GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL TEVA 75 microgrammes /30 microgrammes, comprimé enrobé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL TEVA 75 microgrammes/30 microgrammes,com­primé enrobé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Gestodène....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............75 mi­crogrammes

Ethinylestradi­ol...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............30 mi­crogrammes

Pour un comprimé enrobé.

Excipient(s) à effet notoire : lactose, saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé enrobé.

Comprimé enrobé, blanc, brillant, rond et biconvexe

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contraception orale.

La décision de prescrire GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL TEVA doit être priseen tenant compte des facteurs de risque de la patiente, notamment ses facteursde risque de thrombo-embolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associéà GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL TEVA en comparaison aux autres CHC(Contraceptifs Hormonaux Combinés) (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Comment prendre GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL TEVA 75 microgrammes /30 microgrammes, comprimé enrobé

Les comprimés doivent être pris régulièrement, si nécessaire avec duliquide, sans oublier de comprimés:

1 comprimé par jour à la même heure, pendant 21 jours consécutifs, ens'arrêtant pendant 7 jours entre chaque plaquette.

Une hémorragie de privation débute habituellement 2 à 3 jours après laprise du dernier comprimé et peut se poursuivre après le début de laplaquette suivante.

Comment commencer à prendre GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL TEVA75 microgrammes / 30 microgrammes, comprimé enrobé

Aucune contraception hormonale le mois précédent

La femme doit prendre le premier comprimé le premier jour de son cyclenaturel (c'est-à-dire, le premier jour des règles).

Relais d'un autre contraceptif estroprogestatif (contraceptif oral combiné(CHC), anneau vaginal ou système transdermique (patch)):)

La femme doit prendre le premier comprimé de GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOLTE­VA de préférence le jour suivant le dernier comprimé actif du précédentCHC ou au plus tard le jour suivant la période habituelle d’arrêt descomprimés. En relais d'un anneau vaginal ou d'un patch, prendre le 1ercomprimé de GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL TEVA de préférence le jour duretrait ou au plus tard le jour prévu pour la nouvelle pose.

Relais d'une contraception progestative seule (pilule microdosée, formeinjectable, implant) ou d'un système intra-utérin (SIU) contenant unprogestatif:

Passer d'une pilule à progestatif seulement à GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOLTE­VA 75 microgrammes / 30 microgrammes, comprimé enrobé est possible àn'importe quel jour du cycle, et GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL TEVA75 microgrammes / 30 microgrammes, comprimé enrobé doit être commencé lejour suivant l'arrêt de la méthode précédente.

Le relais d'un implant ou d'un SIU contenant un progestatif se fait le jourde son retrait, et le relais d'un contraceptif injectable se fait le jour prévupour la nouvelle injection. Dans tous les cas, il est recommandé d'utiliser uneméthode complémentaire de contraception non hormonale pendant les 7 premiersjours de traitement.

Après une interruption de grossesse du premier trimestre:

Il est possible de débuter GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL TEVA75 microgrammes / 30 microgrammes, comprimé enrobé immédiatement. Il n'estpas nécessaire d'utiliser une méthode complémentaire de contraception.

Après accouchement ou avortement au second trimestre

Le post-partum immédiat étant associé à une augmentation du risquethrombo-embolique, les contraceptifs oraux estroprogestatifs ne doivent pasêtre débutés moins de 21 à 28 jours après un accouchement ou uneinterruption de grossesse du deuxième trimestre. Si le début de la prise sefait plus tardivement, il est recommandé d'utiliser une méthode de barrièrependant les 7 premiers jours de prise des comprimés. Cependant, si desrapports sexuels ont déjà eu lieu, la grossesse doit être exclue avant decommencer à prendre des CHC, ou la femme doit attendre ses prochainesrègles.

Pour les femmes qui allaitent, voir rubrique 4.6.

Cas d'oubli d'un ou de plusieurs comprimés:

L'oubli d'un comprimé expose à un risque de grossesse.

La sécurité contraceptive peut être diminuée en cas d'oubli d’uncomprimé, particulièrement si ce comprimé oublié augmente l'intervalle detemps entre le dernier comprimé de la plaquette en cours et le 1er comprimé dela plaquette suivante.

Si l'oubli d'un comprimé est constaté dans les 12 heures qui suiventl'heure habituelle de la prise, prendre immédiatement le comprimé oublié etpoursuivre le traitement normalement en prenant le comprimé suivant à l'heurehabituelle. La protection contraceptive n'est pas réduite.

Si l'oubli d'un comprimé est constaté plus de 12 heures après l'heurenormale de la prise, la sécurité contraceptive n'est plus assurée.

En cas d'oubli de comprimés, les deux règles suivantes permettent dechoisir la conduite à tenir :

1. L'intervalle entre 2 plaquettes ne doit jamais dépasser 7 jours;

2. Sept jours de prise ininterrompue du traitement sont nécessaire afind'obtenir une inhibition correcte de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.

En conséquence, les conseils suivants pourront être donnés dans le cadrede la pratique quotidienne.

· Semaine 1:

Il devra être demandé aux femmes de prendre le dernier comprimé oubliédès que l'oubli est constaté, même si cela implique la prise de deuxcomprimés en même temps.

Les comprimés suivants devront être pris à l'heure habituelle. Unecontraception mécanique complémentaire (préservatifs par exemple) estcependant nécessaire pendant les 7 jours suivants. Si des rapports sexuels onteu lieu au cours des 7 jours précédant l'oubli, il existe un risque degrossesse.

Le risque de grossesse est d'autant plus élevé que le nombre de comprimésoubliés est important ou que la date de l'oubli est proche du début de laplaquette.

· Semaine 2:

Il devra être recommandé aux femmes de prendre le dernier comprimé oubliédès que l'oubli est constaté, même si cela implique la prise de deuxcomprimés en même temps.

Les comprimés suivants devront être pris à l'heure habituelle.

Si les comprimés ont été pris correctement au cours des 7 joursprécédant le premier comprimé oublié, aucune mesure contraceptive­complémentaire n'est nécessaire. Cependant, en cas d'oubli de plusieurscomprimés, il devra être recommandé aux femmes de prendre des précautionscom­plémentaires pendant 7 jours.

· Semaine 3:

Le risque de diminution de l'activité contraceptive est maximal en raison dela proximité de l'arrêt de 7 jours. Il est cependant possible d'empêcher ladiminution de l'effet contraceptif en ajustant comme suit les modalités deprise des comprimés:

o Si la femme a pris correctement tous les comprimés pendant les 7 joursprécédant l'oubli d'un comprimé, aucune mesure contraceptive complémentairen'est nécessaire. Il est possible de suivre l'un des 2 schémas de prisedécrits ci-dessous.

o Dans le cas contraire, il devra être recommandé aux femmes de suivre lepremier schéma de prise et d'utiliser une méthode contraceptive­complémentaire pendant les 7 jours suivants.

Schéma 1:

Il sera recommandé aux femmes de prendre le dernier comprimé oublié dèsque cet oubli est constaté, même si deux comprimés doivent être pris enmême temps. Les comprimés suivants seront ensuite pris à l'heure habituelle.La plaquette suivante doit être commencée dès la fin de la précédente,c'est-à-dire sans arrêt entre les deux plaquettes. Une hémorragie deprivation est peu probable avant la fin de la seconde plaquette, mais desspottings (gouttes ou taches de sang) ou des métrorragies peuvent êtreobservés pendant la durée de prise des comprimés.

Schéma 2:

Un arrêt de la prise des comprimés de la plaquette en cours peutalternativement être conseillé aux femmes dans cette situation.

Dans ce cas, un arrêt de 7 jours maximum, incluant le nombre de jours oùdes comprimés ont été oubliés, devra être respecté avant de commencer laplaquette suivante.

Chez une femme ayant oublié de prendre un (des) comprimé(s), l'absenced'hé­morragie de privation entre les deux plaquettes devra faire rechercher uneéventuelle grossesse.

Conseil en cas de trouble gastro-intestinal (vomissements ou diarrhéesévère)

Si des troubles digestifs intercurrents, tels que vomissements ou diarrhéesévère, surviennent dans un délai de 4 heures après la prise d'uncomprimé, l'absorption peut ne pas être totale. Dans ce cas, un nouveaucomprimé doit être pris aussi tôt que possible. Si plus de 12 heuress'écou­lent, le conseil concernant les comprimés oubliés est applicable. Si lafemme ne veut pas modifier son programme de prise de comprimés, elle doitprendre le(s) comprimé(s) supplémentaire(s) d'une autre plaquette.

Si ces épisodes se produisent pendant plusieurs jours, une méthodecontra­ceptive supplémentaire non hormonale doit alors être utilisée(préser­vatif, spermicide, etc.) jusqu'au début de la plaquette suivante. Dansle cas d'épisodes prolongés, une autre méthode contraceptive fiable doitêtre envisagée.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) ne doivent pas être utilisésdans les situations suivantes.

En cas de survenue pour la première fois de l'une de ces pathologies lors dela prise d'une contraception hormonale combinée, interrompre immédiatement letraitement :

· Hypersensibilité à l'une des substances actives ou à l'un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

o Thrombo-embolie veineuse – présence de TEV (patient traité par desanticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex. thrombose veineuse profonde[TVP] ou embolie pulmonaire [EP])

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieveineuse, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y comprisune mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, undéficit en protéine C, un déficit en protéine S

o Intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée (voirrubrique 4.4)

o Risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4)

· Présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

o Thrombo-embolie artérielle – présence ou antécédents dethrombo-embolie artérielle (p. ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes(p. ex. angine de poitrine)

o Affection cérébrovasculaire – présence ou antécédents d’accidentvas­culaire cérébral (AVC) ou de prodromes (p. ex. accident ischémiquetran­sitoire [AIT])

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieartérielle, telle qu’une hyperhomocysté­inémie ou la présenced’anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulantlu­pique).

o Antécédents de migraine avec signes neurologiques fo­caux

o Risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ou d’un facteur de risquesévère tel que :

§ diabète avec symptômes vasculaires

§ hypertension artérielle sévère

§ dyslipoprotéinémie sévère

· tumeur hormono-dépendante maligne connue ou suspectée (par exemple : desorganes génitaux ou des seins) ;

· présence ou antécédents de pathologie hépatique sévère, aussilongtemps que la fonction hépatique n'est pas normalisée ;

· présence ou antécédents de tumeurs hépatiques (bénignes oumalignes) ;

· pancréatite ou antécédent de pancréatite en cas d'association avec unehypertrigly­céridémie sévère.

· saignements vaginaux non diagnostiqués ;

· GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL TEVA est contre-indiqué en association avecle millepertuis (voir rubrique 4.5).

· L’utilisation concomitante de GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL TEVA et demédicaments contenant de l’ombitasvir/pa­ritaprévir/ri­tonavir et dudasabuvir, ou de médicaments contenant du glécaprévir/pi­brentasvir estcontre-indiquée (voir rubrique 4.4 et rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Si l'un des états pathologiques/ ou facteurs de risque mentionnésci-dessous apparaît, la pertinence du traitement parGESTODENE/ET­HINYLESTRADIOL TEVA doit être discutée avec la patiente. En casd’aggravation ou de survenue de l’un de ces troubles ou facteurs de risque,la nécessité d’interrompre l’utilisation de GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOLTE­VA doit être discutée entre le médecin et la patiente.

Le risque de TEV est augmenté chez les femmes qui utilisent un contraceptifhor­monal combiné (CHC) en comparaison aux femmes qui n’en utilisent pas. LesCHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sontassociés au risque de TEV le plus faible. D'autres produits tels queGESTODENE/ET­HINYLESTRADIOL TEVA peuvent avoir jusqu'à deux fois ce niveau derisque. La décision d’utiliser tout autre CHC que ceux associés au risque deTEV le plus faible doit être prise uniquement après concertation avec lapatiente afin de s’assurer qu’elle comprend le risque de TEV associé àGESTODENE/ET­HINYLESTRADIOL TEVA, l’influence de ses facteurs de risqueactuels sur ce risque et le fait que le risque de TEV est maximal pendant lapremière année d’utilisation. Certaines données indiquent également uneaugmentation du risque lors de la reprise d’un CHC après une interruption de4 semaines ou plus. Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui nesont pas enceintes, environ 2 sur 10 000 dévelop­peront une TEV sur unepériode d’un an. Cependant, chez une femme donnée, le risque peut êtreconsidéra­blement plus élevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente(voir ci-dessous).

On estime1 que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant dugestodène, 9 à 12 développeront une TEV sur une période d’un an ; cenombre est à comparer à celui d’environ 62 chez les femmes qui utilisent unCHC contenant du lévonorgestrel.

Dans les deux cas, le nombre de TEV par année est inférieur à celuiattendu pendant la grossesse ou en période post-partum.

La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

1 Ces incidences ont été estimées à partir de l’ensemble des donnéesdes études épidémiologiques, en s’appuyant sur les risques relatifs liésaux différents CHC en comparaison aux CHC contenant du lévonorgestrel.

2 Point central de l’intervalle de 5–7 pour 10 000 années-femmes surla base d’un risque relatif, pour les CHC contenant du lévonorgestrel parrapport à la non-utilisation d’un CHC, d’environ 2,3 à 3,6

Nombre de cas de TEV pour 10 000 femmes sur une période d’un an

De façon extrêmement rare, des cas de thrombose ont été signalés chezdes utilisatrices de CHC dans d’autres vaisseaux sanguins, p. ex. les veineset artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.

Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez lesutilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteursde risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir letableau ci-dessous).

GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL TEVA est contre-indiqué chez les femmesprésentant de multiples facteurs de risque, ceux-ci les exposant à un risqueélevé de thrombose veineuse (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présenteplus d’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risquesoit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur prisindividue­llement – dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris encompte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doitpas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEV

Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les variceset les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progressiond’une thrombose veineuse.

L’augmentation du risque de thrombo-embolie pendant la grossesse, et enparticulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être priseen compte (pour des informations concernant « Grossesse et allaitement », voirrubrique 4.6).

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.Les symptômes de la thrombose veineuse profonde(TVP) peuvent inclure :

· gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’uneveine de la jambe ;

· douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentiequ’en position debout ou lors de la marche ;

· sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée dela jambe affectée.

Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :

· apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’uneaccélération de la respiration ;

· toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;

· douleur thoracique aiguë ;

· étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (p. ex. « essoufflement », « toux ») ne sontpas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signesd’événements plus fréquents ou moins sévères (infections respiratoires,p­. ex.).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleursoudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’uneextrémité.

Si l’occlusion se produit dans l’oeil, les symptômes peuvent débutersous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte dela vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presqueimmédi­atement.

Risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

Des études épidémiologiques ont montré une association entrel’utilisation de CHC et l’augmentation du risque de thrombo-embolieartérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (p. ex.accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thrombo-emboliquesartériels peuvent être fatals.

Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d’accidentcéré­brovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence defacteurs de risque (voir le tableau). GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL TEVA estcontre-indiqué chez les femmes présentant un facteur de risque sévère ou demultiples facteurs de risque de TEA qui les exposent à un risque élevé dethrombose artérielle (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plusd’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risque soitsupérieure à la somme des risques associés à chaque facteur prisindividue­llement – dans ce cas, le risque global doit être pris en compte.Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas êtreprescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEA

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :

· apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage,d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;

· apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensationsver­tigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination ;

· apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou àcomprendre ;

· apparition soudaine de difficultés à voir d’un oeil ou des deuxyeux ;

· céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;

· perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accidentischémique transitoire (AIT).

Les symptômes de l’infarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :

· douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression oud’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;

· sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras,l’estomac ;

· sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation ;

· transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;

· faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Cancers :

Certaines études épidémiologiques suggèrent que les contraceptifs orauxpourraient être associés à une augmentation du risque de cancer du col del'utérus chez les utilisatrices de CHC à long terme (> 5 ans). Il n'estcependant pas établi dans quelle mesure cette augmentation du risque est liéeà des facteurs confondants tels que le comportement sexuel et le papillomavirusvirus humain (HPV).

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a conclu qu'il existe unelégère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) de cancer du sein chez lesfemmes sous CHC. Cette majoration du risque disparaît progressivement au coursdes 10 ans qui suivent l'arrêt d'une contraception orale combinée. Le cancerdu sein étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombre plus élevéde cancers diagnostiqués chez les utilisatrices habituelles ou nouvelles d'unCHC reste faible par rapport au risque global de cancer du sein. Ces études nepermettent pas d'établir une relation de causalité. Il est possible que, chezles utilisatrices de contraception orale combinée, cette augmentation du risquesoit due à un diagnostic plus précoce du cancer du sein, aux effetsbiologiques de cette contraception ou à l'association des deux. Les cancers dusein diagnostiqués chez les utilisatrices ont tendance à être moins évoluéscliniquement par rapport à ceux diagnostiqués chez des femmes n'en ayantjamais utilisé.

Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie, et dans de plus rares casencore, des tumeurs malignes du foie ont été rapportées chez desutilisatrices de contraceptifs oraux combinés. Dans des cas isolés, cestumeurs ont conduit à des hémorragies intra-abdominales mettant en jeu lepronostic vital. Chez les femmes sous CHC, la survenue de douleurs de la partiesupérieure de l'abdomen, d'augmentation du volume du foie ou de signesd'hémorragie intra-abdominale doit faire évoquer une tumeur hépatique.

L'utilisation de CHC plus fortement dosés (50 µg éthinylestradi­ol)diminue le risque de cancer de l'endomètre et de l'ovaire. Ceci demande àêtre confirmé avec les CHC plus faiblement dosés.

Autres pathologies

Chez les femmes atteintes d'hypertrigly­céridémie ou ayant desantécédents familiaux d'hypertrigly­céridémie, un risque accru depancréatite peut survenir en cas d'utilisation d'un CHC.

Une augmentation modérée de la pression artérielle a été observée chezde nombreuses femmes sous CHC : rarement cliniquement significative. Uneinterruption immédiate de la contraception orale n'est justifiée que dans cesrares cas. La persistance de chiffres tensionnels élevés ou le non contrôledes chiffres tensionnels par un traitement antihypertenseur chez une femmehypertendue prenant un CHC doit faire interrompre celui-ci. Le CHC pourraéventue­llement être repris après normalisation des chiffres tensionnels parun traitement antihypertenseur.

La survenue ou l'aggravation des pathologies suivantes a été observée aucours de la grossesse ou chez des femmes prenant des CHC, bien que laresponsabilité des CHC n'ait pu être établie : ictère et/ou prurit dû àune cholestase, lithiase biliaire, porphyrie, lupus érythémateux disséminé,syndrome hémolytico-urémique, chorée de Sydenham, herpès gravidique,hy­poacousie par otosclérose.

Chez les femmes présentant un angioedème héréditaire, les estrogènesexogènes peuvent induire ou aggraver des symptômes d'angiœdème.

La survenue d'anomalies hépatiques aiguës ou chroniques peut nécessiterl'arrêt des CHC jusqu'à la normalisation des paramètres hépatiques. Larécidive d'un ictère cholestatique et/ou d'un prurit liés à une cholestasesurvenue au cours d'une grossesse précédente ou de la prise antérieured'hor­mones stéroïdiennes doit faire arrêter les CHC.

Les CHC peuvent avoir un effet sur la résistance périphérique àl'insuline et la tolérance au glucose; il n'est cependant pas obligatoire demodifier le traitement chez des diabétiques utilisant un CHC faiblement dosé(contenant moins de 0,05 mg d'éthinylestra­diol). Les femmes diabétiquesdoivent cependant être étroitement surveillées, en particulier lors del'instauration d'un CHC.

Des cas d'aggravations de dépression endogène, d'épilepsie, de maladie deCrohn et de rectocolite hémorragique ont été observés sous CHC.

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bienconnus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8).La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu decomportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes decontacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômesdépres­sifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

Un chloasma peut survenir, en particulier chez les femmes ayant desantécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant une prédisposition auchloasma sous CHC doivent éviter de s'exposer au soleil ou aux rayonsultra-violets.

Au cours d’essais cliniques menés chez des patients recevant un traitementcontre les infections par le virus de l’hépatite C (VHC) avec desmédicaments contenant de l’ombitasvir/pa­ritaprévir/ri­tonavir et dudasabuvir avec ou sans ribavirine, des élévations des transaminases (ALAT)supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont étéobservées plus fréquemment (différence significative) chez les femmes prenantdes médicaments à base d’éthinylestradiol tels que les contraceptifshor­monaux combinés (CHC). De plus, chez les patients recevant un traitement parglécaprévir/pi­brentasvir, des élévations des ALAT ont également étéobservées chez les femmes prenant des médicaments à base d'éthinylestra­dioltels que les CHC (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Examen clinique

L'instauration ou la reprise d'un traitement par GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOLTE­VA doit être précédée du recueil des antécédents médicaux complets (ycompris les antécédents familiaux). Une éventuelle grossesse devra êtreexclue. Un examen clinique complet, incluant une mesure de la pressionartérielle doit être effectué, en tenant compte des contre-indications (voirrubrique 4.3) et des mises en garde (voir rubrique 4.4). Il est importantd’attirer l’attention des patientes sur les informations relatives à lathrombose veineuse et artérielle, y compris le risque associé àGESTODENE/ET­HINYLESTRADIOL TEVA comparé à celui associé aux autres CHC, lessymptômes de la TEV et de la TEA, les facteurs de risque connus et la conduiteà tenir en cas de suspicion de thrombose. Il sera conseillé aux femmes de lireattentivement la notice du produit et de respecter les recommandations qu'ellecontient. La fréquence et la nature des examens pratiqués tiendront compte desrecommandations médicales établies et seront adaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées que les contraceptifs oraux ne protègentpas contre l'infection à VIH (SIDA) ou les autres maladies sexuellementtran­smissibles.

Diminution de l'efficacité

L'efficacité d'un CHC peut être diminuée en cas d'oubli de comprimés(voir rubrique 4.2), de troubles gastro-intestinaux (voir rubrique 4.2) ou deprise concomitante de certains traitements (voir rubrique 4.5).

Troubles du cycle

Des saignements irréguliers (« spottings » ou métrorragies) peuventsurvenir sous CHC, en particulier au cours des premiers mois. Ces saignementsirré­guliers seront considérés comme significatifs s'ils persistent aprèsenviron 3 cycles.

Si les saignements irréguliers persistent ou surviennent après des cyclesréguliers, une recherche étiologique non hormonale doit alors êtreeffectuée, des examens diagnostiques appropriés doivent être pratiqués afind'exclure une tumeur maligne ou une grossesse. Ces examens peuvent comporter uncuretage.

Chez certaines femmes, les hémorragies de privation peuvent ne pas survenirau cours de l'intervalle libre. Si la contraception orale a été suivie telleque décrite dans la rubrique 4.2, il est peu probable que la femme soitenceinte. Cependant, si la contraception orale n'a pas été suivie correctementavant l'absence de la première hémorragie de privation ou si deux hémorragiesde privation successives ne se produisent pas, il convient de s'assurer del'absence de grossesse avant de poursuivre cette contraception.

Lactose et saccharose

Les patients présentant une intolérance au galactose, une intolérance aufructose, un déficit total en lactase, un déficit en sucrase/isomaltase ou unsyndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditairesrares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par compriméenrobé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Effets d'autres médicaments sur les CHC :

Les interactions entre les contraceptifs oraux et d'autres substances peuventconduire à une diminution des concentrations plasmatiquesd’es­troprogestatif­s.

La diminution des concentrations plasmatiques d’estroprogestatifs peutprovoquer une augmentation de l'incidence des saignements intermenstruels et desirrégularités menstruelles et éventuellement réduire l'efficacité ducontraceptif o­ral.

Lors de l’utilisation concomitante de contraceptifs oraux et de substancesqui peuvent conduire à une diminution des concentrations sériquesd’estro­progestatifs, il est recommandé d’utiliser une méthodecontra­ceptive non hormonale (comme les préservatifs et les spermicides) en plusde la prise régulière de GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL TEVA. En casd’utilisation prolongée de ces substances, les CHC ne doivent pas êtreprescrits en première intention.

Après l’arrêt de substances diminuant les concentration­sd’estroproges­tatifs, l’utilisation d’une méthode contraceptivenon-hormonale alternative est recommandée pendant au moins 7 jours. Une pluslongue utilisation de la méthode alternative (jusqu’à 28 jours) peut êtrerecommandée après l’arrêt de substances induisant les enzymes microsomaleshé­patiques, entraînant une diminution des concentration­sd’estroproges­tatifs. Cela peut parfois prendre plusieurs semaines avant quel’induction enzymatique revienne à la normale, en fonction du tauxd’élimination et de l’effet de la substance inductrice.

Les substances pouvant diminuer les concentrations plasmatiquesd’es­troprogestatifs sont celles qui :

· induisent les enzymes microsomales hépatiques, comme rifampicine,ri­fabutine, phénobarbital et primidone, carbamazépine, phénytoïne,fos­phénytoïne, bosentan, griséofulvine, topiramate, protéases (ritonavir,né­virapine), modafinil, millepertuis (hypericum perforatum) et probablementaussi oxcarbazépine.

· Les préparations phytothérapiques contenant du millepertuis ne doiventpas être prises avec des contraceptifs o­raux.

Effets des CHC sur les autres médicaments :

L’utilisation concomitante de CHC et de lamotrigine conduit à uneréduction par 2 des taux de lamotrigine. Cette interaction est probablementdue à l'oestrogène, car elle ne se produit pas avec les progestatifsad­ministrés seuls. Chez une patiente déjà traitée avec la lamotrigine, unesurveillance clinique étroite et une adaptation de la posologie de lalamotrigine lors de la mise en route du CHC et après son arrêt peuvent êtrenécessaires. En revanche, éviter de mettre en route une contraception oralependant la période d’ajustement posologique de la lamotrigine. Lesinformations thérapeutiques de lamotrigine doivent être consultées en détaillors d’une prescription concomitante.

Epreuves de laboratoire

L'utilisation de stéroïdes contraceptifs peut influencer les résultats decertaines épreuves de laboratoire, y compris les paramètres biochimiques desfonctions hépatique, thyroïdienne, surrénale et rénale, les tauxplasmatiques des protéines (porteuses), (par exemple, transcortine et fractionslipi­diques/lipopro­téiniques) les paramètres du métabolisme des glucides etles paramètres de coagulation et fibrinolyse. Les modifications restentgénéralement dans les limites de la normale des constantes biologiques.

Interactions pharmacodynamiques

L’utilisation concomitante de médicaments contenant del’ombitasvir/pa­ritaprévir/ri­tonavir et du dasabuvir, avec ou sansribavirine, ou du glécaprévir/pi­brentasvir, est susceptible d’augmenter lerisque d’élévations des ALAT (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Par conséquent, les utilisateurs de GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL TEVAdevront utiliser une autre méthode de contraception (par ex., contraception­progestative seule ou méthode non hormonale) avant de débuter ce traitementpar association.

La reprise de GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL TEVA peut être envisagée2 semaines après l’arrêt de ce traitement par association.

Les informations thérapeutiques des traitements concomitants doivent êtreconsultées afin d’identifier d’éventuelles interactions.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL TEVA 75 microgrammes / 30 microgrammes,com­primé enrobé n'est pas indiqué pendant la grossesse. Toute grossesse doitêtre exclue avant la prise de GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL TEVA. Si unegrossesse survient pendant la prise de GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL TEVA75 microgrammes / 30 microgrammes, comprimé enrobé, ce médicament doitêtre immédiatement interrompu.

Cependant, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas révéléd’augmen­tation du risque tératogène lorsqu’un contraceptif oral a étépris par erreur en début de grossesse.

En cas d'allaitement, l'utilisation de ce médicament est déconseillée enraison du passage des estroprogestatifs dans le lait maternel.

Si la femme désire allaiter, un autre moyen de contraception doit êtreproposé.

L’augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise encompte lors de la reprise de GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL TEVA (voir rubriques4.2 et 4­.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude des effets sur la capacité à conduire et à utiliser desmachines n'a été menée avec GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL TE­VA.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés lors du traitement parcontraceptifs oraux combinés.

Une augmentation du risque d'événement thrombotique et thrombo-emboliqueartériel et veineux, incluant l’infarctus du myocarde, l’AVC, les accidentsisché­miques transitoires, la thrombose veineuse et l’embolie pulmonaire, aété observée chez les femmes utilisant des CHC ; ceci est abordé plus endétails en rubrique 4.4.

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés par les patientes(> 10 %) lors d'essais cliniques de phase III et lors de la surveillance duproduit après mise sur le marché sont les céphalées (y compris la migraine),et les saignements/spot­ting.

Autres effets indésirables signalés lors de la prise de contraceptifs orauxcombinés :

* Névrite optique peut conduire à une perte de la vue partielle oucomplète

Contraceptifs oraux combinés peuvent aggraver une lithiase biliaire et unecholestase existantes

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun effet indésirable grave n'a été observé après l'absorption dedoses élevées de contraceptifs oraux combinés.L'ex­périence généraleobtenue avec des contraceptifs oraux combinés indique que les symptômespouvant survenir sont les suivants: nausées, vomissements, et faible saignementvaginal chez les jeunes filles.

Il n'existe aucun antidote, et le traitement doit être uniquementsym­ptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Progestatifs et estrogènes en associationfixe, code ATC : G03AA10.

L'efficacité contraceptive de GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL TEVA75 microgrammes/30 microgrammes, comprimé enrobé est le résultat de troisactions complémentaires:

· sur l'axe hypothalamo-hypophysaire par inhibition de l'ovulation,

· sur la glaire cervicale, qui devient imperméable à la migration desspermatozoïdes,

· sur l'endomètre, qui devient inapproprié à l'implantation.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Ethinylestradiol

· Rapidement et totalement absorbé par le tractus gastro-intestinal.

· Pic plasmatique atteint en 1 à 2 heures.

· Après l'effet de premier passage, biodisponibilité d'environ 40 %.

· L'éthinylestradiol est lié à l'albumine et augmente la capacité deliaison de la protéine porteuse des stéroïdes sexuels SHBG.

· Demi-vie d'élimination d'environ 25 heures.

· L'éthinylestradiol est le tout premier à être métabolisé parhydroxylation aromatique, puis méthylé et hydroxylé dans les métabolites nonglucuro- ou sulfoconjugués.

· Les dérivés conjugués suivent un cycle entérohépatique.

· Environ 40 % des métabolites sont éliminés dans l'urine et environ60 % dans les matières fécales.

Gestodène

· Rapidement et totalement absorbé par le tractus gastro-intestinal.

· Pic plasmatique atteint en 1 à 2 heures.

· Aucun effet de premier passage et biodisponibilité totale.

· Le gestodène est fortement lié à la protéine porteuse des stéroïdessexu­els SHBG.

· Demi-vie d'élimination d'environ 20 heures.

· Le noyau A est réduit, puis glucuroconjugué.

· Environ 50 % du gestodène est éliminé dans l'urine et environ 33 %dans les matières fécales.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez les animaux de laboratoire, les effets du gestodène et del'éthinyles­tradiol ont été restreints à ceux associés à l'actionpharma­cologique reconnue. En particulier, les études de toxicité sur lareproduction ont révélé des effets embryotoxiques et fœtotoxiques desœstrogènes chez les animaux, considérés comme spécifiques de l'espèce.Lors d'expositions élevées au gestodène, la virilisation de fœtus mâles aété observée.

Des données précliniques basées sur des études conventionnelles detoxicité par administration répétée, de génotoxicité et de potentielcarci­nogène n'ont révélé aucun risque humain particulier en plus de ceuxdéjà abordés dans d'autres rubriques du résumé des caractéristiques duproduit.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Calcium édétate de sodium, lactose monohydraté, amidon de maïs, stéaratede magnésium, povidone.

Saccharose, povidone, carbonate de calcium, polyglycol, talc, cire delignite.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à l’abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes thermoformées en PVC/Aluminium.

Plaquette-calendrier avec 1 × 21, 3 × 21 ou 6 × 21 comprimésen­robés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 380 720 0 6: 21 comprimés sous plaquettes (PVC/aluminium)­.Boîte de 1 plaquette.

· 34009 380 721 7 4: 21 comprimés sous plaquettes (PVC/aluminium)­.Boîte de 3 plaquettes.

· 34009 380 722 3 5: 21 comprimés sous plaquettes (PVC/aluminium)­.Boîte de 6 plaquettes.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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