Kisunla 350 mg solution à diluer pour perfusion – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Kisunla 350 mg solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 350 mg de donanémab dans 20 mL (17,5 mg/mL).

Le donanémab est un anticorps monoclonal recombinant humanisé produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO, Chinese Hamster Ovary).

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque flacon de 20 mL contient 11,5 mg de sodium et 4 mg de polysorbate 80.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion (solution stérile à diluer).

La solution est limpide à opalescente, incolore à légèrement jaune ou légèrement marron avec un pH de 5,5 – 6,5 et une osmolarité d’environ 300 mOsm/L.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Le donanémab est indiqué dans le traitement des patients adultes ayant un diagnostic clinique de troubles neurocognitifs mineurs et de troubles neurocognitifs majeurs à un stade léger dus à la maladie d’Alzheimer (maladie d’Alzheimer à un stade symptomatique précoce), hétérozygotes ou non-porteurs de l’allèle ε4 du gène de l’apolipoprotéine E (ApoE ε4) avec une pathologie amyloïde confirmée (voir rubrique 4.4).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la maladie d’Alzheimer (MA) avec un accès facilité à une Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) dans les meilleurs délais. Le donanémab doit être administré sous la supervision d’une équipe pluridisciplinaire formée à la détection, à la surveillance et à la prise en charge des anomalies d’imagerie liées à l’amyloïde (ARIA, Amyloid-Related Imaging Abnormalities) et expérimentée dans la détection et la prise en charge des réactions liées à la perfusion.

Les patients traités par donanémab doivent recevoir la carte patient et être informés des risques du donanémab (voir également la notice).

Dépistage du gène ApoE ε4

Le génotype ApoE ε4 doit être évalué par un dispositif médical de diagnostic in vitro (DMDIV) disposant d’un marquage CE conforme à sa destination. Dans le cas où aucun DMDIV disposant d’un marquage CE n’est disponible, un autre test validé doit être utilisé (voir rubrique 5.1).

Le dépistage du statut de porteur pour l’allèle ε4 du gène ApoE doit être effectué avant l’initiation du traitement par donanémab afin d’évaluer le risque de développer une ARIA (voir rubriques 4.1 et 4.4). Avant le dépistage, les patients doivent recevoir les informations appropriées et avoir donné leur consentement, conformément aux directives nationales ou locales, le cas échéant.

Posologie

La pathologie bêta-amyloïde compatible avec la MA doit être confirmée par un test validé (par exemple par tomographie par émission de positrons [TEP], dans le liquide cérébrospinal [LCS] ou tout autre méthode appropriée).

Le donanémab doit être administré toutes les 4 semaines. La dose recommandée de donanémab est de 350 mg pour la première administration, 700 mg pour la deuxième et 1 050 mg pour la troisième, suivi de 1 400 mg toutes les 4 semaines. Le traitement doit être maintenu jusqu’à ce que les plaques amyloïdes soient éliminées (par exemple à 6 ou 12 mois, voir rubrique 5.1), après confirmation par une méthode validée. La durée maximale de traitement est de 18 mois, et ne doit pas être dépassée même si la clairance des plaques n’est pas confirmée.

La balance bénéfice-risque du traitement doit être réévaluée à intervalles réguliers pour chaque patient en tenant compte du taux de progression de la maladie.

Chez les patients évoluant vers une maladie d’Alzheimer à un stade modéré, l’arrêt du traitement doit être envisagé avant la fin de la période maximale de 18 mois de traitement.

Omission de dose

Si une perfusion est omise, reprendre l’administration dès que possible toutes les 4 semaines à la même dose.

Surveillance, suspension et arrêt de traitement en cas d’anomalies d’imagerie liées à l’amyloïde

Le donanémab peut causer des ARIA, caractérisées soit par des ARIA avec œdèmes (ARIA-E), pouvant être observées à l’IRM par des œdèmes cérébraux ou des épanchements hémorragiques dans un sillon, soit par des ARIA avec dépôt d’hémosidérine (ARIA-H), qui incluent une microhémorragie cérébrale et une sidérose superficielle corticale. En plus des ARIA, des hémorragies intracérébrales supérieures à 1 cm de diamètre sont survenues chez des patients traités par donanémab.

Une IRM cérébrale récente (de moins de 6 mois) doit être disponible avant d’initier le traitement par donanémab pour évaluer le risque d’ARIA préexistante. Une IRM doit également être effectuée avant la seconde administration (à 1 mois), avant la troisième administration (à 2 mois), avant la quatrième administration (à 3 mois) et avant la septième administration (à 6 mois). Une IRM additionnelle doit être réalisée après un an de traitement (avant la douzième administration) pour les patients présentant des facteurs de risque d’ARIA tels que les hétérozygotes pour l’allèle ε4 du gène ApoE, et/ou les patients ayant des antécédents d’ARIA plus tôt durant le traitement. À tout moment du traitement, si un patient présente des symptômes évoquant une ARIA, un examen clinique incluant une IRM doit être réalisé (voir rubrique 4.4).

Les recommandations de suspension ou d’arrêt de traitement pour les patients présentant des ARIA-E et des ARIA-H sont présentées dans le Tableau 1.

Tableau 1 : Recommandations de dose pour les patients présentant des ARIA-E et des ARIA-H

^aVoir le Tableau 2 pour les critères de classification de sévérité radiographique des ARIA à l’IRM.

En cas d’ARIA asymptomatique légère, envisager de suspendre le traitement en fonction des caractéristiques radiographiques de l’ARIA, du nombre d’épisodes d’ARIA et de l’état clinique.

En cas d’ARIA asymptomatique modérée et d’ARIA symptomatique légère ou modérée, suspendre le traitement jusqu’à ce que l’IRM démontre une résolution radiographique (ARIA-E) ou une stabilisation (ARIA-H) et que les symptômes, si présents, disparaissent. Une IRM de suivi doit être réalisée 2 à 4 mois après l’identification initiale pour évaluer la résolution (ARIA-E) ou la stabilisation (ARIA-H). La reprise du traitement ou l’arrêt définitif après la résolution de l’ARIA-E et la stabilisation de l’ARIA-H doivent être guidés par le jugement clinique, incluant la réévaluation des facteurs de risque (voir rubrique 4.4). Un traitement symptomatique standard, incluant des corticostéroïdes, peut être envisagé en cas d’ARIA-E (voir rubrique 4.8).

En cas d’ARIA-H ou d’ARIA-E sévère sur le plan radiographique ou symptomatique, le traitement par donanémab doit être arrêté définitivement.

Le donanémab doit également être définitivement arrêté en cas d’ARIA-E cliniquement grave, d’ARIA-H grave ou d’hémorragie intracérébrale supérieure à 1 cm.

La décision de poursuivre le traitement chez les patients présentant des ARIA récurrentes doit être guidée par le jugement clinique. Le traitement par donanémab doit être arrêté en cas d’événements d’ARIA symptomatiques récurrents ou modérés à sévères sur le plan radiographique.

Populations particulières

Insuffisance rénale/insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Il n’existe pas d’utilisation justifiée du donanémab dans la population pédiatrique pour le traitement de la maladie d’Alzheimer.

Mode d’administration

Le donanémab doit être administré par voie intraveineuse uniquement. Chaque flacon est à usage unique exclusivement. La solution diluée doit être administrée sur une période d’au moins 30 minutes. Les patients doivent être observés pendant au moins 30 minutes après la perfusion. Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés en rubrique 6.1.
• Résultats d’une IRM réalisée avant l’initiation du traitement révélant une hémorragie intracérébrale, plus de 4 microhémorragies, une sidérose superficielle ou un œdème vasogénique (ARIA-E), ou d’autres anomalies évocatrices d’une angiopathie amyloïde cérébrale (AAC) (voir rubrique 4.4).
• Patients ayant des troubles de la coagulation non contrôlés de manière adéquate.
• Initiation chez des patients ayant un traitement anticoagulant en cours (voir rubrique 4.4).
• Maladie grave de la substance blanche (voir rubrique 4.4).
• Patients avec une hypertension insuffisamment contrôlée.
• Etats qui ne permettent pas l’évaluation par IRM, y compris la claustrophobie ou la présence d’implants métalliques (ferromagnétiques)/stimulateur cardiaque.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Programme d’accès contrôlé

Afin de promouvoir la sécurité et l’efficacité de l’utilisation du donanémab, l’initiation du traitement chez tous les patients doit être effectuée par le biais d’un système d’enregistrement central mis en place dans le cadre d’un programme d’accès contrôlé.

Matériels éducationnels

Les prescripteurs doivent connaître le matériel éducationnel destiné à la détection et à la prise en charge des ARIA, discuter des bénéfices et des risques du traitement par donanémab avec le patient/son entourage. Les examens par IRM et les signes ou symptômes des effets indésirables, ainsi que le moment où il faut consulter un professionnel de santé doivent être expliqués au patient. Le patient recevra la carte patient et devra la conserver tout le temps avec lui.

Pathologie bêta-amyloïde

La présence d’une pathologie bêta-amyloïde doit être confirmée par un test approprié avant initiation du traitement.

Anomalies d’imagerie liées à l’amyloïde (ARIA)

Les ARIA-H se manifestent généralement en association avec des ARIA-E.

Des ARIA ont été très fréquemment observées dans les études cliniques portant sur le donanémab. Les ARIA apparaissent généralement au début du traitement et sont généralement asymptomatiques. Lorsqu’ils sont présents, les symptômes rapportés associés à des ARIA peuvent inclure céphalées, confusion, nausées, vomissements, instabilité, sensations vertigineuses, tremblements, troubles visuels, troubles de la parole, aggravation de la fonction cognitive, altération de l’état de conscience et convulsions. Les symptômes associés aux ARIA se résolvent généralement spontanément (voir rubrique 4.8). Après un premier événement d’ARIA, le taux de récidive à la reprise du traitement par donanémab est très fréquent : 24,3 % chez les patients ayant eu une ARIA-E et 35,9 % chez ceux ayant eu une ARIA-H (voir rubrique 4.8). Des cas graves d’ARIA ont été observés dont certains d’issue fatale (voir rubrique 4.8). Les ARIA peuvent être détectées par IRM et, bien que l’ARIA-E se résorbe généralement à l’imagerie, l’ARIA-H peut persister et se stabiliser.

La plupart des événements d’ARIA ont été observés pour la première fois dans les 24 semaines suivant le début du traitement. Les événements d’ARIA les plus graves sont survenus dans les 12 semaines suivant le début du traitement. L’accès à l’IRM doit être disponible pendant toute la période de traitement par donanémab. Compte tenu des facteurs de risque préexistants, les patients éligibles aux traitements anti-amyloïdes sont aussi à risque d’ARIA spontanées. Les ARIA doivent être considérées comme une étiologie possible des symptômes neurologiques.

Il convient d’évaluer le bénéfice du donanémab pour le traitement de la MA et le risque potentiel d’effets indésirables graves associés avec des ARIA lors de la décision d’initier le traitement par donanémab (voir rubrique 4.8).

Surveillance des ARIA par IRM

Il est recommandé d’effectuer une IRM cérébrale de référence avant l’initiation du traitement, suivie d’une surveillance régulière par IRM (voir rubrique 4.2). Une vigilance clinique accrue des ARIA est recommandée au cours des 24 premières semaines de traitement par donanémab.

Si un patient présente des symptômes évocateurs d’ARIA (voir rubrique 4.8), une évaluation clinique doit être réalisée, incluant des examens IRM supplémentaires (voir rubriques 4.2 et 4.4 « Anomalies d’imagerie liées à l’amyloïde (ARIA) »).

Recommandations de suspension et d’arrêt de traitement chez les patients présentant des ARIA En cas d’apparition de symptômes d’ARIA-H, ces derniers survenant souvent en présence d’ARIA-E, leur prise en charge sera identique à celle des ARIA-E. Les recommandations de suspension et d’arrêt de traitement pour les patients présentant des ARIA-E et des ARIA-H sont fournies dans le Tableau 1 (voir rubrique 4.2).

Le donanémab doit être définitivement arrêté en cas d’ARIA-E grave, d’ARIA-H grave, d’hémorragie intracérébrale supérieure à 1 cm, ou d’événements d’ARIA symptomatiques récurrents ou modérés à sévères sur le plan radiographique.

Sévérité radiographique

La sévérité radiographique des ARIA associée au donanémab a été classifiée selon les critères présentés dans le Tableau 2.

Tableau 2 : Critères de classification des ARIA à l’IRM

Abréviations : FLAIR = récupération par inversion avec atténuation du liquide ; ARIA-E = anomalies d’imagerie liées à l’amyloïde-œdème/épanchements ; ARIA-H = anomalies d’imagerie liées à l’amyloïde-hémorragie/dépôt d’hémosidérine.

Statut porteur du gène APOE ε4 et risque d’ARIA

Les porteurs du gène APOE ε4 ont une fréquence plus élevée (homozygotes plus que hétérozygotes) d’ARIA-E et ARIA-H, notamment d’ARIA graves et symptomatiques, par rapport aux non-porteurs. Le donanémab n’est pas indiqué chez les patients homozygotes pour l’allèle ε4 du gène ApoE (voir rubrique 4.1). Le dépistage du statut de porteur pour l’allèle ε4 du gène ApoE doit être effectué avant l’initiation du traitement afin d’informer du risque de développer une ARIA (voir rubrique 4.2). Avant le dépistage, les prescripteurs doivent discuter du risque d’ARIA pour tous les génotypes avec les patients.

Augmentation du risque d’hémorragie intracérébrale

La prudence s’impose lorsque l’administration du donanémab est envisagée chez les patients présentant des facteurs indiquant un risque accru d’hémorragie intracérébrale. Des hémorragies intracérébrales supérieures à 1 cm de diamètre, notamment des évènements d’issue fatale, sont survenues chez des patients traités par donanémab (voir rubrique 4.8).

Traitement antithrombotique concomitant

L’utilisation initiale de médicaments antithrombotiques (aspirine, autres antiplaquettaires ou anticoagulants) a été autorisée dans les études cliniques avec le donanémab. La majorité des expositions aux médicaments antithrombotiques concernaient l’acide acétylsalicylique.

Les patients qui ont reçu du donanémab et un médicament antithrombotique (acide acétylsalicylique, autres antiplaquettaires, ou anticoagulants), n’ont pas présenté d’augmentation de la fréquence de survenue des ARIA. Le nombre d’événements et l’exposition limitée aux médicaments antithrombotiques non-acétylsalicyliques limitent les conclusions définitives sur le risque d’ARIA ou d’hémorragie intracérébrale chez les patients prenant des médicaments antithrombotiques.

Dans la mesure où des hémorragies intracérébrales supérieures à 1 cm de diamètre ont été observées chez des patients recevant du donanémab et recevant des agents antithrombotiques, pendant le traitement par donanémab, une précaution supplémentaire doit être prise lorsqu’on envisage l’administration d’antithrombotiques ou d’un agent thrombolytique (par exemple, un activateur tissulaire du plasminogène) à un patient déjà traité par donanémab :

• Si un traitement anticoagulant devient nécessaire pendant le traitement par donanémab (par exemple en cas de survenue d’une thrombose artérielle, d’une embolie pulmonaire aiguë ou de toute autre situation mettant en jeu le pronostic vital), le traitement par donanémab doit être interrompu. Lorsque le traitement anticoagulant n’est plus indiqué sur le plan médical, le donanémab peut être repris. L’utilisation concomitante d’aspirine et d’autres antiplaquettaires est autorisée.
• Même si l’exposition aux agents thrombolytiques lors des études cliniques était limitée, il existe un risque plausible d’hémorragie intracrânienne sévère résultant de l’utilisation concomitante de thrombolytiques. L’utilisation d’agents thrombolytiques doit être évitée, sauf dans des situations où le pronostic vital est immédiatement engagé sans autre alternative possible (par exemple embolie pulmonaire avec compromission hémodynamique) lorsque les bénéfices potentiels l’emportent sur les risques. La balance bénéfice/risque du traitement doit être réévaluée pour chaque patient par le médecin et le patient.

Les ARIA peuvent provoquer des déficits neurologiques focaux similaires à ceux observés dans un accident vasculaire cérébral ischémique. Les cliniciens qui traitent un accident vasculaire cérébral ischémique doivent déterminer si ces symptômes peuvent être dus à une ARIA avant d’administrer un traitement thrombolytique à un patient traité par donanémab. L’IRM ou l’identification d’une occlusion vasculaire peut aider à identifier l’étiologie de cet accident vasculaire cérébral ischémique plutôt qu’une ARIA et permettre l’utilisation de thrombolytiques ou de thrombectomie le cas échéant.

Le traitement par donanémab ne doit pas être instauré chez des patients ayant un traitement anticoagulant en cours (voir rubrique 4.3).

Autres facteurs de risque d’ARIA et d’hémorragie intracérébrale

Dans les études cliniques avec donanémab, la sécurité du donanémab n’a pas été établie chez les patients ayant une IRM avant le début du traitement montrant une ARIA-E, plus de 4 microhémorragies, plus d’une zone de sidérose superficielle, une maladie sévère de la substance blanche ou une hémorragie intracérébrale supérieure à 1 cm (voir rubrique 4.3). Une fréquence plus élevée d’ARIA a été observée chez les patients ayant eu une microhémorragie cérébrale et/ou une sidérose superficielle avant le traitement. Le traitement par donanémab est contre-indiqué chez les patients présentant une sidérose superficielle préexistante et chez les patients ayant plus de 4 microhémorragies préexistantes (voir rubrique 4.3).

La présence d’un allèle ε4 de l’ApoE est associée à une AAC, laquelle augmente le risque d’hémorragie intracérébrale.

Balance bénéfice-risque individuelle basée sur la pathologie tau

La balance bénéfice-risque peut dépendre du niveau de protéine tau à l’initiation du traitement. Des niveaux d’efficacité numériquement plus élevés ont été observés chez les patients présentant un taux de protéine tau faible-moyen par rapport à un taux de protéine tau élevé (voir rubrique 5.1). L’efficacité clinique chez les patients ne présentant pas ou de très faibles taux de protéine tau n’a pas été établie. L’évaluation de la présence d’une pathologie tau, si effectuée, doit être prise en compte dans les discussions sur la balance bénéfice/risque pour chaque patient.

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion ont été fréquemment rapportées avec l’administration du donanémab (voir rubrique 4.8). Ces réactions peuvent, de manière peu fréquente, être sévères ou engager le pronostic vital et/ou inclure une anaphylaxie, et surviennent généralement pendant la perfusion ou dans les 30 minutes suivant la perfusion. Les signes et symptômes des réactions liées à la perfusion peuvent inclure un érythème, des frissons, des nausées, des vomissements, de la sudation, des céphalées, une oppression thoracique, une dyspnée, et des variations de la pression artérielle.

En cas de réactions graves liées à la perfusion, l’administration du donanémab doit être immédiatement arrêtée et un traitement approprié doit être initié selon les indications cliniques.

Immunogénicité

Dans les études cliniques contrôlées versus placebo, 88,1 % des patients traités par donanémab ont développé des anticorps anti-médicament (ADA, anti-drug antibodies) et tous les patients avec des ADA avaient des anticorps neutralisants. Tous les patients pour lesquels des réactions liées à la perfusion ont été rapportées avaient des ADA. Une titration en ADA plus élevée était associée à une incidence accrue de réactions liées à la perfusion/d’événements d’hypersensibilité immédiate.

Patients exclus des études cliniques (voir également rubrique 5.1)

Les patients ayant un syndrome de Down peuvent présenter un taux plus élevé d’événements d’AAC ou d’ARIA. Les patients ayant un syndrome de Down n’ont pas été étudiés dans les études cliniques avec le donanémab. La sécurité et l’efficacité du donanémab ne sont pas connues chez ses patients.

Sodium

Ce médicament contient 46 mg de sodium par dose de 1 400 mg, ce qui équivaut à 2 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Lorsqu’il est préparé avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), la quantité de sodium apportée par le diluant de chlorure de sodium variera de 53 mg (pour une dose de 350 mg diluée à 10 mg/mL) à 956 mg (pour une dose de 1 400 mg diluée à 4 mg/mL), ce qui équivaut à entre 3 % et 48 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS. Cela s’ajoute à la quantité apportée par le médicament.

Polysorbate 80

Ce médicament contient 16 mg de polysorbate 80 par dose de 1 400 mg équivalent à environ 0,23 mg/kg. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Aucune interaction médicamenteuse pharmacocinétique n’est attendue sur la base des caractéristiques du donanémab.

Des ARIA-H et des hémorragies intracérébrales supérieures à 1 cm de diamètre ont été observées chez des patients recevant du donanémab. Par conséquent, lorsque l’administration d’antithrombotiques est envisagée, des précautions doivent être prises au regard du risque potentiellement accru d’hémorragies intracérébrales avec le donanémab (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation du donanémab chez la femme enceinte. Une approche fondée sur les preuves n’a pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation du donanémab pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si le donanémab est excrété dans le lait maternel. Il est établi que l’immunoglobuline humaine G (IgG) est excrétée dans le lait maternel dans les premiers jours après la naissance, et diminue à de faibles concentrations peu de temps après. Par conséquent, un risque de transmission aux nourrissons allaités ne peut être exclu pendant cette courte période. Par la suite, l’utilisation du donanémab ne peut être envisagée pendant l’allaitement que si cliniquement nécessaire.

Fertilité

Il n’existe pas de données sur les effets du donanémab sur la fertilité humaine. Aucune étude sur l’animal n’a été menée pour tester le donanémab concernant une altération potentielle de la fertilité.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le donanémab a une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines en cas de déficits neurologiques tels que des troubles visuels, une altération de l’état de conscience et des convulsions (voir rubrique 4.4).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans une étude clinique pivotale contrôlée versus placebo incluant des patients atteints de troubles neurocognitifs mineurs ou de troubles neurocognitifs majeurs à un stade léger dus à la maladie d’Alzheimer (voir rubrique 5.1), un total de 853 adultes a reçu au moins une dose de donanémab. Parmi eux, 710 patients étaient dans la population de l’indication (hétérozygotes et non porteurs pour l’allèle ε4 du gène ApoE).

Concernant le statut porteur pour l’allèle ε4 du gène ApoE4 des patients traités par donanémab, 29,9 % (255/853) étaient non porteurs, 53,0 % (452/853) étaient hétérozygotes et 16,8 % (143/853) étaient homozygotes. A l’exception des ARIA, le profil de sécurité était similaire pour tous les génotypes.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient les ARIA-E (20,6 %), les ARIA-H (27,6 %) et les céphalées (14,6 %). Les effets indésirables graves les plus importants étaient les ARIA-E graves (1,3 %), les ARIA-H graves (0,3%), et l’hypersensibilité grave, y compris les réactions liées à la perfusion (0,4 %). Des réactions anaphylactiques ont été rapportées de manière peu fréquente (0,4 %) (voir rubrique 4.4).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables issus des études cliniques portant sur le donanémab (Tableau 3) sont listés selon leur classe de systèmes d’organes avec la classification MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence, avec les effets indésirables les plus fréquents en premier. De plus, la catégorie de fréquence correspondante pour chaque effet indésirable est basée sur la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 ; < 1/10) ; peu fréquent (≥1 /1 000 ; < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 ; < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).

Tableau 3 : Effets indésirables

^a Evaluée par IRM.

^b Les symptômes peuvent inclure céphalées, confusion, nausées, vomissements, instabilité, sensations vertigineuses, tremblements, troubles visuels, troubles de la parole, aggravation de la fonction cognitive, altération de l’état de conscience, et convulsions.

^c Inclut hématome sous-dural, hémorragie sous-arachnoïdienne, hémorragie cérébrale, hémorragie intracérébrale et accident vasculaire cérébral.

^d Les signes et symptômes de réactions liées à la perfusion et d’hypersensibilité peuvent inclure érythème, frissons, nausées, vomissements, sudation, céphalées, oppression thoracique, dyspnée et variations de la pression artérielle.

Description d’effets indésirables sélectionnés

Anomalies d’imagerie liées à l’amyloïde dans la population de l’indication

Dans l’étude pivotale contrôlée versus placebo dans laquelle le donanémab a été administré à une posologie de 700 mg toutes les 4 semaines pour les 3 premières administrations, puis de 1 400 mg toutes les 4 semaines, des ARIA (ARIA-E ou ARIA-H) ont été observées chez 33 % (234/710) des patients hétérozygotes et non porteurs pour l’allèle ε4 du gène ApoE traités par donanémab, versus 13,5 % (98/728) des patients hétérozygotes et non porteurs sous placebo. Des ARIA graves ont été rapportées chez 1,4 % (10/710) des patients traités par donanémab. Des ARIA d’issue fatale dues au donanémab sont survenues de manière peu fréquente dans l’étude pivotale (0,4 %, trois patients). Les symptômes cliniques associés aux ARIA-E ont été résolus chez environ 80 % des patients. Les symptômes des ARIA-E peuvent inclure céphalées, confusion, nausées, vomissements, instabilité, sensations vertigineuses, tremblements, troubles visuels, troubles de la parole, aggravation de la fonction cognitive, altération de l’état de conscience, et convulsions.

Des ARIA-E ont été observées chez 20,6 % (146/710) des patients hétérozygotes et non porteurs pour l’allèle ε4 du gène ApoE traités par donanémab versus 1,8 % (13/728) des patients sous placebo. La sévérité radiographique maximale des ARIA-E était légère chez 6,2 % (44/710) des patients, modérée chez 12,7 % (90/710) des patients, et sévère chez 1,4 % (10/710) des patients. Des ARIA-E symptomatiques ont été rapportées chez 5,6 % (40/710) des patients traités par donanémab dans l’étude pivotale. Le temps de résolution médian des ARIA-E était d’environ 8,3 semaines. Parmi les patients traités par donanémab avec des ARIA-E, environ 24,3 % (35/144) ont présenté plusieurs épisodes d’ARIA-E.

Des ARIA-H ont été observés chez 27,6 % (196/710) des patients hétérozygotes et non porteurs pour l’allèle ε4 du gène ApoE traités par donanémab versus 12,2 % (89/728) des patients sous placebo. La sévérité radiographique maximale des ARIA-H était légère chez 14,4 % (102/710) des patients, modérée chez 5,5 % (39/710) des patients, et sévère chez 7,6 % (54/710) des patients. Des ARIA-H symptomatiques ont été rapportées chez 1,1 % (8/710) des patients traités par donanémab versus 0,3 % (2/728) des patients sous placebo. Des ARIA-H isolées (c’est-à-dire, des ARIA-H chez des patients qui n’ont pas déjà présenté d’ARIA-E) ont été observées chez 12,4 % (88/710) des patients traités par donanémab versus 11,5 % (84/728) des patients sous placebo. Parmi les patients traités par donanémab avec des ARIA-H, environ 35,9 % (70/195) ont présenté plusieurs épisodes d’ARIA-H.

La majorité des premières ARIA radiographiques dans les études contrôlées versus placebo sont survenues au début du traitement (dans les 24 semaines suivant l’initiation du traitement), bien que les ARIA puissent survenir à tout moment et que les patients puissent avoir plus d’un épisode.

Un traitement symptomatique standard, incluant des corticostéroïdes, peut être envisagé en cas d’ARIA-E, mais l’efficacité du traitement n’a pas été établie.

Hémorragie intracrânienne dans la population de l’indication

Une hémorragie intracrânienne a été rapportée chez 1,4 % (10/710) des patients hétérozygotes et non porteurs pour l’allèle ε4 du gène ApoE après traitement par donanémab versus 0,8 % (6/728) des patients sous placebo. Parmi ces patients, une hémorragie intracérébrale supérieure à 1 cm a été observée chez 0,4 % (3/710) des patients traités par donanémab et chez 0,3 % (2/728) des patients sous placebo. De plus, chez un patient avec une sidérose superficielle préexistante et traité par donanémab dans l’étude pivotale, une ARIA-H d’issue fatale a été rapportée avec une hémorragie intracérébrale concomitante.

Statut porteur ApoE ε4 et risque d’ARIA

Dans l’étude pivotale, l’incidence globale des ARIA était plus faible chez les patients non-porteurs (24,7 % sous donanémab versus 12,0 % sous placebo) et chez les patients hétérozygotes (37,6 % sous donanémab versus 14,1 % sous placebo) que chez les patients homozygotes (55,9 % sous donanémab versus 21,9 % sous placebo). Parmi les patients traités par donanémab, des ARIA-E sont apparues chez 15,7 % des patients non porteurs et chez 23,2 % des patients hétérozygotes contre 41,3 % chez les patients homozygotes. Des ARIA-E symptomatiques sont survenues chez 3,9 % des patients non porteurs et chez 6,6 % des patients hétérozygotes contre 8,4 % chez les patients homozygotes. Des ARIA-H sont apparues chez 18,8 % des patients non porteurs et chez 32,5 % des patients hétérozygotes contre 50,3 % chez les patients homozygotes. Des ARIA-H symptomatiques sont survenues chez 0,4 % des patients non porteurs, chez 1,5 % des patients hétérozygotes et chez 1,4 % des patients homozygotes. Des ARIA graves sont survenues chez 0,8 % des patients non porteurs et chez 1,8 % des patients hétérozygotes contre 2,8 % chez les patients homozygotes.

Réactions liées à la perfusion dans la population de l’indication

Dans l’étude pivotale contrôlée versus placebo, des réactions liées à la perfusion ont été observées chez 8,3 % des patients traités par donanémab, versus 0,4 % des patients sous placebo. Une réaction anaphylactique a été peu fréquemment rapportée (0,4 %). Des réactions graves liées à la perfusion ou une hypersensibilité grave sont survenues chez 0,4 % des patients traités par donanémab, versus 0,1 % des patients sous placebo.

Tous les patients rapportant des réactions liées à la perfusion avaient des ADA. Une titration en ADA plus élevée était associée à une incidence accrue de réactions liées à la perfusion/d’événements d’hypersensibilité immédiate.

La majorité des réactions liées à la perfusion et des réactions d’hypersensibilité sont survenues au cours des 4 premières administrations de donanémab, bien qu’elles puissent survenir à tout moment. Les arrêts de traitement chez les patients traités par donanémab comprenaient une réaction liée à la perfusion (3,5 %), une hypersensibilité (0,6 %), et une réaction anaphylactique (0,4 %), versus 0 arrêt de traitement dû à ces événements dans le groupe placebo.

La réintroduction du traitement a entraîné des réactions liées à la perfusion et d’hypersensibilité ultérieures chez environ 46,9 % des patients, avec une sévérité et des types de symptômes généralement similaires à ceux des événements initiaux.

La prise de médicaments prophylactiques avant les perfusions n’a pas empêché la récurrence des réactions liées à la perfusion.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V*.

4.9 Surdosage

Des doses uniques allant jusqu’à 40 mg/kg (environ 2 800 mg pour une personne de 70 kg) ont été administrées. Des ARIA-E sont survenues chez 2 patients sur 4 ayant reçu cette dose et se sont résolues. En cas de surdosage, une surveillance par IRM et un traitement symptomatique peuvent être initiés si nécessaire.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Psychoanaleptiques, médicaments anti-démence, Code ATC : N06DX05

Mécanisme d’action

Le donanémab est un anticorps monoclonal d’immunoglobuline 1 (IgG1) ayant une forte affinité pour une forme modifiée de la séquence N-terminale tronquée de la protéine bêta-amyloïde (N3pE Aβ). N3pE Aβ est présente dans les plaques amyloïdes cérébrales à de faibles niveaux, et n’est pas détectée dans le plasma et le liquide céphalo-rachidien (LCR). Le donanémab se lie à N3pE Aβ et aide à la clairance des plaques par phagocytose médiée par les microglies.

Effets pharmacodynamiques

Le pourcentage de patients traités par donanémab qui a atteint la clairance des plaques amyloïdes (c’est-à-dire inférieure à 24,1 Centiloïdes) dans l’étude clinique TRAILBLAZER-ALZ 2 était de 32,5 % à la semaine 24, de 69,5 % à la semaine 52 et de 80,8 % à la semaine 76 dans la population de l’indication.

Dans l’étude TRAILBLAZER-ALZ 2, la différence entre le donanémab et le placebo concernant la variation du niveau d’amyloïde par rapport à l’inclusion à la semaine 76 a été statistiquement significative dans la population de l’indication (-89,24 Centiloïdes).

Dans l’étude TRAILBLAZER-ALZ 6, une réduction similaire des plaques amyloïdes a été observée à la semaine 24 à la posologie de 350 mg/700 mg/1 050 mg, suivi de 1 400 mg toutes les 4 semaines par rapport à celle observée à la posologie étudiée dans l’étude pivotale de 700 mg pour les trois premières perfusions, suivi de 1 400 mg toutes les 4 semaines.

L’exposition au donanémab a diminué avec l’augmentation de la titration en ADA. Une diminution de la protéine bêta-amyloïde a été observée quel que soit la titration en ADA. Aucune association n’a été observée entre la présence d’ADA et les résultats sur l’iADRS (Integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale ou échelle d’évaluation intégrée de la maladie d’Alzheimer) et la CDR-SB (Clinical Dementia Rating – Sum of Boxes ou évaluation clinique de la démence – Somme des cases) (voir également rubriques 4.4, 4.8 et 5.2).

Efficacité et sécurité cliniques

Etude de phase III TRAILBLAZER-ALZ 2

La sécurité et l’efficacité du donanémab ont été évaluées dans le cadre d’une étude de phase III (TRAILBLAZER-ALZ 2). L’étude a été menée en double aveugle, contrôlée versus placebo et en groupes parallèles, chez des patients âgés de 60 à 85 ans atteints de MA symptomatique précoce (troubles neurocognitifs mineurs dus à la MA ou troubles neurocognitifs majeurs à un stade léger dus à la MA, score MMSE de 20 à 28 inclus) et présentant des signes de pathologie bêta-amyloïde confirmés par tomographie par émission de positrons (TEP) amyloïde. Les patients présentaient également des signes de dépôts pathologiques de tau sur l’imagerie par TEP au flortaucipir.

Dans cette étude, 1 736 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir par perfusion intraveineuse, 700 mg de donanémab toutes les 4 semaines pour les 3 premières administrations, puis 1 400 mg toutes les 4 semaines (N = 860), ou un placebo (N = 876) pour une durée totale allant jusqu’à 72 semaines. 1 447 patients (83,4 %) de la population de l’indication ont été randomisés. L’administration a été poursuivie jusqu’à la fin de l’étude ou jusqu’à la clairance des plaques amyloïdes, définie comme un taux de plaques inférieur à 25 Centiloïdes pour deux TEP amyloïdes consécutives ou d’une seule TEP démontrant un taux de plaques inférieur à 11 Centiloïdes. De plus, la suspension du traitement était autorisée en cas d’ARIA survenue sous traitement. Si les patients recevaient déjà au début de l’étude un traitement symptomatique (inhibiteurs de l’acétylcholinestérase (AChEI) et/ou un inhibiteur du N-méthyle D aspartate, mémantine), ces traitements pouvaient être poursuivis. Les traitements symptomatiques pouvaient être ajoutés ou modifiés durant l’étude, à la discrétion de l’investigateur. L’étude a exclu les patients présentant une ARIA-E préexistante, plus de 4 microhémorragies, plus d’une zone de sidérose superficielle, toute hémorragie intracérébrale supérieure à 1 cm ou une maladie sévère de la substance blanche.

À l’inclusion, l’âge moyen était de 73 (6,2) ans, avec une fourchette de 59 à 86 ans, le poids moyen était de 71,7 kg (15,7), avec un changement graduel et progressif des fonctions mnésiques pendant au moins 6 mois et un score d’évaluation de l’état mental (MMSE ou Mini-Mental State Examination) moyen de 22,29 (3,88). À l’inclusion, 59,4 % avaient un score MMSE < 24, 57,4 % étaient des femmes, 91,5 % étaient caucasiens, 5,7 % étaient d’origine hispanique ou latino, 6,0 % étaient asiatiques et 2,3 % étaient noirs. Sur le nombre total de patients randomisés, 29 % étaient non-porteurs pour l’allèle ε4 du gène ApoE, 54 % étaient hétérozygotes et17 % étaient homozygotes. 55,6 % des patients étaient sous AChEI et 20,3 % sous mémantine. 61,0 % des patients prenaient soit de l’AChEI, soit de la mémantine. La moyenne des Centiloïdes amyloïdes à l’inclusion était de 102,5 (34,5). À l’inclusion, 68,2 % des patients présentaient un niveau faible-moyen de protéine tau et 31,8 % un niveau élevé de protéine tau. Au total, 24,7 % des patients ont arrêté le traitement pendant l’étude. Parmi ces patients, 29,3 % étaient des patients du bras donanémab et 20,1 % des patients du bras placebo.

Il y avait deux populations d’analyse primaires basées sur le taux de protéine tau observé par imagerie TEP avec le flortaucipir au moment du dépistage : 1) une population avec un taux faible-moyen de protéine tau, et 2) une population totale (population avec un taux faible-moyen et élevé de protéine tau).

Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la modification du fonctionnement cognitif et fonctionnel, mesurée par le score integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale (échelle d’évaluation intégrée de la maladie d’Alzheimer) (iADRS) à la semaine 76 par rapport à l’inclusion. L’iADRS est une échelle d’évaluation intégrative du fonctionnement cognitif et fonctionnel composée d’éléments de l’Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive subscale (échelle d’évaluation de la maladie d’Alzheimer - sous-échelle cognitive) (ADAS-Cog₁₃ : intervalles de scores 0 à 85), et de l’Alzheimer’s Disease Cooperative Study instrumental Activities of Daily Living (échelle des activités instrumentales de la vie quotidienne - étude coopérative de la maladie d’Alzheimer) (ADCS-iADL : intervalles de scores de 0 à 59), ces deux échelles mesurant les principaux domaines du continuum clinique de la maladie d’Alzheimer. Le score total varie de 0 à 144, les scores les plus bas indiquant des performances cognitives et fonctionnelles plus faibles. Les autres critères d’évaluation de l’efficacité comprenaient la Clinical Dementia Rating Scale Sum of Boxes (évaluation clinique de la démence – Somme des cases) (CDR SB), l’ADAS-Cog₁₃, et l’ADCS-iADL.

Des résultats importants pour la population de l’indication de l’étude, issus d’une analyse post hoc utilisant une méthode conservatrice pour le traitement des données manquantes sont présentés dans le Tableau 4 ci-dessous.

Pour l’ensemble de la population, en utilisant la même méthode conservatrice, les différences entre le donanémab et le placebo dans la variation par rapport à l’inclusion pour l’iADRS étaient de 2,38 (IC à 95 % : 0,985 ; 3,782), et de -0,61 (IC à 95 % : -0,850 ; -0,366) pour la CDR-SB. L’effet était similaire dans la population globale et dans la population restreinte de l’indication.

Tableau 4 : Résultats de l’analyse d’efficacité à la semaine 76 de l’étude clinique TRAILBLAZER-ALZ 2 portant sur le donanémab dans la population de l’indication (hétérozygotes et non-porteurs pour l’allèle ε4 du gène ApoE) par la méthode conservatrice pour la gestion des données manquantes^a

Abréviations : APOE ε4 = allèle de sous-type 4 du gène codant pour l’apolipoprotéine de classe E ; CDR-SB = Clinical Dementia Rating Scale - Sum of Boxes (évaluation clinique de la démence – Somme des cases) ; IC = intervalle de confiance ; Dona = donanémab ; iADRS = integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale (échelle d’évaluation intégrée de la maladie d’Alzheimer) ; MC = moindres carrés ; MMRM = modèle ajusté par mesures répétées à effets mixtes ; N = nombre de patients ; ET = écart-type. ^a Analyses réalisées dans la population en ITT (intention de traiter) qui comprenait l’ensemble des patients randomisés ; analyses de sensibilité post-hoc utilisant des méthodes conservatrices de gestion des données manquantes (imputations multiples avec retour au bras de référence et copie des incréments observés dans le bras de référence).

Population présentant un niveau de protéine tau faible à moyen

En utilisant une méthode conservatrice de gestion des données manquantes, la différence des moyennes ajustées par la méthode des moindres carrés entre le donanémab et le placebo était de 3,15 (32,2 %) (IC à 95 % : 1,738 ; 4,557) pour l’iADRS, et de -0,61 (32,0 %) (IC à 95 % : -0,891 ; -0,330) pour la CDR-SB à la semaine 76 dans la population présentant un niveau de protéine tau faible à moyen (588 patients sous donanémab versus 594 patients sous placebo).

Population présentant un niveau de protéine tau élevé

Selon une analyse post hoc en utilisant une méthode conservatrice de gestion des données manquantes, la différence des moyennes ajustées par la méthode des moindres carrés entre le donanémab et le placebo était de -0,41 (2,1 %) (IC à 95% : -2,518 ; 3,338) pour l’iADRS, et de -0,54 (16,0 %) (IC à 95 % : -1,014 ; -0,066) pour la CDR-SB à la semaine 76 dans la population présentant un niveau de protéine tau élevé (271 patients sous donanémab versus 281 patients sous placebo).

Etude de phase III TRAILBLAZER-ALZ 6

La posologie de 350 mg/700 mg/1 050 mg, suivie de 1 400 mg de donanémab toutes les 4 semaines a été évaluée dans une étude de phase IIIb (TRAILBLAZER-ALZ 6), multicentrique, randomisée, en double-aveugle, chez des adultes ayant une MA à un stade symptomatique précoce (troubles neurocognitifs mineurs dus à la MA ou troubles neurocognitifs majeurs à un stade léger dus à la MA, score MMSE de 20 à 28 inclus) et présentant des signes de pathologie bêta-amyloïde confirmés par TEP amyloïde.

843 patients ont été randomisés à un ratio 1:1:1:1 au sein de 4 schémas posologiques de donanémab pour un total de 72 semaines : soit 700 mg pour les trois premières perfusions, puis 1 400 mg toutes les 4 semaines (n = 207), soit l’une des trois posologies alternatives (comprenant les schémas posologiques : 350 mg/700 mg/1 050 mg, suivie de 1 400 mg toutes les 4 semaines, n = 212), avec la même quantité de médicament totale administrée pour tous les schémas posologiques.

Le critère principal d’évaluation de cette étude était la proportion de participants avec apparition d’une ARIA-E à la semaine 24. Les résultats ont montré que 14 % des patients recevant 350 mg/700 mg/1050 mg, suivi de 1 400 mg toutes les 4 semaines, contre 24 % recevant 700 mg/700 mg/700 mg, suivi de 1 400 mg toutes les 4 semaines, ont présenté une ARIA-E à la semaine 24, soit un risque relatif inférieur de 41 %. Des réductions similaires des plaques amyloïdes ont été observées à 24 semaines dans tous les schémas posologiques.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le donanémab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de la maladie d’Alzheimer (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le donanémab doit être administré par voie intraveineuse uniquement.

Distribution

Après une administration intraveineuse, le donanémab subit une élimination biphasique. Le volume central de distribution est de 3,36 L avec une variabilité interindividuelle de 18,7 %. Le volume périphérique de distribution est de 4,83 L, avec une variabilité interindividuelle de 93,9 %. Dans une étude de pharmacologie clinique, le rapport entre le liquide céphalorachidien et la concentration sérique était d’environ 0,2 %.

Biotransformation

Le donanémab est un anticorps monoclonal et il est attendu qu’il soit dégradé en petits peptides et acides aminés par des voies cataboliques de la même manière qu’une IgG endogène, il n’y a donc pas de voies d’inhibition métabolique ou d’induction enzymatique. Il n’est pas attendu que le donanémab soit métabolisé par les enzymes métabolisantes des familles du cytochrome P450 responsable du métabolisme et de l’élimination des petites molécules, et ne produirait donc aucun métabolite actif.

Élimination

La demi-vie du donanémab est d’environ 12,1 jours. La clairance du donanémab était de 0,0255 L/h (24,9 % de variabilité interindividuelle).

Linéarité/non-linéarité

Le donanémab a montré une augmentation proportionnelle de la dose et une linéarité temporelle de l’exposition sérique dans l’intervalle de doses 350 mg à 1 400 mg.

Autres facteurs intrinsèques

La pharmacocinétique du donanémab n’a pas été impactée par l’âge (54-88), le sexe (55,0 % de femmes) ou l’origine ethnique (89,9 % caucasiens, 6,3 % asiatiques, 2,9 % noirs et 0,3 % amérindiens ou autres), d’après une analyse pharmacocinétique de la population. Bien que le poids corporel (de 39 à 157 kg, moyenne de 74 kg) influe à la fois sur la clairance et le volume de distribution, les changements qui en résultent ne suggèrent pas qu’il soit nécessaire d’ajuster la dose.

Immunogénicité

La clairance du donanémab augmente linéairement avec le log (titration en ADA). Cette augmentation de la clairance avec la titration a entraîné une diminution de 17 % de l’aire sous la courbe ou ASC_τ,ss, et une diminution de 31 % de la concentration du médicament avant l’administration suivante (C_trough,ss) (voir rubriques 4.4 et 5.1). Bien que l’exposition au donanémab diminue avec l’augmentation de la titration en ADA, le développement d’ADA n’a pas été associé à la perte d’efficacité clinique du donanémab.

Insuffisance rénale et hépatique

La pharmacocinétique du donanémab n’a pas été impactée par l’insuffisance rénale et hépatique selon l’analyse pharmacocinétique de la population. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant des insuffisances rénales ou hépatiques.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Des analyses exposition-réponse basées sur des modèles ont montré que le traitement par donanémab était associé à une réduction du déclin clinique sur l’iADRS et le CDR-SB. Une association entre la réduction des plaques bêta-amyloïdes par rapport à l’inclusion et le déclin clinique sur l’iADRS et le CDR-SB a également été observée.

De plus, une association basée sur un modèle entre le traitement par donanémab et les ARIA-E a été démontrée et des facteurs de risque ont été identifiés, tels que le génotype ApoE ε4, le nombre de microhémorragies à l’inclusion et la présence d’une sidérose superficielle à l’inclusion.

Pendant une période de suspension du traitement, les valeurs de TEP amyloïde ont commencé à augmenter avec un taux médian de 2,80 Centiloïdes/an.

Les expositions (C_max et ASC) ont proportionnellement augmenté avec des doses uniques de 350 à 2 800 mg (environ 2 fois la dose de 1 400 mg pour un poids corporel de 70 kg évalué dans l’étude pivotale), et avec des doses multiples de 350 à 1 400 mg. Une exposition similaire a été observée pour le schéma posologique de donanemab de 350 mg/700 mg/1 050 mg, suivi de 1 400 mg toutes les 4 semaines, comparativement au schéma posologique de 700 mg pour les trois premières perfusions, puis de 1 400 mg toutes les 4 semaines, qui a permis d’établir l’efficacité clinique dans l’étude pivotale.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme, sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de toxicité à doses répétées. Aucune étude animale n’a été réalisée pour tester le potentiel de cancérogénicité, de génotoxicité, de toxicité pour la reproduction ou d’altération de la fertilité du donanémab.

Une évaluation de toutes les données fondée sur les preuves, y compris une évaluation de la biologie de la cible (résidant uniquement dans les plaques amyloïdes Aβ déposées), de la nature du produit (spécificité élevée de la molécule d’anticorps monoclonal pour la cible, et composition d’acides aminés et de monosaccharides naturelle), du mécanisme d’action (clairance phagocytaire des plaques amyloïdes dans le système nerveux central) et du manque d’effets dans les études toxicologiques, suggère un faible potentiel de risque de toxicité pour la reproduction ou de cancérogénicité.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Acide citrique (E 330)

Polysorbate 80 (E 433)

Citrate de sodium (E 331)

Saccharose

Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

Kisunla contient du polysorbate 80. Les polysorbates sont connus pour augmenter le taux d’extraction de phtalate di(2-éthylhexyle) ou DEHP depuis le chlorure de polyvinyle (PVC). Les matériaux utilisés pour la préparation et l’administration de la solution à diluer de donanémab ne doivent pas contenir de DEHP.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Flacon non ouvert

Conserver au réfrigérateur (2°C à 8°C) jusqu’au moment de l’utilisation.

Peut être conservé en dehors du réfrigérateur jusqu’à 3 jours à température ambiante (jusqu’à 25°C). Conservez le flacon dans l’emballage extérieur afin de le protéger de la lumière. Ne pas congeler ni secouer.

Solution diluée pour perfusion

Utilisez la solution à diluer préparée immédiatement.

Si elle n’est pas utilisée immédiatement, conservez la solution à diluer de donanémab au réfrigérateur (2°C à 8°C) jusqu’à 72 heures ou jusqu’à 12 heures à température ambiante (jusqu’à 25°C), si la dilution a bien été réalisée à l’aide d’une technique aseptique.

Les temps de stockage comprennent la durée de la perfusion.

Ne congelez pas la solution à diluer de donanémab.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Kisunla est conditionné en flacon à dose unique de 20 mL en verre, transparent, de type I, fermé par un bouchon en caoutchouc de chlorobutyle et opercule d’étanchéité en aluminium et capsule en polypropylène, emballé individuellement dans un carton.

Boîtes de 1 flacon et emballages multiples de 2 flacons (2 boîtes de 1). Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Kisunla contient du polysorbate 80 ; par conséquent, un matériel approprié pour la préparation et l’administration doit être utilisé (voir rubrique 6.2). La solution pour perfusion de donanémab doit être préparée et administrée par un professionnel de santé qualifié à l’aide d’une technique aseptique.

Laisser le donanémab s’équilibrer à température ambiante pendant environ 30 minutes avant la préparation.

Les médicaments parentéraux doivent faire l’objet d’un contrôle visuel visant à détecter la présence de particules et de décoloration avant l’administration, quand la solution et le récipient le permettent. N’utilisez pas le donanémab s’il est trouble ou s’il y a des particules visibles.

Le donanémab est administré par perfusion intraveineuse après dilution et préparation dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) (voir Tableau 5).

Tableau 5 : Préparation du donanémab

^a concentration finale de 4 mg/mL à 10 mg/mL

^b 2 flacons de Kisunla

^c 3 flacons de Kisunla

^d 4 flacons de Kisunla

Retourner doucement la poche de perfusion pour mélanger.

La solution diluée doit être administrée sur une période d’au moins 30 minutes. Administrer toute la solution pour perfusion.

A la fin de la perfusion, la ligne de perfusion doit être rincée avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %).

Les patients doivent être observés pendant au moins 30 minutes après la perfusion.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Pays-Bas.

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/25/1926/001

EU/1/25/1926/002

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 24 septembre 2025

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site web de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.