Jorveza – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Jorveza 0,5 mg, comprimés orodispersibles

Jorveza 1 mg, comprimés orodispersibles

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Jorveza 0,5 mg, comprimés orodispersibles

Chaque comprimé orodispersible contient 0,5 mg de budésonide.

Excipient à effet notoire

Chaque comprimé orodispersible à 0,5 mg contient 26 mg de sodium.

Jorveza 1 mg, comprimés orodispersibles

Chaque comprimé orodispersible contient 1 mg de budésonide.

Excipient à effet notoire

Chaque comprimé orodispersible à 1 mg contient 26 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé orodispersible

Jorveza 0,5 mg, comprimés orodispersibles

Comprimés orodispersibles blancs, ronds, biplans, de 7,1 mm de diamètre et 2,2 mm d’épaisseur. Ils portent l’impression en creux « 0.5 » sur une face.

Jorveza 1 mg, comprimés orodispersibles

Comprimés orodispersibles blancs, ronds, biplans, de 7,1 mm de diamètre et 2,2 mm d’épaisseur.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Jorveza est indiqué dans le traitement de l’œsophagite à éosinophiles (OE) chez les adultes (âgés de plus de 18 ans).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par ce médicament doit être instauré par un gastro-entérologue ou par un médecin expérimenté en matière de diagnostic et de traitement de l’œsophagite à éosinophiles.

Posologie

Induction de la rémission

La dose journalière recommandée est de 2 mg de budésonide, soit un comprimé de 1 mg le matin et un comprimé de 1 mg le soir.

Le traitement d’induction dure généralement 6 semaines. Pour les patients qui ne répondent pas convenablement au cours des 6 semaines, la durée du traitement peut être prolongée jusqu’à 12 semaines.

Entretien de la rémission

La dose journalière recommandée est de 1 mg de budésonide, soit un comprimé de 0,5 mg le matin et un comprimé de 0,5 mg le soir, ou de 2 mg de budésonide, soit un comprimé de 1 mg le matin et un comprimé de 1 mg le soir, selon les besoins cliniques du patient.

Une dose d’entretien de 1 mg de budésonide deux fois par jour est recommandée pour les patients présentant une maladie ancienne et/ou une inflammation de l’œsophage fortement étendue au stade aigu de la maladie, voir également rubrique 5.1.

La durée du traitement d’entretien est déterminée par le médecin prescripteur.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucune donné n’est actuellement disponible concernant les patients atteints d’insuffisance rénale. Le budésonide n’étant pas excrété par les reins, les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée peuvent être traités, avec précaution, aux mêmes doses que les patients ne présentant pas d’insuffisance rénale. L’utilisation du budésonide n’est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère.

Insuffisance hépatique

Lorsque les patients atteints d’insuffisance hépatique ont été traités par d’autres médicaments contenant du budésonide, les taux de budésonide ont été accrus. Cependant, aucune étude systématique n’a été réalisée pour évaluer les différents niveaux d’insuffisance hépatique. Les patients atteints d’insuffisance hépatique ne doivent pas être traités (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Jorveza en comprimés orodispersibles chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. Jorveza 0,2 mg/mL, suspension buvable est disponible pour les patients pédiatriques atteints d’OE.

Mode d’administration

Voie orale.

Le comprimé orodispersible doit être pris immédiatement après avoir été retiré de la plaquette.

Le comprimé orodispersible doit être pris après un repas.

Il doit être placé sur le bout de la langue et légèrement pressé contre le palais où il se désagrègera. Cela prendra en règle générale au moins deux minutes, mais cela peut aller jusqu’à 20 minutes. Le processus effervescent du comprimé débute dès que Jorveza entre en contact avec la salive et stimule la production de salive supplémentaire. La salive chargée de budésonide doit être avalée petit à petit, pendant que le comprimé orodispersible se désagrège. Le comprimé orodispersible ne doit pas être pris avec un liquide ou de la nourriture.

Il faut ensuite attendre au moins 30 minutes avant de manger ou boire, ou se laver les dents. De la même façon, les solutions buvables, pulvérisations ou comprimés à mâcher doivent être pris au moins 30 minutes avant ou après l’administration de Jorveza.

Le comprimé orodispersible ne doit être ni mâché ni avalé avant d’avoir été dissous. Ces mesures permettent d’assurer une exposition optimale de la muqueuse œsophagienne à la substance active grâce aux propriétés adhérentes des mucines contenues dans la salive.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Infections

La suppression de la réponse inflammatoire et de la fonction immune augmente la susceptibilité aux infections et leur sévérité. Les symptômes des infections peuvent être atypiques ou masqués.

Lors des études cliniques réalisées avec Jorveza, des infections buccales, oropharyngées et œsophagiennes à Candida ont été observées avec une fréquence élevée (voir rubrique 4.8).

En cas de besoin, les candidoses symptomatiques de la bouche et de la gorge peuvent être traitées par un antifongique local ou systémique tout en poursuivant le traitement par Jorveza.

La varicelle, le zona et la rougeole peuvent s’aggraver chez les patients traités par des glucocorticoïdes. Le statut vaccinal des patients n’ayant pas contracté ces maladies auparavant doit être contrôlé et une prudence particulière est requise afin d’éviter toute exposition.

Vaccins

L’administration concomitante de vaccins vivants et de glucocorticoïdes doit être évitée car la réponse immunitaire aux vaccins risque d’être réduite. La réponse anticorps aux autres vaccins pourrait aussi être diminuée.

Populations particulières

Les patients atteints de tuberculose, d’hypertension, de diabète sucré, d’ostéoporose, d’ulcère gastroduodénal, de glaucome ou de cataracte, et chez les patients qui présentent des antécédents familiaux de diabète ou de glaucome, peuvent être plus à risque de survenue d’effets indésirables systémiques glucocorticoïdes (voir ci-dessous ainsi que rubrique 4.8), c’est pourquoi ces patients devront être surveillés afin de déceler la présence éventuelle de tels effets.

Lorsque la fonction hépatique est altérée, l’élimination du budésonide peut être diminuée, conduisant à une exposition systémique plus importante. Le risque de survenue d’effets indésirables (effets systémiques des glucocorticoïdes) sera accru. En l’absence de donnée systématique disponible, les patients présentant une insuffisance hépatique ne doivent pas être traités.

Effets systémiques des glucocorticoïdes

Des effets systémiques des glucocorticoïdes (par exemple, syndrome de Cushing, insuffisance surrénalienne, retard de croissance, cataracte, glaucome, diminution de la densité minérale osseuse et divers troubles psychiatriques) peuvent apparaître (voir également la rubrique 4.8). Ces effets indésirables dépendent de la durée du traitement, des traitements concomitants et antérieurs par glucocorticoïdes et de la sensibilité individuelle du patient.

Angio-œdème

Des cas d’angio-œdème ont été rapportés lors de l’utilisation de Jorveza, le plus souvent dans un contexte de réaction allergique s’accompagnant d’ éruptions et de démangeaisons. Le traitement doit être arrêté si des signes d’angio-œdème sont observés.

Troubles visuels

Des troubles visuels peuvent apparaître lors d’une corticothérapie par voie systémique ou locale. En cas de vision floue ou de tout autre symptôme visuel apparaissant au cours d’une corticothérapie, une consultation ophtalmologique doit être envisagée pour en rechercher les causes possibles, notamment une cataracte, un glaucome ou une pathologie plus rare telle qu’une choriorétinopathie séreuse centrale, qui ont été décrits après l’administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale.

Autres

Les glucocorticoïdes peuvent provoquer l’inhibition de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) et réduire la réponse au stress. Lorsque des patients sont soumis à une intervention chirurgicale ou à d’autres formes de stress, il est recommandé d’administrer un traitement systémique supplémentaire par glucocorticoïdes.

Le traitement concomitant par kétoconazole ou d’autres inhibiteurs du CYP3A4 doit être évité (voir rubrique 4.5).

Interférence avec les tests sérologiques

La fonction surrénale pouvant être supprimée durant le traitement par budésonide ; les résultats un test de stimulation à l’ACTH pour le diagnostic d’une insuffisance surrénale pourrait être faussé (valeurs basses).

Teneur en sodium

Jorveza 0,5 mg et 1 mg, comprimés orodispersibles contiennent 52 mg de sodium par dose quotidienne, ce qui équivaut à 2,6 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Inhibiteurs du CYP3A4

L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A, tels que kétoconazole, ritonavir, itraconazole, lclarithromycine, cobicistat et le jus de pamplemousse, pourrait entraîner une augmentation importante de la concentration plasmatique du budésonide et devrait augmenter le risque d’effets secondaires systémiques. Par conséquent, leur utilisation concomitante doit être évitée, sauf si les bénéfices sont supérieurs au risque accru d’effets secondaires systémiques des corticostéroïdes ; dans ce cas, les patients doivent être surveillés en vue de détecter les éventuels effets secondaires systémiques des corticostéroïdes.

En cas d’administration concomitante, de 200 mg de kétoconazole une fois par jour par voie orale augmente d’environ six fois les concentrations plasmatiques du budésonide (3 mg en dose unique). Lorsque le kétoconazole est administré environ 12 heures après le budésonide, les concentrations plasmatiques du budésonide augmentent d’un facteur 3 environ.

Œstrogènes et contraceptifs oraux

Des concentrations plasmatiques élevées et des effets plus marqués des glucocorticoïdes ont été observés chez les femmes recevant également des œstrogènes ou des contraceptifs oraux. Ce type d’effet n’a pas été observé lors de la prise concomitante de budésonide et d’associations de contraceptifs oraux à faible dose.

Glycosides cardiaques

L’action du glycoside peut être renforcée en cas de carence en potassium, laquelle est connue pour être un effet indésirable potentiel des glucocorticoïdes.

Salidiurétiques

L’utilisation concomitante de glucocorticoïdes peut conduire à une augmentation de l’excrétion du potassium et une hypokaliémie aggravée.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’administration de ce médicament pendant la grossesse est à éviter, sauf en cas de nécessité absolue d’administrer un traitement par Jorveza. Peu de données sont disponibles sur l’issue des grossesses après une administration orale de budésonide chez la femme. Même si les données concernant l’utilisation du budésonide inhalé au cours d’un grand nombre de grossesses n’ont pas mis en évidence d’effets indésirables, la concentration plasmatique maximale de budésonide devrait être plus élevée lors du traitement par Jorveza par rapport au budésonide inhalé. Chez l’animal gravide, le budésonide, comme d’autres glucocorticoïdes, est à l’origine d’anomalies du développement fœtal (voir rubrique 5.3). La pertinence de ces résultats n’a pas été confirmée chez l’Homme.

Allaitement

Le budésonide est excrété dans le lait maternel (les données relatives à l’excrétion après une administration par inhalation sont disponibles). Cependant, on prévoit uniquement des effets mineurs sur l’enfant allaité après la prise orale de Jorveza aux doses thérapeutiques indiquées. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec Jorveza en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n’existe pas de données sur l’effet du budésonide sur la fertilité humaine. Dans les études effectuées chez l’animal, la fertilité n’était pas affectée après le traitement par budésonide (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Jorveza n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les infections fongiques de la bouche, du pharynx et de l’œsophage ont été les effets indésirables les plus fréquemment observés lors des études cliniques menées avec Jorveza. Au cours des études cliniques BUL-1/EEA et BUL-2/EER, des infections fongiques associées à des symptômes cliniques, d’intensité légère à modérée, sont survenues chez 44 patients sur 268 (16,4 %) exposés à Jorveza. Au total, les infections (y compris celles diagnostiquées par endoscopie et histologie en l’absence de symptômes) ont été au nombre de 92 et se sont produites chez 72 patients sur 268 (26,9 %). La prise d’un traitement par Jorveza au long cours, sur une durée pouvant aller jusqu’à 3 ans (traitement de 48 semaines dans l’étude BUL‑2/EER, suivi d’une période de traitement en ouvert de 96 semaines), n’a pas augmenté la fréquence des effets indésirables, notamment des candidoses locales.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables observés dans les études cliniques menées avec Jorveza sont répertoriés dans le tableau ci-dessous, par classe de systèmes d’organes MedDRA et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables suivants, connus pour être associés à la classe thérapeutique (corticoïdes, budésonide), pourraient également survenir avec Jorveza (fréquence indéterminée).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

4.9 Surdosage

En cas de surdosage de courte durée, aucun traitement médical n’est requis en urgence. Il n’existe aucun antidote spécifique. La prise en charge consistera ensuite en un traitement symptomatique et des mesures de soutien.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antidiarrhéiques, anti-inflammatoires/anti-infectieux intestinaux, corticoïdes à usage local, Code ATC : A07EA06.

Mécanisme d’action

Le budésonide est un glucocorticoïde non halogéné qui agit principalement en tant qu’anti-inflammatoire en se fixant aux récepteurs des glucocorticoïdes. Dans le cadre du traitement de l’OE avec Jorveza, le budésonide inhibe la sécrétion, stimulée par les antigènes, de nombreuses molécules de signalisation pro-inflammatoire, telles que la lymphopoïétine stromale thymique, l’interleukine 13 et l’éotaxine 3, dans l’épithélium œsophagien, entraînant une réduction significative des infiltrats inflammatoires d’éosinophiles dans l’œsophage.

Efficacité et sécurité cliniques

Dans une étude clinique de phase III randomisée, contrôlée contre placebo et menée en double aveugle (BUL–1/EEA) ayant inclus 88 patients adultes avec une OE active (rapport de randomisation de 2:1), l’administration deux fois par jour pendant 6 semaines de 1 mg de budésonide sous la forme d’un comprimé orodispersible a entraîné une rémission clinico-pathologique (définie à la fois par un maximum d’éosinophiles < 16/mm² sous un champ à fort grossissement dans les biopsies œsophagiennes et par l’absence de symptômes de dysphagie ou de douleur à la déglutition, ou bien seulement des symptômes limités) chez 34 des 59 patients ayant reçu le budésonide (57,6 %) contre 0 patient/29 (0 %) du groupe placebo. L’étude d’extension en ouvert du traitement par 1 mg de budésonide sous la forme d’un comprimé orodispersible deux fois par jour pendant 6 semaines supplémentaires chez les patients n’ayant pas présenté de rémission durant la phase en double aveugle a permis d’augmenter le taux de patients en rémission clinico-pathologique jusqu’à 84,7 %.

Dans une étude clinique de phase III randomisée, contrôlée par placebo et menée en double aveugle (BUL–2/EER) ayant inclus 204 patients adultes avec une OE en rémission clinico-pathologique, les patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par 0,5 mg de budésonide deux fois par jour (2x/j), 1 mg de budésonide 2x/j ou un placebo (tous trois administrés sous la forme de comprimés orodispersibles) pendant 48 semaines. Le critère d’évaluation principal était le taux de patients exempts d’échec thérapeutique, défini comme une récidive clinique (sévérité de la dysphagie ou de la douleur à la déglutition ≥ 4 points sur une échelle d’évaluation numérique graduée de 0 à 10, respectivement) et/ou une récidive histologique (pic de ≥ 48 éosinophiles/mm² sous un champ à fort grossissement) et/ou un impact sur l’alimentation nécessitant une intervention endoscopique et/ou le besoin d’une dilatation endoscopique et/ou la sortie prématurée de l’étude, quelle qu’en soit la raison. Un nombre significativement plus important de patients du groupe recevant 0,5 mg 2x/j (73,5 %) et du groupe recevant 1 mg 2x/j (75,0 %) étaient exempts d’échec thérapeutique à la Semaine 48 par comparaison au groupe placebo (4,4 %).

Le critère d’évaluation secondaire le plus strict, la « rémission profonde de la maladie », défini par une rémission clinique, endoscopique et histologique profonde a mis en évidence une efficacité cliniquement pertinente plus importante dans le groupe recevant 1 mg 2x/j (52,9 %) que dans le groupe recevant 0,5 mg 2x/j (39,7 %), indiquant qu’une dose plus élevée de budésonide était préférable pour atteindre et maintenir une rémission profonde de la maladie.

La période en double aveugle a été suivie d’une période de traitement en ouvert facultative de 96 semaines à la dose recommandée de 0,5 mg de budésonide 2x/j ou à une dose pouvant aller jusqu’à 1 mg de budésonide 2x/j. Chez plus de 80 % des patients, un maintien de la rémission clinique (défini par un score hebdomadaire ≤ 20 au questionnaire d’auto-évaluation Eosinophilic Esophagitis Activity Index) a été observé tout au long de la période de 96 semaines, et un impact sur l’alimentation a été constaté chez seulement 2 patients sur 166 (1,2 %). Par ailleurs, la rémission histologique profonde (0 éosinophile/mm² sous un champ à fort grossissement pour toutes les biopsies) s’est maintenue chez 40 patients sur 49 (81,6 %) entre l’inclusion dans l’étude BUL‑2/EER et la fin de la période de traitement en ouvert de 96 semaines. Aucune perte d’efficacité n’a été observée sur une période allant jusqu’à 3 ans (à savoir la période de traitement d’entretien par Jorveza en double aveugle de 48 semaines suivie de la période de traitement en ouvert de 96 semaines).

Pour les informations concernant les effets indésirables observés, voir rubrique 4.8.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après l’administration de Jorveza, le budésonide est rapidement absorbé. Les données pharmacocinétiques obtenues après administration de doses uniques de 1 mg de budésonide chez des sujets sains à jeun dans deux études différentes montrent un temps de latence médian de 0,17 heure (intervalle : 0,00 heure - 0,52 heure) et un temps médian pour obtenir la concentration plasmatique maximale de 1,00 heure - 1,22 heure (intervalle : 0,50 heure - 2 heures). La concentration plasmatique maximale moyenne était de 0,44 ng/mL - 0,49 ng/mL (intervalle : 0,18 ng/mL – 1,05 ng/mL) et l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC_0-∞) était de 1,50 h*ng/mL - 2,23 h*ng/mL (intervalle : 0,81 h*ng/mL - 5,14 h*ng/mL).

Des données pharmacocinétiques obtenues après l’administration d’une dose unique chez des patients atteints d’OE à jeun sont disponibles pour le budésonide à 4 mg : le temps de latence médian était de 0,00 heure (intervalle : 0,00 – 0,17), le temps médian pour obtenir la concentration plasmatique maximale était de 1,00 heure (intervalle : 0,67 – 2,00 heures) ; la concentration plasmatique maximale était de 2,56 ± 1,36 ng/mL et l’ASC_0-12 de 8,96 ± 4,21 h*ng/mL.

Les patients ont présenté une augmentation de 35 % des concentrations plasmatiques maximales et une augmentation de 60 % de l’ASC_0-12 par comparaison avec les sujets sains.

La proportionnalité de l’exposition systémique (C_max et ASC) en fonction de la dose a été démontrée, des comprimés orodispersibles à 0,5 mg aux comprimés orodispersibles à 1 mg.

Distribution

Le volume apparent de distribution après administration orale de 1 mg de budésonide chez les sujets sains était de 35,52 ± 14,94 L/kg et il était de 42,46 ± 23,90 L/kg après administration de 4 mg de budésonide chez les patients atteints d’OE. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 85-90 %.

Biotransformation

Le métabolisme du budésonide est diminué chez les patients atteints d’OE par rapport aux sujets sains, ce qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques du budésonide.

Le budésonide est fortement métabolisé par le CYP3A4 dans la muqueuse de l’intestin grêle et dans le foie sous forme de métabolites dont l’activité glucocorticoïde est faible. L’activité glucocorticoïde des principaux métabolites, le 6β-hydroxybudésonide et la 16α-hydroxyprednisolone, représente moins de 1 % de celle du budésonide. Le CYP3A5 n’intervient pas de façon significative dans le métabolisme du budésonide.

Élimination

La demi-vie d’élimination médiane est de 2 à 3 heures chez les sujets sains (recevant 1 mg de budésonide) et de 4 à 5 heures chez les patients atteints d’OE (recevant 4 mg de budésonide). La clairance du budésonide est d’environ 13 à 15 L/h/kg chez les sujets sains et de 6,54 ± 4,4 L/h/kg chez les patients atteints d’OE. Le budésonide n’est pas éliminé par voie rénale, ou uniquement en quantités insignifiantes. Il n’a pas été détecté de budésonide dans les urines, uniquement des métabolites du budésonide.

Insuffisance hépatique

Une proportion notable du budésonide est métabolisée dans le foie par le CYP3A4. L’exposition systémique au budésonide augmente considérablement chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère. Aucune étude n’a été réalisée avec Jorveza chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données précliniques fournies par les études de toxicité aiguë, subchronique et chronique menées sur le budésonide ont révélé des atrophies du thymus et du cortex surrénalien et une baisse particulièrement des lymphocytes.

Le budésonide n’a pas eu d’effet mutagène dans un certain nombre d’essais in vitro et in vivo.

Une légère élévation du nombre de foyers hépatiques basophiles a été observée lors d’études chroniques chez le rat avec le budésonide. Des études de carcinogénicité ont révélé une plus grande incidence de néoplasmes hépatocellulaires primaires, d’astrocytomes (chez les rats mâles) et de tumeurs mammaires (chez les rats femelles). Ces tumeurs sont probablement dues à l’action sur les récepteurs stéroïdiens spécifiques, à l’augmentation de la charge métabolique et aux effets anaboliques au niveau hépatique. Ces effets sont également connus avec d’autres glucocorticoïdes lors d’études menées sur le rat, et représentent donc un effet de classe chez cette espèce.

Le budésonide n’a eu aucun effet sur la fertilité chez le rat. Chez l’animal gravide, le budésonide, comme d’autres glucocorticoïdes, a provoqué des morts fœtales et des anomalies du développement fœtal (diminution de la taille des portées, retard de croissance intra-utérine des fœtus et anomalies squelettiques). Il a été signalé que certains glucocorticoïdes provoquent des fentes palatines chez l’animal. Cependant, la pertinence clinique de ces observations n’a pas été établie chez l’homme (voir rubrique 4.6).

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Jorveza 0,5 mg et 1 mg, comprimés orodispersibles

Citrate acide de sodium

Docusate sodique

Macrogol (6000)

Stéarate de magnésium

Mannitol (E421)

Citrate monosodique anhydre

Povidone (K25)

Bicarbonate de sodium

Sucralose

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière et de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes en Aluminium/Aluminium.

Jorveza 0 5 mg, comprimés orodispersibles

Présentations de 20, 60, 90, 100 ou 200 comprimés orodispersibles.

Jorveza 1 mg, comprimés orodispersibles

Présentations de 20, 30, 60, 90, 100 ou 200 comprimés orodispersibles.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Dr. Falk Pharma GmbH

Leinenweberstr. 5

79108 Freiburg

Allemagne

Tél. : +49 (0)761 1514-0

Fax : +49 (0)761 1514-321

E-mail : zentrale@drfalkpharma.de

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Jorveza 1 mg, comprimés orodispersibles

EU/1/17/1254/001

EU/1/17/1254/002

EU/1/17/1254/003

EU/1/17/1254/004

EU/1/17/1254/005

EU/1/17/1254/006

Jorveza 0,5 mg, comprimés orodispersibles

EU/1/17/1254/007

EU/1/17/1254/008

EU/1/17/1254/009

EU/1/17/1254/010

EU/1/17/1254/011

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 08 janvier 2018 Date du dernier renouvellement : 27 septembre 2022

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http:/www.ema.europa.eu/.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Jorveza 0,2 mg/mL, suspension buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque mL de suspension buvable contient 0,2 mg de budésonide.

Chaque flacon de 165 mL contient 33 mg de budésonide.

Excipients à effet notoire

Chaque mL de suspension buvable contient 100 mg de saccharose et 0,86 mg de benzoate de sodium (E211).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension buvable.

Suspension visqueuse de couleur blanchâtre.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Jorveza 0,2 mg/mL, suspension buvable est indiqué dans le traitement de l’œsophagite à éosinophiles (OE) chez les patients pédiatriques âgés de 2 à 17 ans.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par ce médicament doit être instauré par un gastro-entérologue ou par un médecin expérimenté en matière de diagnostic et de traitement de l’œsophagite à éosinophiles. Les patients adultes atteints d’OE peuvent être traités avec le budésonide en comprimés orodispersibles.

Posologie

Induction de la rémission

Enfants âgés de 2 à 11 ans

La dose journalière recommandée est de 1 mg de budésonide, à répartir sur deux prises quotidiennes distinctes : une dose de 2,5 mL de suspension (soit 0,5 mg de budésonide) le matin et une dose de 2,5 mL de suspension (soit 0,5 mg de budésonide) le soir.

Adolescents âgés de 12 à 17 ans

La dose journalière recommandée est de 2 mg de budésonide, à répartir sur deux prises quotidiennes distinctes : une dose de 5 mL de suspension (soit 1 mg de budésonide) le matin et une dose de 5 mL de suspension (soit 1 mg de budésonide) le soir.

Le traitement d’induction dure généralement 12 semaines. Pour les patients qui ne répondent pas convenablement au cours des 12 semaines, la durée du traitement peut être prolongée jusqu’à 24 semaines. La probabilité qu’une phase d’induction prolongée soit nécessaire est plus importante chez les patients atteints par la maladie depuis longtemps ou chez lesquels la maladie est très développée et qui présentent des niveaux plus élevés d’activité de la maladie.

Entretien de la rémission

Enfants âgés de 2 à 11 ans

La dose journalière recommandée est de 0,5 mg de budésonide, à administrer sous la forme d’une dose de 2,5 mL de suspension (soit 0,5 mg de budésonide) le matin, selon les besoins cliniques du patient.

Une dose d’entretien de 0,5 mg de budésonide deux fois par jour est recommandée pour les patients présentant une maladie ancienne et/ou une inflammation de l’œsophage fortement étendue au stade aigu de la maladie ; voir également rubrique 5.1.

Adolescents âgés de 12 à 17 ans

La dose journalière recommandée est de 1 mg de budésonide, à administrer sous la forme d’une dose de 5 mL de suspension (soit 1 mg de budésonide) le matin, selon les besoins cliniques du patient.

Une dose d’entretien de 1 mg de budésonide deux fois par jour est recommandée pour les patients présentant une maladie ancienne et/ou une inflammation de l’œsophage fortement étendue au stade aigu de la maladie ; voir également rubrique 5.1.

La durée du traitement d’entretien est déterminée par le médecin prescripteur. Une réduction progressive de la dose est nécessaire après un traitement prolongé. Il est recommandé d’effectuer des endoscopies de contrôle en cas de persistance ou de réapparition des symptômes. Par ailleurs, des endoscopies de suivi sont recommandées conformément aux directives cliniques en vigueur car les symptômes peuvent ne pas être des indicateurs fiables de l’activité histologique de la maladie.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucune donnée n’est actuellement disponible concernant les patients adultes ou pédiatriques atteints d’insuffisance rénale. Le budésonide n’étant pas excrété par les reins, les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée peuvent être traités, avec précaution, aux mêmes doses que les patients ne présentant pas d’insuffisance rénale. L’utilisation du budésonide n’est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère.

Insuffisance hépatique

Lorsque les patients atteints d’insuffisance hépatique ont été traités par d’autres médicaments contenant du budésonide, les taux de budésonide ont été accrus. Cependant, aucune étude systématique n’a été réalisée pour évaluer les différents niveaux d’insuffisance hépatique. Les patients atteints d’insuffisance hépatique ne doivent pas être traités (voir rubrique 5.2).

Mode d’administration

Voie orale.

La suspension buvable doit être prise après un repas.

Seule la seringue pour administration orale fournie doit être utilisée pour mesurer la dose de suspension buvable. Ne pas utiliser d’autres instruments de mesure.

La suspension doit être bien agitée avant utilisation. Pour ouvrir le flacon, il convient d’appuyer fermement sur le bouchon tout en le faisant tourner dans le sens contraire des aiguilles d’une montre. La seringue pour administration orale doit être insérée fermement dans le flacon, tout en maintenant le piston de la seringue pour administration orale poussé vers le bas jusqu’au bout. Le flacon doit être retourné et la seringue pour administration orale doit être tenue fermement, puis la seringue doit être lentement remplie jusqu’au niveau requis. Une fois cette étape terminée, le flacon doit être remis à l’endroit et la seringue pour administration orale doit être délicatement retirée en la dévissant du flacon. Immédiatement après, l’embout de la seringue doit être placé dans la bouche du patient et le piston doit être enfoncé jusqu’au bout. Le patient doit alors avaler toute la suspension contenue dans la seringue pour administration orale. Le bouchon doit être revissé sur le flacon. Après chaque administration, le piston doit être sorti du corps de la seringue et les deux parties doivent être rincées sous l’eau froide et laissées à sécher à l’air libre. Le piston doit être remis dans le corps de la seringue avant l’utilisation suivante.

Il convient d’éviter de manger, de boire et de procéder à des gestes d’hygiène bucco-dentaire (brossage des dents ou rinçage de la bouche, par exemple) pendant au moins 30 minutes après la prise de la suspension buvable.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Infections

La suppression de la réponse inflammatoire et de la fonction immune augmente la susceptibilité aux infections et leur sévérité. Les symptômes des infections peuvent être atypiques ou masqués.

Lors des études cliniques réalisées avec le budésonide en comprimés orodispersibles et en suspension buvable, des infections buccales, oropharyngées et œsophagiennes à Candida ont été observées très fréquemment. Cependant, lors d’une étude clinique réalisée avec le budésonide en suspension buvable, leur fréquence a été légèrement plus faible (voir rubrique 4.8).

En cas de besoin, les candidoses symptomatiques de la bouche et de la gorge peuvent être traitées par un antifongique local ou systémique tout en poursuivant le traitement par le budésonide en suspension buvable.

La varicelle, le zona et la rougeole peuvent s’aggraver chez les patients traités par des glucocorticoïdes. Le statut vaccinal des patients n’ayant pas contracté ces maladies auparavant doit être contrôlé et une prudence particulière est requise afin d’éviter toute exposition.

Vaccins

L’administration concomitante de vaccins vivants et de glucocorticoïdes doit être évitée car la réponse immunitaire aux vaccins risque d’être réduite. La réponse anticorps aux autres vaccins pourrait aussi être diminuée.

Effets systémiques des glucocorticoïdes et affections concomitantes

Des effets systémiques des glucocorticoïdes (par exemple, syndrome de Cushing, insuffisance surrénalienne, retard de croissance, cataracte, glaucome, diminution de la densité minérale osseuse et divers troubles psychiatriques) peuvent apparaître (voir également la rubrique 4.8). Ces effets indésirables dépendent de la durée du traitement, des traitements concomitants et antérieurs par glucocorticoïdes et de la sensibilité individuelle du patient.

Les patients atteints d’infections, d’hypertension, de diabète sucré, d’ostéoporose, d’ulcère gastroduodénal, de glaucome ou de cataracte, et les patients qui présentent des antécédents familiaux de diabète ou de glaucome, peuvent être plus à risque de survenue d’effets indésirables systémiques des glucocorticoïdes (voir ci-dessous ainsi que rubrique 4.8), c’est pourquoi ces patients devront être surveillés afin de déceler la présence éventuelle de tels effets.

Angio-œdème

Des cas d’angio-œdème ont été rapportés lors de l’utilisation de budésonide en comprimés orodispersibles, le plus souvent dans un contexte de réaction allergique s’accompagnant d’éruptions et de démangeaisons. Le traitement doit être arrêté si des signes d’angio-œdème sont observés.

Troubles visuels

Des troubles visuels peuvent apparaître lors d’une corticothérapie par voie systémique ou locale. En cas de vision floue ou de tout autre symptôme visuel apparaissant au cours d’une corticothérapie, une consultation ophtalmologique doit être envisagée pour en rechercher les causes possibles, notamment une cataracte, un glaucome ou une pathologie plus rare telle qu’une choriorétinopathie séreuse centrale, qui ont été décrits après l’administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale.

Croissance et surveillance

Il est recommandé de surveiller régulièrement la taille des enfants recevant un traitement prolongé par le budésonide. En cas de ralentissement de la croissance, les bénéfices de la corticothérapie et les risques potentiels d’altération de la croissance doivent être soigneusement pris en considération. S’il est décidé de poursuivre le traitement par le budésonide, la dose devra être réduite au niveau le plus faible permettant de maintenir un contrôle efficace de la maladie.

Effets sur l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS)

Les glucocorticoïdes peuvent provoquer l’inhibition de l’axe HHS et réduire la réponse au stress. Lorsque des patients sont soumis à une intervention chirurgicale ou à d’autres formes de stress, il est recommandé d’administrer un traitement systémique supplémentaire par glucocorticoïdes.

Inhibiteurs du CYP3A4

Le traitement concomitant par kétoconazole ou d’autres inhibiteurs du CYP3A4 doit être évité (voir rubrique 4.5).

Interférence avec le test de stimulation à l’ACTH

La fonction surrénalienne pouvant être supprimée durant le traitement par budésonide, les résultats d’un test de stimulation à l’ACTH pour le diagnostic d’une insuffisance surrénale pourraient être faussés (valeurs basses).

Informations concernant les excipients

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par mL de suspension buvable, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Benzoate de sodium

Ce médicament contient 0,86 mg de benzoate de sodium par mL de suspension buvable.

Saccharose

Ce médicament contient 100 mg de saccharose par mL de suspension buvable. Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament. Peut être nocif pour les dents.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Inhibiteurs du CYP3A4

L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A, tels que le kétoconazole, le ritonavir, l’itraconazole, la clarithromycine, le cobicistat et le jus de pamplemousse, pourrait entraîner une augmentation importante de la concentration plasmatique du budésonide et devrait augmenter le risque d’effets secondaires systémiques. Par conséquent, leur utilisation concomitante doit être évitée, sauf si les bénéfices sont supérieurs au risque accru d’effets secondaires systémiques des corticostéroïdes ; dans ce cas, les patients doivent être surveillés en vue de détecter les éventuels effets secondaires systémiques des corticostéroïdes.

L’administration concomitante de 200 mg de kétoconazole une fois par jour par voie orale a augmenté d’environ six fois les concentrations plasmatiques du budésonide (3 mg en dose unique). Lorsque le kétoconazole a été administré environ 12 heures après le budésonide, les concentrations plasmatiques du budésonide ont augmenté d’un facteur 3 environ.

Œstrogènes et contraceptifs oraux

Des concentrations plasmatiques élevées et des effets plus marqués des glucocorticoïdes ont été observés chez les femmes recevant également des œstrogènes ou des contraceptifs oraux. Ce type d’effet n’a pas été observé lors de la prise concomitante de budésonide et de contraceptifs oraux combinés à faible dose.

Glycosides cardiaques

L’action du glycoside peut être renforcée en cas de carence en potassium, laquelle est connue pour être un effet indésirable potentiel des glucocorticoïdes.

Salidiurétiques

L’utilisation concomitante de glucocorticoïdes peut conduire à une augmentation de l’excrétion du potassium et une hypokaliémie aggravée.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’administration de ce médicament pendant la grossesse est à éviter, sauf en cas de nécessité absolue d’administrer un traitement par le budésonide. Peu de données sont disponibles sur l’issue des grossesses après une administration orale de budésonide chez la femme. Même si les données concernant l’utilisation du budésonide inhalé au cours d’un grand nombre de grossesses n’ont pas mis en évidence d’effets indésirables, la concentration plasmatique maximale de budésonide devrait être plus élevée lors du traitement par Jorveza par rapport au budésonide inhalé. Chez l’animal gravide, le budésonide, comme d’autres glucocorticoïdes, est à l’origine d’anomalies du développement fœtal (voir rubrique 5.3). La pertinence de ces résultats n’a pas été confirmée chez l’Homme.

Allaitement

Le budésonide est excrété dans le lait maternel (les données relatives à l’excrétion après une administration par inhalation sont disponibles). Cependant, on prévoit uniquement des effets mineurs sur l’enfant allaité après la prise orale de budésonide aux doses thérapeutiques indiquées. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec le budésonide en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n’existe pas de données sur l’effet du budésonide sur la fertilité humaine. Dans les études effectuées chez l’animal, la fertilité n’était pas affectée après le traitement par budésonide (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Ce médicament n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans

Au cours de l’étude clinique pédiatrique PEDEOS 1 (BUU-5/EEA) réalisée avec le budésonide à 0,2 mg/mL en suspension buvable, des infections fongiques localisées (candidoses, cliniquement manifestes ou confirmées par l’histologie) sont survenues chez 8,0 % des patients dans l’ensemble des groupes traités par le budésonide à différentes posologies, sans influence de la dose. Les cas ont tous été sans gravité, généralement d’intensité légère, n’ont pas interféré avec les activités quotidiennes normales et n’ont pas eu d’impact sur l’effet du traitement.

Adultes âgés de 18 ans et plus

Les infections fongiques de la bouche, du pharynx et de l’œsophage ont été les effets indésirables les plus fréquemment observés lors des études cliniques menées avec Jorveza 0,5 mg et 1 mg, comprimés orodispersibles. Au cours des études cliniques BUL1/EEA et BUL-2/EER, des infections fongiques associées à des symptômes cliniques, d’intensité légère à modérée, sont survenues chez 44 patients adultes sur 268 (16,4 %) exposés aux comprimés orodispersibles. Au total, les infections (y compris celles diagnostiquées par endoscopie et histologie en l’absence de symptômes) ont été au nombre de 92 et se sont produites chez 72 patients sur 268 (26,9 %). La prise d’un traitement par le budésonide en comprimés orodispersibles au long cours, sur une durée pouvant aller jusqu’à 3 ans (traitement de 48 semaines dans l’étude BUL-2/EER, suivi d’une période de traitement en ouvert de 96 semaines), n’a pas augmenté la fréquence des effets indésirables, notamment des candidoses locales.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables observés dans les études cliniques menées avec le budésonide à 0,5 mg et 1 mg en comprimés orodispersibles et avec le budésonide à 0,2 mg/mL en suspension buvable sont répertoriés dans le tableau ci-dessous, par classe de systèmes d’organes MedDRA et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables suivants, connus pour être associés à la classe thérapeutique (corticoïdes, budésonide), pourraient également survenir avec ce médicament (fréquence indéterminée).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

En cas de surdosage de courte durée, aucun traitement médical n’est requis en urgence. Il n’existe aucun antidote spécifique. La prise en charge consistera ensuite en un traitement symptomatique et des mesures de soutien.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antidiarrhéiques, anti-inflammatoires/anti-infectieux intestinaux, corticoïdes à usage local, Code ATC : A07EA06.

Mécanisme d’action

Le budésonide est un glucocorticoïde non halogéné qui agit principalement en tant qu’anti-inflammatoire en se fixant aux récepteurs des glucocorticoïdes. Dans le cadre du traitement de l’OE avec ce médicament, le budésonide inhibe la sécrétion, stimulée par les antigènes, de nombreuses molécules de signalisation pro-inflammatoire, telles que la lymphopoïétine stromale thymique, l’interleukine 13 et l’éotaxine 3, dans l’épithélium œsophagien, entraînant une réduction significative des infiltrats inflammatoires d’éosinophiles dans l’œsophage.

Efficacité et sécurité cliniques

Adultes âgés de 18 ans et plus

Dans une étude clinique de phase III randomisée, contrôlée contre placebo et menée en double aveugle (BUL–1/EEA) ayant inclus 88 patients adultes avec une OE active (rapport de randomisation de 2:1), l’administration deux fois par jour pendant 6 semaines de 1 mg de budésonide sous la forme d’un comprimé orodispersible a entraîné une rémission clinico-pathologique (définie à la fois par un maximum d’éosinophiles < 16/mm² sous un champ à fort grossissement dans les biopsies œsophagiennes et par l’absence de symptômes de dysphagie ou de douleur à la déglutition, ou bien seulement des symptômes limités) chez 34 des 59 patients ayant reçu le budésonide (57,6 %) contre 0 patient/29 (0 %) du groupe placebo. L’étude d’extension en ouvert du traitement par 1 mg de budésonide sous la forme d’un comprimé orodispersible deux fois par jour pendant 6 semaines supplémentaires chez les patients n’ayant pas présenté de rémission durant la phase en double aveugle a permis d’augmenter le taux de patients en rémission clinico-pathologique jusqu’à 84,7 %.

Dans une étude clinique de phase III randomisée, contrôlée par placebo et menée en double aveugle (BUL–2/EER) ayant inclus 204 patients adultes avec une OE en rémission clinico-pathologique, les patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par 0,5 mg de budésonide deux fois par jour (2x/j), 1 mg de budésonide 2x/j ou un placebo (tous trois administrés sous la forme de comprimés orodispersibles) pendant 48 semaines. Le critère d’évaluation principal était le taux de patients exempts d’échec thérapeutique, défini comme une récidive clinique (sévérité de la dysphagie ou de la douleur à la déglutition ≥ 4 points sur une échelle d’évaluation numérique graduée de 0 à 10, respectivement) et/ou une récidive histologique (pic de ≥ 48 éosinophiles/mm² sous un champ à fort grossissement) et/ou un impact sur l’alimentation nécessitant une intervention endoscopique et/ou le besoin d’une dilatation endoscopique et/ou la sortie prématurée de l’étude, quelle qu’en soit la raison. Un nombre significativement plus important de patients du groupe recevant 0,5 mg 2x/j (73,5 %) et du groupe recevant 1 mg 2x/j (75,0 %) étaient exempts d’échec thérapeutique à la Semaine 48 par comparaison au groupe placebo (4,4 %).

Le critère d’évaluation secondaire le plus strict, la « rémission profonde de la maladie », défini par une rémission clinique, endoscopique et histologique profonde a mis en évidence une efficacité cliniquement pertinente plus importante dans le groupe recevant 1 mg 2x/j (52,9 %) que dans le groupe recevant 0,5 mg 2x/j (39,7 %), indiquant qu’une dose plus élevée de budésonide était préférable pour atteindre et maintenir une rémission profonde de la maladie.

La période en double aveugle a été suivie d’une période de traitement en ouvert facultative de 96 semaines à la dose recommandée de 0,5 mg de budésonide 2x/j ou à une dose pouvant aller jusqu’à 1 mg de budésonide 2x/j en comprimés orodispersibles. Chez plus de 80 % des patients, un maintien de la rémission clinique (défini par un score hebdomadaire ≤ 20 au questionnaire d’auto-évaluation Eosinophilic Esophagitis Activity Index) a été observé tout au long de la période de 96 semaines, et un impact sur l’alimentation a été constaté chez seulement 2 patients sur 166 (1,2 %). Par ailleurs, la rémission histologique profonde (0 éosinophile/mm² sous un champ à fort grossissement pour toutes les biopsies) s’est maintenue chez 40 patients sur 49 (81,6 %) entre l’inclusion dans l’étude BUL-2/EER et la fin de la période de traitement en ouvert de 96 semaines. Aucune perte d’efficacité n’a été observée sur une période allant jusqu’à 3 ans (à savoir la période de traitement d’entretien par le budésonide en comprimés orodispersibles en double aveugle de 48 semaines suivie de la période de traitement en ouvert de 96 semaines).

Enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans

Une étude clinique de phase II/III, randomisée, contrôlée contre placebo, en double aveugle, l’étude BUU-5/EEA (PEDEOS-1), a été menée chez 76 patients pédiatriques (âgés de 2 à 17 ans) atteints d’OE active, afin d’évaluer un traitement oral de 12 semaines par budésonide 0,2 mg/mL, suspension buvable à deux doses quotidiennes différentes par comparaison avec un placebo : 1) dose élevée (BOS-H ; enfants de 2 à 11 ans : 0,5 mg de budésonide deux fois par jour ; adolescents de 12 à 17 ans : 1,0 mg de budésonide deux fois par jour) ; 2) faible dose (BOS-L ; enfants de 2 à 11 ans : 0,5 mg de budésonide une fois par jour le matin ; adolescents de 12 à 17 ans : 1,0 mg de budésonide une fois par jour le matin) ; 3) groupe traité par placebo en suspension.

Le critère d’évaluation principal était le taux de patients présentant une rémission pathologique (pic < 16 éosinophiles/mm² sous un champ à fort grossissement [cfg] [c.-à-d. < 5 éos./mm² sous cfg]) et une réponse clinique (diminution ≥ 30 % du score total au PEESS v.2.0) à la Semaine 12. Le critère d’évaluation a été rempli chez un nombre de patients significativement plus important dans les groupes BOS-H (69,2 %) et BOS-L (46,2 %) que dans le groupe placebo (0,0 %) (ensemble d’analyse FAS-DB, p < 0,0001). Le traitement BOS-H a entraîné une rémission histologique chez presque tous les patients traités (88,5 %), par comparaison avec le traitement BOS-L (61,5 %) et le placebo (0 %), indépendamment de la localisation, de l’étendue ou de la sévérité de l’inflammation œsophagienne, et de la même façon dans les deux sous-groupes d’âge. Aucune différence significative ou cliniquement pertinente n’a été observée au niveau de la réponse clinique à la Semaine 12 (principal critère d’évaluation secondaire). Cela s’explique principalement par la réponse élevée au placebo ; toutefois, cette observation suggère que la réduction des symptômes pourrait ne pas être un indicateur prédictif fiable de la réponse histologique.

La phase en double aveugle a été suivie d’une phase d’induction facultative de 12 semaines en ouvert avec un traitement BOS-H pour les patients n’ayant pas présenté une réponse appropriée au traitement BOS-H, BOS-L ou placebo durant la phase en double aveugle. À l’issue de ces 12 semaines supplémentaires de traitement d’induction par BOS-H, 45 patients sur 52 (86,5 %) ont pu obtenir une rémission pathologique associée à une réponse clinique.

Les patients ayant répondu au traitement d’induction pouvaient ensuite recevoir 24 semaines supplémentaires de traitement en ouvert par BOS-L, avec possibilité d’augmenter la dose en passant à un traitement BOS-H. Au cours de cette phase, le BOS s’est montré très efficace pour maintenir et même renforcer davantage la rémission clinique obtenue pendant le traitement d’induction. Aucun résultat concernant la rémission histologique n’est disponible car aucune endoscopie n’a été réalisée durant la phase d’extension.

Pour les informations concernant les effets indésirables observés, voir rubrique 4.8.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après l’administration de Jorveza 0,2 mg/mL, suspension buvable, le budésonide est rapidement absorbé. Les données pharmacocinétiques obtenues après administration d’une dose unique de 1 mg de budésonide chez des sujets sains à jeun dans deux études différentes montrent un temps de latence médian de 0,00 à 0,08 heure (intervalle : 0,00 à 0,17 heure) et un temps médian pour obtenir la concentration plasmatique maximale (T_max) de 0,7 à 1,00 heure (intervalle : 0,33 à 1,75 heure). La concentration plasmatique maximale (C_max) moyenne était de 0,39 à 0,41 ng/mL (intervalle : 0,09 à 0,90 ng/mL) et l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC_0∞) était de 1,47 à 1,49 h*ng/mL (intervalle : 0,53 à 3,85 h*ng/mL).

Après l’administration de la suspension buvable avec de la nourriture, la C_max du budésonide a diminué de 36 % à 41 %, tandis que le T_max a augmenté de 0,90 à 1,25 h, par comparaison avec l’administration à jeun. Aucun effet des aliments sur l’ASC_0∞ n’a été noté.

Après l’administration de 5 mL de suspension buvable deux fois par jour pendant 7 jours, une accumulation du budésonide à hauteur d’environ 15 % sur la base du niveau d’exposition (ASC_0-24,ss) a été mise en évidence par comparaison avec l’administration à dose unique.

Chez les patients pédiatriques atteints d’OE (2 à 17 ans), la biodisponibilité du budésonide administré sous la forme d’une suspension buvable a été environ 60 % plus faible que chez les volontaires sains adultes. Les valeurs médianes des paramètres d’exposition (ASC et C_max) ont été légèrement plus élevées chez les patients pédiatriques âgés de 2 à 5 ans que dans les groupes de patients plus âgés, mais la plage d’exposition observée chez les plus jeunes enfants se situait entièrement dans les limites de la plage d’exposition simulée pour les autres groupes d’âge.

En revanche, les patients adultes atteints d’OE traités par le budésonide en comprimés orodispersibles ont présenté une augmentation de 35 % des concentrations plasmatiques maximales et une augmentation de 60 % de l’ASC₀₁₂ par comparaison avec les sujets sains adultes.

Distribution

Le volume apparent de distribution après administration orale de 1 mg de budésonide chez les sujets sains adultes était de 35,52 ± 14,94 L/kg et il était de 42,46 ± 23,90 L/kg après administration de 4 mg de budésonide chez les patients adultes atteints d’OE (données pharmacocinétiques pour le budésonide en comprimés orodispersibles). La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 85 à 90 %.

Biotransformation

Le métabolisme du budésonide est diminué chez les patients adultes atteints d’OE par rapport aux sujets sains, ce qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques du budésonide.

Le budésonide est fortement métabolisé par le CYP3A4 dans la muqueuse de l’intestin grêle et dans le foie sous forme de métabolites dont l’activité glucocorticoïde est faible. L’activité glucocorticoïde des principaux métabolites, le 6β-hydroxybudésonide et la 16α-hydroxyprednisolone, représente moins de 1 % de celle du budésonide. Le CYP3A5 n’intervient pas de façon significative dans le métabolisme du budésonide.

Élimination

La demi-vie d’élimination médiane, chez les sujets sains, est de 4,05 à 4,50 heures (intervalle : 2,38 à 5,47 heures). Le budésonide n’est pas éliminé par voie rénale, ou uniquement en quantités insignifiantes. Il n’a pas été détecté de budésonide dans les urines, uniquement des métabolites du budésonide.

Insuffisance hépatique

Une proportion notable du budésonide est métabolisée dans le foie par le CYP3A4. L’exposition systémique au budésonide augmente considérablement chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère. Aucune étude n’a été réalisée avec Jorveza chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale

L’effet de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du budésonide n’a pas été évalué dans le cadre d’une étude clinique dédiée. Par conséquent, l’utilisation du budésonide n’est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données précliniques fournies par les études de toxicologie aiguë, subchronique et chronique menées sur le budésonide ont révélé des atrophies du thymus et du cortex surrénalien et une baisse particulièrement des lymphocytes.

Le budésonide n’a pas eu d’effet mutagène dans un certain nombre d’essais in vitro et in vivo.

Une légère élévation du nombre de foyers hépatiques basophiles a été observée lors d’études chroniques chez le rat avec le budésonide. Des études de carcinogénicité ont révélé une plus grande incidence de néoplasmes hépatocellulaires primaires, d’astrocytomes (chez les rats mâles) et de tumeurs mammaires (chez les rats femelles). Ces tumeurs sont probablement dues à l’action sur les récepteurs stéroïdiens spécifiques, à l’augmentation de la charge métabolique et aux effets anaboliques au niveau hépatique. Ces effets sont également connus avec d’autres glucocorticoïdes lors d’études menées sur le rat, et représentent donc un effet de classe chez cette espèce.

Le budésonide n’a eu aucun effet sur la fertilité chez le rat. Chez l’animal gravide, le budésonide, comme d’autres glucocorticoïdes, a provoqué des morts fœtales et des anomalies du développement fœtal (diminution de la taille des portées, retard de croissance intra-utérine des fœtus et anomalies squelettiques). Il a été signalé que certains glucocorticoïdes provoquent des fentes palatines chez l’animal. Cependant, la pertinence clinique de ces observations n’a pas été établie chez l’Homme (voir rubrique 4.6).

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Saccharose

Eau purifiée

Benzoate de sodium (E211)

Édétate disodique

Acide citrique

Méthylcellulose [1 500 mPa s]

Arôme cassis

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

Après première ouverture : à utiliser dans les 10 semaines.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon en verre brun de 200 mL constitué de verre soufflé de type III.

Fermeture de sécurité enfant

Bouchon rainuré blanc (en PP) avec fermeture à vis incolore (en PEBD) et limiteur de débit interne incolore (en PEBD). Après la première ouverture, le limiteur de débit reste en place dans le goulot du flacon et permet d’insérer la seringue pour administration orale afin de prélever la suspension.

Seringue pour administration orale

Seringue pour administration orale avec marquage CE, constituée d’un cylindre incolore (en PP) avec fermeture à vis incolore (en PEHD) et portant des graduations à 2,5 mL et 5 mL, et d’un piston blanc (en PEHD).

Présentation

Un flacon contenant 165 mL de suspension buvable, accompagné d’une seringue pour administration orale graduée.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Dr. Falk Pharma GmbH

Leinenweberstr. 5

79108 Freiburg im Breisgau

Allemagne

Tél. : +49 (0)761 1514-0

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E-mail : zentrale@drfalkpharma.de

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1254/012

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 8 janvier 2018

Date du dernier renouvellement : 27 septembre 2022

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https:/www.ema.europa.eu/.