la courbeaprès administrations répétées. Cet effet temps-dépendant etdose-dépendant est dû à une diminution du métabolisme de premier passage etde la clairance systémique probablement causée par une inhibition de l'enzymeCYP2C19 par l'ésoméprazole et /ou son métabolite sulfone.

Environ 2,9 + 1,5 % de la population sont déficients en enzyme CYP2C19fonctionnel et sont appelés „métaboliseurs lents“. Chez ces individus, lemétabolisme de l'ésoméprazole est probablement catalysé principalement parle CYP3A4. Après administrations répétées d'une prise par jour de 40 mgd'ésomépra­zole, la moyenne de l'aire sous la courbe des concentration­splasmatiques (ASC) est environ 100 % plus élevée chez les métaboliseurslents que chez les sujets ayant un enzyme CYP2C19 fonctionnel (métaboliseur­srapides). Le pic plasmatique moyen est augmenté d'environ 60 %.

Ces observations n'ont pas de conséquence sur la posologie del'ésoméprazole.

Après administration d'une dose unique de 40 mg d'ésoméprazole, lamoyenne de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques est d'environ30 % supérieure chez la femme comparativement à l'homme. Aucune différenceentre les sexes n'a été observée après administrations répétéesquoti­diennes d'ésoméprazole. Ces observations n'ont pas de conséquence sur laposologie de l'ésoméprazole.

Le métabolisme de l'ésoméprazole des patients ayant une insuffisancehé­patique légère à modérée peut être altéré. Le taux de métabolisationest diminué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère,résultant en un doublement de l'aire sous la courbe des concentration­splasmatiques de l'ésoméprazole. Par conséquent, une dose maximale de 20 mgne doit pas être dépassée chez les patients ayant une insuffisance hépatiquesévère.

L'ésoméprazole et ses principaux métabolites ne montrent pas de tendanceà l'accumulation avec une seule prise par jour.

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients ayant une fonctionrénale altérée.

Comme le rein est responsable de l'élimination des métabolites del'ésoméprazole mais pas de l'élimination de la molécule mère, lemétabolisme de l'ésoméprazole n'est pas modifié chez les patients avecinsuffisance rénale.

Le métabolisme de l’ésoméprazole n’est pas significativement modifiéchez le sujet âgé (71–80 ans).

Adolescents 12–18 ans

Après administration de doses répétées de 20 mg et 40 mgd'ésomépra­zole, l'exposition totale (ASC) et le temps d'atteinte desconcentrations plasmatiques maximales (Tmax) chez les enfants de 12 à 18 anssont similaires à ceux observés chez les adultes avec les deux dosesd'ésomépra­zole.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études non cliniques n’ont pas révélé de risque particulier chezl’homme, à partir des études conventionnelles de pharmacologie desécurité, de toxicité par administration réitérée, de génotoxicité, depotentiel carcinogène, de toxicité sur la reproduction et sur ledéveloppement. Les effets indésirables suivants n’ont pas été observésdans les études cliniques, mais ont été constatés chez des animaux soumis àdes niveaux d’exposition semblables à ceux utilisés pour l’homme etpourraient avoir une signification clinique détaillée ci-après :Les étudesde carcinogénèse chez le rat avec le mélange racémique ont montré unehyperplasie des cellules ECL gastriques et des tumeurs carcinoïdes. Chez lerat, ces modifications gastriques sont le résultat d'une hypergastriné­mieprolongée et importante, secondaire à la réduction de la sécrétiongastrique acide et sont observées chez cet animal lors de traitement au longcours avec des inhibiteurs de la sécrétion acide.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Pellets : copolymère d’acide méthacrylique et d’éthyle acrylate (acidemethacrylic, laurilsulfate de sodium, polysorbate 80, eau), talc,triéthyl­citrate, hypromellose, sphères de sucres, stéarate de magnésium,hydro­xypropylcellu­lose, monostéarate de glycérol, polysorbate 80.

Comprimé : cellulose microcristalline, povidone, macrogol, crospovidone,sté­arylfumarate de sodium.

Pelliculage : opadry rose 03B34284 : hypromellose, dioxyde de titane (E171),macrogol, oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après ouverture du flacon 6 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (Aluminium/PVC/PVDC) ou plaquettes (Aluminium/Alu­minium).

Flacon en HDPE fermé par un bouchon en LDPE.

Boîtes de 7, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 ou 140 comprimés.

Flacons de 30, 100, 250 ou 500 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Administration par sonde gastrique.

1. Placer le comprimé dans une seringue adaptée et remplir la seringueavec environ 25 ml d'eau et environ 5 ml d'air. Pour certaines sondes, unvolume de 50 ml d'eau est nécessaire pour disperser le comprimé afind'éviter l'obstruction de la sonde.

2. Remuer immédiatement la seringue pendant environ 2 minutes pourdisperser le comprimé.

3. Maintenir la seringue embout en l'air et vérifier que l'embout n'est pasobstrué par la dispersion.

4. Raccorder la sonde sur la seringue en maintenant la position décriteci-dessus.

5. Agiter la seringue, puis la positionner embout vers le bas. Injecterimmédi­atement 5–10 ml dans la sonde. Puis repositionner la seringue emboutvers le haut et l'agiter (la seringue doit être maintenue position embout versle haut afin d'empêcher l'obstruction de l'embout).

6. Retourner la seringue embout vers le bas et injecter immédiatement ànouveau 5–10 ml dans la sonde. Répéter cette opération jusqu'à ce que laseringue soit vide.

7. Remplir de nouveau la seringue avec 25 ml d'eau et 5 ml d'air etrépéter l'étape 5, si nécessaire, afin de ne laisser aucun résidu dans laseringue. Pour certaines sondes, un volume de 50 ml d'eau est nécessaire.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 278 210 7 3 : 7 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PVDC).

· 34009 278 211 3 4 : 14 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PVDC).

· 34009 278 213 6 3 : 28 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PVDC).

· 34009 278 214 2 4 : 50 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PVDC).

· 34009 278 215 9 2 : 7 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 278 216 5 3 : 14 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 278 217 1 4 : 28 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 278 218 8 2 : 50 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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