IVABRADINE ZYDUS 5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IVABRADINE ZYDUS 5mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un comprimé pelliculé contient 5 mg d’ivabradine (correspondant à5,390 mg de chlorhydrate d’ivabradine).

Excipient à effet notoire : ce médicament contient 59,01 mg de lactose parcomprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé de couleur beige, de forme oblongue comportant une barrede sécabilité sur les deux faces, gravé “I” sur une face et plane surl’autre face.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique de l’angor stable chronique

L’ivabradine est indiquée dans le traitement symptomatique de l’angorstable chronique chez l’adulte

coronarien en rythme sinusal ayant une fréquence cardiaque supérieure ouégale à 70 bpm.

L’ivabradine est indiquée :

· chez les adultes présentant une intolérance ou une contre-indication auxbêta-bloquants,

· ou en association aux bêta-bloquants chez des patients insuffisammen­tcontrôlés par une dose optimale de bêta-bloquants.

Traitement de l’insuffisance cardiaque chronique

L’ivabradine est indiquée dans le traitement de l’insuffisance cardiaquechronique de classe NYHA II à IV avec dysfonction systolique, chez les patientsen rythme sinusal et dont la fréquence cardiaque est supérieure ou égale à75 bpm, en association au traitement standard comprenant les bêta-bloquants,ou en cas de contre-indication ou d’intolérance aux bêta-bloquants (voirrubrique 5.1)

4.2. Posologie et mode d'administration

Pour les différentes doses thérapeutiques, l’ivabradine est disponiblesous forme de comprimés pelliculés dosés à 5 mg et 7,5 mg.

Traitement symptomatique de l’angor stable chronique

Avant d’initier un traitement par ivabradine ou d’augmenter la dose, ilest recommandé de disposer de plusieurs mesures de la fréquence cardiaque, deréaliser un ECG ou un enregistrement sur 24 heures de la fréquence cardiaquepar Holter ECG. La posologie initiale ne doit pas dépasser 5 mg d’ivabradinedeux fois par jour chez les patients de moins de 75 ans. Après trois à quatresemaines de traitement, si le patient reste symptomatique, si la dose initialeest bien tolérée et si la fréquence cardiaque de repos reste supérieure à60 bpm, la posologie peut être augmentée à la dose supérieure pour lespatients recevant 2.5 ou 5 mg deux fois par jour, sans dépasser la dose de7,5 mg deux fois par jour.

Le traitement par ivabradine doit être arrêté si les symptômes del’angor ne s’améliorent pas après trois mois de traitement.

En cas d’amélioration limitée des symptômes et de baisse noncliniquement significative de la fréquence cardiaque de repos après trois moisde traitement, l’arrêt du traitement doit également être envisagé.

Si, durant le traitement, la fréquence cardiaque de repos descend en dessousde 50 battements par minute (bpm) ou si le patient présente des symptômesliés à la bradycardie tels que sensations vertigineuses, fatigue ouhypotension, la dose doit être diminuée en sachant qu’une posologie de2,5 mg deux fois par jour (soit un demi comprimé dosé à 5 mg deux fois parjour) peut être envisagée. Après diminution de la posologie, la fréquencecardiaque doit être surveillée (voir rubrique 4.4.)

Le traitement doit être interrompu si la fréquence cardiaque resteinférieure à 50 bpm ou si les symptômes liés à la bradycardie persistentmalgré la diminution de la dose (voir rubrique 4.4).

Traitement de l’insuffisance cardiaque chronique

Le traitement doit être initié uniquement chez les patients atteintsd’insuf­fisance cardiaque stable. Il est recommandé que le médecin ait uneexpérience de la prise en charge de l’insuffisance cardiaque chronique.

La posologie initiale habituellement recommandée est de 5 mg d’ivabradinedeux fois par jour. Après deux semaines de traitement, la dose peut êtreaugmentée à 7,5 mg deux fois par jour si la fréquence cardiaque de reposreste de façon persistante au-dessus de 60 bpm, ou diminuée à 2.5 mg deuxfois par jour (soit un demi comprimé dosé à 5 mg deux fois par jour) si lafréquence cardiaque de repos est de façon persistante en dessous de 50 bpm ouen cas de symptômes liés à la bradycardie tels que sensations vertigineuses,fa­tigue ou hypotension. Si la fréquence cardiaque est comprise entre 50 et60 bpm, la posologie de 5 mg deux fois par jour peut être maintenue.

Si, durant le traitement, la fréquence cardiaque de repos descend de façonpersistante en dessous de 50 bpm ou en cas de symptômes liés à labradycardie, la dose doit être diminuée à la posologie inférieure chez lespatients recevant 7,5 mg ou 5 mg deux fois par jour.

Si la fréquence cardiaque de repos est de façon persistante au-dessus de60 bpm, la posologie peut être augmentée à la posologie supérieure chez lespatients recevant 2,5 mg ou 5 mg deux fois par jour.

Le traitement doit être interrompu si la fréquence cardiaque resteinférieure à 50 bpm ou si les symptômes liés à la bradycardie persistent(voir rubrique 4.4).

Population particulière

Sujets âgés

Chez les patients âgés de 75 ans et plus, une posologie initiale plusfaible doit être mise en place (2,5 mg deux fois par jour, c’est-à-dire undemi comprimé dosé à 5 mg deux fois par jour) avant de l’augmenter sinécessaire.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients avec uneinsuffisance rénale et une clairance de la créatinine supérieure à15 ml/min (voir rubrique 5.2). Aucune donnée n’est disponible chez lespatients avec une clairance de la créatinine inférieure à 15 ml/min.L’i­vabradine doit donc être utilisée avec précaution dans cettepopulation.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique légère. L’ivabradine doit être utilisée avecprécaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée.L’iva­bradine est contre-indiquée chez les patients souffrant d’insuffisance­hépatique sévère, en l’absence d’étude menée dans cette population eten raison d’une forte augmentation prévisible de l’exposition systémique(voir rubriques 4.3 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de l’ivabradine n’ont pas étéétablies dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique chez lesenfants de moins de 18 ans. Les données disponibles sont décrites enrubriques 5.1 et 5.2, cependant aucune recommandation posologique ne peutêtre faite.

Les comprimés doivent être pris par voie orale en deux prises quotidiennes,une le matin et une le soir au cours des repas (voir rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1

· Fréquence cardiaque de repos inférieure à 70 battements par minuteavant le traitement

· Choc cardiogénique

· Infarctus aigu du myocarde

· Hypotension sévère (<90/50 mmHg)

· Insuffisance hépatique sévère

· Maladie du sinus (« sick sinus syndrome »)

· Bloc sino-auriculaire

· Insuffisance cardiaque instable ou aigue

· Patient pacemaker-dépendant (fréquence cardiaque exclusivement imposéepar le pacemaker)

· Angor instable

· Bloc auriculo-ventriculaire du 3ème degré (BAV III)

· Association à des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4, tels queles antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole), les antibiotiques de lafamille des macrolides (clarithromycine, érythromycine per os, josamycine,té­lithromycine), les inhibiteurs de protéases (nelfinavir, ritonavir) ou lanéfazodone (voir rubrique 4.5 et 5.2)

· Association au vérapamil ou au diltiazem, inhibiteurs modérés du CYP3A4 ayant des effets bradycardisants (voir rubrique 4.5)

· Grossesse, allaitement et femmes en âge de procréer n’utilisant pas demoyen de contraception efficace (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Absence de bénéfice sur la morbimortalité dans l’angor stablechronique

Dans son indication dans l’angor stable chronique, l’ivabradine estuniquement un traitement symptomatique en raison de l’absence de bénéficedémontré sur les évènements cardiovasculaires (ex : infarctus du myocarde oumortalité cardiovasculaire) (voir rubrique 5.1).

Mesures de la fréquence cardiaque

Etant donné que la fréquence cardiaque peut considérablement fluctuer aucours du temps, des mesures répétées de la fréquence cardiaque, un ECG ou unsuivi par Holter ECG sur 24 heures doivent être considérés pour déterminerla fréquence cardiaque de repos :

· avant d’initier un traitement par ivabradine,

· lorsqu’une augmentation de la posologie est envisagée.

Cette mise en garde s’applique aussi aux patients ayant une fréquencecardiaque basse, en particulier lorsque celle-ci descend en dessous de50 battements par minute, ou après une diminution de posologie (voirrubrique 4.2).

Arythmies cardiaques

L’ivabradine n’est pas efficace dans le traitement ou la prévention desarythmies cardiaques et est susceptible de perdre son efficacité en cas desurvenue d’une tachyarythmie (ex : tachycardie ventriculaire ousupraventri­culaire). L’ivabradine n’est donc pas conseillée chez lespatients présentant une fibrillation auriculaire ou d’autres arythmiescardiaques interférant avec le fonctionnement du nœud sinusal.

Le risque de fibrillation auriculaire est augmenté chez les patientstraités par l’ivabradine (voir rubrique 4.8). La fibrillation auriculaire aété plus fréquente chez les patients utilisant de façon concomitante del’amiodarone ou un puissant anti-arythmique de classe I.

Une surveillance clinique régulière des patients traités parl’ivabradine est recommandée en vue du dépistage d’une fibrillationau­riculaire (permanente ou paroxystique). Cette surveillance incluraéventu­ellement un ECG en cas de signes cliniques tels que, exacerbation del’angor, palpitations, ou pouls irrégulier.

Les patients doivent être informés des signes et symptômes de fibrillationau­riculaire et être encouragés à contacter leur médecin traitant s’ilssurviennent.

En cas de survenue d’une fibrillation auriculaire, le rapportbénéfice-risque relatif à la poursuite du traitement par ivabradine doitêtre attentivement reconsidéré.

Les patients insuffisants cardiaques chroniques ayant un trouble de laconduction intra-ventriculaire (bloc de branche gauche, bloc de branche droit)et une désynchronisation ventriculaire doivent être surveillésatten­tivement.

Utilisation chez les patients avec un bloc auriculo-ventriculaire du2ème degré

L’ivabradine est déconseillée chez les patients ayant un blocauriculo-ventriculaire du 2ème degré (BAV II).

Utilisation chez les patients présentant une bradycardie

L’ivabradine ne doit pas être administrée chez les patients ayant unefréquence cardiaque de repos inférieure à 70 bpm avant le début dutraitement (voir rubrique 4.3).

Si pendant le traitement, la fréquence cardiaque au repos descend en dessousde 50 bpm ou si le patient présente des symptômes liés à la bradycardie,tels que sensations vertigineuses, fatigue ou hypotension, la posologie doitêtre réduite ou le traitement arrêté si la fréquence cardiaque se maintienten dessous de 50 bpm ou si les symptômes liés à la bradycardie persistent(voir rubrique 4.2).

Association avec les inhibiteurs calciques

L’utilisation concomitante de l’ivabradine avec des inhibiteurs calciquesréduisant la fréquence cardiaque comme le vérapamil ou le diltiazem estcontre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5). L’association de l’ivabradineaux dérivés nitrés et aux inhibiteurs calciques dérivés de ladihydropyridine, tel que l’amlodipine n’a pas posé de problème detolérance. L’association de l’ivabradine aux inhibiteurs calciquesdérivés de la dihydropyridine n’a pas montré de bénéfice supplémentaire(voir rubrique 5.1).

Insuffisance cardiaque chronique

L’insuffisance cardiaque doit être stabilisée avant d’envisager letraitement avec l’ivabradine.

L’ivabradine doit être utilisée avec précaution chez les insuffisantscar­diaques de classe NYHA IV du fait du nombre limité de données dans cettepopulation.

Accident vasculaire cérébral (AVC)

En l’absence de données, l’utilisation de l’ivabradine estdéconseillée dans les suites immédiates d’un AVC.

Fonction visuelle

L’ivabradine a une influence sur la fonction rétinienne. Il n’existe pasd’élément en faveur d’un effet toxique du traitement par ivabradine aulong cours sur la rétine (voir rubrique 5.1). L’arrêt du traitement doitêtre envisagé s’il survient une détérioration inattendue de la fonctionvisuelle.

L’administration de l’ivabradine sera prudente chez les patients avec unerétinite pigmentaire.

Patients hypotendus

Chez les patients avec une hypotension légère ou modérée les donnéesdisponibles sont limitées. Par conséquent, l’ivabradine doit être utiliséeavec précaution chez ces patients. L’ivabradine est contre-indiquée chez lespatients avec une hypotension sévère (pression artérielle < 90/50 mmHg)(voir rubrique 4.3).

Fibrillations auriculaires – Arythmies cardiaques

Lors du rétablissement d’un rythme sinusal par une cardioversion­pharmacologiqu­e, il n’a pas été mis en évidence de risque de bradycardie(ex­cessive) chez les patients traités par l’ivabradine. Cependant, en raisondu nombre limité de cas documentés, une cardioversion DC non urgente ne doitêtre envisagée que 24 heures après la dernière prise d’ivabradine.

Patients présentant un QT long congénital ou traités par des médicamentsallon­geant le QT

L’utilisation de l’ivabradine doit être évitée chez les patientsprésentant un QT long congénital ou traités par des médicaments allongeantl’in­tervalle QT (voir rubrique 4.5). Si l’association se révèlenécessaire, une surveillance cardiaque attentive sera mise en place.

La diminution de la fréquence cardiaque induite par l’ivabradine peutexacerber l’allongement de l'intervalle QT, ce qui peut provoquer desarythmies sévères, en particulier des torsades de pointes.

Patients hypertendus nécessitant une modification de leur traitementanti­hypertenseur

Dans l’étude SHIFT davantage de patients ont présenté des épisodesd’augmen­tation de la pression artérielle dans le groupe ivabradine (7,1%) parrapport au groupe placebo (6,1%). Ces épisodes sont apparus le plus souvent peude temps après la modification du traitement antihypertenseur, étaienttransi­toires, et n’ont pas influencé l’effet du traitement par ivabradine.Lorsque le traitement antihypertenseur est modifié chez des patients atteintsd’insuf­fisance cardiaque chronique traités par ivabradine, la pressionartérielle doit être surveillée à intervalles appropriés (voirrubrique 4.8).

Excipients

Les comprimés contenant du lactose, ce médicament ne doit pas êtreadministré chez des patients présentant une galactosémie congénitale, undéficit en lactase (Lapp), un syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Interactions pharmacodynamiques

Médicaments allongeant l’intervalle QT :

· Médicaments à visée cardiovasculaire allongeant l’intervalle QT (ex :quinidine, disopyramide, bépridil, sotalol, ibutilide, amiodarone).

· Médicaments non cardiovasculaires allongeant l’intervalle QT (ex :pimozide, ziprasidone, sertindole, méfloquine, halofantrine, pentamidine,ci­sapride, érythromycine en intraveineuse).

L’utilisation concomitante de l’ivabradine avec des médicaments àvisée cardiovasculaire et non cardiovasculaire allongeant l’intervalle QTdoit être évitée car l’allongement de l’intervalle QT peut êtreexacerbé par la réduction de la fréquence cardiaque. Si l’associationap­paraît nécessaire, une surveillance cardiaque attentive sera mise en place(voir rubrique 4.4).

Diurétiques hypokaliémiants (diurétiques thiazidiques et diurétiques del'anse) : l’hypokaliémie peut augmenter le risque d'arythmie. Commel'ivabradine peut provoquer une bradycardie, l’association de l'hypokaliémieet de la bradycardie constitue un facteur prédisposant à la survenued’arythmies sévères, en particulier chez les patients présentant unsyndrome du QT long, d’origine congénitale ou iatrogène.

Interactions pharmacocinétiques

Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4)

L’ivabradine est exclusivement métabolisée par le CYP3A4 et est un trèsfaible inhibiteur de ce cytochrome.

Il a été démontré que l’ivabradine n’influence pas le métabolisme etles concentrations plasmatiques des autres substrats du CYP3A4 (qu’ils soientdes inhibiteurs faibles, modérés ou puissants). En revanche, les inhibiteurset les inducteurs du CYP3A4 risquent d’interagir avec l’ivabradine eninfluant sur son métabolisme et sa pharmacocinétique de façon cliniquementsig­nificative.

Les études d’interactions médicamenteuses ont établi que les inhibiteursdu CYP3A4 augmentent les concentrations plasmatiques d’ivabradine, alors queles inducteurs les diminuent. L’augmentation des concentrations plasmatiquesd’i­vabradine peut être associée à un risque de bradycardie excessive (voirrubrique 4.4).

L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme lesantifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole), les antibiotiques de lafamille des macrolides (clarithromycine, érythromycine per os, josamycine,té­lithromycine), les inhibiteurs de protéase du VIH (nelfinavir, ritonavir) etle néfazodone est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Les inhibiteurspu­issants du CYP3A4 comme le kétoconazole (200 mg une fois par jour) et lajosamycine (1 g deux fois par jour) augmentent l’exposition plasmatique àl’ivabradine de 7 à 8 fois.

Inhibiteurs modérés du CYP3A4 : des études spécifiques d’interactionschez des volontaires sains et chez des patients ont montré que l’associationde l’ivabradine avec les médicaments diminuant la fréquence cardiaque, telsque le diltiazem ou le vérapamil, entraînent un accroissement del’exposition à l’ivabradine (augmentation de 2 à 3 fois de l’Aire Sousla Courbe (ASC)) et une réduction supplémentaire de la fréquence cardiaque de5 bpm. L’utilisation concomitante de l’ivabradine avec ces médicaments estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Jus de pamplemousse : l’exposition à l’ivabradine double lors de laconsommation de jus de pamplemousse. La prise de jus de pamplemousse doit doncêtre évitée.

– Inhibiteurs modérés du CYP3A4 : l’utilisation concomitante del’ivabradine avec les autres inhibiteurs modérés du CYP3A4 (ex :fluconazole) peut être envisagée à la posologie initiale de 2,5 mg deux foispar jour (soit un demi comprimé dosé à 5 mg deux fois par jour) et si lafréquence cardiaque au repos est supérieure à 70 bpm, avec une surveillancede la fréquence cardiaque.

– Inducteurs du CYP3A4 : les inducteurs du CYP3A4 (tels que rifampicine,bar­bituriques, phénytoïne, Hypericum perforatum (millepertuis)) peuventdiminuer l’exposition à l’ivabradine, et son efficacité. L’utilisation­concomitante de médicaments inducteurs du CYP3A4 nécessite un ajustement de laposologie de l’ivabradine. Il a été démontré que l’association de 10 mgd’ivabradine deux fois par jour à du millepertuis réduit de moitié l’ASCde l’ivabradine. La prise de millepertuis doit donc être réduite pendant letraitement par l’ivabradine.

Des études spécifiques d’interactions n’ont révélé aucuneinteraction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significativeentre l’ivabradine et les médicaments suivants : inhibiteurs de la pompe àprotons (oméprazole, lansoprazole), sildénafil, inhibiteurs de l’HMG CoAréductase (simvastatine), inhibiteurs calciques dérivés de la dihydropyridi­ne(amlodipine, lacidipine), digoxine et warfarine. De plus, aucun effetcliniquement significatif de l’ivabradine n’a été observé sur lapharmacocinétique de la simvastatine, de l’amlodipine, de la lacidipine, nisur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la digoxine et de lawarfarine, et ni sur la pharmacodynamie de l’aspirine.

Dans des études pivots de phase III, les médicaments suivants ont étérégulièrement associés à l’ivabradine sans manifestation de problèmes desécurité d’emploi : inhibiteurs de l’enzyme de conversion del’angiotensine, antagonistes de l’angiotensine II, bêta-bloquants,diu­rétiques, antialdostérone, dérivés nitrés d’action courte etprolongée, inhibiteurs de l’HMG CoA réductase, fibrates, inhibiteurs de lapompe à protons, antidiabétiques oraux, aspirine et autres médicamentsan­tiplaquettaires.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraceptionef­ficace tout au long de leur traitement (voir rubrique 4.3).

Il n’existe pas de données ou des données limitées sur l’utilisationde l’ivabradine chez la femme enceinte. Les études effectuées chezl’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction. Ces étudesont montré des effets embryotoxiques et tératogènes (voir rubrique 5.3). Lerisque potentiel chez l’Homme n’est pas connu. Par conséquent,l’i­vabradine est contre-indiquée durant la grossesse (voirrubrique 4.3).

Des études chez l’animal montrent que l’ivabradine est excrétée dansle lait maternel. Par conséquent, l’ivabradine est contre-indiquée durantl’allaitement (voir rubrique 4.3). Les femmes devant être traitées parivabradine doivent interrompre l’allaitement et choisir un autre moyend’alimentation pour leur enfant.

Des études chez le rat ont montré qu’il n’y a pas d’effet sur lafertilité des mâles et des femelles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Une étude spécifique destinée à évaluer l’influence de l’ivabradinesur la conduite automobile a été réalisée chez des volontaires sains ;aucune altération de la conduite n’a été mise en évidence. Néanmoins, surla base des données post-AMM, des cas d’altération de l’aptitude àconduire des véhicules due à des symptômes visuels ont été rapportés.L’i­vabradine peut être responsable de phénomènes lumineux transitoires,prin­cipalement à type de phosphènes (voir rubrique 4.8). L’apparitionpos­sible de tels phénomènes lumineux doit être prise en compte lors de laconduite de véhicules ou l’utilisation de machines dans les situations oùdes modifications soudaines de luminosité sont susceptibles de se produire,spéci­alement lors de la conduite de nuit.

L’ivabradine n’a pas d’influence sur l’aptitude à utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L’ivabradine a été étudiée lors d’essais cliniques menés chezenviron 45 000 patients. Les effets indésirables les plus fréquentsconstatés avec l’ivabradine, phénomènes lumineux (phosphènes) etbradycardie, sont dose-dépendants et liés à l’effet pharmacologique dumédicament.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des essaiscliniques et sont listés ci-dessous selon la convention suivante : trèsfréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥1/1,000 à <1/100); rare (≥ 1/10,000 à <1/1,000); très rare(<1/10,000); inconnu (ne peut être estimé d’après les donnéesdisponi­bles).

* Evènement issu de notification spontanée : fréquence calculée à partirdes données des études cliniques

Description de certains effets indésirables :

Des phénomènes lumineux (phosphènes) ont été rapportés par 14,5 % despatients, décrits comme une luminosité transitoirement augmentée dans unezone limitée du champ visuel. Ils sont habituellement provoqués par debrusques variations de l’intensité lumineuse. Les phosphènes peuvent êtredécrits comme un halo, une décomposition de l’image (effets stroboscopiquesou kaléidoscopiques), des lumières vives colorées, ou une image multiple(persis­tance rétinienne). Les phosphènes apparaissent en général dans lesdeux premiers mois de traitement, après quoi, ils peuvent survenir de manièrerépétitive. Les phosphènes sont généralement décrits comme étantd’intensité légère à modérée. Ils disparaissent le plus souvent au coursdu traitement ou après le traitement, une majorité (77,5 %) disparaîtpendant le traitement. Moins de 1 % des patients ont changé leurs habitudesquoti­diennes ou ont interrompu le traitement à cause des phosphènes.

Une bradycardie a été rapportée par 3,3 % des patients, en particulierpendant les 2 ou 3 premiers mois du traitement. 0,5 % des patients ontprésenté une bradycardie sévère avec une fréquence cardiaque inférieure ouégale à 40 bpm.

Au cours de l’étude SIGNIFY, une fibrillation auriculaire a étéobservée chez 5,3% des patients traités par ivabradine versus 3,8% despatients dans le groupe placebo. Dans une analyse regroupant les données issuesde toutes les études de phases II et III menées en double aveugle, d’unedurée d’au moins trois mois et incluant plus de 40 000 patients, uneincidence de 4,86% a été observée pour la survenue de la fibrillationau­riculaire chez les patients traités par ivabradine comparativement à uneincidence de 4,08% chez les sujets des groupes contrôle (HR 1,26 95% CI[1.15–1.39]).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes :

Un surdosage peut provoquer une bradycardie sévère et prolongée (voirrubrique 4.8.).

Conduite à tenir :

Une bradycardie sévère doit faire l’objet d’un traitement symptomatiqueen milieu spécialisé. Dans le cas d’une bradycardie mal toléréehémody­namiquement, un traitement symptomatique par bêta- stimulant par voieintra-veineuse tel que l’isoprénaline pourra être envisagé. Une sonded’entraînement électrosystolique cardiaque temporaire pourra être mise enplace si besoin.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments en cardiologie, autresmédicaments en cardiologie, code ATC : C01EB17.

L’ivabradine agit en réduisant uniquement la fréquence cardiaque, parinhibition sélective et spécifique du courant pacemaker If qui contrôle ladépolarisation diastolique spontanée au niveau du nœud sinusal et régule lafréquence cardiaque.

Les effets cardiaques sont spécifiques du nœud sinusal, sans effet sur lestemps de conduction intra- auriculaires, auriculo-ventriculaires ouintra-ventriculaires, sur la contractilité myocardique ou sur la repolarisation­ventriculaire.

L’ivabradine peut également interagir avec le courant rétinien Ih quis’apparente au courant cardiaque If. Celui-ci intervient dans la résolutiontem­porelle du système visuel, par le raccourcissement de la réponserétinienne à des stimuli lumineux intenses. Lors de circonstances­déclenchantes (telles que des changements rapides de la luminosité),l’in­hibition partielle du courant Ih par l’ivabradine est à l’origine desphénomènes lumineux que peuvent percevoir occasionnellement des patients. Lesphénomènes lumineux (phosphènes) sont décrits comme une augmentationtran­sitoire de la luminosité dans une zone limitée du champ visuel (voirrubrique 4.8).

La propriété pharmacodynamique principale de l’ivabradine chez l’hommeconsiste en une réduction spécifique et dose-dépendante de la fréquencecardiaque. L’analyse de la réduction de la fréquence cardiaque avec desdoses allant jusqu’à 20 mg deux fois par jour indique une tendance à uneffet plateau qui est cohérent avec un risque réduit de bradycardie sévèreinférieure à 40 bpm (voir rubrique 4.8).

Aux posologies usuelles recommandées, la fréquence cardiaque diminueapproxi­mativement de 10 bpm au repos et à l’effort. Ceci entraîne uneréduction du travail cardiaque et de la consommation en oxygène dumyocarde.

L’ivabradine ne modifie pas la conduction intracardiaque, la contractilité(pas d’effet inotrope négatif) et la repolarisation ventriculaire :

· dans des études cliniques d’électrophysi­ologie, l’ivabradine n’apas modifié les temps de conduction auriculo-ventriculaire etintra-ventriculaire, ni l’intervalle QT corrigé ;

· chez des patients avec une dysfonction ventriculaire gauche (fractiond’éjection ventriculaire gauche (FEVG) entre 30 et 45 %), l’ivabradinen’a pas eu d’effet délétère sur la FEVG.

L’efficacité antiangoreuse et anti-ischémique de l’ivabradine a étéétudiée dans cinq études randomisées en double-aveugle (trois versusplacebo, une versus aténolol et une versus amlodipine). Ces études ont inclusun total de 4111 patients atteints d’angor stable chronique, dont 2617 ontreçu de l’ivabradine.

Administrée à la dose de 5 mg deux fois par jour, l’efficacité del’ivabradine a été démontrée sur tous les paramètres mesurés lors destests d’effort dans les 3 à 4 semaines après le début du traitement. Sonefficacité a été confirmée à la dose de 7,5 mg deux fois par jour. Enparticulier, le bénéfice supplémentaire par rapport à la dose de 5 mg deuxfois par jour a notamment été démontré dans une étude versus produit deréférence (aténolol) : la durée totale de l’exercice à la concentration­plasmatique minimale a été augmentée de 1 minute environ, après un mois detraitement sous ivabradine à la dose de 5 mg deux fois par jour et s’estencore allongée de près de 25 secondes, après 3 mois de traitementsup­plémentaire sous ivabradine à la dose de 7,5 mg deux fois par jour. Danscette étude, l’action antiangineuse et anti-ischémique de l’ivabradine aété confirmée chez les patients âgés de 65 ans ou plus. Les résultatsd’ef­ficacité des doses de 5 et 7,5 mg d’ivabradine deux fois par joursont cohérents entre les études sur l’ensemble des paramètres mesurés lorsdes tests d’effort (durée totale de l’exercice, délai de survenue de ladouleur angineuse limitante, délai d’apparition de la douleur angineuse etdélai d’apparition du sous-décalage du segment ST de 1 mm) et ont étéassociés à une baisse d’environ 70% de la fréquence des crises d’angor.L’admi­nistration de l’ivabradine en deux prises par jour a permis demaintenir une efficacité constante tout au long du nycthémère.

Dans une étude randomisée contrôlée versus placebo réalisée chez889 patients, l’association de l’ivabradine à l’aténolol (50 mg/jour),a démontré un supplément d’efficacité, sur l’ensemble des paramètresdes épreuves d’effort, réalisées au creux de l’activité du médicament(12 he­ures après la prise).

Dans une étude randomisée contrôlée versus placebo et menée chez725 patients, l’association de l’ivabradine à 10 mg d’amlodipine unefois par jour n’a pas montré d’efficacité supplémentaire au creux del’activité du médicament (12 heures après la prise), alors qu’unsupplément d’efficacité a été observé au pic (3–4 heures après laprise).

Dans une étude randomisée contrôlée versus placebo menée chez1 277 patients, le traitement par ivabradine a démontré un supplémentd’ef­ficacité statistiquement significatif sur la réponse au traitement(définie par une diminution d’au moins 3 crises d’angor par semaines et/ouune augmentation du délai d’apparition du sous-décalage du segment ST de1 mm d’au moins 60 secondes lors d’une épreuve d’effort sur tapisroulant) en association à 5 mg par jour d’amlodipine ou à 30 mg par jourde nifédipine GITS au creux de l’activité du médicament (12 heures aprèsla prise orale d’ivabradine), sur 6 semaines de traitement (OR = 1.3, 95% IC[1.0–1.7] ; p = 0,012). L’ivabradine n’a pas montré de supplémentd’ef­ficacité sur les paramètres du test d’effort (critères secondaires)au creux de l’activité du médicament alors qu’un supplémentd’ef­ficacité a été observé au pic (3–4 heures après la prise oraled’ivabradine).

L’efficacité de l’ivabradine s’est pleinement maintenue durant les3 ou 4 mois de traitement des études. Aucun phénomène d’épuisement del’effet pharmacologique (baisse d’efficacité) durant le traitement, nid’effet rebond après arrêt brutal n’a été observé. L’activitéanti­angoreuse et anti- ischémique de l’ivabradine a été associée à unediminution dose-dépendante de la fréquence cardiaque et à une diminutionsig­nificative du double produit (fréquence cardiaque x pression artériellesys­tolique) au repos et à l’effort. Les effets sur la pression artérielle etsur les résistances périphériques artérielles étaient mineurs etcliniquement non significatifs.

Le maintien de la diminution de la fréquence cardiaque a été démontréchez les patients traités par l’ivabradine durant au moins 1 an (n = 713).Aucun effet n’a été observé sur les métabolismes glucidique etlipidique.

L’efficacité antiangoreuse et anti-ischémique de l’ivabradine a étéretrouvée de la même manière chez les patients diabétiques (n=457), avec unprofil de sécurité similaire à ce qu’il est dans la populationgénérale.

Une importante étude, BEAUTIFUL, a été réalisée chez 10917 patientsco­ronariens présentant une dysfonction ventriculaire gauche (FEVG< 40%) etrecevant déjà un traitement optimal, dont 86,9% sous bêta-bloquants. Lecritère principal d’efficacité était un critère combiné associant lamortalité cardiovasculaire, les hospitalisations pour infarctus aigu dumyocarde et les hospitalisations pour survenue ou aggravation d’uneinsuffisance cardiaque. L’étude n’a pas mis en évidence de différence desurvenue du critère principal combiné entre le groupe ivabradine, et le groupeplacebo (risque relatif ivabradine/placebo 1,00, p=0,945).

Dans une étude post-hoc réalisée chez un sous-groupe de patientsprésentant un angor symptomatique au moment de la randomisation (n=1507), aucunproblème de sécurité d’emploi relatif à des décès cardiovasculaires, deshospitalisations pour infarctus aigu du myocarde ou pour insuffisance cardiaquen’a été détecté (ivabradine 12,0% versus placebo 15,5%, p=0,05).

Une importante étude, SIGNIFY, a été réalisée chez 19102 patientsco­ronariens sans signe clinique d’insuffisance cardiaque (FEVG > 40%) etrecevant déjà un traitement optimal. La posologie utilisée dans l’étudeétait supérieure à celle approuvée dans le résumé des caractéristiques duproduit : la posologie initiale avait été fixée à 7,5 mg deux fois par jour(5 mg deux fois par jour pour les patients âgés de plus de 75 ans) et étaitensuite augmentée jusqu’à 10 mg deux fois par jour. Le critère principald’ef­ficacité était un critère combiné associant la mortalitécardi­ovasculaire et l’infarctus du myocarde non-fatal. L’étude n’a pasmis en évidence de différence de survenue du critère principal combiné entrele groupe ivabradine et le groupe placebo (risque relatif ivabradine/pla­cebo1,08, p=0.197). Une bradycardie a été rapportée par 17.9 % des patients dansle groupe ivabradine (2,1 % dans le groupe placebo). Au cours de l’étude,7,1 % des patients ont également reçu du vérapamil, du diltiazem ou desinhibiteurs puissants du CYP 3A4.

Une augmentation faible mais statistiquement significative de la survenue ducritère principal combiné a été observée dans un sous-groupe prédéfini depatients présentant un angor symptomatique de classe CCS II ou plus àl’inclusion (n=12049) (incidence annuelle de 3,4% vs 2,9% ; risque relatifivabra­dine/placebo 1,18 ; p=0,018), contrairement à ce qu’il fût observédans le sous-groupe de patients présentant un angor symptomatique de classe CCS≥ I (n=14286) (risque relatif ivabradine/placebo 1,11, p=0,110).

L’utilisation, au cours de l’étude, d’une posologie supérieure àcelle approuvée dans le résumé des caractéristiques du produit n’expliquepas totalement ces observations.

L’étude SHIFT est une importante étude multicentrique, internationale,ran­domisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, réalisée chez6505 patients adultes insuffisants cardiaques chroniques stables (depuis aumoins 4 semaines), de classe NYHA II à IV, ayant une fraction d’éjectionven­triculaire gauche diminuée (FEVG ≤ 35%) et une fréquence cardiaque derepos supérieure ou égale à 70 bpm.

Les patients ont reçu un traitement standard comprenant des bêta-bloquants(89 %), des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et/ou desantagonistes de l’angiotensine II (ARAII) (91%), des diurétiques (83%) et desanti-aldostérone (60%). Dans le groupe ivabradine, 67% des patients ont ététraités avec 7,5 mg deux fois par jour. La durée médiane de suivi a été de22,9 mois. Le traitement par l’ivabradine a été associé à une réductionmoyenne de la fréquence cardiaque de 15 bpm par rapport à une valeur moyennede 80 bpm à l’inclusion. La réduction de la fréquence cardiaque dans legroupe ivabradine par rapport au groupe placebo a été de 10,8 bpm à28 jours, 9,1 bpm à 12 mois et 8,3 bpm à 24 mois.

L’étude a mis en évidence une réduction cliniquement et statistiquemen­tsignificative de 18 % du risque relatif de survenue du critère principalcombiné associant la mortalité cardiovasculaire et les hospitalisations pouraggravation de l’insuffisance cardiaque (HR : 0,82, IC : 95% [0,75 ; 0,90] ;p<0.0001) se manifestant dans les 3 mois suivant l’instauration dutraitement. La réduction du risque absolu était de 4,2%. Les résultatsobtenus sur le critère principal sont principalement dûs aux critèresd’insuf­fisance cardiaque : hospitalisation pour aggravation del’insuffisance cardiaque (réduction de 4,7% du risque absolu) et décès parinsuffisance cardiaque (réduction de 1,1% du risque absolu).

Effet du traitement sur le critère principal combiné, ses composantes etsur les critères secondaires.

La réduction du critère principal a été observée indépendamment dusexe, de la classe NYHA, de l’étiologie ischémique ou non del’insuffisance cardiaque et des antécédents de diabète oud’hypertension.

Dans le sous-groupe de patients ayant une fréquence cardiaque supérieure ouégale à 75 bpm (n=4150), une réduction plus importante, de 24%, a étéobservée sur le critère principal combiné (HR: 0,76, IC 95% [0,68;0.85] ;p<0.0001) et sur les autres critères secondaires, incluant la mortalitétoute cause (HR: 0.83, IC 95% [0,72;0,96] ; p=0.0109) et la mortalitécardio-vasculaire (HR : 0,83, IC 95% [0,71; 0,97] ; p=0,0166). Dans cesous-groupe de patients, le profil de sécurité de l’ivabradine est similaireà celui de l’ensemble de la population.

Un effet significatif a été observé sur le critère principal combinépour l’ensemble des patients traités par bêta-bloquants (HR : 0,85, IC 95%[0,76; 0,94]). Dans le sous-groupe de patients ayant une fréquence cardiaquesupérieure ou égale à 75 bpm, et traités à dose maximale recommandée debêta- bloquants, il n’a pas été observé de bénéfice statistiquemen­tsignificatif ni sur le critère principal combiné (HR : 0,97, IC 95% [0,74;1,28]) ni sur les critères secondaires, comprenant les hospitalisations pouraggravation de l’insuffisance cardiaque (HR : 0.79, IC 95% [0,56 ;1,10]) oules décès par insuffisance cardiaque (HR : 0,69, IC 95% [0,31; 1,53]).

Une amélioration significative de l'état fonctionnel selon laclassification NYHA a été observée lors de la dernière évaluation, 887(28%) patients du groupe ivabradine ont présenté une amélioration par rapportà 776 (24%) patients du groupe placebo (p=0.001).

Dans une étude randomisée, contrôlée versus placebo réalisée chez97 patients, des données ont été collectées lors d’investigati­onsophtalmiqu­es spécifiques afin de documenter la fonction des cônes etbâtonnets rétiniens et des voies ophtalmiques ascendantes (notammentélec­trorétinogram­me, champ visuel statique ou cinétique, tests de la visionen couleurs, mesure de l’acuité visuelle). Aucune toxicité rétinienne n’aété mise en évidence chez les patients traités par ivabradine depuis plus de3 ans pour un angor stable chronique.

Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo a étémenée auprès de 116 patients (17 patients âgés de [6 à 12[mois,36 âgés de [1 à 3[ans et 63 âgés de [3 à 18[ans) atteintsd’insuf­fisance cardiaque chronique secondaire à une cardiomyopathie dilatée,et par ailleurs traités de façon optimale. Parmi eux, 74 patients ont reçude l’ivabradine (ratio 2 :1). La dose d’instauration était de 0,02 mg/kgdeux fois par jour dans le groupe des [6–12[ mois, de 0,05 mg/kg deux foispar jour dans le groupe des [1–3[ ans ainsi que pour les sujets du groupe des[3–18[ ans pesant moins de 40 kg, et de 2,5 mg deux fois par jour dans legroupe des [3–18[ ans pesant 40 kg ou plus. La dose était ajustée enfonction de la réponse thérapeutique avec des doses maximales de 0,2 mg/kg,0,3 mg/kg et 15 mg deux fois par jour, respectivement. Dans cette étude,l’ivabradine était administrée sous forme de formulation liquide orale ou decomprimé, deux fois par jour. L’absence de différence pharmacocinéti­queentre les deux formulations avait été montrée dans une étude randomisée, encross-over, menée en ouvert auprès de 24 adultes volontaires sains.

La fréquence cardiaque a été réduite de 20 %, sans bradycardie, chez69,9 % des patients du groupe ivabradine versus chez 12,2 % des patients dugroupe placebo lors de la période de titration de 2 à 8 semaines (Odds Ratio: E = 17,24, IC 95 % [5,91 ; 50,30]).

Les doses moyennes d’ivabradine utilisées pour atteindre une réduction dela fréquence cardiaque de 20 % étaient respectivement de 0,13± 0,04 mg/kgdeux fois par jour, 0,10 ± 0,04 mg/kg deux fois par jour et 4,1 ± 2,2 mgdeux fois par jour dans les trois groupes d’âge [1–3[ans, [3–18[anspesant moins de 40 kg et [3–18[pesant 40 kg ou plus.

La FEVG moyenne a augmenté de 31,8 % à 45,3 % à M012 dans le groupeivabradine versus de 35,4 % à 42,3 % dans le groupe placebo. Il y a eu uneamélioration des symptômes selon la classification NYHA chez 37,7 % despatients traités par ivabradine versus chez 25,0 % dans le groupe placebo. Cesaméliorations n’étaient pas statistiquement significatives.

Après un an, le profil de sécurité était similaire à celui décrit chezles patients adultes insuffisants cardiaques.

Les effets de l’ivabradine à long terme sur la croissance, la puberté etle développement général ainsi que l’efficacité du traitement parivabradine à long terme sur la réduction de la morbimortalité­cardiovascula­ire chez les enfants n’ont pas été étudiées.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avecIVABRADINE ZYDUS 5mg, comprimé pelliculé dans tous les sous-groupes de lapopulation pédiatrique, dans le traitement de l’angor.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avecIVABRADINE ZYDUS 5mg, comprimé pelliculé chez les enfants âgés de 0 àmoins de 6 mois dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Dans les conditions physiologiques, l’ivabradine est rapidement libéréedes comprimés et est très soluble dans l’eau (>10 mg/ml). L’ivabradineest l’énantiomère S et n’a pas montré de bioconversion in vivo. Ledérivé N-déméthylé de l’ivabradine a été identifié comme le principalmétabolite actif chez l’homme.

L’absorption de l’ivabradine est rapide et presque complète aprèsadministration orale, avec un pic de concentration plasmatique atteint en1 heure environ à jeun. La biodisponibilité absolue des compriméspelliculés est proche de 40%, en raison de l’effet de premier passageintestinal et hépatique.

Les aliments retardent l’absorption d’environ 1 heure et augmententl’ex­position plasmatique de 20 à 30 %. La prise de comprimés pendant lesrepas est recommandée afin de diminuer la variabilité intra- individuelle àl’exposition plasmatique (voir rubrique 4.2).

La liaison de l’ivabradine aux protéines plasmatiques est d’environ70 % et le volume de distribution à l’état d’équilibre est proche de100 l. La concentration plasmatique maximale après administration chronique dela dose recommandée de 5 mg deux fois par jour est d’environ 22 ng/ml (CV =29 %). A l’état d’équilibre, la concentration plasmatique moyenne est de10 ng/ml (CV = 38 %).

L’ivabradine est fortement métabolisée par l’intestin et par le foie,par un processus oxydatif impliquant uniquement le cytochrome P 450 3A4(CYP3A4). Le métabolite actif principal est le dérivé N-déméthylé(S18982), ses taux plasmatiques sont environ 40 % de ceux de la moléculemère. Ce métabolite actif est également métabolisé par le CYP3A4.L’ivabradine n’a qu’une faible affinité pour le CYP3A4. Elle n’a pasd’effet cliniquement significatif d’inhibition ou d’induction de cecytochrome CYP3A4 et par conséquent n’est pas susceptible de modifier lemétabolisme ou les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4. Enrevanche, les inhibiteurs et les inducteurs puissants du CYP3A4 sontsusceptibles de modifier les concentrations plasmatiques de l’ivabradine defaçon notable (voir rubrique 4.5).

L’ivabradine est éliminée avec une demi-vie plasmatique principale de2 heures (70–75 % de l’ASC) et une demi-vie effective de 11 heures. Laclairance totale est d’environ 400 ml/min et la clairance rénale d’environ70 ml/min. L'élimination des métabolites se fait, à parts égales, dans lesselles et dans les urines. Environ 4 % d’une dose orale est éliminée demanière inchangée dans les urines.

La cinétique de l’ivabradine est linéaire pour des doses orales comprisesentre 0,5 et 24 mg.

· Sujets âgés : aucune différence pharmacocinétique (ASC et Cmax) n’aété observée entre le sujet âgé (≥ 65 ans), ou très âgé (≥ 75 ans)et la population générale (voir rubrique 4.2).

· Insuffisance rénale : l’impact de l’insuffisance rénale (clairancede la créatinine de 15 à 60 ml/min) sur la pharmacocinétique del’ivabradine est minime, compte tenu de la faible contribution de la clairancerénale (environ 20 %) dans l’élimination totale de l’ivabradine et de sonprincipal métabolite S18982 (voir rubrique 4.2).

· Insuffisance hépatique : chez les patients ayant une insuffisancehé­patique légère (score de Child-Pugh jusqu’à 7), les taux d’ivabradinelibre et de son principal métabolite actif sont supérieurs d’environ 20% auxtaux des sujets ayant une fonction hépatique normale. Les données sontinsuffisantes pour tirer des conclusions chez les patients avec une insuffisancehé­patique modérée. Aucune donnée n’est disponible chez les patients ayantune insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.3).

· Population pédiatrique : le profil pharmacocinétique de l’ivabradineen population pédiatrique, chez les patients atteints d’insuffisance­cardiaque chronique âgés de 6 mois à moins de 18 ans est similaire auprofil pharmacocinétique décrit pour les adultes lorsqu’un schémaposologique prenant en compte l’âge et le poids est suivi.

L’analyse de la relation PK/PD a montré qu’il existait une relationquasi-linéaire entre les concentrations plasmatiques d’ivabradine et deS18982 et la baisse de la fréquence cardiaque, pour des doses allant jusqu’à15 à 20 mg deux fois par jour. A des posologies plus élevées, la baisse dela fréquence cardiaque n’est plus proportionnelle à celle de laconcentration plasmatique d’ivabradine et tend vers un plateau. Une forteexposition à l’ivabradine, qui pourrait se produire en cas d’administrati­onconcomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, peut entraîner uneréduction excessive de la fréquence cardiaque alors que ce risque est réduitavec les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5). Larelation PK/PD de l’ivabradine en population pédiatrique chez les patientsatteints d’insuffisance cardiaque chronique âgés de 6 mois à moins de18 ans est similaire à celle décrite pour les adultes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité et cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulierpour l’Homme. Les études de toxicité sur la reproduction ont montrél’absence d’effet sur la fertilité chez le rat quel que soit le sexe. Uneincidence plus élevée de fœtus atteints de malformations cardiaques a étéobservée chez le rat et un petit nombre de fœtus chez le lapin ont présentéune ectrodactylie quand les femelles en gestation étaient traitées durantl’organo­genèse avec une exposition proche des doses thérapeutiques.

Chez le chien traité par l’ivabradine (doses de 2, 7 ou 24 mg/kg/jour)du­rant un an, des modifications réversibles des fonctions rétiniennes ontété observées mais n’ont provoqué aucun dommage sur les structuresocu­laires. Ces résultats sont cohérents avec l'effet pharmacologique del’ivabradine sur le courant Ih rétinien activé par l’hyperpolari­sation,et qui présente beaucoup d’homologie avec le courant pacemakercardi­aque If.

Les autres études au long cours à doses répétées et les études decarcinogenèse n’ont montré aucune modification cliniquement pertinente.

L’évaluation du risque environnemental de l’ivabradine a été menéeselon les guidelines européennes. Les résultats de ces évaluations montrentl’absence de risque environnemental de l’ivabradine, qui ne présente pas dedanger pour l’environnement.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Lactose anhydre, stéarate de magnésium, amidon prégélatinisé, silicecolloïdale anhydre, cellulose microcrystalline, carboxyméthylamidon sodique(type A).

Pelliculage

Opadry Beige 03G570000 : hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol,stearate de magnesium, oxyde de fer jaune (E172), glycérol, oxyde de fer rouge(E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette avec dessicant : OPA/PE/Aluminium.

Plaquette : OPA/Aluminium/PVC/A­luminium.

Plaquette : PVC/PVDC/Aluminium.

Boîtes de 14, 28, 56 et 100 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZYDUS FRANCE

25 rue des peupliers

zac les hautes patures – parc d’activites des peupliers

92000 nanterre

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 350 2 0 : 14 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/PE/A­luminium).

· 34009 301 350 3 7 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/PE/A­luminium).

· 34009 301 350 4 4 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/PE/A­luminium).

· 34009 301 350 5 1 : 14 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 301 350 6 8 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 301 350 7 5 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 301 350 8 2 : 14 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 301 350 9 9 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 301 351 0 5 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 550 502 8 5 : 100 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/PE/A­luminium).

· 34009 550 503 0 8 : 100 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 550 503 1 5 : 100 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes encardiologie.

Renouvellement non restreint.

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