Refixia – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Refixia 500 UI, poudre et solvant pour solution injectable

Refixia 1 000 UI, poudre et solvant pour solution injectable

Refixia 2 000 UI, poudre et solvant pour solution injectable

Refixia 3 000 UI, poudre et solvant pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Refixia 500 UI, poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon contient nominalement 500 UI de nonacog bêta pégol*.

Après reconstitution, 1 ml de Refixia contient approximativement 125 UI de nonacog bêta pégol.

Refixia 1 000 UI, poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon contient nominalement 1 000 UI de nonacog bêta pégol*.

Après reconstitution, 1 ml de Refixia contient approximativement 250 UI de nonacog bêta pégol.

Refixia 2 000 UI, poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon contient nominalement 2 000 UI de nonacog bêta pégol*.

Après reconstitution, 1 ml de Refixia contient approximativement 500 UI de nonacog bêta pégol.

Refixia 3 000 UI, poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon contient nominalement 3 000 UI de nonacog bêta pégol*.

Après reconstitution, 1 ml de Refixia contient approximativement 750 UI de nonacog bêta pégol.

*facteur IX humain recombinant, produit dans des cellules ovariennes d’hamster chinois (CHO) par la technique de l’ADN recombinant, conjugué par liaison covalente à une molécule de polyéthylène-glycol (PEG) de 40 kDa.

L’activité (UI) est déterminée à l’aide du test chronométrique en un temps de la Pharmacopée Européenne. L’activité spécifique de Refixia est d’environ 144 UI/mg de protéine.

Refixia est un facteur IX humain recombinant purifié (rFIX) lié de manière sélective à une molécule de polyéthylène-glycol (PEG) de 40 kDa par des N-glycanes spécifiques au niveau du peptide d’activation du rFIX. Lors de l’activation de Refixia, le peptide d’activation contenant la fraction de polyéthylène-glycol de 40 kDa est clivé, libérant la molécule native de facteur IX activé. La séquence primaire des acides aminés du rFIX de Refixia est identique à la forme allélique Ala148 du facteur IX dérivé du plasma humain. Aucun additif d’origine humaine ou animale n’est utilisé lors de la culture cellulaire, de la purification, de la conjugaison ou de la formulation de Refixia.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable.

La poudre est de couleur blanche à blanc cassé.

Le solvant est limpide et incolore.

pH : 6,4.

Osmolalité : 272 mOsmol/kg.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d’une hémophilie B (déficit congénital en facteur IX).

Refixia peut être utilisé dans toutes les tranches d’âge.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement de l’hémophilie.

Surveillance du traitement

La surveillance de routine des taux d’activité du facteur IX à des fins d’ajustement posologique n’est pas nécessaire. Dans le programme d’essai clinique, aucun ajustement posologique n’a été réalisé. À l’état d’équilibre, des taux résiduels moyens d’activité de facteur IX ≥ 15 % ont été observés dans toutes les tranches d’âge ; voir rubrique 5.2 pour plus d’informations.

En raison de l’interférence du polyéthylène-glycol (PEG) avec différents activateurs du TCA lors du test chronométrique en un temps, il est recommandé d’utiliser un dosage chromogénique (par exemple Rox Factor IX ou Biophen) lorsqu’une surveillance est nécessaire. Si aucun dosage chromogénique n’est disponible, il est recommandé d’utiliser un test chronométrique en un temps avec un réactif du TCA (par exemple Cephascreen) pouvant être utilisé avec Refixia. Les résultats du test chronométrique en un temps, pour les facteurs modifiés à longue durée d’action, sont connus pour être fortement dépendants du réactif du TCA et du standard de référence utilisés. Avec Refixia, certains activateurs entraînent une sous-estimation de l’activité du facteur IX (30 % à 50 %), tandis que la plupart des réactifs à base de silice provoquent une forte surestimation de l’activité du facteur IX (plus de 400 %). Par conséquent, l’utilisation de réactifs à base de silice doit être évitée. Le recours à un laboratoire de référence est recommandé lorsqu’un test chromogénique ou un test chronométrique en un temps avec un réactif qualifié n’est pas disponible localement.

Posologie

Le nombre d’unités de facteur IX administré s’exprime en Unités Internationales (UI) sur la base de la norme actuelle de l’OMS pour les produits contenant du facteur IX. L’activité coagulante du facteur IX dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en Unités Internationales (par rapport à la norme internationale relative à la concentration plasmatique du facteur IX).

Prophylaxie

40 UI/kg de poids corporel une fois par semaine.

Des ajustements de la dose et des intervalles d’administration peuvent être envisagés en fonction des taux de FIX atteints et des tendances au saignement individuelles. Les taux résiduels atteints avec le schéma posologique de 40 UI/kg par semaine sont résumés dans la rubrique 5.2.

Les patients en prophylaxie qui oublient une dose doivent administrer leur dose dès qu’ils constatent cet oubli, puis continuer la posologie habituelle à une fois par semaine. Ils ne doivent pas prendre une double dose.

Traitement à la demande

La dose et la durée du traitement de substitution dépendent de la localisation et de la sévérité de l’épisode de saignement, voir le tableau 1 pour la posologie recommandée lors des épisodes de saignement.

Tableau 1 Traitement des épisodes hémorragiques avec Refixia

Chirurgie

La posologie et les intervalles d’administration en cas de chirurgie varient selon l’intervention et le protocole de l’établissement. Des recommandations générales sont fournies dans le tableau 2.

Tableau 2 Traitement en chirurgie avec Refixia

Population pédiatrique

Les doses recommandées chez les enfants sont identiques à celles de l’adulte (pour plus de détails sur la population pédiatrique, voir rubriques 5.1 et 5.2).

Mode d’administration

Voie intraveineuse.

Refixia est injecté en bolus intraveineux pendant plusieurs minutes après reconstitution de la poudre à l’aide du solvant d’histidine. Le débit d’injection doit être adapté en fonction du niveau de confort du patient et ne doit pas dépasser 4 ml/min.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

En cas d’auto-administration ou d’administration par un soignant, une formation appropriée est nécessaire.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Réaction allergique connue aux protéines de hamster.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité de type allergique sont possibles avec Refixia. Le produit contient des traces de protéines de hamster. En cas d’apparition de symptômes d’hypersensibilité, les patients doivent être avertis qu’ils doivent interrompre immédiatement leur traitement et contacter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes précoces de réactions d’hypersensibilité, notamment urticaire localisée, urticaire généralisée, oppression thoracique, respiration sifflante, hypotension et anaphylaxie.

En cas de choc anaphylactique, le traitement médical standard du choc doit être mis en place.

Inhibiteurs

Après un traitement répété par des facteurs IX de coagulation humain, les patients doivent être surveillés afin de détecter le développement d’anticorps neutralisants (inhibiteurs) qui doivent être titrés en unités Bethesda (UB) par des analyses biologiques appropriées.

Des cas faisant état d’une corrélation entre le développement d’inhibiteurs du facteur IX et l’apparition de réactions allergiques ont été rapportés dans la littérature. La présence d’inhibiteurs doit donc être recherchée chez les patients présentant des réactions allergiques. Il convient de noter que les patients développant des inhibiteurs du facteur IX peuvent présenter un risque accru d’anaphylaxie lors d’une administration ultérieure du facteur IX.

En raison du risque de réactions allergiques associées aux facteurs IX, les premières administrations de facteur IX doivent être effectuées, selon l’avis du médecin expérimenté, sous observation médicale dans un environnement permettant l’administration de soins médicaux appropriés pour le traitement des réactions allergiques.

En cas de taux résiduel d’activité de FIX, il existe un risque d’interférence lors de la réalisation du test Bethesda modifié Nijmegen pour la recherche d’inhibiteur. Une étape de préchauffage ou un sevrage thérapeutique est donc recommandé afin de permettre la détection des inhibiteurs de faible titre.

Thromboembolie

En raison du risque potentiel de complications thrombotiques, une surveillance clinique doit être mise en place afin de détecter les premiers signes de coagulopathie de consommation et de coagulopathie thrombotique par un test biologique adapté lors de l’administration de ce produit à des patients atteints d’une maladie hépatique, en phase postopératoire, à des nouveau-nés ou à des patients à risque de complication thrombotique ou de coagulation intra-vasculaire disséminée (CIVD). Dans chacune de ces situations, le bénéfice du traitement par Refixia devra être mesuré au risque de survenue de ces complications.

Événement cardiovasculaire

Chez les patients avec facteurs de risque cardiovasculaire, un traitement de substitution par FIX peut augmenter le risque cardiovasculaire.

Complications liées au cathéter

Si un dispositif accès veineux central (DAVC) est nécessaire, le risque de complications liées au DAVC, notamment infections locales, bactériémie et thrombose au niveau du site du cathéter, doit être pris en compte.

Population pédiatrique

Les mises en garde et précautions d’emploi mentionnées s’appliquent aussi bien aux enfants qu’aux adultes.

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ». En cas de traitement avec plusieurs flacons, la teneur totale en sodium doit être prise en considération.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune interaction entre les facteurs IX de coagulation humain (ADNr) et d’autres médicaments n’a été rapportée.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune étude sur la reproduction chez l’animal n’a été réalisée avec le facteur IX. En raison de la rareté de l’hémophilie B chez les femmes, il n’y a pas de donnée disponible sur l’utilisation du facteur IX lors de la grossesse ou de l’allaitement. Par conséquent, le facteur IX ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement sauf en cas de nécessité absolue.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Refixia n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (pouvant inclure angioedème, brûlure et picotement au niveau du site d’injection, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, urticaire localisée, hypotension, léthargie, nausées, nervosité, tachycardie, oppression thoracique, fourmillements, vomissements, respiration sifflante) ont été rarement observées avec des facteurs IX recombinants et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère (y compris un choc anaphylactique). Dans certains cas, ces réactions ont évolué en anaphylaxie sévère et sont survenues avec un lien temporel étroit avec le développement d’inhibiteurs du facteur IX (voir également rubrique 4.4). Des cas de syndrome néphrotique ont été rapportés après une tentative d’induction de tolérance immune chez des patients atteints d’une hémophilie B avec inhibiteurs du facteur IX et présentant des antécédents de réaction allergique.

L’apparition d’anticorps dirigés contre des protéines de hamster, associée à des réactions d’hypersensibilité, a été très rarement observée.

Les patients atteints d’une hémophilie B peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur IX. La formation de ces inhibiteurs se traduira par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.

Il existe un risque potentiel d’épisodes thromboemboliques après l’administration de facteurs IX, qui est plus élevé en cas de faible pureté. L’utilisation de facteurs IX de faible pureté a été associée à des cas d’infarctus du myocarde, de coagulation intravasculaire disséminée, de thrombose veineuse et d’embolie pulmonaire. L’utilisation de facteurs IX de grande pureté tels que Refixia est rarement associée à ce type de réactions indésirables.

Tableau des effets indésirables

Le tableau ci-dessous respecte la classification MedDRA des classes de systèmes d’organes (CSO et termes préférentiels).

Les catégories de fréquence sont définies selon les conventions suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant l’ordre décroissant de gravité.

Au total, 115 patients préalablement traités et 54 patients non préalablement traités pour une hémophilie B modérée ou sévère ont été exposés à Refixia pendant un total de 543 patient-années dans le cadre des essais cliniques terminés.

Tableau 3 Fréquence des effets indésirables lors des essais cliniques

* Fréquence basée sur les événements survenus dans l’essai chez des patients non préalablement traités (N = 54) ** Le prurit englobe les termes prurit et prurit de l’oreille.

*** Les réactions au niveau du site d’injection incluent la douleur au niveau du site d’injection ou de perfusion, le gonflement au site d’injection, l’érythème ou l’éruption au niveau du site d’injection.

Description de certains effets indésirables

L’inhibition du facteur IX et les réactions anaphylactiques n’ont pas été observées chez les patients préalablement traités et les fréquences sont donc basées sur un essai chez 54 patients non préalablement traités. Dans cet essai, une inhibition du facteur IX est survenue chez 4/54 patients (8 %) et une réaction anaphylactique est survenue chez 1/54 patients (2 %), ce qui classe ces événements comme fréquents. Le cas de réaction anaphylactique est survenu chez un patient qui a également développé une inhibition du facteur IX.

Population pédiatrique

La fréquence, la nature et la sévérité des effets indésirables chez les enfants devraient être les mêmes que chez les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Des surdosages jusqu’à 169 UI/kg ont été rapportés lors d’essais cliniques. Aucun symptôme associé à des surdosages n’a été rapporté.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antihémorragiques, facteur IX de coagulation sanguine, Code ATC : B02BD04.

Mécanisme d’action

Refixia est un facteur IX humain recombinant purifié (rFIX) conjugué à une molécule de polyéthylène-glycol (PEG) de 40 kDa. Le poids moléculaire moyen de Refixia est d’environ 98 kDa et le poids moléculaire de la fraction protéique seule est de 56 kDa. Lors de l’activation de Refixia, le peptide d’activation contenant la fraction de polyéthylène-glycol de 40 kDa est clivé, ce qui libère la molécule native activée de facteur IX.

Le facteur IX est une glycoprotéine à chaîne unique. C’est un facteur de coagulation dépendant de la vitamine K qui est synthétisé dans le foie. Le facteur IX est activé par le facteur XIa et par le complexe facteur VII/facteur tissulaire. Le facteur IX activé, associé au facteur VIII activé, active le facteur X, qui convertit alors la prothrombine en thrombine. Ensuite, la thrombine convertit le fibrinogène en fibrine, ce qui aboutit à la formation d’un caillot. L’hémophilie B, maladie héréditaire de la coagulation sanguine liée au sexe, est due à une diminution du taux de facteur IX qui se caractérise par des saignements multiples au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, spontanées ou à la suite d’un accident ou d’un traumatisme chirurgical. Grâce au traitement substitutif, les taux plasmatiques en facteur IX sont augmentés, permettant ainsi une correction temporaire du déficit en facteur et de la tendance au saignement.

Efficacité clinique

Le programme d’essais cliniques comprenait un essai de phase 1 et cinq essais multicentriques, non contrôlés, de phase 3. Tous les patients avaient une hémophilie B sévère (taux de facteur IX < 1 %) ou modérément sévère (taux de facteur IX ≤ 2 %).

Il convient de noter que le taux annualisé de saignement (ABR) n’est pas comparable entre les différents concentrés de facteur et entre les différents essais cliniques.

Prophylaxie

Cent-un parmi les patients préalablement traités ou non préalablement traités, toutes tranches d’âges confondues, ont été traités en prophylaxie à une dose hebdomadaire de 40 UI/kg ; 40 (40 %) d’entre eux n’ont pas présenté d’épisodes de saignement (voir détails ci-dessous).

Essai pivot

L’essai pivot incluait 74 adolescents (de 13 à 17 ans) et adultes (de 18 à 65 ans) préalablement traités . L’essai comportait un bras de traitement à la demande, en ouvert, d’environ 28 semaines et deux bras de traitement prophylactique, avec une randomisation en simple aveugle pour une dose de 10 UI/kg ou 40 UI/kg une fois par semaine pendant environ 52 semaines. Lors de la comparaison des traitements par 10 UI/kg et 40 UI/kg, le taux annualisé de saignement des patients du bras recevant 40 UI/kg s’est avéré être de 49 % (IC à 95 % : 5 %, 73 %), inférieur à celui des patients du bras recevant 10 UI/kg (p < 0,05).

L’ABR global médian (IQR) chez les patients (de 13 à 65 ans) traités en prophylaxie à une dose hebdomadaire de 40 UI/kg était de 1,04 (0,00 ; 4,01), l’ABR traumatique était de 0,00 (0,00 ; 2,05), l’ABR articulaire de 0,97 (0,00 ; 2,07) et l’ABR spontané de 0,00 (0,00 ; 0,99).

Dans cet essai pivot chez l’adolescent et l’adulte, 70 épisodes de saignement ont été observés sous traitement prophylactique chez 16 des 29 patients du bras recevant la dose hebdomadaire de 40 UI/kg. Le taux global de succès du traitement des saignements était de 97,1 % (67 sur 69 saignements évalués). Un total de 69 (98,6 %) des 70 épisodes de saignement a été traité par une seule injection. Les épisodes de saignement mineurs ou modérés ont été traités avec 40 UI/kg de Refixia.

Sur 29 adultes et adolescents traités, 13 patients avec 20 articulations cibles ont été traités pendant un an en prophylaxie hebdomadaire à 40 UI/kg. Dix-huit de ces 20 articulations (90 %) n’étaient plus considérées comme des articulations cibles à la fin de l’essai.

Traitement à la demande

Dans l’essai pivot, un bras de traitement non randomisé était composé de 15 patients traités à la demande avec 40 UI/kg pour des saignements mineurs ou modérés et 80 UI/kg pour des saignements sévères. Le taux de succès global (défini comme excellent ou bon) du traitement des saignements était de 95 % avec 98 % des saignements traités avec une ou deux injections.

Population pédiatrique

Patients préalablement traités

L’efficacité et la sécurité de Refixia pour la prophylaxie et le traitement des épisodes hémorragiques ont été évaluées dans un essai en ouvert, mono-bras, non contrôlé, de phase 3. Dans la phase principale de l’essai chez des patients préalablement traités pédiatriques, 25 patients initialement inclus à l’âge de 0 à 12 ans ont reçu en prophylaxie de routine une dose de 40 UI/kg de Refixia une fois par semaine pendant 52 semaines. Les patients ont été répartis en deux groupes d’âge ; 12 patients étaient âgés de 0 à 6 ans et 13 patients de 7 à 12 ans au moment de la signature du consentement éclairé. Vingt-deux patients ont continué dans la phase d’extension et, parmi eux, 12 patients ont reçu jusqu’à 8 ans de traitement prophylactique de routine. Les principaux résultats d’efficacité chez les patients âgés de ≤ 12 ans, séparés entre la phase principale et la phase d’extension, sont résumés dans le tableau 4 en fonction de l’âge au moment de la randomisation.

Tableau 4 : Taux annualisé de saignement (ABR) dans l’essai chez des patients préalablement traités pédiatriques — phase principale et phase d’extension

Compte tenu de la durée prolongée de l’essai, plusieurs patients ont changé de groupe d’âge et 10 patients initialement inclus dans la catégorie d’âge des ≤ 6 ans ont également intégré la catégorie d’âge des 7-12 ans. Dans le groupe d’âge des 7-12 ans, 10 patients ont été transférés dans le groupe d’âge des 13-17 ans. Parmi eux, 3 patients ont ensuite été transférés dans le groupe d’âge des ≥ 18 ans. Compte tenu de cet âge réel pour la phase principale et la phase d'extension de l'essai, l’ABR global médian estimé selon un modèle de Poisson était de 0,55/1,02 (IC à 95 % : 0,68 ; 1,54) chez les patients âgés de ≤ 6 ans et de 0,52/0,92 (IC à 95 % : 0,47 ; 1,78) chez les patients âgés de 7 à 12 ans. L’ABR médian estimé selon un modèle de Poisson était de 0,00/0,20 (IC à 95 % : 0,09 ; 0,47) et 0,00/0,22 (IC à 95 % : 0,05 ; 0,92) pour les saignements spontanés et de 0,53/0,82 (IC à 95 % : 0,55 ; 1,23) et 0,33/0,64 (IC à 95 % : 0,31 ; 1,31) pour les saignements traumatiques chez les patients âgés de ≤ 6 ans et les patients âgés de 7 à 12 ans, respectivement. Le succès (défini comme une réponse excellente ou bonne) du traitement des épisodes de saignement survenus au cours du traitement prophylactique était de 88,6 % et 92,0 % chez les patients âgés de ≤ 6 ans et les patients âgés de 7 à 12 ans, respectivement. Quatre des 25 patients (16 %) n’ont présenté aucun épisode de saignement au cours de l’essai. La consommation annuelle moyenne en prophylaxie était de 2 209,3 (ET : 79,3) UI/kg et 2 324,9 (ET : 83,5) UI/kg pour les patients âgés de ≤ 6 ans et les patients âgés de 7 à 12 ans, respectivement. Deux patients avaient des articulations cibles à l’inclusion et celles-ci ont été considérées comme résolues au cours de la phase principale. Aucun des patients n’a développé de nouvelles articulations cibles au cours de l’essai.

Patients non préalablement traités

L’efficacité et la sécurité de Refixia pour la prophylaxie et le traitement des épisodes de saignement ont été évaluées dans un essai multicentrique, en ouvert, mono-bras, non contrôlé, de phase 3. Sur les 54 patients exposés (< 6 ans), 47 patients (87 %) ont terminé la phase principale et 42 patients (77,8 %) ont terminé la phase d’extension. Les principaux résultats d’efficacité, séparés entre la phase principale et la phase d’extension, sont résumés dans le tableau 5.

Tableau 5 : Taux annualisé de saignement (ABR) dans l’essai chez des patients non préalablement traités pédiatriques — phase principale et phase d’extension

L’ABR global médian était de 0,00 pour les épisodes de saignements spontanés, traumatiques et articulaires pour la phase principale et de 0,20 pour la phase d’extension. Pour les phases principale et d’extension de l’essai, l’ABR médian estimé selon un modèle de Poisson était de 0,33/0,71 (IC à 95 % : 0,41 ; 1,22) pour les patients non préalablement traités en prophylaxie. L’ABR estimé selon un modèle de Poisson pour les saignements spontanés et les saignements traumatiques était de 0,13 (IC à 95 % : 0,05 ; 0,37) et 0,56 (IC à 95 % : 0,32 ; 0,98) pendant toute la période de l’essai, respectivement (l’ABR médian était de 0 pour les deux types de saignements). 47,8 % des patients non préalablement traités n’ont présenté aucun événement hémorragique. Aucun des patients pédiatriques n’a développé d’articulations cibles au cours de l’essai. Sur les 200 cas d’hémorragies, 194 (97,0 %) ont été traitées avec succès, avec un résultat excellent ou bon dans 182 cas (91,0 %) ont été traitées à l’aide d’une seule injection. Parmi les 194 hémorragies traitées avec succès, 92,8 % n’ont nécessité qu’une seule injection de Refixia pour un traitement efficace.

Efficacité hémostatique globale

Les épisodes de saignement ont été traités avec 40 UI/kg de Refixia pour les saignements mineurs ou modérés ou 80 UI/kg pour les saignements sévères, un seul saignement a été considéré comme sévère. Une évaluation globale de l’efficacité hémostatique a été réalisée par le patient ou le soignant (en cas de traitement à domicile) ou l’investigateur du centre d’étude (en cas de traitement sous la supervision d’un professionnel de santé) à l’aide d’une échelle à 4 points : excellent, bon, modéré ou faible. Le taux de succès global (défini comme excellent ou bon) du traitement des saignements chez les patients préalablement traités était de 91,6 % (645 patients sur 704). Parmi les 704 épisodes de saignements traités observés chez 85 des 105 patients (80,9 %), 608 (86,4 %) ont été résolus avec 1 injection et 72 (10,2 %) avec 2 injections de Refixia.

Le taux de succès et la dose nécessaire au traitement des épisodes de saignement étaient indépendants de la localisation du saignement. Le taux de succès du traitement des épisodes de saignement était également indépendant de la nature du saignement (traumatique ou spontanée).

Chirurgie

Cinq essais, dont l’un mené spécifiquement en chirurgie, ont inclus 20 interventions chirurgicales majeures et 105 interventions chirurgicales mineures. L’effet hémostatique de Refixia pendant la chirurgie a été confirmé par un taux de succès de 100 % lors des 20 interventions majeures au cours des essais. Toutes les interventions mineures évaluées se sont déroulées avec succès.

Dans le cadre de l’essai mené spécifiquement en chirurgie, l’analyse d’efficacité comprenait 13 interventions chirurgicales majeures réalisées sur 13 patients adultes et adolescents préalablement traités. Il s’agissait de 9 interventions orthopédiques, 1 intervention gastrointestinale et de 3 interventions de la cavité buccale. Les patients ont reçu une injection préopératoire de 80 UI/kg le jour de l’intervention et des injections postopératoires de 40 UI/kg. La dose préopératoire de 80 UI/kg de Refixia s’est avérée efficace et aucun patient n’a eu besoin de doses supplémentaires le jour de l’intervention chirurgicale. Pendant la période postopératoire, du jour 1 au jour 6 et du jour 7 au jour 13, le nombre médian de doses supplémentaires de 40 UI/kg administrées était de 2,0 et 1,5, respectivement. La consommation totale moyenne de Refixia pendant et après l’intervention chirurgicale était de 241 UI/kg (intervalle : 81 - 460 UI/kg).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Refixia possède une demi-vie prolongée par rapport au facteur IX non modifié. Toutes les études pharmacocinétiques de Refixia ont été menées avec des patients hémophiles B (facteur IX ≤ 2 %) préalablement traités. L’analyse des échantillons de plasma a été effectuée par test chronométrique en un temps.

Les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre chez l’adolescent et l’adulte sont indiqués dans le tableau 6.

Tableau 6 Paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre de Refixia (40 UI/kg) chez les patients adolescents et adultes préalablement traités (moyenne géométrique [CV %])

Clairance = clairance ajustée en fonction du poids corporel ; récupération incrémentale = récupération incrémentale 30 min après l’administration d’une dose ; volume de distribution = volume de distribution à l’état d’équilibre ajusté en fonction du poids corporel ; CV = coefficient de variation.

Tous les patients évalués en pharmacocinétique à l’état d’équilibre présentaient des taux d’activité du facteur IX supérieurs à 0,24 UI/ml à 168 heures après l’administration d’une dose hebdomadaire de 40 UI/kg.

Les paramètres pharmacocinétiques d’une dose unique de Refixia sont indiqués par tranche d’âge dans le tableau 7.

Tableau 7 Paramètres pharmacocinétiques d’une dose unique de Refixia (40 UI/kg) chez les patients préalablement traités par tranche d’âge (moyenne géométrique [CV %])

Clairance = clairance ajustée en fonction du poids corporel ; récupération incrémentale = récupération incrémentale 30 min après l’administration d’une dose ; volume de distribution = volume de distribution à l’état d’équilibre ajusté en fonction du poids corporel ; CV = coefficient de variation.

Comme attendu, la clairance ajustée en fonction du poids corporel était plus élevée chez les enfants et les adolescents que chez les adultes. Aucun ajustement de dose n’a été nécessaire chez l’enfant ni l’adolescent lors des essais cliniques.

Les taux résiduels moyens à l’état d’équilibre, présentés dans le tableau 8, ont été établis sur la base de toutes les mesures prises toutes les 8 semaines avant l’administration de la dose, à l’état d’équilibre, chez tous les patients recevant 40 UI/kg une fois par semaine.

Tableau 8 Moyenne des taux résiduels* de Refixia (40 UI/kg) à l’état d’équilibre

* Taux résiduels de facteur IX = activité du facteur IX mesurée avant la dose hebdomadaire suivante (5 à 10 jours après l’administration de la dose) à l’état d’équilibre.

Les paramètres pharmacocinétiques ont été étudiés chez 16 patients adultes et adolescents dont 6 avaient un poids normal (IMC entre 18,5 et 24,9 kg/m²) et 10 étaient en surpoids (IMC entre 25 et 29,9 kg/m²). Aucune différence du profil pharmacocinétique n’a été observée entre les patients avec un poids normal et ceux en surpoids.

Dans l’essai chez des patients pédiatriques préalablement traités et patients non préalablement traités, les taux résiduels moyens de facteur IX à l’état d’équilibre étaient dans l’intervalle des taux correspondant à une hémophilie légère (c’est-à-dire 0,05 à 0,4 UI/ml), quel que soit l’âge.

5.3 Données de sécurité préclinique

Une étude de neurotoxicité chez les animaux juvéniles a été menée pour évaluer la neurotoxicité potentielle de Refixia lorsqu’il a été administré par voie intraveineuse à une dose de 120 à 1 200 UI/kg/deux fois par semaine chez des rats mâles immatures âgés de 3 à 13 semaines (correspondant à l’âge de 2 à 16 ans chez les humains), suivie d’une période de 13 semaines sans traitement. Les doses sont de 6 à 60 fois plus élevées que la dose clinique hebdomadaire de 40 UI/kg. Du PEG a été détecté par coloration immunohistochimique dans le plexus choroïde, l’hypophyse, les organes circumventriculaires et les neurones moteurs crâniens. L’administration de Refixia à des rats juvéniles n’a pas été associée à des effets fonctionnels ou pathologiques, mesurés par des examens neurocomportementaux/neurocognitifs, portant notamment sur l’activité motrice, la fonction sensorielle, l’apprentissage et la mémoire ainsi que sur la croissance, la maturation sexuelle et la fertilité.

Chez le singe, lors d’une étude de toxicologie effectuée en administration répétée, des tremblements corporels légers et transitoires ont été observés 3 heures après l’administration de la dose, puis ont diminué en 1 heure. Ces tremblements corporels ont été observés à des doses de Refixia (3 750 IU/kg) 90 fois plus élevées que les doses recommandées chez les hommes (40 UI/kg). Le mécanisme à l’origine de l’apparition des tremblements n’a pas été identifié. Aucun tremblement n’a été signalé lors des essais cliniques.

Les données non-cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et toxicologie en administration répétée chez le rat et le singe n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Chez le rat et le singe, lors d’études de toxicologie en administration répétée, du polyéthylène-glycol (PEG) de 40 kDa a été détecté par coloration immunohistochimique dans des cellules épithéliales du plexus choroïde dans le cerveau. Cette découverte n’était associée à aucune lésion tissulaire ni à aucun signe clinique anormal.

Dans des études de distribution et d’excrétion menées chez la souris et le rat, la fraction polyéthylène-glycol (PEG) de 40 kDa de Refixia a été largement distribuée dans les organes, puis éliminée des organes et excrétée du plasma dans l’urine (42-56 %) et les selles (28-50%). Selon les données de modélisation utilisant les demi-vies terminales observées (15 à 49 jours) dans des études de distribution tissulaire chez le rat, l’état d’équilibre de la fraction polyéthylène-glycol (PEG) de 40 kDa sera atteint dans tous les tissus humains en 1 à 4,5 ans de traitement.

Les rapports d’exposition pour le PEG détecté dans le plexus choroïde, mesurés chez l’animal sous forme de la dose sans effet nocif observable (NOAEL) versus l’exposition clinique prédite au PEG, étaient compris entre 5 fois dans l’étude de neurotoxicité chez le rat juvénile et 6 fois dans l’étude de toxicité en administration répétée de 26 semaines chez le rat adulte.

Aucune étude à long terme chez l’animal destinée à évaluer le potentiel cancérigène de Refixia ni aucune étude visant à déterminer les effets de Refixia sur la génotoxicité, la fertilité, et les fonctions de reproduction et de développement n’a été réalisée.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Poudre

Chlorure de sodium

Histidine

Saccharose (E 473)

Polysorbate 80 (E 433)

Mannitol (E 421)

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH) (E 524)

Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH) (E 507)

Solvant

Histidine

Eau pour préparations injectables

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH) (E 524)

Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH) (E 507)

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments ni reconstitué avec des solutions pour perfusion autres que le solvant d’histidine fourni.

6.3 Durée de conservation

Avant ouverture

30 mois. Pendant la durée de conservation, Refixia peut être conservé à une température ne dépassant pas 30°C pendant une période unique de 1 an maximum. Une fois que le produit a été retiré du réfrigérateur, il ne doit plus y être replacé. Indiquer le début de la période de conservation à température ambiante sur l’emballage extérieur.

Après reconstitution

La stabilité physique et chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C) et pendant 4 heures à température ambiante (≤ 30°C) à l’abri de la lumière.

D’un point de vue microbiologique, le produit reconstitué doit être immédiatement utilisé. S’il n’est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation en cours d’utilisation sont sous la responsabilité des utilisateurs et ne devraient normalement pas dépasser 4 heures à température ambiante (≤ 30°C) ou 24 heures au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C), à moins que la reconstitution n’ait été réalisée dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées. Conserver le médicament reconstitué dans le flacon.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et à température ambiante, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Chaque emballage contient :

• 1 flacon en verre (type I) avec poudre et bouchon en caoutchouc chlorobutyle
• 1 adaptateur pour flacon stérile pour la reconstitution
• 1 seringue préremplie de 4 ml de solvant d’histidine avec valve antiretour (polypropylène), un piston en caoutchouc (bromobutyle) et une extrémité de capuchon avec bouchon (bromobutyle)
• 1 tige de piston (polypropylène).

Boîte de 1.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Refixia doit être administré par voie intraveineuse après reconstitution de la poudre avec le solvant fourni dans la seringue. Après reconstitution, la solution est un liquide limpide et incolore à légèrement jaune, dépourvu de particules visibles. Le médicament reconstitué doit être inspecté visuellement pour détecter la présence de particules ou d’une décoloration avant l’administration. Ne pas utiliser de solutions troubles ou contenant des dépôts. Conserver le médicament reconstitué dans le flacon.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la notice.

Le débit d’injection doit être déterminé en fonction du niveau de confort du patient et ne doit pas dépasser 4 ml/min.

Un dispositif de perfusion (tubulure et aiguille papillon), des tampons stériles imbibés d’alcool, des compresses de gaze et des pansements seront également nécessaires. Ces dispositifs ne sont pas inclus dans l’emballage de Refixia.

Toujours utiliser une technique aseptique.

Élimination

Après injection, éliminer en toute sécurité la seringue avec le dispositif de perfusion et le flacon avec l’adaptateur pour flacon.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Danemark

8. NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1193/001

EU/1/17/1193/002

EU/1/17/1193/003

EU/1/17/1193/004

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 2 juin 2017

Date du dernier renouvellement : 21 février 2022

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.