IBUPROFENE SANDOZ 400 mg, comprimé enrobé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IBUPROFENE SANDOZ 400 mg, comprimé enrobé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ibuprofène...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...400 mg

Pour un comprimé enrobé.

Excipient à effet notoire : saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé enrobé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l'activité anti-inflammatoire de l'ibuprofène, del'importance des manifestations d'intolérance auxquelles le médicament donnelieu et de sa place dans l'éventail des produits antiinflammato­iresactuellement disponibles.

Elles sont limitées, chez l'adulte (plus de 15 ans), au :

· traitement symptomatique au long cours :

o des rhumatismes inflammatoires chroniques, notamment polyarthriter­humatoïde, spondylarthrite ankylosante ou syndromes apparentés tels que lesyndrome de Fiessinger Leroy-Reiter et rhumatisme psoriasique,

o de certaines arthroses invalidantes et douloureuses ;

· traitement symptomatique de courte durée des poussées aiguës des :

o rhumatismes abarticulaires tels que péri-arthrites scapulo-humérales,ten­dinites, bursites,

o arthroses,

o arthrites microcristallines,

o lombalgies,

o radiculalgies,

o affections aiguës post-traumatiques bénignes de l'appareilloco­moteur ;

· dysménorrhées après recherche étiologique ;

· traitement symptomatique des affections douloureuses d'intensité légèreà modérée et/ou des états fébriles.

4.2. Posologie et mode d'administration

Les effets indésirables peuvent être minimisés en utilisant la doseefficace la plus faible pendant la durée la plus courte nécessaire aucontrôle des symptômes (voir rubrique 4.4).

Réservé à l'adulte (plus de 15 ans).

· indications rhumatologiques :

o traitement d'attaque : 2 comprimés à 400 mg, 3 fois par jour, soit2400 mg par jour,

o traitement d'entretien : 1 comprimé à 400 mg, 3 à 4 fois par jour,soit 1200 à 1600 mg par jour ;

· dysménorrhée : 1 comprimé à 400 mg par prise, à renouveler sinécessaire, sans dépasser 4 comprimés à 400 mg par jour (soit 1600 mg parjour) ;

· affections douloureuses et/ou états fébriles : 1 comprimé à 400 mg,à renouveler si nécessaire, sans dépasser 3 comprimés à 400 mg par jour(soit 1200 mg par jour).

Les comprimés sont à prendre de préférence au cours d'un repas.

Les prises systématiques permettent d'éviter les oscillations de douleur oude fièvre.

Elles doivent être espacées d’au moins 6 heures.

Sujets âgés

L'âge ne modifiant pas la cinétique de l'ibuprofène, la posologie nedevrait pas avoir à être modifiée en fonction de ce paramètre. Cependant desprécautions sont à prendre (voir rubrique 4.4).

Voie orale.

Avaler le comprimé sans le croquer, avec un grand verre d'eau.

4.3. Contre-indications

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· patients ayant déjà manifesté des réactions d’hypersensibi­lité(antécéden­ts de bronchospasme, d’asthme, de rhinite, d’œdème de Quinckeou d’urticaire) déclenchés par la prise d'ibuprofène ou de substancesd'ac­tivité proches telles que : autres AINS, acide acétylsalicylique,

· grossesse, à partir du début du 6ème mois (au-delà de 24 semainesd’a­ménorrhée) (voir rubrique 4.6),

· troubles hématopoïétiques inexpliqués,

· antécédents d'hémorragie ou de perforation digestive au cours d'unprécédent traitement par AINS,

· hémorragie gastro-intestinale, hémorragie cérébro-vasculaire ou autrehémorragie en évolution,

· ulcère peptique évolutif, antécédents d'ulcère peptique oud'hémorragie récurrente (2 épisodes distincts, ou plus, d'hémorragie oud'ulcération objectivés),

· insuffisance hépatique sévère,

· insuffisance rénale sévère,

· insuffisance cardiaque sévère (NYHA Classe IV),

· lupus érythémateux disséminé,

· mifamurtide : aux doses élevées d’AINS, risque de moindre efficacitédu mifamurtide (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'utilisation concomitante d'IBUPROFENE SANDOZ avec d'autres AINS, y comprisles inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase 2 (cox-2), doit êtreévitée.

La survenue d'effets indésirables peut être minimisée par l'utilisation dela dose la plus faible possible pendant la durée de traitement la plus courtenécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique 4.2 et paragraphes„Effets gastro-intestinaux“ et „Effets cardiovasculaires etcérébro-vasculaires“ ci-dessous).

Les adolescents déshydratés ont un risque d’insuffisance rénale.

Comme les autres AINS, l'ibuprofène peut masquer les signes et symptômesd'in­fection en raison de ses propriétés pharmacodynamiques.

Dissimulation des symptômes d’une infection sous-jacente

L’ibuprofène peut masquer les symptômes d’une infection, ce qui peutretarder la mise en place d’un traitement adéquat et ainsi aggraverl’évolution de l’infection. C’est ce qui a été observé dans le cas dela pneumonie communautaire d’origine bactérienne et des complicationsbac­tériennes de la varicelle. Lorsque l’ibuprofène est administré poursoulager la fièvre ou la douleur liée à l’infection, il est conseillé desurveiller l’infection. En milieu non hospitalier, le patient doit consulterun médecin si les symptômes persistent ou s’ils s’aggravent.

Asthme pré-existant

Les patients présentant un asthme associé à une rhinite allergiquesai­sonnière, à une sinusite chronique et/ou à une polypose nasale, à unemaladie pulmonaire obstructive chronique ou une infection chronique des voiesrespiratoires (surtout si elle est associée à des symptômes semblables àceux de la rhinite allergique), ont un risque plus élevé que le reste de lapopulation de présenter des manifestations allergiques lors de la prised'anti-inflammatoires non stéroïdiens telles que des exacerbations de l'asthme(appelée intolérance aux analgésiques / asthme lié aux analgésiques), unœdème de Quincke ou un urticaire.

Une précaution particulière est recommandée chez ces patients(inter­vention en urgence si nécessaire) ainsi que chez les patients allergiquesà d'autres substances et présentant, par exemple, des réactions cutanées, unprurit ou de l’urticaire.

L'administration de cette spécialité peut entraîner une crise d'asthme,notamment chez certains sujets allergiques à l'acide acétylsalicylique ou auxAINS (voir rubrique 4.3).

Sujet âgé

Les sujets âgés présentent un risque accru d'effets indésirables auxAINS, en particulier d'hémorragie gastro-intestinale et de perforations pouvantêtre fatales (voir rubrique 4.2 et ci-dessous).

Lupus érythémateux disséminé et maladie mixte du tissu conjonctif.

En raison du risque accru de méningite aseptique (voir rubrique 4.8).

Effets gastro-intestinaux

Des hémorragies, ulcérations ou perforations gastro-intestinales parfoisfatales, ont été rapportées avec tous les AINS, y compris l’ibuprofène, àn'importe quel moment du traitement, sans qu'il y ait eu nécessairement designes d'alerte ou d'antécédents d'effets indésirables gastro-intestinauxgraves.

Les patients ayant des antécédents de toxicité gastro-intestinale, enparticulier lorsqu’il s’agit de sujets âgés, doivent signaler toutsymptôme abdominal inhabituel (en particulier les saignementsgastro-intestinaux), notamment en début de traitement. En cas de survenued’un saignement gastro-intestinal ou d’une ulcération chez un patientrecevant de l'ibuprofène, le traitement doit être interrompu.

Le risque d'hémorragie, d'ulcération ou de perforation gastro-intestinaleaugmente avec la dose d’AINS utilisée chez les patients présentant desantécédents d'ulcère, en particulier en cas de complication à typed'hémorragie ou de perforation (voir rubrique 4.3) ainsi que chez le sujetâgé. Chez ces patients, le traitement doit être débuté à la posologie laplus faible possible. Un traitement protecteur de la muqueuse (par exemplemisoprostol ou inhibiteur de la pompe à protons) doit être envisagé pour cespatients, comme pour les patients nécessitant un traitement par de faible dosed'acide acétylsalicylique ou traités par d'autres médicaments susceptiblesd'au­gmenter le risque gastro-intestinal (voir ci-dessous et rubrique 4.5).

Une attention particulière doit être portée aux patients recevant destraitements associés susceptibles d'augmenter le risque d'ulcération oud'hémorragie, comme les corticoïdes administrés par voie orale, lesanticoagulants oraux tels que la warfarine, les inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine (ISRS) et les antiagrégants plaquettaires commel'acide acétylsalicylique (voir rubrique 4.5).

Les AINS doivent être administrés avec prudence et sous étroitesurveillance chez les malades présentant des antécédents de maladiesgastro-intestinales (recto-colite hémorragique, maladie de Crohn), en raisond'un risque d'aggravation de la pathologie (voir rubrique 4.8).

Effets cardiovasculaires et cérébrovasculaires

Une surveillance adéquate et des recommandations sont requises chez lespatients présentant des antécédents d'hypertension et/ou d'insuffisance­cardiaque légère à modérée, des cas de rétention hydrosodée et d'œdèmeayant été rapportés en association au traitement par AINS.

Les études cliniques suggèrent que l'utilisation de l'ibuprofène, enparticulier à dose élevée (2400 mg/jour) est susceptible d'être associéeà un risque légèrement accru d'événements thrombotiques artériels(infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral, par exemple). Dansl'ensemble, les études épidémiologiques ne suggèrent pas que les faiblesdoses d'ibuprofène (par ex., £ 1200 mg/jour) sont associées à un risqueaccru d'événements thrombotiques artériels.

Les patients présentant une hypertension non contrôlée, une insuffisancecar­diaque congestive (NYHA II-III), une ischémie cardiaque établie, uneartériopathie périphérique et/ou un accident vasculaire cérébral ne doiventêtre traités avec de l'ibuprofène qu'après un examen approfondi et les dosesélevées (2400 mg/jour) doivent être évitées.

Un examen approfondi doit également être mis en œuvre avant l'instaurationd'un traitement à long terme des patients présentant des facteurs de risqued'événements cardiovasculaires (par ex., hypertension, hyperlipidémi­e,diabète, tabagisme), en particulier si des doses élevées (2400 mg/jour) sontnécessaires.

Réactions cutanées graves

Des réactions cutanées graves, certaines mortelles, y compris la dermatiteexfo­liatrice, le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermiquetoxique, ont été rarement rapportées en association avec l’utilisationd’AINS (voir rubrique 4.8). L’incidence de ces effets indésirables sembleplus importante en début de traitement, le délai d’apparition se situantdans la majorité des cas dans le premier mois de traitement. Des cas depustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été rapportés enlien avec des médicaments contenant de l’ibuprofène. L’ibuprofène devraitêtre arrêté dès la première apparition de signes et symptômes deréactions cutanées graves telles que des éruptions cutanées, lésions desmuqueuses, ou de tout autre signe d’hypersensibilité.

La varicelle peut exceptionnellement être à l'origine de gravescomplications infectieuses cutanées et des tissus mous. A ce jour, le rôlefavorisant des AINS dans l'aggravation de ces infections ne peut être écarté.Il est donc prudent d'éviter l'utilisation d’IBUPROFENE SANDOZ en cas devaricelle (voir rubrique 4.8).

Effets hépatiques

Une surveillance médicale étroite est mise en place lors de la prescriptiond'i­buprofène à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère àmodérée, car leur état peut s'aggraver.

Comme avec les autres AINS, y compris l'ibuprofène, les valeurs d'une ouplusieurs enzymes hépatiques peuvent augmenter. Dans le cas où l'ibuprofèneest prescrit pour une période prolongée, une surveillance régulière de lafonction hépatique est indiquée par mesure de précaution. Si les anomaliesdans les tests de la fonction hépatique persistent ou s'aggravent, si dessignes cliniques ou des symptômes évoquant une maladie hépatique sedéveloppent, ou si d'autres manifestations se produisent (par exemple,hyperé­osinophilie, éruption cutanée), le traitement par ibuprofène doitêtre interrompu. L'hépatite peut se produire avec l'utilisation del'ibuprofène sans symptômes avant-coureurs.

La prudence s'impose lors de l'utilisation de l’ibuprofène chez lespatients atteints de porphyrie hépatique, car il peut déclencher uneattaque.

Insuffisance rénale fonctionnelle

Les AINS, en inhibant l'action vasodilatatrice des prostaglandines rénales,sont susceptibles de provoquer une insuffisance rénale fonctionnelle pardiminution de la filtration glomérulaire. Cet effet indésirable est dosedépendant.

En début de traitement ou après augmentation de la posologie, unesurveillance de la diurèse et de la fonction rénale est recommandée chez lespatients présentant les facteurs de risque suivants :

· sujets âgés,

· médicaments associés tels que : IEC, sartans, diurétiques (voirrubrique 4.5),

· hypovolémie quelle qu'en soit la cause, par exemple avant ou aprèsintervention chirurgicale majeure,

· insuffisance cardiaque,

· insuffisance rénale chronique,

· syndrome néphrotique,

· néphropathie lupique,

· cirrhose hépatique décompensée.

En cas de déshydratation, il existe un risque d’insuffisance rénale chezles enfants et les adolescents.

Rétention hydro-sodée

Rétention hydro-sodée avec possibilité d'œdèmes, d'HTA ou de majorationd'HTA, d'aggravation d'insuffisance cardiaque. Une surveillance clinique estnécessaire, dès le début de traitement en cas d'HTA ou d'insuffisance­cardiaque. Une diminution de l'effet des antihypertenseurs est possible (voirrubrique 4.5).

L'arrêt du traitement est habituellement suivi du retour à l'état existantavant le traitement.

Hyperkaliémie

Hyperkaliémie favorisée par le diabète ou un traitement concomitant pardes médicaments hyperkaliémiants (voir rubrique 4.5).

Une surveillance régulière de la kaliémie doit être effectuée dans cescirconstances.

La prise de ce médicament doit être évitée en cas de traitement avec unautre anti-inflammatoire non stéroïdien, avec un anticoagulant oral, avec dulithium, avec de l'acide acétylsalicylique à doses antalgiques,an­tipyrétiques ou anti-inflammatoires, avec du méthotrexate à des dosessupérieures à 20 mg par semaine, avec les héparines de bas poidsmoléculaire et apparentés et les héparines non fractionnées (aux dosescuratives et/ou chez le sujet âgé), avec le pemetrexed, chez les patientsayant une fonction rénale faible à modérée (voir rubrique 4.5).

L'utilisation prolongée d'un traitement antalgique pour traiter lescéphalées peut les aggraver. Si cette situation est avérée ou suspectée, unavis médical est nécessaire et le traitement doit être interrompu. Lediagnostic de céphalée par abus médicamenteux (CAM) doit être suspecté chezles patients présentant des céphalées fréquentes ou quotidiennes malgré (ouà cause de) l'utilisation régulière d'un traitement antalgique.

En cas de consommation concomitante d'alcool, les effets indésirables liésà la substance active, en particulier ceux qui concernent le tractusgastro-intestinal ou le système nerveux central, peuvent être augmentés lorsde l'utilisation d'AINS.

L'ibuprofène, comme tout médicament inhibiteur de la synthèse descyclooxygénases et des prostaglandines, peut altérer la fertilité. Sonutilisation n'est pas recommandée chez les femmes qui souhaitent concevoir unenfant.

En cas de troubles de la vue apparaissant en cours de traitement, un examenophtalmo­logique complet doit être effectué.

Au cours de traitements prolongés, il est recommandé de contrôler laformule sanguine, les fonctions hépatiques et rénales.

Ce médicament contient du saccharose. Les patients présentant uneintolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares)ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, lesdiurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, lesantagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens,les héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées), lesimmunosuppres­seurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, letriméthoprime.

L'association de ces médicaments majore le risque d'hyperkaliémie. Cerisque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs depotassium, notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels depotassium, tandis que l'association d'un IEC et d'un AINS, par exemple, est àmoindre risque dès l'instant que sont mises en œuvre les précautionsre­commandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contraintes spécifiques auxmédicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactionspropres à chaque substance.

Toutefois certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pas l'objetd'inte­ractions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ils peuvent agircomme facteurs favorisant lorsqu'ils sont associés à d'autres médicamentscomme ceux sus mentionnés.

L'administration simultanée d'ibuprofène avec les produits suivantsnécessite une surveillance rigoureuse de l'état clinique et biologique dumalade.

Mifamurtide

Aux doses élevées d’AINS, risque de moindre efficacité dumifamurtide

(voir rubrique 4.4)

Autres AINS

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

Eviter l’utilisation concomitante de deux ou de plusieurs AINS car celapeut augmenter le risque d’effets indésirables. (voir rubrique 4.4)

Acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires (≥ 1 g par priseet/ou ≥ 3 g par jour) ou à des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥500 mg par prise et/ou < 3 g par jour)

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

L'administration concomitante d'ibuprofène et d'acide acétylsalicyli­quen'est généralement pas recommandée en raison du potentiel accru d'effetsindési­rables.

Les données expérimentales suggèrent que l'ibuprofène inhibe de façoncompétitive l'effet des faibles doses d'acide acétylsalicylique surl'agrégation plaquettaire en cas d'administration concomitante. Bien qu'ilexiste des incertitudes en ce qui concerne l'extrapolation de ces données auxsituations cliniques, la possibilité qu'une utilisation d'ibuprofèneré­gulière, à long terme, soit susceptible de réduire l'effetcardio­protecteur des faibles doses d'acide acétylsalicylique ne peut pas êtreexclue. Aucun effet cliniquement pertinent n'est considéré comme probable pourl'utilisation occasionnelle d'ibuprofène (voir rubrique 5.1).

Anticoagulants oraux

Augmentation du risque hémorragique de l'anticoagulant oral (agression de lamuqueuse gastro-duodénale par les AINS). Les AINS sont susceptibles de majorerles effets des anticoagulants, comme la warfarine (voir rubrique 4.4).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite,voire biologique.

Héparines (à doses curatives et/ou chez le sujet âgé)

Augmentation du risque hémorragique (agression de la muqueusegastro-duodénale par les AINS).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.

Lithium

Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques(diminution de l'excrétion rénale du lithium).

Si l'association ne peut être évitée, surveiller étroitement la lithémieet adapter la posologie du lithium pendant l'association et après l'arrêt del'AINS.

Méthotrexate, utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution dela clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

Ketoprofène et methotrexate à des doses supérieures à 20 mg/semaine

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution dela clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires). Respecter unintervalle d’au moins 12 heures entre l’arrêt ou le début d’untraitement par kétoprofène et la prise de méthotrexate.

Nicorandil :

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

Pemetrexed (patients ayant une fonction rénale faible à modérée,)

Risque de majoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de laclairance rénale par les AINS).

Ciclosporine, tacrolimus

Risque d'addition des effets néphrotoxiques, notamment chez lesujet âgé.

Surveiller la fonction rénale en début de traitement par l'AINS.

Diurétiques

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/oudéshydraté sous diurétiques, avec une fonction rénale altérée) pardiminution de la filtration glomérulaire secondaire à une diminution de lasynthèse des prostaglandines rénales Ces effets sont généralementré­versibles.

Par ailleurs, réduction de l'effet anti-hypertenseur.

Hydrater le malade. Surveiller la fonction rénale en début de traitement etrégulièrement pendant l’association.

Un traitement concomitant avec des médicaments épargneurs de potassium peutêtre associé à une augmentation de la kaliémie, et doit donc faire l’objetd’une surveillance régulière (voir rubrique 4.4).

Antagonistes de l'angiotensine II (AIIA)

Insuffisance rénale aiguë chez le patient à risque (sujet âgédéshydratation, traitement associé avec diurétiques, altération de lafonction rénale) par diminution de la filtration glomérulaire secondaire àune diminution de la synthèse des prostaglandines rénales. Ces effets sontgénéralement réversibles.

Par ailleurs, réduction de l'effet anti-hypertenseur.

Hydrater le malade. Surveiller la fonction rénale en début de traitement etrégulièrement pendant l’association.

Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC)

Insuffisance rénale aiguë chez le patient à risque (âgé, déshydraté,sous diurétiques, avec une fonction rénale altérée) par diminution de lafiltration glomérulaire secondaire à une diminution de la synthèse desprostaglandines rénales. Ces effets sont généralement réversibles.

Par ailleurs, réduction de l'effet anti-hypertenseur.

Hydrater le malade. Surveiller la fonction rénale en début de traitement etrégulièrement pendant l’association.

Méthotrexate, utilisé à faibles doses (inférieures ou égales à20 mg/semaine)

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution dela clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines del'association.

Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonctionrénale, ainsi que chez le sujet âgé.

Pemetrexed (patients ayant une fonction rénale normale)

Risque de majoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de laclairance rénale par les AINS).

Surveillance biologique de la fonction rénale.

Tenofovir Disoproxil

Risque de majoration de la néphrotoxicité du ténofovir, notamment avec desdoses élevées de l’anti-inflammatoire ou en présence de facteurs de risqued’insuf­fisance rénale.

En cas d’association, surveiller la fonction rénale.

Cobimétinib

Augmentation du risque hémorragique. Surveillance clinique.

Acide acétylsalicylique à des doses antiagrégantes (de 50 mg à 375 mgpar jour en 1 ou plusieurs prises)

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

Antiagrégants plaquettaires

Augmentation du risque d'hémorragie gastro-intestinale (voirrubrique 4.4).

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)

Majoration du risque d'hémorragie

Bêta-bloquants (sauf esmolol) (y compris collyres)

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines­vasodilatatri­ces par les AINS et rétention hydrosodée avec laphénylbutazone).

Déférasirox

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif)

Augmentation du risque d'ulcération et d'hémorragie gastro-intestinale(voir rubrique 4.4).

Héparines (aux doses préventives)

Augmentation du risque hémorragique.

Médicaments mixtes adrénergiques-sérotoninergiques

Augmentation du risque hémorragique.

Autres hyperkaliémiants

Risques de majoration de l’hyperkaliémie, potentiellement létale.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines par les AINS peut affecterle déroulement de la grossesse et/ou le développement de l’embryon oudu fœtus.

Risques associés à l’utilisation au cours du 1er trimestre

Les données des études épidémiologiques suggèrent une augmentation durisque de fausse-couche, de malformations cardiaques et de gastroschisis, aprèstraitement par un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début degrossesse. Le risque absolu de malformation cardiovasculaire est passé de moinsde 1% dans la population générale, à approximativement 1,5 % chez lespersonnes exposées aux AINS. Le risque paraît augmenter en fonction de la doseet de la durée du traitement. Chez l’animal, il a été montré quel’administration d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines­provoquait une perte pré et post-implantatoire accrue et une augmentation de lalétalité embryo-foetale. De plus, une incidence supérieure de certainesmalfor­mations, y compris cardiovasculaires, a été rapportée chez des animauxayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de laphase d’organogénèse de la gestation.

Risques associés à l’utilisation à partir de la 12ème semained’aménorrhée et jusqu’à la naissance :

A partir de la 12ème semaine d’aménorrhée et jusqu’à la naissance,tous les AINS, par l’inhibition de la synthèse des prostaglandines, peuventexposer le fœtus à une atteinte fonctionnelle rénale :

· in utero pouvant s'observer dès 12 semaines d'aménorrhée (mise enroute de la diurèse fœtale) : oligoamnios (le plus souvent réversible àl'arrêt du traitement), voire anamnios en particulier lors d'une expositionpro­longée.

· à la naissance, une insuffisance rénale (réversible ou non) peutpersister en particulier en cas d'exposition tardive et prolongée (avec unrisque d'hyperkaliémie sévère retardée).

Risques associés à l’utilisation au-delà de la 24ème semained’aménorrhée et jusqu’à la naissance:

Au-delà de la 24ème semaine d’aménorrhée, les AINS peuvent exposer lefœtus à une toxicité cardio-pulmonaire (fermeture prématurée du canalartériel et hypertension artérielle pulmonaire). La constriction du canalartériel peut survenir à partir du début du 6ème mois (au-delà de la 24èmesemaine d’aménorrhée) et peut conduire à une insuffisance cardiaque droitefœtale ou néonatale voire à une mort fœtale in utero. Ce risque est d'autantplus important que la prise est proche du terme (moindre réversibilité). Ceteffet existe même pour une prise ponctuelle.

En fin de grossesse, la mère et le nouveau-né peuvent présenter :

· un allongement du temps de saignement du fait d’une actionanti-agrégante pouvant survenir même après administration de très faiblesdoses de médicament ;

· une inhibition des contractions utérines entraînant un retard de termeou un accouchement prolongé.

En conséquence :

Sauf nécessité absolue, ce médicament ne doit pas être prescrit chez unefemme qui envisage une grossesse ou au cours des 5 premiers mois de grossesse(24 pre­mières semaines d’aménorrhée). Si ce médicament est administréchez une femme souhaitant être enceinte ou enceinte de moins de 6 mois, ladose devra être la plus faible possible et la durée du traitement la pluscourte possible. Une prise prolongée est fortement déconseillée.

A partir du début du 6ème mois (au-delà de 24 semaines d'aménorrhée):toute prise de ce médicament, même ponctuelle, est contre-indiquée. Une prisepar mégarde à partir de cette date justifie une surveillance cardiaque etrénale, fœtale et/ou néonatale selon le terme d'exposition. La durée decette surveillance sera adaptée à la demi-vie d'élimination de lamolécule.

Les A.I.N.S. passant dans le lait maternel, ce médicament est déconseilléchez la femme qui allaite.

Comme tous les AINS, l'utilisation de ce médicament peut temporairemen­taltérer la fertilité féminine en agissant sur l’ovulation ; il est doncdéconseillé chez les femmes souhaitant concevoir un enfant. Chez les femmesrencontrant des difficultés pour concevoir ou réalisant des tests defertilité, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Prévenir les patients de l'apparition possible de vertiges, de fatigue et detroubles de la vue. Les patients ressentant ces troubles ne doivent pas conduireou utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les études cliniques suggèrent que l'utilisation de l'ibuprofène, enparticulier à dose élevée (2400 mg/jour) est susceptible d'être associéeà un risque légèrement accru d'événements thrombotiques artériels(infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral, par exemple) (voirrubrique 4.4).

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont de naturegastro-intestinale. Les événements indésirables sont le plus souventdose-dépendants, en particulier le risque de survenue d’hémorragiegastro-intestinale, qui dépend de la posologie et de la durée du traitement.Des ulcères peptiques, perforations ou hémorragies gastro-intestinales,par­fois fatales, peuvent survenir, en particulier chez le sujet âgé (voirrubrique 4.4).

Des nausées, vomissements, diarrhées, flatulences, constipation, dyspepsie,stomatite ulcérative, douleur abdominale, melæna, hématémèse, exacerbationd'une recto-colite ou d'une maladie de Crohn (voir rubrique 4.4) ont étérapportés à la suite de l'administration d'AINS. Moins fréquemment, desgastrites ont été observées.

En particulier le risque de survenue d'un saignement gastro-intestinaldépend de la posologie utilisée et de la durée d'utilisation.

Œdème, hypertension et insuffisance cardiaque ont été rapportés enassociation au traitement par AINS.

Les effets indésirables présentés ci-dessous sont classés par systèmeorgane et par ordre de fréquence. La classification selon la fréquence utilisela convention suivante :

· très fréquent (≥ 1/10),

· fréquent (≥ 1/100 ; < 1/10),

· peu fréquent (≥ 1/1 000 ; < 1/100),

· rare (≥ 1/10 000 ; < 1/1 000),

· très rare (< 1/10000),

· indéterminé (ne peut être estimé sur la base des donnéesdisponi­bles).

Infections et infestations

Très rare : une aggravation des inflammations dues aux infections (parexemple développement de fasciite nécrosante) a été décrite en rapport avecl'utilisation systémique d'AINS. Cela pourrait être corrélé au mécanismed'action des AINS.

Si lors de l'utilisation d’ibuprofène les symptômes d’une infectionsurvi­ennent ou s’aggravent, il est recommandé au patient de consulter lemédecin sans tarder. Il convient alors de vérifier si l'indication d'untraitement anti-infectieux/an­tibiotique est applicable.

Les symptômes de méningite aseptique avec raideur de la nuque, maux detête, nausées, vomissements, fièvre ou troubles de la conscience ont étéobservés sous ibuprofène.

Les patients atteints de maladies auto-immunes (lupus érythémateuxdis­séminé, maladie mixte du tissu conjonctif) semblent y êtreprédisposés.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rare : thrombocytopénie, anémie, leucopénie, pancytopénie,a­granulocytose.

Les premiers signes sont : fièvre, maux de gorge, aphtes superficielles,sym­ptômes pseudo-grippaux, fatigue sévère, des saignements et des ecchymosesinex­pliquées.

Affections du système immunitaire

Rare : réactions d’hypersensibilité incluant rash cutanés, urticaires etprurits ainsi que des crises d’asthme1.

Très rare : réactions d'hypersensibilité sévères. Les symptômes peuventêtre un gonflement du visage, de la langue et du larynx, dyspnée, tachycardie,hy­potension (œdème de Quincke ou choc anaphylactique).

Fréquence indéterminée : réactivité des voies respiratoires incluantl'asthme, l'asthme aggravé, un bronchospasme ou une dyspnée.

Affections psychiatriques

Très rare : réactions psychotiques, dépression.

Affections du système nerveux

Rare : maux de tête, vertiges, insomnie, irritabilité, fatigue.

Très rare : méningite aseptique 2

Affections oculaires

Rares : troubles visuels.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Rare : acouphènes, déficience auditive.

Affections cardiaques

Très rare : palpitations, œdème, insuffisance cardiaque, infarctus dumyocarde.

Affections vasculaires

Très rare : hypertension.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : dyspepsie, douleurs abdominales, nausées, vomissements,fla­tulences, diarrhée, constipation, saignements gastro-intestinauxmineurs.

Rare : ulcères gastro-intestinaux, potentiellement avec hémorragie etperforation, stomatite ulcéreuse, exacerbation de la colite ou de la maladie deCrohn (voir rubrique 4.4), gastrite.

Très rare : œsophagite, pancréatite, sténose du diaphragme.

Affections hépato-biliaires

Très rares : anomalies des tests de la fonction hépatique, insuffisancehé­patique, ictère, hépatite, lésions hépatiques, en particulier en cas detraitement à long terme.

Affection de la peau et du tissu sous-cutané

Rare : éruption cutanée.

Très rare : Réactions cutanées comme les réactions bulleuses y comprissyndrome de Stevens Johnson, érythème polymorphe et syndrome de Lyell.

Exceptionnellement, survenue de graves complications infectieuses cutanéeset des tissus mous au cours de la varicelle.

Indéterminé : réaction d’hypersensibilité médicamenteuse avecéosinophilie et symptômes systémiques (DRESS ou syndromed’hyper­sensibilité), pustulose exanthématique aiguë généralisée(PEAG), réactions de photosensibilité.

Affections des reins et des voies urinaires

Rare : insuffisance rénale, lésions des tissus rénaux (nécrosepapilla­ire), en particulier dans le cadre du traitement à long terme,augmentation de l’uricémie.

Très rare : formation d’œdèmes, en particulier chez les patientssouffrant d’hypertension artérielle ou d’insuffisance rénale, syndromenéphro­tique, néphrite interstitielle pouvant être accompagnée par uneinsuffisance rénale aiguë.

Fréquence indéterminée : oligurie.

Très rare : diminution du taux d'hémoglobine

1 Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées avecl’ibuprofène. Celles-ci peuvent consister en : (a) réactions anaphylactiqueset allergiques non spécifiques, (b) hyperactivité bronchique comprenantl’asthme, l’asthme aggravé, un bronchospasme ou une dyspnée(l’appa­rition de crises d’asthme chez certains patients peut-être liée àune allergie à l’acide acétylsalicylique ou à un AINS, voir rubrique 4.3),ou © atteintes cutanées diverses incluant éruptions cutanées de différentstypes, prurit, urticaire, purpura, œdème de Quincke, et plus rarement, desdermatoses exfoliatives et bulleuses (y compris nécrolyse épidermique toxique,syndrome de Stevens Johnson et érythème polymorphe).

2 Le mécanisme pathogénique de la méningite aseptique induite par lesmédicaments n’est pas complètement élucidé. Les données disponiblessug­gèrent l’existence d’une possible corrélation entre la prise demédicament, l’apparition d’une méningite aseptique et la disparition decelle-ci à l’arrêt du traitement. Des cas isolés de symptômes aseptiques(tels que raideur de la nuque, maux de tête, nausées, vomissements, fièvre oudésorientation) ont été observés pendant le traitement avec l’ibuprofènechez les patients présentant des troubles auto-immuns (telles que le lupusérythémateux disséminé ou la connectivité). La découverte d’uneméningite aseptique doit conduire à la recherche d’un lupus érythémateuxdis­séminé ou d’une connectivité.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

· Vertiges.

· Douleur abdominale, nausées, vomissements.

· Anomalies du bilan hépatique.

· Hyperkaliémie.

· Le temps de prothrombine/INR peut être prolongé.

· Sensation vertigineuse, somnolence, céphalée, perte de conscience,con­vulsions.

· Insuffisance rénale.

· Dyspnée, dépression respiratoire.

· Hypotension.

En cas d’intoxication grave, une acidose métabolique peut survenir.

Il n’y a pas d’antidote spécifique à l’ibuprofène.

Les mesures thérapeutiques pour le traitement de l'intoxication sontdictées par l’étendue, la gravité et les symptômes cliniques selon lesprocédures courantes de soins intensifs :

· transfert immédiat en milieu hospitalier,

· évacuation rapide du produit ingéré par lavage gastrique,

· charbon activé pour diminuer l'absorption de l'ibuprofène,

· traitement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Anti-inflammatoire non stéroïdien, codeATC : M01AE01.

L'ibuprofène est un anti-inflammatoire non stéroïdien, appartenant augroupe des propioniques, dérivé de l'acide aryl carboxylique. Il possède lespropriétés suivantes :

· propriété antalgique,

· propriété antipyrétique,

· propriété anti-inflammatoire,

· propriété d'inhibition de courte durée des fonctions plaquettaires.

L'ensemble de ces propriétés est lié à une inhibition de la synthèse desprostaglandines.

Les données expérimentales suggèrent que l'ibuprofène inhibe de façoncompétitive l'effet des faibles doses d'acide acétylsalicylique surl'agrégation plaquettaire en cas d'administration concomitante. Des étudespharmaco­dynamiques montrent que quand des doses uniques d'ibuprofène 400 mgont été prises dans les 8 h qui précèdent ou dans les 30 min suivantl'admi­nistration d'acide acétylsalicylique à libération immédiate (81 mg),une diminution de l'effet de l'acide acétylsalicylique sur la formation duthromboxane ou sur l'agrégation plaquettaire se produit. Bien qu'il existe desincertitudes en ce qui concerne l'extrapolation de ces données aux situationscli­niques, la possibilité qu'une utilisation d'ibuprofène régulière, à longterme, soit susceptible de réduire l'effet cardioprotecteur des faibles dosesd'acide acétylsalicylique ne peut pas être exclue. Aucun effet cliniquementper­tinent n'est considéré comme probable en cas d'utilisation occasionnelled'i­buprofène (voir rubrique 4.5).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique de l'ibuprofène est linéaire aux dosesthérapeu­tiques.

La concentration sérique maximale est atteinte 90 minutes environ aprèsadministration par voie orale.

Après prise unique, les concentrations sériques maximales chez l'adultesont proportionnelles à la dose (Cmax 30,3 ± 4,7 µg/ml pour la dose de400 mg).

L'alimentation retarde l'absorption de l'ibuprofène.

L'administration de l'ibuprofène ne donne pas lieu à des phénomènesd'ac­cumulation. Il est lié aux protéines plasmatiques dans la proportion de99 pour cent.

Dans le liquide synovial, on retrouve l'ibuprofène avec des concentration­sstables entre la deuxième et la huitième heure après la prise, la Cmaxsynoviale étant environ égale au tiers de la Cmax plasmatique.

Après la prise de 400 mg d'ibuprofène toutes les 6 heures par des femmesqui allaitent, la quantité d'ibuprofène retrouvée dans leur lait estinférieure à 1 mg par 24 heures.

L'ibuprofène n'a pas d'effet inducteur enzymatique. Il est métabolisé pour90 % sous forme de métabolites inactifs.

L'élimination est essentiellement urinaire. Elle est totale en 24 heures,à raison de 10 % sous forme inchangée et de 90 % sous forme de métabolitesinac­tifs, essentiellement glucuroconjugués.

La demi-vie d'élimination est de 2 heures environ.

Les paramètres cinétiques de l'ibuprofène sont peu modifiés chez le sujetâgé, chez l'insuffisant rénal et chez l'insuffisant hépatique. Lesperturbations observées ne justifient pas une modification de la posologie.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de maïs, silice colloïdale anhydre, amidon prégélatinisé, acidestéarique, amidon de maïs desséché, vernis opaglos régular NA 7150 (alcoolméthylique, gomme laque, povidone, monoglycéride acétylé), gomme arabique,saccha­rose, carmellose sodique, sulfate de calcium dihydraté, dispersioncolorante rose Opalux AS 1537 (saccharose, eau purifiée, dioxyde de titane,laque d'érythrosine, benzoate de sodium), cire de carnauba.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température inférieure à 25°C et à l'abri del'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

24 ou 30 comprimés sous plaquettes (Aluminium/ PVC/PVDC).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 365 956 7 5 : 24 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC/PVDC).

· 34009 365 957 3 6 : 30 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC/PVDC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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