Axura – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Axura 10 mg comprimés pelliculés

Axura 5 mg+10 mg+15 mg+20 mg comprimés pelliculés

Axura 20 mg comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Axura 10 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg de chlorhydrate de mémantine équivalent à 8,31 mg de mémantine base.

Axura 5 mg+10 mg+15 mg+20 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 5 mg de chlorhydrate de mémantine équivalent à 4,15 mg de mémantine base.

Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg de chlorhydrate de mémantine équivalent à 8,31 mg de mémantine base.

Chaque comprimé pelliculé contient 15 mg de chlorhydrate de mémantine équivalent à 12,46 mg de mémantine base.

Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg de chlorhydrate de mémantine équivalent à 16,62 mg de mémantine base.

Axura 20 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg de chlorhydrate de mémantine équivalent à 16,62 mg de mémantine base.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimés pelliculés.

Axura 10 mg comprimés pelliculés

Comprimés pelliculés jaune pâle à jaunes, de forme ovale portant sur une face l'inscription imprimée « M » des deux côtés droit et gauche de la ligne de sécabilité, et les inscriptions imprimées « 1 » et « 0 » à gauche et à droite de la ligne de sécabilité sur l’autre face. (longueur du comprimé : environ 11,0 mm, largeur du comprimé : environ 5,0 mm).

Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

Axura 5 mg+10 mg+15 mg+20 mg comprimés pelliculés

Les comprimés pelliculés à 5 mg sont blancs à blanc cassé, de forme ovale portant les inscriptions gravées « 5 » sur une face et « MEM » sur l’autre face (longueur du comprimé : environ 8,0 mm, largeur du comprimé : environ 4,0 mm).

Les comprimés pelliculés à 10 mg sont jaune pâle à jaunes, de forme ovale, portant sur une face l’inscription imprimée « M » des deux côtés droit et gauche de la ligne de sécabilité, et les inscriptions imprimées « 1 » et « 0 » à gauche et à droite de la ligne de sécabilité sur l’autre face (longueur du comprimé : environ 11,0 mm, largeur du comprimé : environ 5,0 mm). Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

Les comprimés pelliculés à 15 mg sont de couleur orange, de forme ovale, portant les inscriptions gravées « 15 » sur une face et « MEM » sur l’autre face (longueur du comprimé : environ 12,0 mm, largeur du comprimé : environ 6,3 mm).

Les comprimés pelliculés à 20 mg sont de couleur rose, de forme ovale, portant les inscriptions gravées « 20 » sur une face et « MEM » sur l’autre face (longueur du comprimé : environ 13,0 mm, largeur du comprimé : environ 7 mm).

Axura 20 mg comprimés pelliculés

Comprimés pelliculés de couleur rose, de forme ovale, portant les inscriptions gravées « 20 » sur une face et « MEM » sur l’autre face (longueur du comprimé : environ 13,0 mm, largeur du comprimé : environ 7 mm).

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement des patients atteints d’une forme modérée à sévère de la maladie d’Alzheimer.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié et supervisé par un médecin entraîné au diagnostic et au traitement de la maladie d’Alzheimer au stade démentiel.

Posologie

Le traitement ne doit commencer qu’avec l’assurance de la disponibilité d’un auxiliaire de soins qui surveillera régulièrement la prise du médicament par le patient. Le diagnostic doit être établi selon les critères en vigueur. La tolérance et la posologie de la mémantine doivent être réévaluées à intervalles réguliers, de préférence dans les 3 mois suivant le début du traitement. Ensuite, le bénéfice clinique de la mémantine et sa tolérance doivent être réévalués à intervalles réguliers selon les critères cliniques en vigueur. Le traitement d'entretien peut être poursuivi aussi longtemps que le bénéfice thérapeutique est favorable et que le patient tolère le traitement par la mémantine. L'arrêt du traitement par la mémantine doit être envisagé lorsqu'il devient évident qu’il n'y a plus de bénéfice thérapeutique ou si le patient ne tolère pas le traitement.

Axura 10 mg comprimés pelliculés

Adultes

Posologie de titration

La dose journalière maximale est de 20 mg. Pour réduire le risque d’effets indésirables, la dose d’entretien est atteinte par une progression posologique de 5 mg par semaine au cours des trois premières semaines en procédant comme suit :

Semaine 1 (Jour 1 à 7):

Le patient doit prendre un demi comprimé (5 mg) pelliculé à 10 mg par jour pendant 7 jours.

Semaine 2 (Jour 8 à 14):

Le patient doit prendre un comprimé (10 mg) pelliculé à 10 mg par jour pendant 7 jours.

Semaine 3 (Jour 15 à 21):

Le patient doit prendre un et demi comprimé (15 mg) pelliculé à 10 mg par jour pendant 7 jours.

Semaine 4 et au-delà:

Le patient doit prendre deux comprimés (20 mg) pelliculés à 10 mg par jour.

Posologie d’entretien

La dose d’entretien recommandée est de 20 mg par jour.

Personnes âgées

Sur la base des études cliniques, la dose recommandée pour les patients de plus de 65 ans est de 20 mg par jour (deux comprimés à 10 mg une fois par jour), comme décrit ci-dessus.

Axura 5 mg+10 mg+15 mg+20 mg comprimés pelliculés

Adultes

Posologie de titration

La dose initiale recommandée est de 5 mg par jour, cette dose est augmentée par palier au cours des 4 premières semaines de traitement pour atteindre la dose d’entretien recommandée, comme suit:

Semaine 1 (Jour 1 à 7) :

Le patient doit prendre un comprimé pelliculé à 5 mg par jour (blanc à blanc-cassé, de forme ovale) pendant 7 jours.

Semaine 2 (Jour 8 à 14) :

Le patient doit prendre un comprimé pelliculé à 10 mg par jour (jaune pâle à jaune, de forme ovale) pendant 7 jours.

Semaine 3 (Jour 15 à 21) :

Le patient doit prendre un comprimé pelliculé à 15 mg par jour (orange, de forme ovale) pendant 7 jours.

Semaine 4 (Jour 22 à 28) :

Le patient doit prendre un comprimé pelliculé à 20 mg par jour (rose, de forme ovale) pendant 7 jours.

Posologie d’entretien

La dose d’entretien recommandée est de 20 mg par jour.

Personnes âgées

Sur la base des études cliniques, la dose recommandée pour les patients de plus de 65 ans est de 20 mg par jour (20 mg une fois par jour), comme décrit ci-dessus.

Axura 20 mg comprimés pelliculés

Adultes

Posologie de titration

La dose journalière maximale est de 20 mg. Pour réduire le risque d’effets indésirables, la dose d’entretien est atteinte par une progression posologique de 5 mg par semaine au cours des trois premières semaines en procédant comme suit. Pour une titration croissante, d’autres dosages sont disponibles.

Semaine 1 (Jour 1 à 7) :

Le patient doit prendre un comprimé pelliculé à 5 mg par jour pendant 7 jours.

Semaine 2 (Jour 8 à 14) :

Le patient doit prendre un comprimé pelliculé à 10 mg par jour pendant 7 jours.

Semaine 3 (Jour 15 à 21) :

Le patient doit prendre un comprimé pelliculé à 15 mg par jour pendant 7 jours.

Semaine 4 et au-delà :

Le patient doit prendre un comprimé pelliculé à 20 mg par jour.

Posologie d’entretien

La dose d’entretien recommandée est de 20 mg par jour.

Personnes âgées

Sur la base des études cliniques, la dose recommandée pour les patients de plus de 65 ans est de 20 mg par jour (deux comprimés une fois par jour), comme décrit ci-dessus.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 50 et 80 ml/min), aucune adaptation posologique n’est requise. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 ml/min), la dose quotidienne doit être de 10 mg. Si la tolérance est bonne après au moins 7 jours de traitement, la dose pourra être augmentée jusqu’à 20 mg par jour en suivant le schéma de progression posologique habituel. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine comprise entre 5 et 29 ml/min), la dose quotidienne doit être de 10 mg par jour.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et Child-Pugh B), aucune adaptation posologique n’est nécessaire. Aucune donnée concernant l’utilisation de la mémantine chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’est disponible. L’utilisation d’Axura chez des patients atteints d’insuffisance hépatique sévère n’est pas recommandée.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’Axura chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Axura doit être administré une fois par jour et doit être pris à la même heure tous les jours. Les comprimés pelliculés peuvent être pris pendant ou en dehors des repas.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

La prudence est recommandée chez les patients épileptiques, ayant des antécédents de convulsions ou chez les patients présentant des facteurs de risque d'épilepsie.

L’association aux antagonistes de l’acide N-méthyl-D aspartique (NMDA) tels que l’amantadine, la kétamine ou le dextrométhorphane doit être évitée. Ces composés agissent au niveau des mêmes récepteurs que la mémantine et, par conséquent, les effets indésirables (essentiellement liés au système nerveux central (SNC)) peuvent être plus fréquents ou plus prononcés (voir également rubrique 4.5).

Certains facteurs susceptibles d’augmenter le pH de l’urine (voir « Élimination », rubrique 5.2) peuvent exiger une surveillance étroite du patient. Ces facteurs incluent des modifications radicales du régime alimentaire, par exemple le passage d’un régime carné à un régime végétarien ou l’ingestion massive de tampons gastriques alcalinisants. Le pH de l’urine peut également être élevé lors d’états d’acidose tubulaire rénale (ATR) ou d’infections urinaires sévères à Proteus.

Dans la majorité des essais cliniques, les patients avec infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque congestive non compensée (NYHA III-IV) ou hypertension artérielle non contrôlée étaient exclus. Par conséquent, les données disponibles sont limitées et les patients présentant ces pathologies doivent être étroitement surveillés.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé. Il est par conséquent pratiquement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Étant donné les effets pharmacologiques et le mode d’action de la mémantine, les interactions suivantes sont possibles :

• Le mode d’action suggère que les effets de la L-dopa, des agonistes dopaminergiques et des anticholinergiques peuvent être augmentés par un traitement associé avec des antagonistes NMDA tels que la mémantine. Les effets des barbituriques et des neuroleptiques peuvent être diminués. L’association de mémantine aux agents antispastiques, dantrolène ou baclofène, peut modifier leurs effets et un ajustement posologique peut s’avérer nécessaire.
• L’association de mémantine et d’amantadine doit être évitée en raison du risque de psychose pharmacotoxique. Les deux composés sont des antagonistes NMDA chimiquement proches. C’est peut-être également le cas de la kétamine et du dextrométhorphane (voir également rubrique 4.4). Il existe un cas publié concernant aussi un risque possible de l’association mémantine et phénytoïne.
• D’autres substances actives telles que cimétidine, ranitidine, procaïnamide, quinidine, quinine et nicotine qui utilisent le même système de transport cationique rénal que l’amantadine risquent également une interaction avec la mémantine aboutissant à une augmentation possible des taux plasmatiques.
• Il existe un risque de réduction des taux sériques d'hydrochlorothiazide (HCT) lorsque la mémantine est administrée avec l'HCT ou toute association en contenant.
• Lors du suivi de pharmacovigilance après commercialisation, des cas isolés d’augmentation du rapport normalisé international (RNI) ont été rapportés chez des patients traités de façon concomitante avec la warfarine. Bien qu’aucun lien de causalité n’ait été établi, une surveillance étroite du temps de prothrombine ou du RNI est recommandée chez les patients traités de façon concomitante avec des anticoagulants oraux.

Dans des études de pharmacocinétique à dose unique chez des volontaires sains jeunes, aucune interaction médicamenteuse significative n’a été observée entre la mémantine et l’association glibenclamide/metformine ou le donépézil.

Dans une étude clinique chez des volontaires sains jeunes, aucun effet significatif de la mémantine sur la pharmacocinétique de la galantamine n’a été observé.

In vitro la mémantine n’a pas inhibé CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, la flavine monooxygénase, l’hydrolase époxyde ou la sulfatation.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Pour la mémantine, aucune donnée clinique sur les grossesses exposées n’est disponible. Les études chez l’animal indiquent un potentiel de réduction du développement intra-utérin à des niveaux d’exposition identiques ou légèrement supérieurs à l’exposition humaine (voir rubrique 5.3). Le risque demeure inconnu pour l’être humain. La mémantine ne doit pas être utilisée durant la grossesse, sauf cas de nécessité absolue.

Allaitement

On ne sait pas si la mémantine est excrétée dans le lait maternel humain mais, étant donné la lipophilie de la substance, le passage est probable. Il est déconseillé aux femmes prenant de la mémantine d’allaiter.

Fertilité

Aucun impact de la mémantine sur la fertilité n'a été observé dans les études l’animal féminine et masculine.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La maladie d’Alzheimer modérée à sévère a généralement un impact important sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. De plus, Axura ayant une influence mineure à modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, les patients ambulatoires doivent être avertis de prendre des précautions particulières.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Au cours des essais cliniques sur la démence légère à sévère ayant inclus 1784 patients traités par Axura et 1595 patients sous placebo, la fréquence globale des effets indésirables pour Axura ne différait pas de celle du placebo ; les effets indésirables étaient en général d’intensité légère à modérée. Les effets indésirables les plus fréquents avec une incidence supérieure dans le groupe Axura par rapport au groupe placebo ont été : sensations vertigineuses (6,3 % vs 5,6 %, respectivement), céphalée (5,2 % vs 3,9 %), constipation (4,6 % vs 2,6 %), somnolence (3,4 % vs 2,2 %) et hypertension (4,1 % vs 2,8 %).

Les effets indésirables présentés dans le tableau ci-dessous ont été recueillis au cours des essais cliniques avec Axura et depuis sa commercialisation. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Liste tabulaire des effets indésirables

Les effets indésirables sont classés par système-organe en appliquant les conventions suivantes : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

CLASSE DE SYSTEME D'ORGANE FREQUENCE EFFETS INDESIRABLES Infections et infestations Peu fréquent Infections fongiques Affections du système immunitaire Fréquent Hypersensibilité au médicament

Affections psychiatriques Fréquent Somnolence

Peu fréquent Confusion Peu fréquent Hallucinations¹ Fréquence indéterminée Réactions psychotiques² Affections du système nerveux Fréquent Sensations vertigineuses

Fréquent troubles de l’équilibre Peu fréquent Troubles de la marche Très rare Convulsions Affections cardiaques Peu fréquent Insuffisance cardiaque Affections vasculaires Fréquent Hypertension

Peu fréquent Thrombose veineuse / thromboembolisme Affections respiratoires, thoraciques et

médiastinales

Fréquent Dyspnée

Affections gastro-intestinales Fréquent Constipation

Peu fréquent Vomissements Fréquence indéterminée Pancréatite² Affections hépatobiliaires Fréquent Elévation des tests de fonction hépatique

Fréquence indéterminée Hépatite

Troubles généraux et anomalies au site Fréquent Céphalée CLASSE DE SYSTEME D'ORGANE FREQUENCE EFFETS INDESIRABLES d’administration Peu fréquent Fatigue ¹ Les hallucinations ont été observées principalement chez les patients au stade sévère de la maladie d’Alzheimer.

² Cas isolés rapportés au cours du suivi de pharmacovigilance.

La maladie d’Alzheimer a été associée à des cas de dépression, d’idées suicidaires et de suicide. Lors du suivi de pharmacovigilance après commercialisation, ces évènements ont été rapportés chez des patients traités par Axura.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Les données concernant le surdosage au cours des essais cliniques et du suivi de pharmacovigilance après commercialisation sont limitées.

Symptômes

Des surdosages relativement importants (200 mg et 105 mg/jour pendant 3 jours, respectivement) ont été associés soit aux seuls symptômes de fatigue, faiblesse et / ou diarrhée, soit à l’absence de symptômes. Dans les cas de surdosages inférieurs à 140 mg ou dont la dose est inconnue, les patients ont présenté des troubles du système nerveux central (confusion, sensation ébrieuse, somnolence, vertige, agitation, agressivité, hallucination et troubles de la marche) et/ou des troubles gastro-intestinaux (vomissement et diarrhée).

Dans le cas le plus extrême de surdosage, le patient a survécu à la prise orale totale de 2000 mg de mémantine et présenté des troubles du système nerveux central (10 jours de coma suivis d’une diplopie et d’une agitation). Le patient a reçu un traitement symptomatique et des plasmaphérèses. Le patient a guéri sans séquelles permanentes.

Dans un autre cas de surdosage important, le patient a également survécu et guéri. Le patient avait reçu 400 mg de mémantine par voie orale. Le patient a présenté des troubles du système nerveux central tels qu’hyperactivité motrice, psychose, hallucinations visuelles, état proconvulsif, somnolence, stupeur et perte de connaissance.

Traitement

En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique. Aucun antidote spécifique en cas d’intoxication ou de surdosage n’est disponible. Des moyens de prise en charge habituels pour éliminer la substance active tels que lavage gastrique, charbon activé (interruption d’un potentiel cycle entéro-hépatique), acidification des urines, diurèse forcée doivent être utilisés en fonction des besoins.

En cas de signes et de symptômes d’hyperstimulation générale du système nerveux central (SNC), un traitement symptomatique sous étroite surveillance doit être envisagé.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments anti-démence, code ATC : N06DX01.

Il apparaît de plus en plus clairement que le dysfonctionnement de la neurotransmission glutamatergique, en particulier au niveau des récepteurs NMDA, contribue à la fois à l’expression des symptômes et à la progression de la maladie dans la démence neurodégénérative.

La mémantine est un antagoniste voltage-dépendant non compétitif des récepteurs NMDA d’affinité modérée. Elle module les effets de taux élevés pathologiques de glutamate qui pourraient aboutir à un dysfonctionnement neuronal.

Etudes cliniques

Une étude pivot en monothérapie dans une population de patients atteints de la maladie d’Alzheimer au stade modéré à sévère (score total du mini- mental test (mini mental state examination, MMSE) de 3 à 14 au début de l’étude) a inclus un total de 252 patients ambulatoires. L’étude a montré le bénéfice du traitement par la mémantine par rapport au placebo à 6 mois (analyse des cas observés par l’impression du clinicien fondée sur des entrevues sur le changement et les commentaires de l’aidant (clinician´s interview based impression of change) (CIBIC-plus) p=0,025 ; étude coopérative de la maladie d’Alzheimer (Alzheimer´s disease assessment scale) - activités de la vie quotidienne (activities of daily living) (ADCS-ADLsev ): p=0,003 ; échelle d’évaluation de la cognition dans le cas de démence sévère (severe impairment battery) (SIB) : p=0,002).

Une étude pivot en monothérapie pour le traitement de la maladie d’Alzheimer au stade léger à modéré (score total MMSE de 10 à 22 au début de l’étude) a inclus un total de 403 patients. Les patients traités par la mémantine ont présenté, de façon statistiquement significative, un effet supérieur à celui observé chez les patients sous placebo sur les critères primaires : échelle d’évaluation de la maladie d’Alzheimer (Alzheimer´s disease assessment scale) (ADAS-cog) (p=0,003) et CIBIC-plus (p=0,004) à la semaine 24 dernière observation rapportée (last observation carried forward) (LOCF). Dans une autre étude en monothérapie de la maladie d’Alzheimer au stade léger à modéré, un total de 470 patients (score total MMSE de 11 à 23 au début de l’étude) ont été randomisés. L’analyse primaire définie de façon prospective n’a pas permis de conclure à une différence statistiquement significative sur le critère primaire d’efficacité à la semaine 24.

Une méta-analyse des patients atteints de la maladie d’Alzheimer à un stade modéré à sévère (score total MMSE < 20) issue de 6 études de phase III versus placebo sur une durée de 6 mois (incluant les études en monothérapie et les études chez des patients traités par inhibiteurs de l’acétylcholinestérase à posologie stable) a montré un effet statistiquement significatif en faveur du traitement par la mémantine dans les domaines cognitif, global et fonctionnel. Chez les patients pour lesquels une aggravation concomitante sur les trois domaines était identifiée, les résultats ont montré un effet statistiquement significatif de la mémantine sur la prévention de l’aggravation, puisque deux fois plus de patients sous placebo ont montré une aggravation dans les trois domaines par rapport à ceux traités par la mémantine (21 % vs 11 %, p<0,0001).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La mémantine présente une biodisponibilité absolue d’environ 100 %. Le T_max se situe entre 3 et 8 heures. Rien n’indique que la prise de nourriture influe sur l’absorption de mémantine.

Distribution

Des doses quotidiennes de 20 mg aboutissent à des concentrations plasmatiques de mémantine à l’état d’équilibre comprises entre 70 et 150 ng/ml (0,5 à 1 µmol) avec d’importantes variations interindividuelles. Avec des doses quotidiennes de 5 à 30 mg, on a calculé un rapport moyen de 0,52 entre le liquide céphalo-rachidien (LCR) et le sérum. Le volume de distribution se situe autour de 10 l/kg. Environ 45 % de la mémantine est liée aux protéines plasmatiques.

Biotransformation

Chez l’homme, environ 80 % de la dose circulante est présente sous forme inchangée. Les principaux métabolites chez l’homme sont le N-3,5-diméthyl-gludantan, le mélange isomère de 4- et 6-hydroxy-mémantine, et le 1-nitroso-3,5-diméthyl-adamantane. Aucun de ces métabolites ne présente d’activité antagoniste NMDA. Aucun métabolisme catalysé par le cytochrome P 450 n’a été détecté in vitro.

Dans une étude avec administration par voie orale de ¹⁴C-mémantine, 84 % de la dose en moyenne a été retrouvée dans les 20 jours, dont plus de 99 % par excrétion rénale.

Élimination

La mémantine est éliminée de manière monoexponentielle avec un t_½ terminal de 60 à 100 heures. Chez les volontaires présentant une fonction rénale normale, la clairance totale (Cl_tot) s’élève à 170 ml/min/1,73 m² et une partie de la clairance rénale totale se fait par sécrétion tubulaire.

La clairance rénale fait également intervenir une réabsorption tubulaire, probablement par l’intermédiaire des protéines assurant le transport des cations. Le taux d’élimination rénale de la mémantine dans des urines alcalines peut être réduit par un facteur de 7 à 9 (voir rubrique 4.4). L’alcalinisation de l’urine peut résulter de modifications radicales du régime alimentaire, par exemple du passage d’un régime carné à un régime végétarien, ou de l’ingestion massive de tampons gastriques alcalinisants.

Linéarité

Les études chez des volontaires ont montré une pharmacocinétique linéaire dans l’intervalle de doses allant de 10 à 40 mg.

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique

Avec une dose de mémantine de 20 mg par jour, les taux dans le LCR correspondent à la valeur k_i (k_i = constante d’inhibition) de la mémantine, soit 0,5 µmol dans le cortex frontal humain.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les études à court terme chez le rat ont montré que la mémantine, comme les autres antagonistes NMDA, induisait une vacuolisation neuronale et une nécrose (lésions d’Olney) uniquement à des doses aboutissant à de très fortes concentrations sériques. Une ataxie et d’autres signes précliniques ont précédé la vacuolisation et la nécrose. Étant donné que ces effets n’ont pas été observés dans des études à long terme, ni chez les rongeurs, ni chez les non-rongeurs, la pertinence clinique de ces observations est inconnue.

Des modifications oculaires ont été observées de manière inconstante lors d’études de toxicité à doses répétées chez les rongeurs et le chien, mais pas chez le singe. Les examens ophtalmologiques spécifiques réalisés durant les études cliniques de la mémantine n’ont révélé aucune modification oculaire.

Une phospholipidose dans les macrophages pulmonaires causée par l’accumulation de mémantine dans les lysosomes a été observée chez les rongeurs. Cet effet est connu pour d’autres substances actives dotées de propriétés amphiphiliques cationiques. Il existe peut-être un lien entre cette accumulation et la vacuolisation observée dans les poumons. Cet effet a été observé uniquement à de fortes doses chez les rongeurs. La pertinence clinique de ces observations est inconnue.

Aucune génotoxicité n’a été observée suite aux études standards de la mémantine. Aucun effet carcinogène n’a été observé lors d’études menées pendant la vie entière chez la souris et le rat. La mémantine ne s’est pas avérée tératogène chez le rat et le lapin, même à des doses materno-toxiques, et aucun effet indésirable de la mémantine sur la fertilité n’a été relevé. Chez le rat, un retard de croissance du fœtus a été constaté à des taux d’exposition identiques ou légèrement supérieurs à ceux observés chez l’homme.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Axura 10 mg comprimés pelliculés

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline

Croscarmellose sodique

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Pellicule du comprimé

Hypromellose

Macrogol 400

Dioxyde de titane (E 171)

Oxyde de fer jaune (E 172)

Axura 5 mg+10 mg+15 mg+20 mg comprimés pelliculés

Noyau des comprimés pelliculés à 5/10/15/20 mg Cellulose microcristalline

Croscarmellose de sodium

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Pellicule des comprimés à 5/10/15/20 mg Hypromellose

Macrogol 400

Dioxyde de titane (E 171)

Excipient supplémentaire pour les comprimés pelliculés à 10 mg : Oxyde de fer jaune (E 172)

Excipient supplémentaire pour les comprimés pelliculés à 15 mg et 20 mg : Oxyde de fer jaune et rouge (E 172)

Axura 20 mg comprimés pelliculés

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline

Croscarmellose de sodium

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Pellicule du comprimé

Hypromellose

Macrogol 400

Dioxyde de titane (E 171)

Oxyde de fer jaune et rouge (E 172)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

4 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Axura 10 mg comprimés pelliculés

Plaquettes thermoformées (Alu/PP) contenant chacune 7, 10, 14 ou 20 comprimés. Présentation sous forme de 14, 28, 30, 42, 50, 56, 98, 100, 112 et multipacks contenant chacune 840 (20 x 42), 980 (10 x 98) ou 1000 (20 x 50) comprimés pelliculés.

Axura 5 mg+10 mg+15 mg+20 mg comprimés pelliculés

Plaquettes thermoformées PVDC/PE/PVC/Al contenant 28 comprimés ou plaquettes thermoformées PP/Al contenant 7 comprimés pelliculés à 5 mg, 7 comprimés pelliculés à 10 mg, 7 comprimés pelliculés à 15 mg et 7 comprimés pelliculés à 20 mg.

Axura 20 mg comprimés pelliculés

Plaquettes thermoformées contenant 14 comprimés pelliculés par plaquette PVDC/PE/PVC/Al ou PP/Al. Présentation sous forme de 14, 28, 42, 56, 98 ou multipacks contenant 840 (20 x 42) comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Merz Pharmaceuticals GmbH

Eckenheimer Landstr. 100

D-60318 Frankfurt/Main

Allemagne

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Axura 10 mg comprimés pelliculés

EU/1/02/218/001

EU/1/02/218/002

EU/1/02/218/003

EU/1/02/218/007

EU/1/02/218/008

EU/1/02/218/009

EU/1/02/218/010

EU/1/02/218/012

EU/1/02/218/013

EU/1/02/218/014

EU/1/02/218/015

EU/1/02/218/030

Axura 5 mg+10 mg+15 mg+20 mg comprimés pelliculés EU/1/02/218/016

EU/1/02/218/023

Axura 20 mg comprimés pelliculés

EU/1/02/218/017

EU/1/02/218/018

EU/1/02/218/019

EU/1/02/218/020

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9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 17 mai 2002 Date du dernier renouvellement : 20 juin 2007

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

MM/AAAA

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence Européenne du Médicament (EMA) http://www.ema.europa.eu.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Axura 5 mg/pression solution buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 g de solution contient 10 mg de chlorhydrate de mémantine équivalent à 8,31 mg de mémantine base.

Chaque activation de la pompe (une pression) délivre 0,5 ml de solution contenant 5 mg de chlorhydrate de mémantine équivalant à 4,16 mg de mémantine base.

Excipients : chaque millilitre de solution contient 100 mg de sorbitol (E 420), voir rubrique 4.4.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution buvable.

La solution est transparente et incolore à légèrement jaunâtre.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement des patients atteints d’une forme modérée à sévère de la maladie d’Alzheimer.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié et supervisé par un médecin entraîné au diagnostic et au traitement de la maladie d’Alzheimer au stade démentiel.

Posologie

Le traitement ne doit commencer qu’avec l’assurance de la disponibilité d’un auxiliaire de soins qui surveillera régulièrement la prise du médicament par le patient. Le diagnostic doit être établi selon les critères en vigueur. La tolérance et la posologie de la mémantine doivent être réévaluées à intervalles réguliers, de préférence dans les 3 mois suivant le début du traitement. Ensuite, le bénéfice clinique de la mémantine et sa tolérance doivent être réévalués à intervalles réguliers selon les critères cliniques en vigueur. Le traitement d'entretien peut être poursuivi aussi longtemps que le bénéfice thérapeutique est favorable et que le patient tolère le traitement par la mémantine. L'arrêt du traitement par la mémantine doit être envisagé lorsqu'il devient évident qu’il n'y a plus de bénéfice thérapeutique ou si le patient ne tolère pas le traitement.

Adultes

Progression posologique

La dose maximale est de 20 mg une fois par jour. Pour réduire le risque d’effets indésirables, cette dose est atteinte par une progression posologique de 5 mg par semaine au cours des trois premières semaines, en procédant comme suit :

Semaine 1 (jours 1-7) :

Le patient doit prendre 0,5 ml de solution (soit 5 mg), équivalant à une pression par jour, pendant 7 jours.

Semaine 2 (jours 8-14) :

Le patient doit prendre 1 ml de solution (soit 10 mg), équivalant à deux pressions par jour, pendant 7 jours.

Semaine 3 (jours 15-21) :

Le patient doit prendre 1,5 ml de solution (soit 15 mg), équivalant à trois pressions par jour, pendant 7 jours.

À partir de la semaine 4 :

Le patient doit prendre 2 ml de solutions (soit 20 mg), équivalant à quatre pressions une fois par jour.

Dose d’entretien

La dose d’entretien recommandée est de 20 mg (2 ml de solution, équivalant à quatre poussées) par jour.

Personnes âgées

Sur la base des études cliniques, la dose recommandée pour les patients de plus de 65 ans est de 20 mg par jour (2 ml de solution, équivalant à quatre pressions), comme décrit ci-dessus.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 50 et 80 ml/min), aucune adaptation posologique n’est requise. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 ml/min), la dose quotidienne doit être de 10 mg (1 ml de solution, équivalant à deux pressions). Si la tolérance est bonne après au moins 7 jours de traitement, la dose pourra être augmentée jusqu’à 20 mg par jour en suivant le schéma de progression posologique habituel. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine comprise entre 5 et 29 ml/min), la dose quotidienne doit être de 10 mg (1 ml de solution, équivalant à deux pressions).

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et Child-Pugh B), aucune adaptation posologique n’est nécessaire. Aucune donnée concernant l’utilisation de la mémantine chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’est disponible. L’administration d`Axura n’est pas recommandée chez ce type de patients.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’Axura chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Axura doit être pris une fois par jour à la même heure chaque jour. La solution peut être prise pendant ou en dehors des repas. La solution ne doit pas être versée ou pompée directement à partir du flacon ou de la pompe mais elle doit être déposée dans une cuillère ou dans un verre d’eau en utilisant la pompe. Pour des instructions détaillées sur la préparation et la manipulation du produit voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

La prudence est recommandée chez les patients épileptiques, ayant des antécédents de convulsions ou chez les patients présentant des facteurs de risque d'épilepsie.

L’association à d’autres antagonistes NMDA (N-méthyl-D-aspartate) tels que l’amantadine, la kétamine ou le dextrométhorphane doit être évitée. Ces composés agissent au niveau des mêmes récepteurs que la mémantine et, par conséquent, les effets indésirables (essentiellement liés au système nerveux central SNC) peuvent être plus fréquents ou plus prononcés (voir rubrique 4.5).

Certains facteurs susceptibles d’augmenter le pH de l’urine (voir « Élimination », à la rubrique 5.2) peuvent exiger une surveillance étroite du patient. Ces facteurs incluent des modifications radicales du régime alimentaire, par exemple le passage d’un régime carné à un régime végétarien ou l’ingestion massive de tampons gastriques alcalinisants. Le pH de l’urine peut également être élevé lors d’états d’acidose tubulaire rénale (ATR) ou d’infection urinaire sévère à Proteus.

Dans la majorité des essais cliniques, les patients avec infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque congestive non compensée (NYHA III-IV) ou hypertension artérielle non contrôlée étaient exclus. Par conséquent, les données disponibles sont limitées et les patients présentant ces pathologies doivent être étroitement surveillés.

Excipients : la solution buvable contient du sorbitol. Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas prendre ce médicament.

De plus, ce médicament contient moins de 1 mmol (39 mg) de potassium par dose, c’est à dire qu’il est pratiquement sans potassium.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Étant donné les effets pharmacologiques et le mode d’action de la mémantine, les interactions suivantes sont possibles :

• Le mode d’action suggère que les effets de la L-dopa, des agonistes dopaminergiques et des anticholinergiques peuvent être augmentés par un traitement associé avec des antagonistes NMDA tels que la mémantine. Les effets des barbituriques et des neuroleptiques peuvent être diminués. L’association de mémantine aux agents antispastiques, dantrolène ou baclofène, peut modifier leurs effets et un ajustement posologique de ces produits peut s’avérer nécessaire.
• L’association de mémantine et d’amantadine doit être évitée en raison du risque de psychose pharmacotoxique. Les deux composés sont des antagonistes NMDA chimiquement proches. C’est peut-être également le cas de la kétamine et du dextrométhorphane (voir rubrique 4.4). Il existe un cas publié concernant aussi un risque possible d`interaction lié à l’association mémantine et phénytoïne.
• D’autres substances actives telles que la cimétidine, la ranitidine, la procaïnamide, la quinidine, la quinine et la nicotine qui utilisent le même système de transport cationique rénal que l’amantadine pourraient également interagir avec la mémantine une possible augmentation des taux plasmatiques.
• Il existe un risque de réduction des taux plasmatiques d'hydrochlorothiazide (HCT) lorsque la mémantine est administrée avec l'HCT ou toute association en contenant.
• Lors du suivi de pharmacovigilance après commercialisation, des cas isolés d’augmentation de l’INR (Rapport Normalisé International) ont été rapportés chez des patients traités de façon concomitante avec la warfarine. Bien qu’aucun lien de causalité n’ait été établi, une surveillance étroite du temps de prothrombine ou de l` INR est recommandée chez les patients traités de façon concomitante avec des anticoagulants oraux.

Dans des études de pharmacocinétique (PK) à dose unique chez des sujets sains jeunes, aucune interaction significative entre substances actives n’a été observée entre la mémantine et l’association glibenclamide/metformine ou le donépézil.

Dans une étude clinique chez des sujets sains jeunes, aucun effet significatif de la mémantine sur la pharmacocinétique de la galantamine n’a été observé.

In vitro la mémantine n’a pas inhibé les CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, la flavine monooxygénase, l`époxyde hydrolase ou la sulfatation.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Pour la mémantine, aucune donnée clinique sur les grossesses exposées n’est disponible. Les études chez l’animal indiquent un potentiel de réduction du développement intra-utérin à des niveaux d’exposition identiques ou légèrement supérieurs à l’exposition humaine (voir rubrique 5.3). Le risque demeure inconnu pour l’être humain. La mémantine ne doit pas être utilisée durant la grossesse, sauf cas de nécessité absolue.

Allaitement

Il n`a pas été établi si la mémantine est excrétée dans le lait maternel humain mais, étant donné la lipophilie de la substance, le passage est probable. Il est déconseillé aux femmes prenant de la mémantine d’allaiter.

Fertilité

Aucun impact de la mémantine sur la fertilité n'a été observé dans les études l’animal féminine et masculine.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Une maladie d’Alzheimer modérée à sévère a généralement un impact important sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. De plus, Axura exerce une influence mineure à modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, les patients ambulatoires doivent donc être avertis de prendre des précautions particulières.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Au cours des essais cliniques dans la démence légère à sévère ayant inclus 1784 patients traités par Axura et 1595 patients sous placebo, la fréquence globale des événements indésirables pour Axura ne différait pas de celle du placebo ; les évènements indésirables étaient en général d’intensité légère à modérée. Les évènements indésirables les plus fréquents avec une incidence supérieure dans le groupe Axura par rapport au groupe placebo ont été : sensations vertigineuses (6,3 % vs 5,6 %, respectivement), céphalée (5,2 % vs 3,9 %), constipation (4,6 % vs 2,6 %), somnolence (3,4 % vs 2,2 %) et hypertension (4,1 % vs 2,8 %).

Les effets indésirables dans le tableau ci-dessous ont été recueillis au cours des essais cliniques avec Axura et depuis sa commercialisation. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Liste tabulaire des effets indésirables

Les effets indésirables sont classés par classes systèmes organes en appliquant les conventions suivantes : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

CLASSE DE SYSTEME D'ORGANE FREQUENCE EFFETS INDESIRABLES Infections et infestations Peu fréquent Infections fongiques Affections du système immunitaire Fréquent Hypersensibilité au médicament Affections psychiatriques Fréquent Somnolence

Peu fréquent Confusion CLASSE DE SYSTEME D'ORGANE FREQUENCE EFFETS INDESIRABLES

Peu fréquent Hallucinations¹ Fréquence indéterminée Réactions psychotiques² Affections du système nerveux Fréquent Sensations vertigineuses

Fréquent troubles de l’équilibre Peu fréquent Troubles de la marche Très rare Convulsions Affections cardiaques Peu fréquent Insuffisance cardiaque Affections vasculaires Fréquent Hypertension

Peu fréquent Thrombose veineuse / thromboembolisme Affections respiratoires, thoraciques et

médiastinales

Fréquent Dyspnée

Affections gastro-intestinales Fréquent Constipation

Peu fréquent Vomissements Fréquence indéterminée Pancréatite² Affections hépatobiliaires Fréquent Elévation des tests de fonction hépatique

Fréquence indéterminée Hépatite

Troubles généraux et anomalies au site

d’administration

Fréquent Céphalée

Peu fréquent Fatigue

¹ Les hallucinations ont été observées principalement chez les patients au stade sévère de la maladie d’Alzheimer.

² Cas isolés rapportés au cours du suivi de pharmacovigilance.

La maladie d’Alzheimer a été associée à des cas de dépression, d’idées suicidaires et de suicide. Lors du suivi de pharmacovigilance après commercialisation, ces évènements ont été rapportés chez des patients traités par Axura.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Les données concernant le surdosage au cours des essais cliniques et du suivi de pharmacovigilance après commercialisation sont limitées.

Symptômes

Des surdosages relativement importants (200 mg et 105 mg/jour pendant 3 jours, respectivement) ont été associés soit aux seuls symptômes de fatigue, faiblesse et / ou diarrhée, soit à l’absence de symptômes. Dans les cas de surdosages inférieurs à 140 mg ou dont la dose est inconnue, les patients ont présenté des troubles du système nerveux central (confusion, sensation ébrieuse, somnolence, vertige, agitation, agressivité, hallucination et troubles de la marche) et / ou des troubles gastro-intestinaux (vomissement et diarrhée).

Dans le cas le plus extrême de surdosage, le patient a survécu à la prise orale totale de 2000 mg de mémantine et présenté des troubles du système nerveux central (10 jours de coma suivis d’une diplopie et d’une agitation). Le patient a reçu un traitement symptomatique et des plasmaphérèses. Le patient a guéri sans séquelles permanentes.

Dans un autre cas de surdosage important, le patient a également survécu et guéri. Le patient avait reçu 400 mg de mémantine par voie orale. Le patient a présenté des troubles du système nerveux central tels qu’hyperactivité motrice, psychose, hallucinations visuelles, état proconvulsif, somnolence, stupeur et perte de connaissance.

Traitement

En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique. Aucun antidote spécifique en cas d’intoxication ou de surdosage n’est disponible. Des moyens de prise en charge habituels pour éliminer la substance active tels que lavage gastrique, charbon activé (interruption d’un potentiel cycle entéro-hépatique), acidification des urines, diurèse forcée doivent être utilisés en fonction des besoins.

En cas de signes et de symptômes d’hyperstimulation générale du système nerveux central (SNC), un traitement symptomatique sous étroite surveillance doit être envisagé.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments anti-démence, code ATC : N06DX01.

Il apparaît de plus en plus clairement que le dysfonctionnement de la neurotransmission glutamatergique, en particulier au niveau des récepteurs NMDA, contribue à la fois à l’expression des symptômes et à la progression de la maladie dans la démence neurodégénérative.

La mémantine est un antagoniste voltage-dépendant non compétitif des récepteurs NMDA d’affinité modérée. Elle module les effets de taux élevés pathologiques de glutamate qui pourraient aboutir à un dysfonctionnement neuronal.

Etudes cliniques

Une étude pivot en monothérapie dans une population de patients atteints de maladie d’Alzheimer au stade modéré à sévère (score total du mini-examen de l’état mental ((mini mental state examination MMSE) de 3 à 14 au début de l’étude) a inclus un total de 252 patients ambulatoires. L’étude a montré le bénéfice du traitement par la mémantine par rapport au placebo à 6 mois (analyse des cas observés par l’impression du clinicien fondée sur des entrevues sur le changement et les commentaires de l’aidant (clinician´s interview based impression of change) (CIBIC-plus) : p=0,025 ; étude coopérative de la maladie d’Alzheimer (Alzheimer´s disease assessment scale) activités de la vie quotidienne (activities of daily living) (ADCS-ADLsev ): p=0,003 ; échelle d’évaluation de la cognition dans le cas de démence sévère (severe impairment battery) (SIB) : p=0,002).

Une étude pivot en monothérapie pour le traitement de la maladie d’Alzheimer au stade léger à modéré (score total MMSE de 10 à 22 au début de l’étude) a inclus un total de 403 patients. Les patients traités par la mémantine ont présenté, de façon statistiquement significative, un effet supérieur à celui observé chez les patients sous placebo sur les critères primaires : échelle d’évaluation de la maladie d’Alzheimer (Alzheimer´s disease assessment scale) (ADAS-cog) (p=0,003) et CIBIC-plus (p=0,004) à la semaine 24 dernière observation rapportée (last observation carried forward) (LOCF). Dans une autre étude en monothérapie de la maladie d’Alzheimer au stade léger à modéré, un total de 470 patients (score total MMSE de 11 à 23 au début de l’étude) ont été randomisés. L’analyse primaire définie de façon prospective n’a pas permis de conclure à une différence statistiquement significative sur le critère primaire d’efficacité à la semaine 24.

Une méta-analyse des patients atteints de la maladie d’Alzheimer à un stade modéré à sévère (score total MMSE < 20) issue de 6 études de phase III versus placebo sur une durée de 6 mois (incluant les études en monothérapie et les études chez des patients traités par inhibiteurs de l’acétylcholinestérase à posologie stable) a montré un effet statistiquement significatif en faveur du traitement par la mémantine dans les domaines cognitif, global et fonctionnel. Chez les patients pour lesquels une aggravation concomitante sur les trois domaines était identifiée, les résultats ont montré un effet statistiquement significatif de la mémantine sur la prévention de l’aggravation, puisque deux fois plus de patients sous placebo ont montré une aggravation dans les trois domaines par rapport à ceux traités par la mémantine (21 % vs 11 %, p<0,0001).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La mémantine présente une biodisponibilité absolue d’environ 100 %. Le T_max se situe entre 3 et 8 heures. Rien n’indique que la prise de nourriture influe sur l’absorption de mémantine.

Distribution

Des doses quotidiennes de 20 mg aboutissent à des concentrations plasmatiques de mémantine à l’état d’équilibre comprises entre 70 et 150 ng/ml (0,5 à 1 µmol) avec d’importantes variations interindividuelles. Avec des doses quotidiennes de 5 à 30 mg, on a calculé un rapport moyen de 0,52 entre le liquide céphalo-rachidien (LCR) et le sérum. Le volume de distribution se situe autour de 10 l/kg. Environ 45 % de la mémantine est liée aux protéines plasmatiques.

Biotransformation

Chez l’homme, environ 80 % de la dose circulante est présente sous forme inchangée. Les principaux métabolites chez l’homme sont le N-3,5-diméthyl-gludantan, le mélange isomère de 4- et 6-hydroxy-mémantine, et le 1-nitroso-3,5-diméthyl-adamantane. Aucun de ces métabolites ne présente d’activité antagoniste NMDA. Aucun métabolisme catalysé par le cytochrome P 450 n’a été détecté in vitro.

Dans une étude avec administration par voie orale de ¹⁴C-mémantine, 84 % de la dose en moyenne a été retrouvée dans les 20 jours, dont plus de 99 % par excrétion rénale.

Élimination

La mémantine est éliminée de manière monoexponentielle avec une t_½ terminal de 60 à 100 heures. Chez les volontaires présentant une fonction rénale normale, la clairance totale (Cl_tot) s’élève à 170 ml/min/1,73 m² et une partie de la clairance rénale totale se fait par sécrétion tubulaire.

La clairance rénale fait également intervenir une réabsorption tubulaire probablement par l’intermédiaire des protéines assurant le transport des cations. Le taux d’élimination rénale de la mémantine dans des urines alcalines peut être réduit d’un facteur de 7 à 9 (voir rubrique 4.4). L’alcalinisation de l’urine peut résulter de modifications radicales du régime alimentaire, par exemple du passage d’un régime carné à un régime végétarien, ou de l’ingestion massive de tampons gastriques alcalinisants.

Linéarité

Les études chez des volontaires ont montré une pharmacocinétique linéaire dans l’intervalle de doses allant de 10 à 40 mg.

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique

Avec une dose de mémantine de 20 mg par jour, les taux dans le LCR correspondent à la valeur k_i (k_i = constante d’inhibition) de la mémantine, soit 0,5 µmol dans le cortex frontal humain.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les études à court terme chez le rat ont montré que la mémantine, comme les autres antagonistes NMDA, induisait une vacuolisation neuronale et une nécrose (lésions d’Olney) uniquement à des doses aboutissant à de très fortes concentrations sériques. Une ataxie et d’autres signes précliniques ont précédé la vacuolisation et la nécrose. Étant donné que ces effets n’ont pas été observés dans des études à long terme, ni chez les rongeurs, ni chez les non-rongeurs, la pertinence clinique de ces observations est inconnue.

Des modifications oculaires ont été observées de manière inconstante lors d’études de toxicité à doses répétées chez les rongeurs et le chien, mais pas chez le singe. Les examens ophtalmologiques spécifiques réalisés durant les études cliniques de la mémantine n’ont révélé aucune modification oculaire.

Une phospholipidose dans les macrophages pulmonaires causée par l’accumulation de mémantine dans les lysosomes a été observée chez les rongeurs. Cet effet est connu pour d’autres substances actives dotées de propriétés amphiphiliques cationiques. Il existe peut-être un lien entre cette accumulation et la vacuolisation observée dans les poumons. Cet effet a été observé uniquement à de fortes doses chez les rongeurs. La pertinence clinique de ces observations est inconnue.

Aucune génotoxicité n’a été observée suite aux études standards de la mémantine. Aucun effet carcinogène n’a été observé lors d’études menées pendant la vie entière chez la souris et le rat. La mémantine ne s’est pas avérée tératogène chez le rat et le lapin, même à des doses materno-toxiques, et aucun effet indésirable de la mémantine sur la fertilité n’a été relevé. Chez le rat, un retard de croissance du fœtus a été constaté à des taux d’exposition identiques ou légèrement supérieurs à ceux observés chez l’homme.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Sorbate de potassium

Sorbitol E 420

Eau purifiée

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

4 ans.

Après ouverture, utiliser le contenu du flacon sous 3 mois.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.

Conserver et transporter le flacon avec la pompe fixée uniquement en position verticale.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

50 ml (et 10 x 50 ml) dans des flacons en verre brun (classe hydrolytique II) et 100 ml dans des flacons en verre brun (classe hydrolytique III).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Pas d’exigences particulières.

Avant la première utilisation, la pompe doseuse doit être vissée sur le flacon. Pour enlever le bouchon à vis du flacon, celui-ci doit être tourné dans le sens inverse des aiguilles d’une montre et dévissé complètement (figure. 1).

Mise en place de la pompe doseuse sur le flacon :

La pompe doseuse doit être retirée de son emballage plastique (figure 2) et insérée dans la partie haute du flacon, en glissant avec précaution le tube en plastique creux dans le flacon. Ensuite maintenir la pompe doseuse avec l`encolure du flacon et visser la pompe dans le sens des aiguilles d’une montre jusqu’à ce qu’elle soit fermement fixée (figure 3). Pour son emploi, la pompe doseuse est vissée une fois seulement en début d` utilisation et ne doit jamais être dévissée.

Utilisation de la pompe doseuse pour administration :

La tête de la pompe doseuse a deux positions et est facile à tourner soit dans le sens inverse des aiguilles d’une montre (position déverrouillée) soit dans le sens des aiguilles d’une montre (position verrouillée). En position verrouillée, la tête de la pompe doseuse ne peut être actionnée vers le bas. La solution ne peut être délivrée qu’en position déverrouillée. Pour ce faire, tourner la tête de la pompe doseuse dans le sens de la flèche approximativement d’un huitième de tour, jusqu’à sentir une résistance (figure 4).

La pompe doseuse est ainsi prête à l`emploi.

Préparation de la pompe doseuse :

Quand elle est actionnée pour la première fois, la pompe doseuse ne délivre pas la quantité correcte de solution buvable. De ce fait, la pompe doit être préparée (amorcée) en actionnant complètement la tête de la pompe doseuse vers le bas cinq fois de suite (figure 5).

La solution ainsi délivrée doit être jetée. A la prochaine pression de la tête de la pompe doseuse vers le bas et de façon complète (équivalant à une activation de la pompe), la dose adéquate est dispensée (1 pression est équivalente à 0,5 ml de solution buvable et contient environ 5 mg de chlorhydrate de mémantine la substance active, figure 6).

Utilisation correcte de la pompe doseuse :

Placer le flacon sur une surface horizontale plane et horizontale, par exemple sur une table, et ne l’utiliser qu`en position verticale. Tenir un verre contenant un peu d’eau ou une cuillère sous le bec verseur et presser la tête de la pompe doseuse d`un mouvement ferme, délicat et continu (pas trop lentement) vers le bas jusqu’à la butée (figure 7 et figure 8).

La tête de la pompe doseuse peut alors être relâchée et la pompe est prête pour la pression suivante.

La pompe doseuse ne peut être utilisée qu`avec la solution de chlorhydrate de mémantine contenue dans le flacon fourni et pas avec d’autres substances ou d`autres flacons. Si la pompe ne fonctionne pas comme décrit au cours de son utilisation ni en La pompe doseuse doit être verrouillée après utilisation.

Suivant les instructions, le patient doit consulter son médecin traitant ou un pharmacien.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Merz Pharmaceuticals GmbH

Eckenheimer Landstr. 100

D-60318 Frankfurt/Main

Allemagne

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/02/218/005

EU/1/02/218/006

EU/1/02/218/011

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 17 mai 2002

Date du dernier renouvellement : 20 juin 2007

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

MM/YYYY

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament (EMA) http://www.ema.europa.eu/.