LEQEMBI 100 mg/mL solution à diluer pour perfusion – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

LEQEMBI 100 mg/mL solution à diluer pour perfusion.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque mL de solution à diluer contient 100 mg de lécanémab.

Un flacon de 5 mL contient 500 mg de lécanémab (500 mg/5 mL).

Un flacon de 2 mL contient 200 mg de lécanémab (200 mg/2 mL).

Le lécanémab est un anticorps monoclonal (AcM) recombinant et humanisé de type immunoglobuline gamma 1 (IgG1) produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) à l’aide de la technologie de l’ADN recombinant.

Excipients à effet notoire :

Un flacon de 2 mL contient 1,0 mg de polysorbate 80 (E 433).

Un flacon de 5 mL contient 2,5 mg de polysorbate 80 (E 433).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution incolore à jaune pâle, limpide à légèrement opalescente.

La solution présente un pH d’environ 5,0 et une osmolalité de 350 à 430 mOsmol/kg.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Leqembi est indiqué pour le traitement des patients adultes présentant un diagnostic clinique de trouble cognitif léger et de démence au stade léger dus à la maladie d’Alzheimer (maladie d’Alzheimer débutante), non porteurs ou hétérozygotes pour l’allèle ε4 du gène de l’apolipoprotéine E (ApoE ε4) et présentant une pathologie amyloïde confirmée (voir rubrique 4.4).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié et supervisé par des médecins disposant d’expérience en matière de diagnostic et de traitement de la maladie d’Alzheimer et d’un accès facilité à l’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM). Les perfusions de lécanémab doivent être administrées par des professionnels de santé qualifiés, formés à la surveillance, à la reconnaissance et à la prise en charge des réactions liées à la perfusion.

Les patients traités par le lécanémab doivent recevoir la carte patient et être informés des risques liés au lécanémab (voir également la notice).

Test ApoE4

Le génotype de l’ApoE4 doit être évalué au moyen d’un test de diagnostic in vitro (DIV) disposant du marquage CE et répondant à l’usage prévu. Si aucun test DIV disposant du marquage CE n’est disponible, un autre test validé doit être utilisé (voir rubrique 5.1).

Le test de détermination du statut ApoE ε4 doit être effectué avant l’instauration du traitement par le lécanémab afin d’évaluer le risque de développer des anomalies d’imagerie liées à l’amyloïde (ARIA) (voir rubriques 4.1 et 5.1). Avant le test, les patients doivent recevoir les informations appropriées et avoir donné leur consentement, conformément aux directives nationales ou locales, le cas échéant.

Posologie

La dose recommandée de lécanémab est de 10 mg/kg de poids corporel, administrée en perfusion intraveineuse (IV) une fois toutes les 2 semaines.

Le traitement par le lécanémab doit être arrêté lorsque le patient évolue vers le stade modéré de la maladie d’Alzheimer.

Pendant le traitement par le lécanémab, des tests de la fonction cognitive et une évaluation des symptômes cliniques doivent être effectués tous les 6 mois environ. Les tests cognitifs ainsi que l’évolution des symptômes doivent être utilisés pour déterminer si le patient a évolué vers le stade modéré de la maladie d’Alzheimer et/ou si l’évolution clinique suggère que le lécanémab n’a pas démontré d’efficacité chez le patient. Ces éléments doivent orienter la décision d’arrêter ou non le traitement par le lécanémab.

Surveillance des anomalies d’imagerie liées à l’amyloïde (ARIA)

Le lécanémab peut provoquer des ARIA, incluant des ARIA associées à un œdème (ARIA-E), visibles à l’IRM sous forme d’œdème cérébral ou d’épanchements leptoméningés, et des ARIA associées à des dépôts d’hémosidérine (ARIA-H), englobant des microhémorragies et des sidéroses superficielles. Outre les ARIA, des hémorragies intracérébrales de plus de 1 cm de diamètre sont survenues chez des patients traités par le lécanémab.

Une IRM cérébrale récente (datant de moins de 6 mois) de référence doit être réalisée avant d’initier le traitement par le lécanémab afin de détecter d’éventuelles ARIA préexistantes. Une IRM doit également être effectuée avant les 3^e, 5^e, 7^e et 14^e perfusions. En règle générale, l’IRM doit être réalisée environ une semaine avant la perfusion programmée de lécanémab et les résultats doivent être analysés avant de procéder à la perfusion. Si un patient présente des symptômes évocateurs d’une ARIA à tout moment du traitement, une évaluation clinique, incluant une IRM, doit être réalisée (voir rubrique 4.4).

Recommandations relatives aux interruptions ou à l’arrêt du traitement chez les patients présentant des ARIA

ARIA-E

Le traitement peut être poursuivi en cas d’ARIA-E asymptomatiques et légères sur le plan radiographique. En cas d’ARIA-E symptomatiques ou modérées à sévères sur le plan radiographique, le traitement doit être interrompu. Une IRM de suivi doit être effectuée dans un délai de 2 à 4 mois après l’identification initiale pour évaluer la résolution des ARIA. Une fois la résolution radiographique confirmée par l’IRM et la disparition des éventuels symptômes, la reprise du traitement doit être guidée par le jugement clinique. Le tableau 1 présente des informations sur la sévérité radiographique à l’IRM (voir rubrique 4.4).

La décision de poursuivre ou non le traitement chez les patients présentant des ARIA-E récurrentes doit être guidée par le jugement clinique. Après la deuxième apparition d’ARIA-E symptomatiques ou modérées à sévères sur le plan radiographique, le traitement par le lécanémab doit être arrêté (voir rubrique 4.8).

ARIA-H

Le traitement peut être poursuivi en cas d’ARIA-H asymptomatiques et légères sur le plan radiographique. En cas d’ARIA-H légères ou modérées sur le plan symptomatique, ou modérées sur le plan radiographique, le traitement doit être interrompu. Une IRM de suivi doit être effectuée dans un délai de 2 à 4 mois après l’identification initiale pour évaluer la stabilisation des ARIA. Une fois la stabilisation radiographique confirmée par l’IRM et la disparition des éventuels symptômes, la reprise du traitement doit être guidée par le jugement clinique (voir rubrique 4.8). En cas d’ARIA-H sévères sur le plan radiographique ou symptomatiques, le traitement par le lécanémab doit être définitivement arrêté. Le tableau 1 présente des informations sur la sévérité radiographique à l’IRM (voir rubrique 4.4).

Hémorragie intracérébrale

Le lécanémab doit être définitivement arrêté en cas d’hémorragie intracérébrale de plus de 1 cm de diamètre.

Doses reportées ou oubliées

En cas d’oubli d’une perfusion, la dose suivante doit être administrée dès que possible.

Populations particulières

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique 5.1).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique spécifique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Il n’existe pas d’utilisation justifiée du lécanémab dans la population pédiatrique.

Mode d’administration

Le lécanémab doit être utilisé par voie intraveineuse uniquement. Le lécanémab est administré en perfusion intraveineuse sur une durée d’environ 1 heure, une fois toutes les 2 semaines. Lors de la première perfusion, le patient doit être surveillé pendant environ 2 heures et 30 minutes après la fin de celle-ci afin de détecter tout signe ou symptôme de réactions liées à la perfusion (voir rubrique 4.4).

Le lécanémab doit être dilué avant administration par perfusion intraveineuse.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Patients présentant des troubles de la coagulation non contrôlés de manière adéquate.

Résultats d’une IRM réalisée avant le traitement révélant une hémorragie intracérébrale préexistante, plus de 4 microhémorragies, une sidérose superficielle, un œdème vasogénique ou d’autres anomalies évocatrices d’une angiopathie amyloïde cérébrale (AAC) (voir rubrique 4.4).

Le traitement par le lécanémab ne doit pas être instauré chez les patients recevant un traitement anticoagulant (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Programme d’accès contrôlé et registre

Afin de garantir une utilisation sûre et efficace du lécanémab, l’instauration du traitement chez tous les patients doit être réalisée dans le cadre d’un programme d’accès contrôlé, reposant sur un système centralisé d’enregistrement.

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité, notamment un angiœdème, un bronchospasme et une anaphylaxie, ont été observées chez des patients traités par le lécanémab ; ces réactions peuvent être graves. La perfusion doit être immédiatement arrêtée dès l’observation des premiers signes ou symptômes évocateurs d’une réaction d’hypersensibilité, et un traitement approprié doit être instauré (voir rubrique 4.2).

Pathologie bêta-amyloïde

La présence d’une pathologie bêta-amyloïde doit être confirmée par un test approprié avant l’instauration du traitement.

Anomalies d’imagerie liées à l’amyloïde (ARIA)

Les ARIA peuvent survenir spontanément chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Les ARIA-H se manifestent généralement en association avec des ARIA-E.

Les ARIA apparaissent en général au début du traitement et sont souvent asymptomatiques, bien que des évènements graves et mettant en jeu le pronostic vital, tels que des convulsions ou un état de mal épileptique, puissent rarement survenir. Lorsqu’ils sont présents, les symptômes rapportés associés à des ARIA peuvent inclure des céphalées, une confusion, des troubles visuels, des étourdissements, des nausées et des troubles de la marche. Des troubles neurologiques focaux peuvent également survenir. Parmi les patients ayant présenté des ARIA sous placebo ou sous lécanémab, un tiers ont présenté des récidives. Après un premier évènement d’ARIA, le taux de récidive à la reprise du traitement par le lécanémab est très élevé (voir rubrique 4.8). Les symptômes associés aux ARIA disparaissent habituellement avec le temps (voir rubrique 4.8).

Le risque d’ARIA, y compris d’ARIA symptomatiques et graves, est augmenté chez les patients homozygotes pour l’allèle ε4 de l’apolipoprotéine E (ApoE ε4) (voir rubrique 4.8). Outre les ARIA, des hémorragies intracérébrales de plus de 1 cm de diamètre sont survenues chez des patients traités par le lécanémab.

La décision d’instaurer un traitement par le lécanémab doit tenir compte du bénéfice du lécanémab dans le traitement de la maladie d’Alzheimer, ainsi que du risque potentiel d’évènements indésirables graves liés aux ARIA (voir rubrique 4.8).

Surveillance des ARIA

Il est recommandé d’effectuer une IRM cérébrale de référence, suivie d’une surveillance périodique par IRM. Une vigilance clinique accrue est recommandée au cours des 14 premières semaines de traitement par le lécanémab en ce qui concerne les ARIA. Si un patient présente des symptômes évocateurs d’ARIA (voir rubrique 4.8), une évaluation clinique doit être réalisée, incluant des examens IRM supplémentaires (voir rubrique 4.2).

Résultats radiographiques

La sévérité radiographique des ARIA associées au lécanémab a été définie selon les critères présentés dans le tableau 1.

Tableau 1 : Critères de classification des ARIA selon les résultats de l’IRM

¹ La sévérité radiologique est définie par le nombre total de nouvelles microhémorragies par rapport aux valeurs de référence ou par le nombre total de zones de sidérose superficielle.

Pour les patients présentant des signes radiologiques asymptomatiques d’ARIA-E, une vigilance clinique accrue est recommandée en ce qui concerne les symptômes d’ARIA (voir rubrique 4.8 pour les symptômes). Pour évaluer la résolution des ARIA, des IRM supplémentaires doivent être réalisées 1 à 2 mois après leur apparition, ou plus tôt en cas de présence de symptômes.

Statut de porteur de l’ApoE ε4 et risque d’ARIA

Les patients traités par le lécanémab qui sont homozygotes pour l’allèle ε4 de l’ApoE présentent une incidence accrue d’ARIA, y compris des ARIA symptomatiques graves et récidivantes, par rapport aux patients hétérozygotes ou non porteurs (voir rubrique 4.8). Le lécanémab n’est pas indiqué chez les patients homozygotes (voir rubrique 4.1).

Augmentation du risque d’hémorragie intracérébrale

La prudence s’impose lorsqu’est envisagée l’administration du lécanémab chez les patients présentant des facteurs indiquant un risque accru d’hémorragie intracérébrale.

Des hémorragies intracérébrales supérieures à 1 cm de diamètre, notamment des évènements d’issue fatale ont été rapportées chez des patients recevant à la fois du lécanémab et des anticoagulants, ou chez des patients recevant des agents thrombolytiques pendant le traitement par le lécanémab. Une prudence accrue est nécessaire lorsqu’un traitement par anticoagulant est envisagé chez un patient déjà traité par le lécanémab.

Médicaments antithrombotiques concomitants

L’utilisation initiale de médicaments antithrombotiques (aspirine, autres antiplaquettaires ou anticoagulants) a été autorisée dans les essais cliniques si le patient recevait une dose stable. La majorité des expositions aux médicaments antithrombotiques concernaient l’aspirine. L’utilisation d’antiplaquettaires n’a pas entraîné d’augmentation du risque d’ARIA ou d’hémorragie intracérébrale.

Des hémorragies intracérébrales ayant toutefois été rapportées chez des patients recevant à la fois du lécanémab et des anticoagulants (voir rubrique 4.8), ainsi que chez des patients recevant des agents thrombolytiques pendant leur traitement par le lécanémab, une prudence accrue est donc recommandée lorsque l’administration concomitante d’anticoagulants ou d’agents thrombolytiques (par exemple, activateur tissulaire du plasminogène) est envisagée chez un patient déjà traité par le lécanémab :

• Si un traitement anticoagulant devient nécessaire pendant le traitement par le lécanémab (par exemple en cas de survenue d’une thrombose artérielle, d’une embolie pulmonaire aiguë ou de toute autre situation mettant en jeu le pronostic vital), le traitement par le lécanémab doit être interrompu. Lorsque le traitement anticoagulant n’est plus indiqué sur le plan médical, le lécanémab peut être repris. L’utilisation concomitante d’aspirine et d’autres antiplaquettaires est autorisée.
• L’exposition aux agents thrombolytiques lors des essais cliniques était limitée ; toutefois, le risque d’hémorragie intracrânienne sévère résultant de leur utilisation concomitante est plausible. L’administration d’agents thrombolytiques doit être évitée, sauf dans des situations où le pronostic vital est immédiatement engagé et aucune autre alternative n’est possible (par exemple, embolie pulmonaire avec instabilité hémodynamique), lorsque les bénéfices potentiels l’emportent sur les risques.
• Étant donné que les ARIA-E peuvent entraîner des troubles neurologiques focaux pouvant simuler un accident vasculaire cérébral ischémique, les médecins doivent évaluer si ces symptômes pourraient être attribués à des ARIA-E avant d’administrer un traitement thrombolytique à un patient traité par le lécanémab.

Le traitement par le lécanémab ne doit pas être instauré chez les patients recevant un traitement anticoagulant (voir rubrique 4.3).

Autres facteurs de risque d’hémorragie intracérébrale

Les patients présentant des résultats d’imagerie neurologique indiquant un risque accru d’hémorragie intracérébrale ont été exclus de l’étude 301. Ces résultats incluaient des signes évocateurs d’une AAC (hémorragie cérébrale préexistante de plus de 1 cm dans sa plus grande dimension, plus de 4 microhémorragies, une sidérose superficielle ou un œdème vasogénique) ou d’autres lésions (anévrisme ou malformation vasculaire) susceptibles d’augmenter le risque d’hémorragie intracérébrale.

La présence d’un allèle ε4 de l’ApoE est associée à une angiopathie amyloïde cérébrale (AAC), laquelle augmente le risque d’hémorragie intracérébrale.

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion ont été observées au cours des essais cliniques portant sur le lécanémab (voir rubrique 4.8). La majorité de ces réactions étaient légères ou modérées et survenaient lors de la première perfusion. En cas de réaction liée à la perfusion, il est possible de réduire le débit de perfusion ou d’interrompre la perfusion, et un traitement approprié peut être administré selon les indications cliniques. Un traitement prophylactique, comprenant des antihistaminiques, du paracétamol, des anti-inflammatoires non stéroïdiens ou des corticostéroïdes, peut être envisagé avant les perfusions suivantes.

Patients exclus des essais cliniques (voir également rubrique 5.1)

Les patients ayant des antécédents d’accident ischémique transitoire (AIT), d’accident vasculaire cérébral (AVC) ou de convulsions dans les 12 mois précédant la sélection ont été exclus des essais cliniques portant sur le lécanémab. La sécurité et l’efficacité de ce traitement chez ces patients ne sont pas connues.

Les patients atteints de troubles immunologiques insuffisamment contrôlés ou nécessitant un traitement par immunoglobulines, anticorps monoclonaux systémiques, immunosuppresseurs systémiques ou plasmaphérèse ont été exclus des essais cliniques portant sur le lécanémab. Par conséquent, la sécurité et l’efficacité du lécanémab chez ces patients ne sont pas connues.

Les patients atteints de la maladie d’Alzheimer à transmission autosomique dominante ou de syndrome de Down (trisomie 21) pourraient être associés à un risque accru d’AAC ou d’ARIA et ont été exclus des essais cliniques portant sur le lécanémab. La sécurité et l’efficacité du lécanémab chez ces patients ne sont pas connues.

Carte patient et notice d’information du patient

Le prescripteur doit informer le patient des risques associés au traitement par le lécanémab, de l’importance des examens IRM, ainsi que des signes ou symptômes des effets indésirables, et des situations nécessitant de consulter un professionnel de santé. Le patient recevra une carte patient qu’il devra conserver sur lui en permanence.

Excipients à effet notoire :

Une dilution avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (solution saline) est nécessaire avant l’administration. Veuillez consulter la notice d’information de la solution de chlorure de sodium pour de plus amples informations.

Chaque millilitre de solution de lécanémab contient 0,5 mg de polysorbate 80. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques. Les patients présentant des allergies connues doivent faire l’objet d’une attention particulière.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude sur les interactions médicamenteuses n’a été réalisée avec le lécanémab.

L’élimination du lécanémab s’effectue probablement par les voies de dégradation normales des immunoglobulines, et sa clairance ne devrait pas être influencée par l’administration concomitante de médicaments à petites molécules. Ainsi, le lécanémab ne devrait ni provoquer ni être sujet à des interactions médicamenteuses pharmacocinétiques (PK) avec les agents coadministrés.

Le risque d’hémorragie intracérébrale peut être accru chez les patients traités par le lécanémab qui reçoivent également des anticoagulants ou des agents thrombolytiques (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Le statut des femmes en âge de procréer en matière de grossesse doit être vérifié avant l’instauration du traitement par le lécanémab.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 2 mois après la dernière dose de lécanémab.

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation du lécanémab chez les femmes enceintes ni de données chez l’animal permettant d’évaluer le risque du lécanémab pendant la grossesse. Les IgG humaines sont connues pour traverser la barrière placentaire à partir du deuxième trimestre de grossesse. En conséquence, le lécanémab peut potentiellement être transmis de la mère au fœtus en développement. Les effets du lécanémab sur le fœtus en développement ne sont pas connus. Le lécanémab n’est pas recommandé pendant la grossesse.

Allaitement

Il n’existe aucune donnée sur la présence du lécanémab dans le lait maternel, sur les effets du lécanémab sur les nouveaux-nés/nourrissons allaités ou sur les effets du médicament sur la production de lait.

Il est établi que les IgG humaines sont excrétées dans le lait maternel au cours des premiers jours suivant la naissance, leur concentration diminuant rapidement par la suite. Les effets de cette exposition sur les nouveaux-nés/nourrissons allaités ne sont pas connus et un risque ne peut pas être exclu. Par conséquent, une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre le traitement avec le lécanémab, en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n’existe pas de données concernant l’effet du lécanémab sur la fertilité humaine.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le lécanémab n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il convient de recommander la prudence aux patients s’ils doivent conduire des véhicules ou utiliser des machines au cas où ils présenteraient des étourdissements ou une confusion au cours du traitement par le lécanémab.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

La sécurité du lécanémab a été évaluée chez 2 203 patients ayant reçu au moins une dose de lécanémab.

Au cours de la phase en double aveugle, contrôlée par placebo, de l’étude 301 menée chez des patients présentant un trouble cognitif léger dû à la maladie d’Alzheimer ou une démence au stade léger due à la maladie d’Alzheimer, 898 patients au total ont reçu le lécanémab à la dose recommandée de 10 mg/kg toutes les 2 semaines, dont 757 patients non porteurs ou hétérozygotes (population sur laquelle porte l’indication).

Parmi les patients traités par le lécanémab, 31 % (278/898) étaient non porteurs, 53 % (479/898) étaient hétérozygotes et 16 % (141/898) étaient homozygotes. À l’exception des évènements d’ARIA, le profil de sécurité était similaire quel que soit le génotype.

Des convulsions, notamment des états de mal épileptique, ont été rapportées avec le traitement par le lécanémab dans le cadre des essais cliniques.

Dans la population sur laquelle porte l’indication, les effets indésirables les plus fréquents étaient les réactions liées à la perfusion (26 %), les ARIA-H (13 %), les céphalées (11 %) et les ARIA-E (9 %).

Des hémorragies intracérébrales d’un diamètre supérieur à 1 cm ont été rapportées chez 0,5 % (4/757) des patients de l’étude 301 après un traitement par le lécanémab, contre 0,1 % (1/764) des patients sous placebo. Des cas d’hémorragies intracérébrales d’issue fatale ont également été observés chez des patients traités par le lécanémab.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables suivants, répertoriés dans le tableau 2 ci-dessous, ont été rapportés dans le cadre des essais cliniques portant sur le lécanémab.

Les effets indésirables sont présentés sous forme de termes préférentiels MedDRA et sont classés par classes de systèmes d’organes (SOC) MedDRA. Ils sont classés par classes de systèmes d’organes, selon les conventions suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 2 : Effets indésirables

¹ Comprend l’angiœdème, le bronchospasme, l’anaphylaxie, le rash et les céphalées. ² Comprend le rash, les céphalées, la rhinorrhée, la rhinite et perte de cheveux ou de poils. ³ Survenu 24 heures après la perfusion.

⁴ Comprend les ARIA-E radiographiques, les ARIA-E symptomatiques, les ARIA-H

radiographiques et les ARIA-H symptomatiques.

⁵ Comprend les ARIA-H radiographiques et les ARIA-H symptomatiques.

⁶ Anomalies d’imagerie liées à l’amyloïde – microhémorragie et dépôt d’hémosidérine ; sidérose superficielle du système nerveux central et microhémorragie cérébelleuse. ⁷ Comprend des symptômes fréquents de céphalées, et des symptômes peu fréquents tels que confusion, troubles visuels (diplopie, éblouissement, vision floue, diminution de l’acuité visuelle, défauts visuels), étourdissements, nausées, troubles de la marche et convulsions. ⁸ Comprend les ARIA-E radiographiques et les ARIA-E symptomatiques.

⁹ Les ARIA-E sont fréquentes dans la population sur laquelle porte l’indication et très fréquentes dans la population homozygote.

¹⁰ Comprend les réactions liées à la perfusion et les réactions au site de perfusion.

Description d’effets indésirables sélectionnés

Incidence des ARIA dans la population sur laquelle porte l’indication

Dans l’étude 301, des ARIA symptomatiques ont été observées chez 2 % (16/757) des patients traités par le lécanémab non porteurs ou hétérozygotes. Des symptômes graves associés aux ARIA ayant nécessité une hospitalisation ont été rapportés chez 0,4 % (3/757) des patients traités par le lécanémab. Les symptômes cliniques liés aux ARIA sont résolus chez 75 % (12/16) des patients au cours de la période de suivi.

En incluant les évènements radiographiques asymptomatiques, des ARIA ont été observées chez 17 % (128/757) des patients sous lécanémab contre 7 % (55/764) des patients sous placebo dans l’étude 301.

Dans cette étude, des ARIA-E ont été observées chez 9 % (67/757) des patients sous lécanémab contre 1 % (10/764) des patients sous placebo. La majorité des ARIA-E étaient asymptomatiques. Des ARIA-E symptomatiques ont été rapportées chez 2 % (12/757) des patients sous lécanémab et chez aucun patient sous placebo. Lorsqu’ils étaient présents, les symptômes associés aux ARIA-E incluaient : céphalées (50 %, 6/12), confusion (17 %, 2/12), étourdissements (8 %, 1/12) et nausées (8 %, 1/12). Des troubles neurologiques focaux sont également survenus (8 %, 1/12).

Des ARIA-H ont été observées chez 13 % (98/757) des patients sous lécanémab contre 7 % (52/764) des patients sous placebo. La majorité des ARIA-H étaient asymptomatiques. Des ARIA-H symptomatiques ont été rapportées chez 0,8 % (6/757) des patients sous lécanémab et 0,1 % (1/764) des patients sous placebo. Les ARIA-H et ARIA-E peuvent survenir simultanément. Il n’y a pas eu d’augmentation des ARIA-H isolées (c’est-à-dire des ARIA-H sans ARIA-E concomitantes) sous lécanémab par rapport au placebo.

La majorité des évènements radiographiques d’ARIA-E sont survenus au début du traitement (au cours des 7 premières doses), bien que des ARIA-E puissent survenir à tout moment et qu’un patient puisse présenter plusieurs épisodes. La sévérité radiographique des ARIA-E chez les patients traités par le lécanémab a été : légère chez 4 % (31/757), modérée chez 4 % (33/757) et sévère chez 0,3 % (2/757) des patients. La résolution des anomalies à l’IRM a été constatée chez 64 % (43/67) des patients en 12 semaines, 87 % (58/67) en 17 semaines et 100 % (67/67) après la détection, comparativement à 80 % (8/10) des patients sous placebo.

La sévérité radiographique des ARIA-H de type microhémorragies chez les patients traités par le lécanémab a été : légère chez 8 % (60/757), modérée chez 1 % (8/757) et sévère chez 1 % (10/757) des patients ; la sévérité radiographique des ARIA-H de type sidérose superficielle a été : légère chez 3 % (26/757), modérée chez 0,5 % (4/757) et sévère chez 0,3 % (2/757) des patients. Voir le tableau 1 de la rubrique 4.4 pour plus de détails sur la sévérité radiographique à l’IRM.

Récidive des ARIA dans la population sur laquelle porte l’indication

Des ARIA-E ont été observées chez 9 % (67/757) des patients sous lécanémab, dont 88 % (59/67) ont poursuivi le traitement, avec ou sans interruption du traitement. Parmi les patients ayant poursuivi le traitement par le lécanémab, 14 % (8/59) ont présenté une récidive des ARIA-E.

Des ARIA-H (avec ou sans ARIA-E concomitantes) ont été observées chez 13 % (98/757) des patients sous lécanémab et 7 % (52/764) des patients sous placebo. Parmi ces patients ayant présenté des ARIA-H, 80 % (78/98) des patients sous lécanémab et 77 % (40/52) des patients sous placebo ont poursuivi le traitement, avec ou sans interruption du traitement. Chez les patients ayant poursuivi le traitement, 36 % (28/78) des patients sous lécanémab et 30 % (23/40) des patients sous placebo ont présenté une récidive des ARIA-H.

Des ARIA-H isolées ont été observées chez 8 % (61/757) des patients sous lécanémab et 6 % (45/764) des patients sous placebo. Parmi ces patients ayant présenté des ARIA-H, 97 % (59/61) des patients sous lécanémab et 100 % (45/45) des patients sous placebo ont poursuivi le traitement, avec ou sans interruption du traitement. Chez les patients ayant poursuivi le traitement, 20 % (12/59) des patients sous lécanémab et 20 % (10/45) des patients sous placebo ont présenté une récidive des ARIA-H.

Hémorragie intracérébrale dans la population sur laquelle porte l’indication L’incidence des hémorragies intracérébrales a été de 0,3 % (1/286) chez les patients traités par le lécanémab et recevant un traitement antithrombotique concomitant au moment de la survenue contre 0,7 % (3/450) chez les patients n’ayant pas reçu de traitement antithrombotique. Chez les patients prenant le lécanémab avec un anticoagulant, seul ou associé à un antiplaquettaire ou de l’aspirine, l’incidence des hémorragies intracérébrales a été de 1,5 % (1/68), tandis qu’aucun cas n’a été observé chez les patients sous placebo.

Statut de porteur de l’ApoE ε4 et risque d’ARIA

Environ 15 % des patients atteints de la maladie d’Alzheimer sont homozygotes pour l’allèle ε4 du gène ApoE. Dans l’étude 301, l’incidence des ARIA était plus faible chez les non porteurs (13 % avec le lécanémab contre 4 % avec le placebo) et les hétérozygotes (19 % avec le lécanémab contre 9 % avec le placebo) que chez les homozygotes (45 % avec le lécanémab contre 22 % avec le placebo). Parmi les patients traités par le lécanémab, des ARIA-E sont survenues chez 5 % des non porteurs et 11 % des hétérozygotes contre 33 % des homozygotes. Des ARIA-E symptomatiques sont survenues chez 1 % des non porteurs, 2 % des hétérozygotes, comparativement à 9 % des homozygotes. Des ARIA-H sont survenues chez 12 % des non porteurs et 14 % des hétérozygotes contre 38 % des homozygotes. Des ARIA-H symptomatiques sont survenues chez 1 % des non porteurs et des hétérozygotes contre 4 % des homozygotes. Des évènements graves d’ ARIA sont survenus chez environ 1 % des non porteurs et hétérozygotes et 3 % des homozygotes.

Les recommandations en matière de prise en charge des ARIA ne diffèrent pas entre les porteurs et les non porteurs de l’allèle ε4 du gène ApoE.

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion ont été observées dans l’étude 301 chez 26 % (237/898) des patients traités par le lécanémab, dont 75 % (178/237) sont survenues lors de la première perfusion. En termes de sévérité, la majorité des réactions liées à la perfusion ont été principalement légères (69 %) ou modérées (28 %), tandis que des réactions sévères liées à la perfusion ont été rapportées chez moins de 1 % des patients. Des réactions graves liées à la perfusion sont également survenues. Les réactions liées à la perfusion ont entraîné l’arrêt du traitement chez 1 % (12/898) des patients sous lécanémab. Les symptômes de réactions liées à la perfusion incluent : fièvre, syndrome grippal (frissons, douleurs généralisées, tremblements et douleurs articulaires), nausées, vomissements, hypotension, hypertension et désaturation en oxygène. Plus de 63 % des patients ayant initialement présenté des réactions liées à la perfusion n’ont connu aucune autre réaction après instauration d’un traitement prophylactique (voir rubrique 4.4). L’incidence des réactions liées à la perfusion était similaire, indépendamment du génotype ApoE ε4.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

L’expérience clinique du surdosage avec le lécanémab est limitée.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Psychoanaleptiques, autres médicaments anti‑démence, Code ATC : N06DX04

Mécanisme d’action

Le lécanémab est un anticorps monoclonal de type IgG1 conçu pour cibler les formes agrégées solubles et insolubles de bêta-amyloïde, réduisant ainsi les plaques bêta-amyloïdes.

Effets pharmacodynamiques

Effet du lécanémab sur la pathologie bêta-amyloïde

Le lécanémab a permis de réduire au cours du temps les plaques bêta-amyloïdes par rapport au placebo. L’effet du lécanémab sur la charge bêta-amyloïde dans le cerveau a été évalué par interprétation visuelle d’imagerie TEP et quantifié à l’aide du rapport de valeurs de fixation normalisée SUVR (Standard Uptake Value Ratio) et de l’échelle Centiloïde. Dans l’étude 301, la variation moyenne de la charge bêta-amyloïde depuis l’inclusion a été statistiquement significative pour le lécanémab (10 mg/kg toutes les 2 semaines) par rapport au placebo à la semaine 79, dans la population sur laquelle porte l’indication (-59,437).

Relations exposition-réponse

L’analyse de la relation exposition-réponse a montré que le SUVR de la TEP amyloïde observé diminuait avec l’augmentation de l’exposition au lécanémab. L’analyse PK/PD a mis en évidence une corrélation entre l’augmentation de l’exposition au lécanémab et les éléments suivants : les variations du taux d’Aβ1-42 dans le LCS, du rapport Aβ42/40 dans le plasma et du taux de p-tau181 dans le plasma.

Immunogénicité

Au cours de la période de traitement de 18 mois de l’étude 301, 3,4 % (30/883) des patients traités par le lécanémab à 10 mg/kg toutes les deux semaines ont développé des anticorps anti-lécanémab apparus sous traitement, et 1,9 % (17/885) des patients ont développé des anticorps neutralisants. Le développement d’anticorps anti-médicament n’a eu aucun impact sur la pharmacocinétique, la pharmacodynamique, l’efficacité ou la sécurité du lécanémab.

Efficacité et sécurité cliniques

L’efficacité du lécanémab a été évaluée dans un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo et mené en groupes parallèles (étude 301). Cet essai a été mené auprès de patients atteints de la maladie d’Alzheimer débutante (patients présentant une pathologie amyloïde confirmée et souffrant d’un trouble cognitif léger [62 % des patients] ou de démence au stade léger [38 % des patients]).

La pathologie bêta-amyloïde a été confirmée par interprétation visuelle à l’aide de radiotraceurs TEP pour le peptide Aβ approuvés pour cette utilisation, et par une analyse du LCS basée sur le rapport tau total (t-tau)/Aβ42, avec un seuil validé > 0,54 (test : Lumipulse® G P-Amyloid 1-42).

Les patients inclus devaient répondre aux critères suivants :

• Un score global sur l’échelle de démence clinique (CDR, Clinical Dementia Rating) de 0,5 ou

  1,0, accompagné d’un score Memory Box de 0,5 ou plus

• Les critères cliniques principaux définis par le National Institute on Aging (NIA) et l’Alzheimer’s Association (AA) pour un trouble cognitif léger ou une démence au stade léger dus à la maladie d’Alzheimer
• Un score au Mini-Mental State Examination (MMSE) ≥ 22 et ≤ 30
• Un déclin objectivé de la mémoire épisodique, caractérisé par un écart type au moins inférieur à la moyenne ajustée selon l’âge au sous-test de mémoire logique II de l’échelle de mémoire de Wechsler IV (WMSIV LMII; Wechsler Memory Scale IV Logical Memory II)

Les patients étaient exclus s’ils présentaient des antécédents d’accident ischémique transitoire (AIT), d’AVC ou de convulsions au cours des 12 mois précédant la sélection, une contusion cérébrale, des lésions infectieuses, des infarctus lacunaires multiples, des AVC affectant un territoire vasculaire majeur, une atteinte sévère des petits vaisseaux ou de la substance blanche, des troubles de la coagulation mal contrôlés, des troubles immunologiques qui n’ont pas été correctement contrôlés (par exemple, vascularite active) ou nécessitant un traitement par immunoglobulines, anticorps monoclonaux systémiques, immunosuppresseurs systémiques ou plasmaphérèse.

La sécurité et l’efficacité du traitement n’ont pas été établies chez les patients atteints d’une démence au stade modéré due à la maladie d’Alzheimer, d’une forme atypique de la maladie d’Alzheimer (sans atteinte mnésique prédominante), de la maladie d’Alzheimer à transmission autosomique dominante ou chez les adultes atteints de syndrome de Down (trisomie 21).

Dans l’étude 301, 1 795 patients ont été randomisés pour recevoir soit 10 mg/kg de lécanémab toutes les 2 semaines, soit un placebo pendant 18 mois. Parmi eux, 1 521 faisaient partie de la population sur laquelle porte l’indication. Sur l’ensemble des patients randomisés, 31 % étaient non porteurs, 53 % étaient hétérozygotes et 16 % étaient homozygotes. À l’inclusion, l’âge médian des participants randomisés était de 72 ans (intervalle : 50 à 90 ans). Parmi ces patients, 52 % étaient des femmes, 77 % étaient caucasiens, 17 % asiatiques et 3 % noirs. Les comorbidités comprenaient l’hyperlipidémie (60 %), l’hypertension (55 %), l’obésité (17 %), la cardiopathie ischémique (16 %) et le diabète (15 %).

La randomisation était stratifiée en fonction du sous-groupe clinique, de l’utilisation de traitements symptomatiques concomitants pour la maladie d’Alzheimer à l’inclusion, du statut de porteur de l’allèle ε4 du gène ApoE et de la région géographique.

Résultats de l’étude 301

Le critère principal d’efficacité était la variation du score mesuré sur l’échelle CDR-SB après 18 mois par rapport à l’inclusion. Les principaux critères d’évaluation secondaires incluaient les variations après 18 mois par rapport aux valeurs à l’inclusion, concernant les mesures suivantes : la TEP amyloïde en utilisant l’échelle Centiloïde, l’ADAS-Cog14, le score composite de la maladie d’Alzheimer ADCOMS (Alzheimer’s Disease Composite Score) et l’échelle des activités de la vie quotidienne pour les troubles cognitifs légers - étude coopérative de la maladie d’Alzheimer - (ADCS MCI-ADL, Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living Scale for Mild Cognitive Impairment).

Pour l’ensemble de la population étudiée, la différence des variations du score CDR-SB entre le lécanémab et le placebo par rapport à l’inclusion était de -0,401 (IC à 95 % : -0,622, -0,180). L’effet était similaire dans la population globale et dans la population restreinte sur laquelle porte l’indication. Les résultats importants de l’étude concernant la population sur laquelle porte l’indication sont présentés dans le tableau 3 ci-dessous-.

Tableau 3 : Résultats sur la CDR-SB, l’ADAS-Cog14 et l’ADCS MCI-ADL dans l’étude 301

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le lécanémab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l’indication de maladie d’Alzheimer débutante (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique (PK) du lécanémab a été définie à l’aide d’une analyse PK de population, basée sur des données de concentration recueillies auprès de 1 619 patients atteints de la maladie d’Alzheimer débutante ayant reçu le lécanémab en dose unique ou en doses multiples. Les concentrations du lécanémab à l’état d’équilibre ont été atteintes après 6 semaines de traitement à une dose de 10 mg/kg toutes les 2 semaines, avec une accumulation systémique multipliée par 1,4 environ. La concentration maximale (C_max) du lécanémab et l’aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique du lécanémab en fonction du temps ont augmenté de manière proportionnelle à la dose dans un intervalle allant de 0,3 à 15 mg/kg après une dose unique.

Absorption

Sans objet.

Distribution

La valeur moyenne (IC à 95 %) du volume de distribution à l’état d’équilibre est de 5,52 (5,14 – 5,93) L.

Biotransformation

Le lécanémab est un anticorps monoclonal ciblant les formes solubles et insolubles agrégées de la bêta-amyloïde et n’interagissant pas avec les voies modulées par les cytokines.

Élimination

Le lécanémab est dégradé par des enzymes protéolytiques, de la même manière que les IgG endogènes. La clairance du lécanémab est de 0,370 L/jour (IC à 95 % : 0,353 – 0,384 L/jour). La demi-vie terminale est comprise entre 5 et 7 jours.

Linéarité/non-linéarité

Le lécanémab présente une pharmacocinétique linéaire.

Insuffisance hépatique ou rénale

Le lécanémab est éliminé via les voies normales de dégradation des immunoglobulines et la clairance systémique ne devrait pas être affectée par une insuffisance hépatique ou rénale. Les biomarqueurs de la fonction hépatique (ALAT, ASAT, PAL, bilirubine totale) et la clairance de la créatinine n’ont pas influencé les paramètres PK du lécanémab.

5.3 Données de sécurité préclinique

Carcinogenèse

Aucune étude de carcinogénicité n’a été réalisée.

Mutagenèse

Aucune étude de génotoxicité n’a été réalisée.

Toxicité pour le développement et la reproduction

Aucune étude n’a été menée sur l’animal pour évaluer les effets du lécanémab sur la fertilité masculine ou féminine, ni sur les fonctions de développement et de reproduction. Lors d’une étude de 39 semaines évaluant la toxicité du produit administré par voie intraveineuse chez des singes recevant chaque semaine du lécanémab à des doses allant jusqu’à 100 mg/kg (équivalant à une exposition plasmatique 27 fois supérieure à celle observée chez l’homme à la dose recommandée), aucun effet indésirable n’a été observé sur les organes reproducteurs mâles ou femelles. La pertinence de ces données pour l’homme demeure limitée, car les agrégats bêta-amyloïde ne sont pas présents chez les singes sains.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Histidine (pour l’ajustement du pH)

Chlorhydrate d’histidine monohydraté (pour l’ajustement du pH)

Chlorhydrate d’arginine

Polysorbate 80 (E 433)

Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

Flacon non ouvert : 42 mois.

Après préparation de la solution pour perfusion.

La stabilité physicochimique du produit en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement, sauf si la méthode de dilution exclut les risques d’une contamination microbienne. Si le produit n’est pas utilisé immédiatement, la responsabilité des durées de conservation du produit en cours d’utilisation et des conditions de conservation avant utilisation incombe à l’utilisateur.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

Ne pas congeler ou agiter les flacons.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

2 mL de solution à diluer contenant 200 mg de lécanémab dans un flacon de 6 mL (verre transparent de type I), muni d’un bouchon (en chlorobutyle), d’un opercule (en aluminium) et d’un capuchon amovible gris foncé. Conditionnement d’une unité.

5 mL de solution à diluer contenant 500 mg de lécanémab dans un flacon de 6 mL (verre transparent de type I), muni d’un bouchon (en chlorobutyle), d’un opercule (en aluminium) et d’un capuchon amovible blanc. Conditionnement d’une unité.

Chaque boîte contient un flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Les médicaments administrés par voie parentérale doivent être inspectés visuellement pour détecter la présence de particules ou une décoloration avant administration. Si l’un de ces signes est constaté, le médicament doit être jeté.

Préparation de la solution pour perfusion

La dose, le volume total de solution de lécanémab requis, ainsi que le nombre de flacons nécessaires doivent être calculés en fonction du poids corporel réel du patient. Chaque flacon contient une concentration de 100 mg/mL de lécanémab.

Prélever dans le(s) flacon(s) le volume approprié de lécanémab et l’ajouter à 250 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 %.

Retourner doucement la poche de perfusion contenant la solution diluée de lécanémab pour garantir un mélange homogène. Ne pas secouer.

Il a été confirmé que les poches de perfusion en polypropylène, en chlorure de polyvinyle, en polyoléfine/polyamide coextrudé ou en copolymère d’éthylène/propylène sont compatibles avec l’administration du lécanémab.

Il est recommandé d’utiliser immédiatement la solution après dilution.

Administration de la solution pour perfusion

Avant la perfusion, laisser la solution diluée de lécanémab revenir à température ambiante.

Administrer la totalité du volume de lécanémab par voie intraveineuse sur une durée d’environ une heure, en utilisant une ligne intraveineuse équipée d’un filtre terminal de 0,2 micron à faible liaison protéique (les filtres compatibles incluent ceux en polytétrafluoroéthylène, polyéthersulfone, polycarbonate, polyfluorure de vinylidène, polypropylène, polyuréthane et polysulfone). Rincer la ligne de perfusion pour garantir que tout le lécanémab a été administré.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Eisai GmbH

Edmund-Rumpler-Straße 3

60549 Frankfurt am Main

Allemagne

email : medinfo_de@eisai.net

8. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/24/1891/001

EU/1/24/1891/002

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 15 avril 2025

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

MM/AAAA

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.