FOLINATE DE CALCIUM ALTAN 50 mg, poudre pour solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FOLINATE DE CALCIUM ALTAN 50 mg, poudre pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acidefoliniqu­e............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........50,00 mg

Sous forme de folinate de calcium

Pour un flacon.

Excipient(s) à effet notoire : ce médicament contient moins de 23 mg(1 mmol) de sodium par flacon

Pour la liste complète des excipients, voir section 6.1.T

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le folinate de calcium est indiqué :

· Pour diminuer la toxicité et contrecarrer l'action des antagonistes del'acide folique tels que le méthotrexate dans le cas d'une utilisation enthérapie cytotoxique et en cas de surdosage chez les adultes et chez lesenfants. En thérapie cytotoxique, cette procédure est communément appelée„sauvetage folinique“ ;

· En association avec le 5-fluorouracile dans la thérapie cytotoxique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Sauvetage folinique dans le traitement avec méthotrexate

Puisque le schéma posologique du sauvetage folinique dépend fortement de laposologie et de la méthode d'administration du méthotrexate à doseintermédiaire ou élevée, le protocole du méthotrexate guidera le schémaposologique du sauvetage folinique. Par conséquent, pour la posologie et laméthode d'administration du folinate de calcium, il est préférable de sereporter au protocole appliqué lors de l'administration du méthotrexate àdose intermédiaire ou élevée.

Les lignes directrices suivantes peuvent servir d'exemple de schémasutilisés chez les adultes, les personnes âgées et les enfants :

Le sauvetage folinique doit être réalisé par voie parentérale chez lespatients ayant des syndromes de malabsorption ou d'autres désordresgastro-intestinaux quand l'absorption entérale n'est pas assurée. Des dosessupérieures à 25 à 50 mg doivent être administrées par voie parentéralecar l'absorption entérale en folinate de calcium est saturable.

Le sauvetage folinique est nécessaire quand le méthotrexate est administréà des doses excédant 500 mg/m2 de surface corporelle et doit être envisagéavec des doses de 100 mg – 500 mg/m2 de surface corporelle.

La dose et la durée du traitement du sauvetage folinique dépendentprin­cipalement du type et du dosage de la thérapie au méthotrexate, de lasurvenue de symptômes de toxicité, et de la capacité individuelled'ex­crétion du méthotrexate. En règle générale, la première dose defolinate de calcium est de 15 mg (6–12 mg/m2) à administrer entre 12 à24 heures (24 heures au plus tard) après le début de la perfusion deméthotrexate. La même dose est administrée toutes les 6 heures pendant unepériode de 72 heures. Après l'administration de plusieurs doses par voieparentérale, le traitement peut être réorienté vers l'utilisation de laforme orale.

En plus de l'administration du folinate de calcium, des mesures visant àassurer l'excrétion rapide en méthotrexate (maintien d'un débit urinaireélevé et alcalinisation des urines) font partie intégrante du traitement dusauvetage folinique. La fonction rénale doit être surveillée par des mesuresquotidiennes du taux de créatinine sérique.

Le taux résiduel de méthotrexate doit être mesuré quarante-huit heuresaprès le début de la perfusion de méthotrexate. Si le taux résiduel deméthotrexate est > 0,5 µmol/l, les doses en folinate de calcium doiventêtre adaptées selon le tableau suivant :

En association avec le 5-fluorouracile en thérapie cytotoxique

Différents schémas et posologies sont utilisés, sans qu'aucune posologien'ait été démontrée comme étant optimale.

Les schémas thérapeutiques suivants ont été utilisés chez les adultes etles personnes âgées dans le traitement du cancer colorectal avancé oumétastasé et sont donnés comme exemples. Il n'existe pas de données surl'utilisation de ces associations chez l'enfant.

Schéma bi-mensuel : Folinate de calcium à 200 mg/m2 en perfusionintra­veineuse de 2 heures, suivi d'une injection en bolus de 5-FU à 400 mg/m2et d'une perfusion de 5-FU (600 mg/m2) de 22 heures, sur 2 joursconsécutifs, toutes les 2 semaines aux jours 1 et 2.

Schéma hebdomadaire : Folinate de calcium à 20 mg/m2 par injectionintra­veineuse en bolus ou 200 à 500 mg/m2 en perfusion intraveineuse sur unepériode de 2 heures plus 500 mg/m2 de 5-fluorouracile par injectionintra­veineuse en bolus, au milieu ou à la fin de la perfusion de folinate decalcium.

Schéma mensuel : Folinate de calcium à 20 mg/m2 par injectionintra­veineuse en bolus ou 200 à 500 mg/m2 en perfusion intraveineuse sur unepériode de 2 heures suivi immédiatement suivi par une injection intraveineuseen bolus de 425 ou 370 mg/m2 de 5-fluorouracile pendant 5 joursconsécutifs.

Pour le traitement associé avec le 5-fluorouracile, des modifications de laposologie de 5-fluorouracile et des intervalles sans traitement peuvents'avérer nécessaires en fonction de la condition du patient, de la réponseclinique et de la dose limite de toxicité comme mentionné dans l'information­produit du 5-fluorouracile. Une réduction de la posologie du folinate decalcium n'est pas requise.

Le nombre de cycles répétés à administrer sera déterminé par leclinicien.

Antidote des antagonistes de l'acide folique : trimétrexate, triméthoprimeet pyriméthamine

Toxicité du trimétrexate

· Prévention : le folinate de calcium doit être administréquo­tidiennement lors du traitement par le trimétrexate et pendant 72 h aprèsla dernière dose de trimétrexate. Le folinate de calcium peut êtreadministré soit par voie intraveineuse à la dose de 20 mg/m2 pendant 5 à10 minutes toutes les 6 heures pour une dose totale journalière de 80 mg/m2,soit par voie orale avec 4 doses de 20 mg/m2 administrées à intervalles detemps égaux. Les doses journalières de folinate de calcium doivent êtreajustées selon la toxicité hématologique du trimétrexate.

· Surdosage (survenue possible lors de l'administration de doses detrimétrexate supérieures à 90 mg/m2 sans administration concomitante defolinate de calcium) : après arrêt du trimétrexate, administration de40 mg/m2 de folinate de calcium par injection intraveineuse toutes les6 heures pendant 3 jours.

Toxicité du triméthoprime

· Après arrêt du triméthoprime, administration de 3 à 10 mg par jourde folinate de calcium jusqu'au retour à la normale de la numérationsanguine.

Toxicité de la pyriméthamine

· Dans le cas de fortes doses de pyriméthamine ou d'un traitement prolongéà faibles doses, 5 à 50 mg/jour de folinate de calcium doivent êtreadministrés simultanément, selon les résultats des numérations sanguinespérip­hériques.

Pour l'administration intraveineuse et intramusculaire uniquement. En casd'administration intraveineuse, pas plus de 160 mg de folinate de calcium parminute ne doivent être injectés, en raison de la quantité de calcium contenuedans la solution.

Pour les perfusions intraveineuses, le folinate de calcium peut être diluéavant utilisation dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou dans unesolution de glucose à 5 %. Voir les sections 6.3 et 6.6.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la section 6.1.

· Anémie pernicieuse ou autres anémies mégaloblastiques dues à unecarence en vitamine B12.

Lors de l'utilisation du folinate de calcium en association avec leméthotrexate ou le 5-fluorouracile pendant la grossesse ou l'allaitement, seréférer à la section 4.6 « Grossesse et allaitement » et au Résumé desCaractéristiques du Produit des médicaments contenant du méthotrexate et du5-fluorouracile.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le folinate de calcium doit être administré uniquement par voieintra-musculaire ou intraveineuse et ne doit pas être administré par voieintrathécale. Des cas de décès ont été rapportés après administration parvoie intrathécale d'acide folinique à la suite d'un surdosage au méthotrexatepar voie intrathécale.

Général

L'utilisation du folinate de calcium avec le méthotrexate ou le5-fluorouracile doit être réalisée uniquement sous la surveillance directed'un clinicien expérimenté dans l'utilisation des agents de chimiothérapi­eanticancéreu­se.

Le traitement par le folinate de calcium peut masquer une anémie pernicieuseet d'autres anémies résultant d'une carence en vitamine B12.

Beaucoup de médicaments cytotoxiques-inhibiteurs directs ou indirects de lasynthèse d'ADN-conduisent à des macrocytoses (hydroxycarbamide, cytarabine,mer­captopurine, thioguanine). De telles macrocytoses ne doivent pas êtretraitées par l'acide folinique.

Chez les patients épileptiques traités par le phénobarbital, laphénytoïne, la primidone, et les succinimides, il existe un risqued'augmen­tation de la fréquence des convulsions en raison de la diminution desconcentrations plasmatiques des antiépileptiques. Un suivi clinique, avec sipossible un suivi des concentrations plasmatiques et si nécessaire uneadaptation de la dose de l'antiépileptique, est recommandé pendantl'admi­nistration du folinate de calcium et après l'arrêt du traitement (voiraussi la section 4.5 Interactions).

Le folinate de calcium peut potentialiser le risque de toxicité du5-fluorouracile, en particulier chez les personnes âgées et les patientsaffaiblis. Les manifestations les plus fréquentes sont des leucopénies, desmucites, des stomatites et/ou des diarrhées, qui peuvent être dose-limitantes.Quand le folinate de calcium et le 5-fluorouracile sont utilisés enassociation, la dose de 5-fluorouracile doit être réduite davantage en cas detoxicité, que lorsque le 5-fluorouracile est utilisé seul.

Un traitement associant 5-fluorouracile/fo­linate de calcium ne doit êtreni initié ni maintenu chez des patients présentant des symptômes de toxicitégastro-intestinale, quel que soit la sévérité, et ce jusqu'à disparitioncomplète de tous ces symptômes.

La diarrhée pouvant être un signe de toxicité gastro-intestinale, lespatients qui présentent une diarrhée doivent faire l'objet d'une surveillanceat­tentive jusqu'à disparition complète des symptômes, car une détérioration­clinique rapide conduisant à une issue fatale peut se produire. Si desdiarrhées et/ou des stomatites surviennent, il est conseillé de réduire lesdoses de 5-FU jusqu'à disparition complète de ces symptômes.

Sont spécialement prédisposées à ces toxicités, les personnes âgées etles patients avec une capacité physique réduite par leur maladie. Parconséquent, des précautions particulières devront être prises lorsque cespatients seront traités.

Chez les patients âgés qui ont reçu une radiothérapie préliminaire, ilest recommandé de commencer le traitement avec des doses réduites de5-fluorouracile.

Le folinate de calcium ne doit pas être mélangé avec du 5-fluorouraciledans la même injection ou perfusion IV.

Les taux de calcium doivent être suivis chez les patients recevant untraitement associant 5-fluorouracile/fo­linate de calcium et un apportcomplémen­taire en calcium doit être fourni si ces taux sont bas.

Pour les détails spécifiques de réduction de la toxicité duméthotrexate, se référer au RCP du méthotrexate.

Le folinate de calcium n'a pas d'effet sur les toxicités non hématologiquesdu méthotrexate telles que la néphrotoxicité résultant de la précipitationdu méthotrexate et/ou de ses métabolites au niveau des reins. Les patients quiprésentent un retard de l'élimination précoce du méthotrexate sontsusceptibles de développer une insuffisance rénale réversible et toutes lestoxicités associées au méthotrexate (se reporter au RCP du méthotrexate). Laprésence d'une insuffisance rénale préexistante ou induite par leméthotrexate est potentiellement associée à un retard d'excrétion duméthotrexate et peut augmenter le besoin de plus fortes doses ou d'uneutilisation prolongée de folinate de calcium.

Des doses excessives de folinate de calcium doivent être évitées puisquecela peut atténuer l'activité anti-tumorale du méthotrexate, spécialementdans le cas de tumeurs du SNC où le folinate de calcium s'accumule après desadministrations répétées.

La résistance au méthotrexate due à une diminution du transportmembra­naire implique aussi une résistance au sauvetage folinique puisque cesdeux médicaments partagent le même système de transport.

Un surdosage accidentel avec un antagoniste des folates, tel que leméthotrexate, doit être traité comme une urgence médicale. Plus l'intervallede temps séparant l'administration du méthotrexate de celle du folinate decalcium augmente, plus l'efficacité du folinate de calcium à contrecarrer latoxicité diminue.

La possibilité que le patient prenne un autre traitement pouvant interagiravec le méthotrexate (par exemple, tout médicament pouvant interférer avecl'élimination du méthotrexate ou pouvant se lier à l'albumine sérique) doittoujours être prise en compte lorsque des anomalies des tests de laboratoire oudes toxicités cliniques sont observées.

Avertissements concernant les excipients

Ce médicament contient moins de 23 mg (1 mmol) de sodium par flacon,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Quand le folinate de calcium est donné en association avec un antagoniste del'acide folique (par exemple le cotrimoxazole, la pyriméthamine) l'efficacitéde l'antagoniste de l'acide folique peut être réduite ou complètementne­utralisée.

Le folinate de calcium peut diminuer l'effet des substances antiépileptiques: phénobarbital, primidone, phénytoïne et succinimides, et peut augmenter lafréquence des convulsions (une diminution des taux plasmatiques desmédicaments anticonvulsivants inducteurs enzymatiques peut être observée dufait de l'augmentation du métabolisme hépatique dont les folates sont un descofacteurs) (voir aussi sections 4.4 et 4.8).

L'administration concomitante de folinate de calcium et de 5-fluorouracile aété montrée comme augmentant l'efficacité et la toxicité du 5-fluorouracile(voir sections 4.2, 4.4 et 4.8).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études cliniques adéquates et bien contrôlées conduites chez la femmeenceinte ou allaitante n’existent pas.

Chez l'animal, avec le folinate de calcium, les études de toxicité sur lareproduction n'ont pas été menées. Rien n'indique que l'acide folique induitdes effets nocifs lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

Pendant la grossesse, le méthotrexate ne doit être administré qu'en casd'indications strictes, pour lesquelles les bénéfices du médicament pour lamère doivent être évalués vis-à-vis du danger potentiel pour le fœtus. Siun traitement par le méthotrexate ou un autre antagoniste des folates estinitié malgré la grossesse ou l'allaitement, il n'existe pas de limitation àl'utilisation du folinate de calcium pour diminuer leur toxicité oucontrecarrer leurs effets.

L'utilisation du 5-fluorouracile est généralement contre-indiquée pendantla grossesse et est contre-indiqué pendant l’allaitement ; ceci s'appliqueaussi à l'utilisation combinée du folinate de calcium et du5-fluorouracile.

Veuillez aussi vous référer aux Résumés des Caractéristiques du Produitpour les médicaments contenant du méthotrexate, d'autres antagonistes desfolates et du 5-fluorouracile.

Le passage du folinate de calcium dans le lait maternel n'a pas étéévalué. Le folinate de calcium peut être utilisé pendant l'allaitement sinécessaire en fonction des indications thérapeutiques.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il n'a pas été mis en évidence que le folinate de calcium ait un effet surl'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

La liste est présentée par classe de systèmes d’organes, par termesMedDRA et par fréquence en utilisant les catégories de fréquence suivantes :très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, <1/1 000), très rare(< 1/10 000).

Généralement, le profil de sécurité dépend du schéma d’administrationde 5-fluorouracile utilisé en raison de l’augmentation des toxicitésinduites par le 5-fluorouracile :

Il n’y a pas d’augmentation des autres toxicités induites par le5-fluorouracile (exemple : neurotoxicité).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'a pas été rapporté de séquelle chez les patients ayant reçu unedose de folinate de calcium significativement plus élevée que la doserecommandée. Cependant des quantités excessives de folinate de calcium peuventannuler l'effet chimiothérapeutique des antagonistes de l'acide folique.

Lorsqu'un surdosage de l'association 5-fluorouracile et folinate de calciumse produit, les instructions en cas de surdosage en 5-fluorouracile doiventêtre suivies.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments détoxifiants dans untraitement cytostatique Code ATC : V03AF03

Le folinate de calcium est le sel de calcium de l'acide 5-formyltétrahy­drofolique. C'est un métabolite actif de l'acide folinique et unecoenzyme essentielle pour la synthèse des acides nucléiques dans lesthérapies cytotoxiques.

Le folinate de calcium est fréquemment utilisé pour diminuer la toxicitéet contrecarrer l’action des antagonistes des folates tel que leméthotrexate. Le folinate de calcium et les antagonistes des folates partagentle même vecteur de transport membranaire et entrent en compétition pour letransport à l’intérieur des cellules, en stimulant l’efflux desantagonistes des folates. Il protège aussi les cellules des effets desantagonistes des folates par restauration du pool réduit en folates. Lefolinate de calcium sert de source pré-réduite de H4-folate ; il peut parconséquent éviter le blocage des antagonistes des folates et être une sourcepour les diverses formes de coenzymes de l’acide folique.

Le folinate de calcium est aussi fréquemment utilisé dans la modulationbiochi­mique de la fluoropyridine (5-FU) pour augmenter son activitécytoto­xique. Le 5-FU inhibe la thymidylate synthase (TS), une enzyme cléimpliquée dans la biosynthèse de la pyrimidine, et le folinate de calciumfavorise l'inhibition de la TS en augmentant le pool de folate intracellulai­re,stabilisant ainsi le complexe 5FU-TS et augmentant l'activité.

Enfin, le folinate de calcium en intraveineux peut être administré pour laprévention et le traitement d’un déficit en folate quand celui-ci ne peutêtre évité ou corrigé par l’administration d’acide folique par voieorale. Cela peut être le cas lors d’une nutrition parentérale totale et dansle cas de troubles sévères de malabsorption. Il est aussi indiqué pour letraitement des anémies mégaloblastiques dues à une déficience en acidefolique, lorsque l’administration par voie orale est impossible.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Suite à l’administration par voie intramusculaire de la solution aqueuse,la disponibilité systémique est comparable à celle de l’administration parvoie intraveineuse. Cependant, les pics sériques (Cmax) atteints sontplus bas.

Le folinate de calcium est un racémate où la forme L(L-5-formyl-tétrahydrofolate, L-5– formyl-THF) estl'énantiomère ac­tif.

Le produit métabolique majeur de l'acide folinique est l’acide5-méthyl-tétrahydrofolique (5-méthyl-THF) qui est principalement produit dansle foie et la muqueuse intestinale.

Le volume de distribution de l'acide folinique est inconnu.

Les pics sériques de la substance parente (acideD/L-5-formyl-tétrahydrofolique, acide folinique) sont atteints 10 minutesaprès administration IV.

L'AUC pour la L-5-formyl-THF et la 5-méthyl-THF est respectivement de28,4 ± 3,5 mg.min/L et de 129 ± 112 mg.min/L après une dose de 25 mg.L'isomère D inactif est présent en plus grande concentration que leL-5-formyl- tétrahydrofolate.

La demi-vie d’élimination est respectivement de 32–35 minutes pour laforme L-active et de 352–485 minutes pour la forme D-inactive.

La demi-vie finale totale des métabolites actifs est d’environ 6 heures(après administration intraveineuse et intramusculaire).

80 % à 90 % sont excrétés dans l'urine comme métabolites inactifs, 5–et 10-formyl-tétrahydrofolates, 5 % à 8 % sont excrétés dans lesselles.

5.3. Données de sécurité préclinique

Il n’y a pas de données précliniques considérées pertinentes pour lasécurité clinique hormis les données comprises dans les autres sections dece RCP.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium.

6.2. Incompati­bilités

Des incompatibilités ont été rapportées entre les formes injectables defolinate de calcium et les formes injectables de dropéridol, fluorouracile,fos­carnet et méthotrexate.

Dropéridol

· Le dropéridol à 1,25 mg/0,5 mL avec le folinate de calcium5 mg/0,5 mL : précipite immédiatement après mélange direct dans uneseringue pendant 5 minutes à 25°C suivi de 8 minutes de centrifugation.

· Le dropéridol à 2,5 mg/0,5 mL avec le folinate de calcium10 mg/0,5 mL : précipite immédiatement quand les médicaments sont injectésséquen­tiellement dans une tubulure en Y, non rincée entre les deuxinjections.

Fluorouracile

Le folinate de calcium ne doit pas être mélangé dans la même perfusionque le 5-fluorouracile car un précipité peut se former. Le 5-fluorouracile à50 mg/ml avec le folinate de calcium à 20 mg/ml, avec ou sans solution dedextrose à 5 % dans l’eau, ont été montrés comme étant incompatibleslors de mélanges en différentes quantités et conservés à +4°C, +23°C ou+32°C dans des flacons en chlorure de polyvinyle.

Foscarnet

Il a été rapporté que le foscarnet à 24 mg/ml mélangé au folinate decalcium à 20 mg/ml produit une solution jaune trouble.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après dilution

La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontréependant 8 heures à 25 ºC.

D'un point de vue microbiologique, sauf si la méthoded'ouver­ture/reconsti­tution/de dilution prévient tout risque de contamination­microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. En casd’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation encours d'utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir lasection 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 flacon ou 25 flacons (flacon en verre de type I) contenant de la poudrepour solution injectable.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pour une administration intraveineuse et intramusculaire uniquement. En casd'administration intraveineuse, pas plus de 160 mg de folinate de calcium parminute ne doivent être injectés, en raison de la quantité de calcium contenuedans la solution.

Pour les perfusions intraveineuses, le folinate de calcium peut être diluéavant utilisation dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou dans unesolution de glucose à 5 %.

Le folinate de calcium doit être inspecté visuellement avantadministra­tion. La solution pour injection ou perfusion doit être une solutionclaire et jaunâtre. Si la solution est trouble ou si l’on observe desparticules dans cette solution, celle-ci doit être éliminée. La solution defolinate de calcium pour injection ou perfusion est destinée à un usageunique.

Lors de l'utilisation de FOLINATE DE CALCIUM ALTAN 50 mg, poudre poursolution injectable, les incompatibilités suivantes doivent être prises encompte :

FOLINATE DE CALCIUM ALTAN 50 mg, poudre pour solution injectable ne doit pasêtre mélangé avec les formes injectables de dropéridol, fluorouracile,fos­carnet et méthotrexate. Lorsqu'il est mélangé avec du dropéridol, il seproduit une précipitation immédiate ; lorsqu'il est mélangé dans la mêmeperfusion que le 5-fluorouracile, un précipité peut se produire. Lorsqu’ilest mélangé avec du foscarnet, une solution jaune trouble se produit.

Il est recommandé d'administrer immédiatement la solutionrecon­stituée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation locale en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ALTAN PHARMA LTD

THE LENNOX BUILDING

50 SOUTH RICHMOND STREET

DUBLIN 2, D02 FK02

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 165 4 5 : poudre en flacon (verre) ; boîte de 1.

· 34009 302 165 5 2 : poudre en flacon (verre) ; boîte de 25.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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