Esperoct – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Esperoct 500 UI, poudre et solvant pour solution injectable

Esperoct 1 000 UI, poudre et solvant pour solution injectable

Esperoct 1 500 UI, poudre et solvant pour solution injectable

Esperoct 2 000 UI, poudre et solvant pour solution injectable

Esperoct 3 000 UI, poudre et solvant pour solution injectable

Esperoct 4 000 UI, poudre et solvant pour solution injectable

Esperoct 5 000 UI, poudre et solvant pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Esperoct 500 UI, poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon de poudre contient nominalement 500 UI de turoctocog alfa pégol*. Après reconstitution, 1 ml de solution contient approximativement 125 UI de turoctocog alfa pégol.

Esperoct 1 000 UI, poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon de poudre contient nominalement 1 000 UI de turoctocog alfa pégol*. Après reconstitution, 1 ml de solution contient approximativement 250 UI de turoctocog alfa pégol.

Esperoct 1 500 UI, poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon de poudre contient nominalement 1 500 UI de turoctocog alfa pégol*. Après reconstitution, 1 ml de solution contient approximativement 375 UI de turoctocog alfa pégol.

Esperoct 2 000 UI, poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon de poudre contient nominalement 2 000 UI de turoctocog alfa pégol*. Après reconstitution, 1 ml de solution contient approximativement 500 UI de turoctocog alfa pégol.

Esperoct 3 000 UI, poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon de poudre contient nominalement 3 000 UI de turoctocog alfa pégol*. Après reconstitution, 1 ml de solution contient approximativement 750 UI de turoctocog alfa pégol.

Esperoct 4 000 UI, poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon de poudre contient nominalement 4 000 UI de turoctocog alfa pégol*. Après reconstitution, 1 ml de solution contient approximativement 1 000 UI de turoctocog alfa pégol.

Esperoct 5 000 UI, poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon de poudre contient nominalement 5 000 UI de turoctocog alfa pégol*. Après reconstitution, 1 ml de solution contient approximativement 1 250 UI de turoctocog alfa pégol.

Le titre (UI) est déterminé par dosage chromogénique, selon la Pharmacopée européenne. L’activité spécifique de turoctocog alfa pégol est d’environ 9 500 UI/mg de protéine.

La substance active, le turoctocog alfa pégol, est un conjugué covalent de la protéine turoctocog alfa* avec un polyéthylène glycol (PEG) de 40 kDa.

*Facteur VIII de coagulation humain produit par la technique de l'ADN recombinant sur lignée cellulaire ovarienne d’hamster chinois (CHO) et préparé sans addition de protéines d'origine humaine ou animale lors des étapes de culture cellulaire, de purification, conjugaison ou de formulation d’Esperoct.

Excipient à effet notoire

Chaque flacon reconstitué contient 30,5 mg de sodium (voir rubrique 4.4).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable.

La poudre est blanche à blanchâtre.

Le solvant est une solution limpide et incolore.

pH : 6,9.

Osmolalité : 590 mOsmol/kg.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients présentant une hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII).

Esperoct peut être utilisé dans toutes les tranches d’âge.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie.

Surveillance du traitement

Au cours du traitement, une mesure appropriée du taux d’activité de coagulation du facteur VIII est recommandée afin de guider les ajustements du schéma posologique d’Esperoct, le cas échéant. Selon les patients, la réponse au facteur VIII peut varier, entraînant des demi-vies et des taux de récupération variables. Une dose déterminée selon le poids corporel peut nécessiter un ajustement chez les patients présentant une insuffisance pondérale ou un surpoids. En cas d'intervention chirurgicale majeure, un suivi du traitement substitutif par des mesures de l’activité plasmatique de facteur VIII est indispensable.

L’activité du facteur VIII d’Esperoct peut être mesurée en utilisant les tests de coagulation conventionnels du facteur VIII, le test chromogénique et le test en une étape. Lors de l'utilisation d'un test de coagulation in vitro en une étape basé sur le temps de céphaline activée (TCA) pour déterminer l'activité du facteur VIII dans les échantillons sanguins des patients, les résultats de l'activité du facteur VIII plasmatique peuvent être significativement impactés à la fois par le type de réactif pour le TCA et par l'étalon de référence utilisé dans le test. En cas d’utilisation du test de coagulation en une étape, certains réactifs à base de silice doivent être évités car ils provoquent une sous-estimation. Par ailleurs, il peut y avoir des différences significatives entre les résultats obtenus par un test de coagulation en une étape basé sur le TCA et le test chromogénique selon la Pharmacopée Européenne. Ceci a son importance en particulier lors d’un changement de laboratoire et/ou de réactifs utilisés dans le test.

Posologie

La dose, l’intervalle entre les administrations et la durée du traitement de substitution dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l'intensité de l'hémorragie, du taux cible de l’activité de facteur VIII ainsi que de l'état clinique du patient. Le nombre d'unités de facteur VIII administré s'exprime en Unités Internationales (UI), ce qui correspond au standard de concentration actuel de l'OMS pour les produits de facteur VIII. L'activité du facteur VIII dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au taux plasmatique humain normal), soit en Unités Internationales par dl (par rapport au Standard International actuel pour le facteur VIII plasmatique).

Une Unité Internationale (UI) d’activité du facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII présente dans 1 ml de plasma humain.

Traitement à la demande et traitement des épisodes hémorragiques

Le calcul de la dose nécessaire en facteur VIII est basé sur le résultat empirique qu'une Unité Internationale (UI) de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité en facteur VIII plasmatique de 2 UI/dl.

La dose nécessaire est déterminée en utilisant la formule suivante :

Nombre d'unités (UI) = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (%) (UI/dl) x 0,5 (UI/kg par UI/dl).

La dose et la fréquence d'administration doivent toujours être adaptées à l'efficacité clinique, au cas par cas.

Les instructions concernant la posologie d’Esperoct lors du traitement à la demande et lors du traitement des épisodes hémorragiques sont présentées dans le tableau 1. Un taux d’activité du facteur VIII plasmatique doit être maintenu à un taux égal ou supérieur aux taux plasmatiques décrits (en UI par dl ou % de la normale). Pour le traitement des hémorragies, une dose unique maximale d’Esperoct de 75 UI/kg et une dose totale maximale de 200 UI/kg/24 heures peuvent être administrées.

Tableau 1 Instructions pour le traitement des épisodes hémorragiques avec Esperoct

^a La dose nécessaire est déterminée en utilisant la formule suivante :

Nombre d'unités (UI) = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (% ) (UI/dl) x 0,5 (UI/kg par UI/dl).

Prise en charge péri-opératoire

Le taux et les intervalles d’injection dans le cas d’une chirurgie dépendent de la procédure et de la pratique locale. Une dose unique maximale d’Esperoct de 75 UI/kg et une dose totale maximale de 200 UI/kg/24 heures peuvent être administrées.

La fréquence des injections et la durée du traitement doivent toujours être ajustées individuellement en fonction de la réponse clinique pour chaque patient.

Le tableau 2 fournit des recommandations générales pour la détermination des posologies d’Esperoct lors de la prise en charge péri-opératoire. Il convient de maintenir une activité de facteur VIII égale ou supérieure à l’intervalle de référence.

Tableau 2 Instructions pour la détermination des posologies d’Esperoct lors de la prise en charge péri-opératoire

^a La dose nécessaire est déterminée en utilisant la formule suivante :

Nombre d'unité (UI) = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (%) (UI/dl) x 0,5 (UI/kg par UI/dl).

Prophylaxie

La dose recommandée chez les adultes est de 50 UI d’Esperoct par kg de poids corporel tous les 4 jours.

Les doses et intervalles d’administration peuvent être ajustés en fonction du taux de facteur VIII obtenu et du profil hémorragique individuel.

Population pédiatrique

Chez les adolescents (âgés de 12 ans et plus), la dose recommandée est la même que celle des adultes. La dose recommandée en prophylaxie chez les enfants âgés de moins de 12 ans est de 65 UI par kg de poids corporel (50 à 75 UI/kg) administrée deux fois par semaine. Les doses et intervalles d’administration peuvent être ajustés en fonction du taux de facteur VIII obtenu et du profil hémorragique individuel.

Pour plus d’informations sur l’usage pédiatrique, voir rubriques 4.4, 5.1 et 5.2.

Mode d’administration

Esperoct est réservé à une utilisation intraveineuse.

Esperoct doit être administré par injection intraveineuse (pendant environ 2 minutes) après reconstitution de la poudre avec les 4 ml de solvant fourni (solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %)).

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Réactions allergiques connues aux protéines de hamster.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité de type allergique sont possibles avec Esperoct. Le produit contient des traces de protéines de hamster, qui peuvent provoquer des réactions allergiques chez certains patients. En cas d'apparition de symptômes d'hypersensibilité, il faut indiquer aux patients d’interrompre immédiatement l’administration du médicament et de contacter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes précoces de réactions d’hypersensibilité notamment : urticaire, urticaire généralisée, oppression thoracique, respiration sifflante, hypotension et anaphylaxie.

En cas de choc anaphylactique, le traitement médical standard du choc doit être mis en place.

Inhibiteurs

L’apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du traitement des patients présentant une hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines (IgG) dirigées contre l'activité pro-coagulante du facteur VIII et sont quantifiés en Unités Bethesda (UB) par ml de plasma en utilisant le test de Bethesda modifié. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé à la sévérité de la maladie ainsi qu’à l'exposition au facteur VIII, ce risque étant le plus élevé au cours des 50 premiers jours d'exposition mais persiste pendant toute la vie, bien que le risque soit peu fréquent.

La pertinence clinique de l’apparition d’inhibiteurs dépendra du titre d’inhibiteurs ; un faible titre présente un risque de réponse clinique insuffisante moins élevé qu’un titre élevé d’inhibiteurs. D’une manière générale, tous les patients traités par des facteurs VIII de coagulation doivent être surveillés attentivement par une observation clinique appropriée et des tests biologiques afin de détecter l’apparition d'inhibiteurs. Si les taux attendus d'activité plasmatique du facteur VIII ne sont pas atteints ou si l'hémorragie n'est pas contrôlée avec une dose appropriée, un test de dépistage de la présence d'inhibiteurs du facteur VIII doit être effectué. Chez les patients présentant des taux élevés d'inhibiteurs, le traitement par facteur VIII peut se révéler inefficace ; dans ce cas, des alternatives thérapeutiques doivent être envisagées. Ces patients doivent être pris en charge par des médecins expérimentés dans le traitement de l’hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.

Diminution de l’activité du facteur VIII chez des patients préalablement traités

D’après les rapports post-commercialisation, une diminution de l’activité du facteur VIII en l’absence d’inhibiteurs du facteur VIII détectables a été rapportée chez des patients préalablement traités (PPT). La diminution de l’activité du facteur VIII a été observée au moment du passage à Esperoct et peut, dans certains cas, avoir été associée à des anticorps anti-PEG. Une détermination appropriée de l’activité du facteur VIII lors du passage à Esperoct doit être envisagée.

Voir rubrique 4.8 pour plus d’informations.

Évènements cardiovasculaires

Chez les patients ayant des facteurs de risque cardiovasculaire, une thérapie de substitution en facteur VIII peut augmenter le risque cardiovasculaire.

Complications liées au cathéter

Si un dispositif pour accès veineux central (DAVC) est nécessaire, le risque de complications liées au dispositif, incluant infections locales, bactériémie et thrombose au site du cathéter, doit être pris en compte.

Population pédiatrique

Les mises en garde et précautions d’emploi mentionnées s’appliquent aussi bien aux adultes qu’aux enfants.

Chez 31 des 59 patients non préalablement traités (PNPT), une diminution de la récupération progressive (RP) du facteur VIII a été observée en l’absence d’inhibiteurs du facteur VIII détectables dans les essais cliniques. Parmi eux, 14 patients avaient une seule mesure de RP diminuée, tandis que 17 patients avaient au moins 2 mesures consécutives de RP diminuée au cours de 5 à 10 jours d’exposition (JE). La diminution de la RP était transitoire et la RP est revenue à > 0,6 (UI/dl)/(UI/kg) entre 15 et 70 JE. La diminution de la RP a été observée avec une augmentation des titres d’anticorps IgG anti-PEG chez les PNPT sans inhibiteurs du facteur VIII. Des mesures consécutives de RP diminuée pourraient potentiellement être associées à une diminution de l’efficacité au cours de cette période. Une surveillance des patients pédiatriques, notamment de l’activité du facteur VIII après l’administration du traitement, est recommandée. Si une hémorragie n’est pas contrôlée avec la dose recommandée d’Esperoct et/ou si les taux attendus d’activité du facteur VIII ne sont pas atteints en l’absence d’inhibiteurs du FVIII, l’ajustement de la dose et de la fréquence d’administration ou l’interruption du traitement doit être envisagé.

Considérations liées aux excipients

Ce médicament contient 30,5 mg de sodium par flacon reconstitué, équivalent à 1,5 % de l’apport journalier maximum recommandé par l’OMS soit 2 g de sodium pour un adulte.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune interaction du facteur VIII de coagulation humain (ADNr) avec d’autres médicaments n’a été rapportée.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune étude de reproduction chez l’animal n’a été réalisée avec le facteur VIII. En raison de la rareté de l'hémophilie A chez les femmes, il n'y a pas de données disponibles concernant l'utilisation du facteur VIII lors de la grossesse ou de l'allaitement. Par conséquent, le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement qu’en cas de nécessité absolue.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Esperoct n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclure : angiœdème, brûlure et piqûre au site d’injection, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration sifflante) ont été rarement observées et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère (y compris un choc anaphylactique).

L'apparition d'anticorps dirigés contre des protéines de hamster, associée à des réactions d'hypersensibilité, a été très rarement observée.

Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) peuvent apparaître chez des patients atteints d’hémophilie A traités avec le facteur VIII, y compris avec Esperoct. Si de tels inhibiteurs apparaissent, cela se manifestera par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.

Tableau des effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables observés dans le cadre de six études cliniques chez un total de 270 PPT et 81 PNPT présentant une hémophilie A sévère (< 1 % d’activité du facteur VIII endogène) et sans antécédent d’inhibiteurs sont listées dans le tableau 3. Les catégories d’effets indésirables présentées dans le tableau 3 respectent la classification MedDRA des classes de systèmes d'organes (CSO et termes préférentiels).

Les catégories de fréquence sont définies selon les conventions suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 3 Fréquence des effets indésirables dans les études cliniques

* Le patient avec inhibiteurs du facteur VIII confirmés a été identifié par un résultat au test initial de dépistage de la présence d’inhibiteurs du facteur VIII de ≥ 0,6 Unité Bethesda (UB) confirmé dans un second échantillon prélevé au maximum 2 semaines plus tard. ** Incluant les patients avec inhibiteurs du facteur VIII confirmés chez les patients à risque (avec au moins 10 jours d’exposition). *** Termes préférentiels inclus dans les réactions au site d’injection : réaction au site d’injection, hématome au site de ponction vasculaire, réaction au site de perfusion, érythème au site d’injection, rash au site d’injection, douleur au site de ponction vasculaire et œdème au site d’injection.

**** D’après les rapports post-commercialisation.

Description de certains effets indésirables

Inhibiteurs du facteur VIII

Un cas confirmé d'inhibiteurs du facteur VIII est survenu chez un patient âgé de 18 ans précédemment traité en prophylaxie avec Esperoct. Le patient présentait une inversion de l’intron 22 du gène du facteur VIII et un risque élevé de développer des inhibiteurs du facteur VIII.

Il n'y a pas d'indication d'augmentation du risque de développer des inhibiteurs du facteur VIII sous traitement par Esperoct par rapport aux autres produits contenant du facteur VIII.

Anticorps anti-médicament

Il y a eu un cas d'anticorps anti-médicament persistants associé au cas confirmé d'inhibiteurs du facteur VIII (voir Inhibiteurs du facteur VIII ci-dessus). Trois patients ont présenté des résultats transitoirement positifs pour les anticorps anti-médicament après l'administration d'Esperoct, mais aucune corrélation avec les événements indésirables n'a pu être établie.

Anticorps anti-PEG

Au cours du programme d’étude clinique, trente-sept patients avaient des anticorps anti-PEG préexistants avant l'administration d'Esperoct. Vingt des 37 patients étaient négatifs pour les anticorps anti-PEG après l'administration d'Esperoct. Dix-sept patients ont développé transitoirement des anticorps anti-PEG à faible titre. Aucune corrélation avec les événements indésirables n'a pu être établie.

D’après les rapports post-commercialisation, l’apparition d’anticorps anti-PEG a également été observée au moment du passage à Esperoct. Chez certains patients, les anticorps anti-PEG ont pu être associés à un niveau d’activité du FVIII plus faible que prévu.

Population pédiatrique

Aucune différence au niveau du profil de sécurité n’a été observée entre les enfants et les adultes préalablement traités.

Chez certains PNPT, une diminution temporaire de la RP du facteur VIII a été observée en l’absence d’inhibiteurs du facteur VIII détectables (voir rubrique 4.4 pour plus de détails).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucun symptôme de surdosage n'a été rapporté avec des facteurs VIII de coagulation recombinants.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antihémorragiques, facteur VIII de coagulation sanguine, Code ATC : B02BD02.

Mécanisme d’action

Le turoctocog alfa pégol est un produit de facteur VIII recombinant humain purifié (rFVIII) disposant d’un polyéthylène glycol (PEG) de 40 kDa conjugué à la protéine. Le PEG est fixé au O-glycane lié au domaine B tronqué du rFVIII (turoctocog alfa). Le mécanisme d’action du turoctocog alfa pégol est basé sur le remplacement du facteur VIII déficient ou absent chez les patients présentant une hémophilie A.

Lorsque le turoctocog alfa pégol est activé par la thrombine au niveau de la blessure, le domaine B contenant le fragment PEG et la région a3 sont clivés, produisant ainsi le facteur VIII recombinant activé (rFVIIIa) qui a une structure similaire au facteur VIIIa endogène.

Le facteur VIII et le facteur von Willebrand constituent un complexe de deux molécules aux fonctions physiologiques différentes. Lorsque le FVIII est injecté à un patient hémophile, il se lie au facteur von Willebrand dans la circulation sanguine du patient. Le facteur VIII activé agit comme un cofacteur du facteur IX activé, accélérant la conversion du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. Puis la thrombine convertit le fibrinogène en fibrine ce qui aboutit à la formation d'un caillot. L'hémophilie A est une maladie héréditaire de la coagulation sanguine liée au chromosome X, due à une diminution du taux de facteur VIII:C et qui se caractérise par des hémorragies multiples au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, spontanées ou à la suite d'un accident ou d’un traumatisme chirurgical. Grâce à un traitement substitutif de facteur VIII, le taux plasmatique en FVIII est augmenté, permettant ainsi une correction temporaire du déficit en facteur et de la tendance hémorragique.

Efficacité clinique pendant la prophylaxie et le traitement des épisodes hémorragiques

L’efficacité clinique d’Esperoct en prophylaxie et dans le traitement des hémorragies a été étudiée dans sept études cliniques prospectives multicentriques. Tous les patients présentaient une hémophilie A sévère.

À noter que le taux annualisé d’hémorragies (TAH) n’est pas comparable entre les différents concentrés de facteurs et entre les différentes études cliniques.

Prophylaxie chez les adultes et les adolescents

L’efficacité d’Esperoct en prophylaxie et dans le traitement des hémorragies a été évaluée dans une étude non contrôlée, en ouvert, chez des adolescents et adultes âgés de 12 ans et plus, présentant une hémophilie A sévère. L’effet prophylactique d’Esperoct a été démontré à la dose de 50 UI par kg de poids corporel tous les 4 jours ou tous les 3 à 4 jours (deux fois par semaine) chez 175 patients. Le taux annualisé d’hémorragies (TAH) médian chez les adultes et les adolescents recevant Esperoct était de 1,18 (écart interquartile [EI] : 0,00 ; 4,25), alors que le TAH spontanées était de 0,00 (EI : 0,00 ; 1,82), le TAH traumatiques était de 0,00 (EI : 0,00 ; 1,74) et le TAH articulaires était de 0,85 (EI ; 0,00 ; 2,84). Lors de l’inclusion des imputations (remplacement des données manquantes pour les patients retirés par une valeur de substitution), le taux annualisé d’hémorragies (TAH) médian estimé de tous les saignements était de 3,70 (IC 95 % : 2,94 ; 4,66). Parmi les 175 adultes et adolescents en prophylaxie, 70 (40 %) n’ont présenté aucune hémorragie. La consommation annuelle moyenne en prophylaxie était de 4 641 UI/kg.

Les adultes et adolescents qui ont eu une fréquence de saignements faible, de 0 à 2 épisodes hémorragiques pendant les 6 derniers mois, et qui avaient pris au moins 50 doses d’Esperoct ont eu la possibilité d’être randomisés dans le groupe de traitement prophylactique tous les 7 jours (75 UI/kg tous les 7 jours) ou tous les 4 jours (50 UI/kg tous les 4 jours). Un total de 55 patients sur les 120 éligibles ont choisi d’être randomisés (17 pour l’administration tous les 4 jours et 38 pour les 75 UI tous les 7 jours). Le TAH chez les patients randomisés en traitement tous les 4 jours était de 1,77 (0,59 ; 5,32) et 3,57 (2,13 ; 6,00) en prophylaxie une fois par semaine. Neuf de ces patients sont revenus à une prophylaxie tous les 4 jours au cours de la phase de randomisation de l’étude. Globalement, en incluant toutes les extensions, 31 patients sur les 61 traités en prophylaxie tous les 7 jours sont revenus à un traitement tous les 4 jours.

Prophylaxie chez les patients préalablement traités (PPT) (moins de 12 ans)

L’efficacité et la sécurité d’Esperoct dans le traitement prophylactique et dans le traitement à la demande des hémorragies ont été évaluées dans une étude en ouvert, à un seul bras, non contrôlée, chez 68 enfants de moins de 12 ans présentant une hémophilie A sévère. L’effet prophylactique d’Esperoct a été démontré avec une dose prophylactique moyenne de 64,7 UI par kg de poids corporel deux fois par semaine. Le taux annualisé d’hémorragies médian et estimé chez les enfants de moins de 12 ans recevant Esperoct deux fois par semaine était de 1,95 et 2,13 (IC 95 % : 1,48 ; 3,06), alors que le TAH spontanées était de 0,0 et 0,58 (IC 95 % : 0,24 ; 1,40), le TAH traumatiques était de 0,00 et 1,52 (IC 95 % : 1,07 ; 2,17) et le TAH articulaires était de 0,0 et 1,03 (IC 95 % : 0,59 ; 1,81) respectivement. Parmi les 68 enfants âgés de moins de 12 ans en prophylaxie, 29 (42,6 %) n’ont présenté aucun saignement.

La consommation annuelle moyenne en prophylaxie était de 6 475 UI/kg.

Compte tenu de la durée prolongée de l’étude, plusieurs patients ont changé de tranche d’âge par rapport à celle dans laquelle ils étaient initialement inclus : certains enfants âgés de < 6 ans sont ensuite passés dans la catégorie d’âge des 6−11 ans et certains enfants de la tranche d’âge des 6−11 ans sont passés dans la catégorie d’âge des adolescents. Les principaux résultats d’efficacité chez les patients de < 12 ans, répartis en phase principale et phase d’extension, sont résumés dans le tableau 4.

Tableau 4 Taux annualisé d’hémorragies (TAH) dans l’étude chez les PPT pédiatriques en fonction des tranches d’âge réelles (phase principale et phase d’extension) — ensemble d’analyse complet

* certains patients sont inclus dans les deux tranches d’âge

Prophylaxie chez les patients non préalablement traités (moins de 6 ans)

L’efficacité et la sécurité d’Esperoct ont été évaluées dans une étude de phase 3 multinationale, non randomisée, en ouvert. La pré-prophylaxie (traitement à la demande optionnel pour les épisodes hémorragiques et/ou une dose de 60 UI/kg à des intervalles supérieurs à une semaine jusqu'à ce que le sujet atteigne 20 jours d'exposition ou atteigne l’âge de 24 mois) et le traitement prophylactique des hémorragies ont été évalués chez 81 patients de moins de 6 ans non préalablement traités avec une hémophilie A sévère. Sur le total des 81 patients, 55 patients ont commencé en pré-prophylaxie et 42 de ces patients sont ensuite passés en prophylaxie. Au total, 69 patients ont reçu un traitement prophylactique avec une dose prophylactique moyenne de 68,9 UI par kg de poids corporel deux fois par semaine.

L’effet prophylactique d’Esperoct chez les patients de moins de 6 ans non préalablement traités avec une hémophilie A sévère a été démontré avec un taux de saignement annualisé médian et moyen estimé de 1,35 et 1,76 (IC à 95 % : 1,26 ; 2,46).

La consommation annuelle moyenne pour les 69 patients non préalablement traités en prophylaxie était de 5 395 UI/kg.

Les principaux résultats d’efficacité chez les PNPT en prophylaxie, répartis en phase principale et phase d’extension, sont résumés dans le tableau 5.

Tableau 5 Taux annualisé d’hémorragies (TAH) dans l’étude chez les PNPT pédiatriques

(phase principale et phase d’extension) — ensemble d’analyse complet

Dans l’étude, un total de 56 effets indésirables chez 43 des 81 patients et un total de 80 effets indésirables graves chez 48 patients ont été rapportés après exposition à Esperoct.

Chez 31 des 59 patients non préalablement traités sans inhibiteurs, une diminution temporaire de la RP du facteur VIII a été observée après exposition à Esperoct. Il y a eu 17 patients non préalablement traités ayant des mesures consécutives de RP diminuée, tous ces sujets avaient des anticorps IgG anti-PEG. Une association entre les anticorps IgG anti-PEG et une diminution de la RP ne peut être exclue.

Efficacité clinique d’Esperoct dans le traitement des épisodes hémorragiques et pendant le traitement à la demande

L’efficacité d’Esperoct dans le traitement des épisodes hémorragiques a été démontrée pour toutes les tranches d’âge de PPT. La grande majorité des saignements traités avec Esperoct étaient d’intensité légère à modérée.

Le taux de succès hémostatique global pour le traitement des saignements chez les PPT était de 84,4 %.

Les taux de succès hémostatique par tranche d’âge chez les PPT étaient respectivement de 89,4 % (0−5 ans), 82,6 % (6−11 ans), 78,9 % (12−17 ans) et 84,9% (≥ 18 ans) ; et 94,2 % de tous les saignements ont été traités avec succès avec 1 à 2 injections.

L’efficacité d’Esperoct dans le traitement des épisodes hémorragiques a été démontrée chez les PNPT de < 6 ans. Le taux de succès hémostatique global était de 91,9 % ; et 93,3 % des saignements traités avec succès l’ont été avec 1 à 2 injections.

Dans l’étude pivot, 12 patients âgés de plus de 18 ans ont choisi de poursuivre le traitement à la demande. Chez ces patients, 1 270 saignements ont été traités avec une dose moyenne de traitement de 37,5 UI/kg (20 à 75 UI/kg). Quatre-vingt-dix-sept pour cent du total des saignements ont été traités efficacement avec 1 à 2 injections d’Esperoct.

Efficacité clinique d’Esperoct pendant une chirurgie

L’effet hémostatique d’Esperoct dans les interventions chirurgicales a été évalué dans quatre études, dont une étude dédiée à la chirurgie.

Dans l’étude dédiée à la chirurgie, 49 chirurgies majeures ont été réalisées chez 35 patients adolescents et adultes préalablement traités. Le jour de la chirurgie, les patients ont reçu une dose préopératoire moyenne de 55,7 UI/kg (intervalle : 27,2−86,2 UI/kg) et la dose postopératoire moyenne était de 30,7 UI/kg (intervalle : 10,1−58,8 UI/kg). Le taux de succès hémostatique global d’Esperoct pendant la chirurgie majeure était de 95,9 %, l’efficacité hémostatique étant évaluée comme « excellente » ou « bonne » dans 47 des 49 chirurgies majeures réalisées.

Dans deux études chez des enfants préalablement traités (âgés de < 12 ans), 24 patients ont fait l’objet de 46 interventions chirurgicales, dont une seule considérée comme majeure, avec une réponse hémostatique satisfaisante. Les chirurgies mineures chez ces patients se sont déroulées sans complications, même si l’efficacité hémostatique et les taux de FVIII n’ont pas été surveillés pendant ces interventions. Chez 26 enfants préalablement non traités (âgés de < 6 ans) dans l’étude chez les PNPT, un effet hémostatique satisfaisant a été rapporté pour les 4 chirurgies majeures et 25 des 30 chirurgies mineures. Esperoct était administré à la libre appréciation des investigateurs, conformément aux recommandations posologiques.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Au total, 129 profils pharmacocinétiques (PK) de dose unique d’Esperoct ont été évalués chez 86 patients (dont 24 enfants âgés de 0 à moins de 12 ans).

Toutes les études pharmacocinétiques d’Esperoct ont été menées chez des patients préalablement traités présentant une hémophilie A sévère (facteur VIII < 1 %). Les patients ont reçu une dose unique de 50 UI/kg et des échantillons de sang étaient prélevés avant l’administration et à différents moments allant jusqu’à 96 heures après l’administration.

Chez les adultes, la demi-vie d’Esperoct était 1,6 fois plus longue par rapport aux produits de facteur VIII non PEGylés.

Paramètres pharmacocinétiques

Un total de 108 profils pharmacocinétiques de doses uniques à 50 UI/kg d’Esperoct ont été évalués chez 69 patients. Les paramètres pharmacocinétiques de dose unique sont comparables entre les jeunes enfants (âgés de 0 à moins de 6 ans) et les enfants plus âgés (âgés de 6 à moins de 12 ans), et entre les adolescents (de 12 à 17 ans) et les adultes (de 18 ans et plus).

Comme attendu, la récupération corrigée semblait plus faible alors que la clairance ajustée au poids corporel semblait plus élevée chez les enfants par rapport aux adultes et aux adolescents. En général, la récupération corrigée avait tendance à augmenter et la clairance (ml/h/kg) à diminuer avec l’âge. Cela correspond à un plus grand volume de distribution par kilo de poids corporel chez les enfants par rapport aux adultes (tableau 6).

Les paramètres pharmacocinétiques de dose unique déterminés après 28 semaines de traitement prophylactique avec Esperoct étaient cohérents avec les paramètres pharmacocinétiques initiaux.

Les paramètres pharmacocinétiques de dose unique d’Esperoct sont listés dans le tableau 6.

Tableau 6 Paramètres pharmacocinétiques de dose unique d’Esperoct 50 UI/kg chez les

PPT en fonction de l’âge en utilisant le test chromogénique (moyenne géométrique [CV %])

Récupération

corrigée (UI/dl) par (UI/kg)^a

1,80 (29) 1,99 (25) 2,79 (12) 2,63 (22)

Abréviations : ASC = aire sous la courbe du profil d’activité du facteur VIII ; t_1/2 = demi-vie terminale ; TRM = temps de résidence moyen ; Cl = clairance ; V_EE = volume de distribution à l’état d’équilibre.

^a La récupération progressive et le facteur VIII ont été évalués 30 min après l’administration pour les patients âgés de 12 ans et plus et 60 min après l’administration (premier échantillon) pour les enfants de moins de 12 ans.

^b Calcul basé sur 67 profils.

Dans l’essai chez des PNPT pédiatriques, la RP a été évaluée chez 46 patients de moins de 6 ans après la première administration, avec une moyenne géométrique (CV %) de 1,76 (34) [UI/dL]/[UI/kg]. Chez 17 des 59 PNPT sans inhibiteurs, au moins deux mesures consécutives de RP temporairement diminuée sont survenues entre 5 à 10 JE (voir rubrique 4.4 pour plus de détails).

L’activité résiduelle moyenne du FVIII chez les PPT et les PNPT en fonction de l’âge est résumée dans le tableau 7.

Tableau 7 Activité résiduelle moyenne du FVIII estimée chez les PPT et les PNPT en fonction de l’âge

Abréviations : LIQ = limite inférieure de quantification

^a Les activités plasmatiques inférieures à la limite inférieure de quantification (LIQ) de 0,009 UI/mL sont définies à la moitié de la LIQ (0,0045 UI/mL).

^b Modèle mixte sur les activités plasmatiques du FVIII log-transformées avec la tranche d’âge comme effet fixe et le patient comme effet aléatoire. Une modélisation séparée est effectuée pour chaque traitement prophylactique (à savoir pour chaque fréquence d’administration). Le taux résiduel est présenté après rétro-transformation à l’échelle d’origine.

Seules les mesures obtenues à l’état d’équilibre avant l’administration du traitement prophylactique considéré sont incluses dans les analyses.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de toxicologie en administration répétée n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Poudre

Chlorure de sodium

L-histidine

Saccharose (E 473)

Polysorbate 80 (E 433)

L-méthionine

Chlorure de calcium dihydraté

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH) (E 524)

Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH) (E 507)

Solvant

Chlorure de sodium

Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments ni reconstitué avec des solutions injectables autres que le solvant de chlorure de sodium fourni.

Le produit reconstitué ne doit pas être administré avec d’autres médicaments dans la même tubulure ou dans le même contenant.

6.3 Durée de conservation

Flacon non ouvert (avant reconstitution) :

À conserver 3 ans au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Pendant la durée de conservation, le produit peut être conservé :

• à température ambiante (≤ 30 °C) pendant une période unique de 1 an maximum. Ou
• à température supérieure à la température ambiante (> 30 °C à 40 °C) pendant une période unique de 3 mois maximum.

Une fois que le produit a été conservé hors du réfrigérateur, il ne doit plus y être conservé à nouveau.

Indiquer la date du début de conservation hors du réfrigérateur et la température de conservation dans l’espace prévu à cet effet sur le carton.

Après reconstitution (500 UI, 1 000 UI, 1 500 UI, 2 000 UI, 3 000 UI)

La stabilité physique et chimique, en cours d’utilisation, a été démontrée pendant :

• 24 heures lorsque le produit est conservé au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) ou
• 4 heures à une température ≤ 30 °C ou
• 1 heure entre > 30 °C et 40 °C, uniquement si le produit a été conservé à une température supérieure à la température ambiante (> 30 °C à 40 °C) avant reconstitution pendant une durée de 3 mois maximum.

Après reconstitution (4 000 UI, 5 000 UI)

La stabilité physique et chimique, en cours d’utilisation, a été démontrée pendant :

• 24 heures lorsque le produit est conservé au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) ou
• 4 heures à une température ≤ 30 °C.

Du point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement après reconstitution. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser la durée mentionnée ci-dessus, à moins que la reconstitution n'ait été réalisée dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.

La solution reconstituée doit être conservée dans le flacon.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l'emballage d’origine afin de le protéger de la lumière.

Applicable pour 500 UI, 1 000 UI, 1 500 UI, 2 000 UI, 3 000 UI

Pour la conservation à température ambiante (≤30 °C ou à une température ne dépassant pas 40 °C) et les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

Applicable pour 4 000 UI, 5 000 UI

Pour la conservation à température ambiante (≤30 °C) et les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Chaque emballage d’Esperoct contient :

• 1 flacon en verre (type I) contenant la poudre et fermé avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyle, un joint en aluminium avec une capsule en plastique amovible.
• 1 adaptateur pour flacon stérile pour la reconstitution
• 1 seringue préremplie de 4 ml de solvant avec valve antiretour (polypropylène), un piston en caoutchouc (bromobutyle) et un capuchon en caoutchouc (bromobutyle).
• 1 tige de piston (polypropylène).

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Esperoct doit être administré par voie intraveineuse après reconstitution de la poudre avec le solvant fourni dans la seringue. Après reconstitution, la solution est limpide et incolore, sans particules visibles. Le médicament reconstitué doit être inspecté visuellement pour vérifier la présence de matière particulaire et de décoloration avant l’administration. La solution doit être limpide et incolore. Ne pas utiliser de solutions troubles ou contenant des particules visibles.

Consultez la notice pour les instructions de reconstitution du médicament avant l’administration.

Le débit d’administration doit être déterminé en fonction du niveau de confort du patient pendant environ 2 minutes.

Un dispositif de perfusion (aiguille papillon avec tubulure), des tampons stériles imbibés d'alcool, des compresses de gaze et des pansements seront également nécessaires. Ces dispositifs ne sont pas inclus dans l’emballage d’Esperoct.

Toujours utiliser une technique aseptique.

Élimination

Après l’injection, éliminer de manière sécuritaire la seringue avec le dispositif de perfusion et le flacon avec l’adaptateur.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Danemark

8. NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/19/1374/001

EU/1/19/1374/002

EU/1/19/1374/003

EU/1/19/1374/004

EU/1/19/1374/005

EU/1/19/1374/006

EU/1/19/1374/007

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 20 juin 2019

Date du dernier renouvellement : 9 février 2024

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.