LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL ZENTIVA 150 microgrammes/30 microgrammes, comprimé enrobé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA 150 microgrammes/30 microgrammes,com­primé enrobé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lévonorgestrel­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........0,150 mg

Ethinylestradi­ol...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............0,030 mg

Pour un comprimé enrobé.

Excipients à effet notoire : lactose et saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé enrobé.

Comprimé blanc, enrobé, rond, biconvexe.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contraception hormonale orale.

La décision de prescrire LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA150 microgrammes/30 microgrammes doit être prise en tenant compte des facteursde risque de la patiente, notamment ses facteurs de risque de thrombo-embolieveineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associé àLEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA 150 microgrammes/30 microgrammes encomparaison aux autres CHC (Contraceptifs Hormonaux Combinés) (voir rubriques4.3 et 4­.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Prendre régulièrement et sans oubli 1 comprimé par jour au même momentde la journée, pendant 21 jours consécutifs avec un arrêt de 7 jours entrechaque plaquette.

Une hémorragie de privation débute habituellement 2 à 3 jours après laprise du dernier comprimé et peut se poursuivre après le début de laplaquette suivante.

Population pédiatrique

Sans objet.

· Absence de contraception hormonale le mois précédent – Prendre le 1ercomprimé le 1er jour des règles.

· Relais d'un autre contraceptif hormonal estroprogestatif (contraceptif­hormonal combiné [CHC], anneau vaginal ou dispositif transdermique[pat­ch]) – Prendre le 1er comprimé le jour suivant la prise du derniercomprimé actif du contraceptif précédent ou au plus tard le jour qui suit lapériode habituelle d'arrêt des comprimés. Dans le cas de l’anneau vaginalou du dispositif transdermique, prendre le 1er comprimé le jour de retrait ouau plus tard le jour prévu pour l’application du nouveau dispositif ou dunouvel anneau.

· Relais d'une contraception progestative (pilule microdosée, injectable,implant, dispositif intra-utérin [DIU] contenant un progestatif) – Le relaisd'une contraception microdosée peut se faire à tout moment du cycle etMINIDRIL, comprimé enrobé devra être débuté le lendemain de l'arrêt. Lerelais d'un implant ou d’un DIU se fait le jour du retrait, et le relais d'uncontraceptif injectable se fait le jour prévu pour la nouvelle injection. Danstous les cas, il est recommandé d'utiliser une méthode complémentaire decontraception pendant les 7 premiers jours de traitement.

· Après une interruption de grossesse du premier trimestre – Il estpossible de débuter LEVONORGESTREL / ETHINYLESTRADIOL ZENTIVA 150 microgrammes/ 30 microgrammes, comprimé enrobé immédiatement. Il n'est pas nécessaired'u­tiliser une méthode complémentaire de contraception.

· Après un accouchement ou une interruption de grossesse du deuxièmetrimestre – Le post-partum immédiat étant associé à une augmentation durisque thrombo-embolique, les contraceptifs oraux estroprogestatifs ne doiventpas être débutés moins de 21 à 28 jours après un accouchement ou uneinterruption de grossesse du deuxième trimestre. Si le traitement est commencéplus de 28 jours après un accouchement ou une interruption de grossesse dudeuxième trimestre, il est recommandé d'utiliser une méthode complémentairede contraception de type mécanique pendant les 7 premiers jours de traitement.Ce­pendant, si des relations sexuelles ont déjà eu lieu, il convient des'assurer de l'absence de grossesse avant le début de prise de contraceptiforal estroprogestatif ou d'attendre les premières règles.

· En cas d'allaitement: voir rubrique 4.6.

Conduite à tenir en cas d’oubli d’un ou plusieurs comprimés Lasécurité contraceptive peut être diminuée en cas d'oubli particulièrementsi cet oubli augmente l'intervalle de temps entre le dernier comprimé de laplaquette en cours et le 1er comprimé de la plaquette suivante.

· Si l'oubli d'un comprimé est constaté dans les 12 heures qui suiventl'heure habituelle de la prise, prendre immédiatement le comprimé oublié, etpoursuivre le traitement normalement en prenant le comprimé suivant à l'heurehabituelle.

· Si l'oubli d'un comprimé est constaté plus de 12 heures après l'heurenormale de la prise, la sécurité contraceptive n'est plus assurée.

Les deux règles de base suivantes s’appliquent en cas d’oubli de prendredes comprimés :

1. La prise des comprimés ne doit jamais être interrompue pendant plus de7 jours.

2. La prise ininterrompue de comprimés pendant 7 jours est requise pourobtenir une inhibition correcte de l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.

Les conseils suivants seront donc donnés en pratique :

Semaine 1 :

La femme prendra le dernier comprimé oublié dès qu’elle y pense, mêmesi cela veut dire qu’elle doit prendre 2 comprimés en même temps. Ellecontinuera ensuite à prendre les comprimés suivants à l’heure habituelle.Elle devra aussi utiliser simultanément une contraception mécaniquecomplé­mentaire (exemple, un préservatif) pendant les 7 jours suivants. En casde rapports sexuels au cours des 7 jours qui précèdent, la possibilitéd’une grossesse doit être envisagée. Le risque de grossesse est d'autantplus élevé que le nombre de comprimés oubliés est important ou que la datede l'oubli est proche du début de la plaquette.

Semaine 2 :

La femme prendra le dernier comprimé oublié dès qu’elle y pense, mêmesi cela veut dire qu’elle doit prendre 2 comprimés en même temps. Ellecontinuera ensuite à prendre les comprimés à l’heure habituelle. Si lescomprimés ont été pris correctement les 7 jours qui précèdent le compriméoublié, il ne sera pas nécessaire de prendre des mesures contraceptives­complémentaires. Toutefois si plusieurs comprimés ont été oubliés, il serarecommandé à la femme d’utiliser une autre méthode de contraception pendant7 jours.

Semaine 3 :

Le risque de diminution de l’efficacité contraceptive est maximal comptetenu de l’approche de la période de 7 jours sans comprimés. Toutefois, ilest possible d’empêcher la réduction de l’efficacité contraceptive enmodulant la prise de comprimés. Il ne sera donc pas nécessaire de prendre desmesures contraceptives complémentaires si l’on suit l’une des alternativesci-dessous, à condition que tous les comprimés aient été pris correctementpendant les 7 jours qui précèdent le comprimé oublié. Toutefois, si celan’est pas le cas, il sera recommandé à la femme de suivre la première desdeux alternatives et d’utiliser simultanément une autre méthode decontraception pendant les 7 jours suivants.

1. La femme prendra le dernier comprimé oublié dès qu’elle y pense,même si cela veut dire qu’elle doit prendre 2 comprimés en même temps.Elle continuera ensuite à prendre les comprimés à l’heure habituelle. Ellecommencera la plaquette suivante immédiatement après avoir pris le derniercomprimé de la plaquette courante, c’est-à-dire qu’il n’y aura pasd’interruption entre les plaquettes. L’apparition d’une hémorragie deprivation avant la fin de la deuxième plaquette est peu probable mais desspottings (gouttes ou taches de sang) ou des métrorragies sont possibles lesjours de prise des comprimés.

2. Il pourra aussi être conseillé à la femme d’arrêter de prendre lescomprimés de la plaquette courante. Dans ce cas, elle devra observer unepériode sans comprimés de 7 jours maximum, y compris les jours où elle aoublié de prendre les comprimés, et continuer ensuite avec la plaquettesuivante.

Si la femme a oublié des comprimés et n’a pas d’hémorragie deprivation pendant la première période normale sans comprimé, la possibilitéd’une grossesse devra être envisagée.

En cas de troubles gastro-intestinaux :

En cas de troubles gastro-intestinaux sévères (par exemple des vomissementsou une diarrhée), l'absorption d’un comprimé peut ne pas être complète ;des mesures contraceptives complémentaires doivent donc être prises.

· Si des vomissements se produisent dans les 3–4 heures suivant la prisedu comprimé, un nouveau comprimé doit être pris en remplacement dès quepossible. Le nouveau comprimé doit être pris si possible dans les 12 heuresqui suivent l’heure habituelle de prise.

· Si plus de 12 heures se sont écoulées, les mêmes consignes que cellesdonnées pour les oublis de comprimés doivent s’appliquer (voirrubrique 4.2).

Si la femme ne veut pas modifier le calendrier normal de prise descomprimés, elle doit prendre le(s) comprimé(s) supplémentaire(s) à partird’une autre plaquette.

4.3. Contre-indications

Les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) ne doivent pas être utilisésdans les conditions suivantes. En cas d’apparition d’une des affectionssuivantes pour la première fois pendant la prise d’un contraceptif oral detype combiné, l’utilisation de contraceptifs oraux doit cesserimmédia­tement.

· Hypersensibilité aux substances actives (lévonorgestrel,ét­hinylestradiol) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique6.1 ;

· Présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

o Thrombo-embolie veineuse – présence de TEV (patiente traitée par desanticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex. thrombose veineuse profonde[TVP] ou embolie pulmonaire [EP])

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieveineuse, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y comprisune mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, undéficit en protéine C, un déficit en protéine S

o Intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée (voirrubrique 4.4)

o Risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4)

· Présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

o Thrombo-embolie artérielle – présence ou antécédents dethrombo-embolie artérielle (p. ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes(p. ex. angine de poitrine)

o Affection cérébrovasculaire – présence ou antécédents d’accidentvas­culaire cérébral (AVC) ou de prodromes (p. ex. accident ischémiquetran­sitoire [AIT])

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieartérielle, telle qu’une hyperhomocysté­inémie ou la présenced’anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulantlu­pique).

o Antécédents de migraine avec signes neurologiques fo­caux

o Risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ou d’un facteur de risquesévère tel que :

§ diabète avec symptômes vasculaires,

§ hypertension artérielle sévère,

§ dyslipoprotéinémie sévère.

· Pancréatite ou antécédents de pancréatite associée à unehypertrigly­céridémie sévère ;

· Affection hépatique sévère ou antécédent d’affection hépatiquesévère, en l’absence de normalisation des tests fonctionnelshé­patiques;

· Tumeur hépatique (bénigne ou maligne) évolutive ou ancienne ;

· Tumeur maligne hormono-dépendante connue ou suspectée (par exemple,tumeurs des organes génitaux ou du sein) ;

· Saignements vaginaux non diagnostiqués.

LEVONORGESTREL / ETHINYLESTRADIOL ZENTIVA 150 microgrammes /30 microgrammes, comprimé enrobé est contre-indiqué en association avec lemillepertuis, le dasabuvir, l’ombitasvir/pa­ritaprévir/ri­tonavir, leglécaprévir/pi­brentasvir et le sofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprévir(voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Si la patiente présente l’un des troubles ou l’un des facteurs de risquementionnés ci-dessous, la pertinence du traitement par LEVONORGESTREL /ETHINYLESTRADIOL ZENTIVA doit être discutée avec elle.

En cas d’aggravation ou de survenue de l’un de ces troubles ou facteursde risque, la nécessité d’interrompre l’utilisation de LEVONORGESTREL /ETHINYLESTRADIOL ZENTIVA doit être discutée entre le médecin et lapatiente.

Risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

Le risque de TEV est augmenté chez les femmes qui utilisent un contraceptifhor­monal combiné (CHC) en comparaison aux femmes qui n’en utilisent pas. LesCHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sontassociés au risque de TEV le plus faible. La décision d’utiliserLEVO­NORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA 150 microgrammes / 30 microgrammesdoit être prise uniquement après concertation avec la patiente afin des’assurer qu’elle comprend le risque de TEV associé àLEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA 150 microgrammes / 30 microgrammes,l’in­fluence de ses facteurs de risque actuels sur ce risque et le fait que lerisque de TEV est maximal pendant la première année d’utilisation. Certainesdonnées indiquent également une augmentation du risque lors de la reprised’un CHC après une interruption de 4 semaines ou plus.

Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes,environ 2 sur 10 000 dévelop­peront une TEV sur une période d’un an.Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plusélevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voir ci-dessous).

On estime que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant dulévonorgestrel, 61 développeront une TEV sur une période d’un an.

1 Point central de l’intervalle de 5–7 pour 10 000 années-femmes surla base d’un risque relatif, pour les CHC contenant du lévonorgestrel parrapport à la non-utilisation d’un CHC, d’environ 2,3 à 3,6.

Ce nombre de TEV par année est inférieur à celui attendu pendant lagrossesse ou en période post-partum.

La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

Nombre de cas de TEV pour 10 000 femmes sur une période d’un an

De façon extrêmement rare, des cas de thrombose ont été signalés chezdes utilisatrices de CHC dans d’autres vaisseaux sanguins, p. ex. les veineset artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.

Facteurs de risque de TEV

Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez lesutilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteursde risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir letableau ci-dessous).

LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA 150 microgrammes /30 microgrammes est contre-indiqué chez les femmes présentant de multiplesfacteurs de risque, ceux-ci les exposant à un risque élevé de thromboseveineuse (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteurde risque, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à lasomme des risques associés à chaque facteur pris individuellement – dans cecas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Si le rapportbénéfi­ce/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit(voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEV

Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les variceset les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progressiond’une thrombose veineuse.

L’augmentation du risque de thrombo-embolie pendant la grossesse, et enparticulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être priseen compte (pour des informations concernant « Grossesse et allaitement », voirrubrique 4.6).

Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes de la thrombose veineuse profonde (TVP) peuvent inclure :

· gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’uneveine de la jambe ;

· douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentiequ’en position debout ou lors de la marche ;

· sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée dela jambe affectée.

Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :

· apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’uneaccélération de la respiration ;

· toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;

· douleur thoracique aiguë ;

· étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (p. ex. « essoufflement », « toux ») ne sontpas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signesd’événements plus fréquents ou moins sévères (infections respiratoires,p­. ex.).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleursoudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’uneextrémité.

Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débutersous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte dela vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presqueimmédi­atement.

Risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

Des études épidémiologiques ont montré une association entrel’utilisation de CHC et l’augmentation du risque de thrombo-embolieartérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (p. ex.accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thrombo-emboliquesartériels peuvent être fatals.

Facteurs de risque de TEA

Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d’accidentcéré­brovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence defacteurs de risque (voir le tableau). LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA150 microgrammes / 30 microgrammes est contre-indiqué chez les femmesprésentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque deTEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle (voirrubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, ilest possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme desrisques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, lerisque global doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque estjugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEA

Symptômes de TEA

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :

· apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage,d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;

· apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensationsver­tigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination ;

· apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou àcomprendre ;

· apparition soudaine de difficultés à voir d’un œil ou des deuxyeux ;

· céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;

· perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accidentischémique transitoire (AIT).

Les symptômes de l’infarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :

· douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression oud’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;

· sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras,l’estomac ;

· sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation ;

· transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;

· faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA et tumeurs

Certaines études épidémiologiques suggèrent que les CHC pourraient êtreassociés à une augmentation du risque de cancer du col de l'utérus chez lesutilisatrices de CHC au long cours (> 5 ans). Il n'est cependant pas établisi ces pathologies sont dues à d'autres facteurs comme le comportement sexuelet le papillomavirus virus humain (HPV).

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a conclu qu'il existe unelégère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) de cancer du sein chez lesfemmes sous contraception orale. Cette majoration du risque disparaîtprogres­sivement au cours des 10 ans qui suivent l’arrêt du CHC.

Le cancer du sein étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombreplus élevé de cancers diagnostiqués chez les utilisatrices habituelles ounouvelles utilisatrices de CHC reste faible par rapport au risque global decancer du sein.

Ces études ne permettent pas d'établir une relation de causalité. Il estpossible que, chez les utilisatrices de CHC, cette augmentation du risque soitdue à un diagnostic plus précoce du cancer du sein, aux effets biologiques decette contraception ou à l'association des deux.

Les cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices ont tendance àêtre moins évolués cliniquement par rapport à ceux diagnostiqués chez desfemmes n'en ayant jamais utilisé.

Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie (par exemple : adénomehépatique, hyperplasie nodulaire focale), et dans de plus rares cas encore, destumeurs malignes du foie ont été rapportées chez des utilisatrices­de CHC.

Dans des cas isolés, ces tumeurs ont conduit à des hémorragiesintra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital. Chez les femmes sous CHC,la survenue de douleurs de la partie supérieure de l'abdomen, d'augmentation duvolume du foie ou de signes d'hémorragie intraabdominale doit faire évoquerune tumeur hépatique.

L’utilisation de CHC plus fortement dosés (50 microgram­meséthinylestra­diol) diminue le risque de cancer de l’endomètre et del’ovaire. Ceci demande à être confirmé avec les CHC plusfaiblemen­t dosés.

Autres pathologies

Hypertriglycé­ridémie

Chez les femmes atteintes d'hypertrigly­céridémie ou ayant desantécédents familiaux d'hypertrigly­céridémie, un risque accru depancréatite peut survenir en cas d’utilisation d’un CHC.

Hypertension artérielle

Une augmentation modérée de la pression artérielle a été observée chezde nombreuses femmes sous CHC mais elle était rarement cliniquementsig­nificative. Une interruption immédiate du CHC n’est justifiée que dansces rares cas.

La persistance de chiffres tensionnels élevés ou le non contrôle deschiffres tensionnels par un traitement antihypertenseur chez une femmehypertendue prenant un CHC doit faire interrompre celui-ci.

Le CHC pourra éventuellement être repris après normalisation des chiffrestensionnels par un traitement antihypertenseur.

Affections hépatiques

La survenue d'anomalies hépatiques aiguës ou chroniques peut nécessiterl'arrêt du CHC jusqu'à la normalisation des paramètres hépatiques.

Angioedème

Les oestrogènes exogènes peuvent déclencher ou aggraver les symptômesd’un angio-oedème héréditaire ou acquis.

Intolérance au glucose/Diabète

Les CHC peuvent avoir un effet sur la résistance périphérique àl'insuline et la tolérance au glucose ; il n'est cependant pas obligatoire demodifier le traitement chez des diabétiques utilisant un CHC faiblement dosé(contenant moins de 0,05 mg d'éthinylestra­diol). Les femmes diabétiquesdoivent cependant être étroitement surveillées, en particulier lors del'instauration d'un CHC.

Autres

La récidive d'un ictère cholestatique et/ou d'un prurit liés à unecholestase survenue au cours d'une grossesse précédente ou de la priseantérieure d'hormones stéroïdiennes doit faire arrêter le CHC.

La survenue ou l'aggravation des pathologies suivantes a été observée aucours de la grossesse ou chez des femmes prenant des CHC, bien que laresponsabilité des CHC n'ait pu être établie : ictère et/ou prurit dû àune cholestase, lithiase biliaire, porphyrie, lupus érythémateux disséminé,syndrome hémolytico-urémique, chorée de Sydenham, herpès gravidique,hy­poacousie par otosclérose.

Des cas d'aggravations de dépression endogène, d'épilepsie, de maladie deCrohn et de rectocolite hémorragique ont été observés sous CHC.

Un chloasma peut survenir, en particulier chez les femmes ayant desantécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant une prédisposition auchloasma sous CHC doivent éviter de s'exposer au soleil ou aux rayonsultra-violets.

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bienconnus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8).La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu decomportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes decontacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômesdépres­sifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

Une attention particulière devra être portée aux patientes ayant unehyperprolac­tinémie.

Élévations de l’ALAT

Lors d’études cliniques incluant des patients traités pour des infectionspar le virus de l’hépatite C (VHC) par des médicaments contenantl’as­sociation ombitasvir/pa­ritaprévir/ri­tonavir et le dasabuvir, avec ousans ribavirine, les élévations des transaminases (ALAT) supérieures à5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) étaient significative­mentplus fréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant del’éthinyles­tradiol, tels que les contraceptifs hormonaux combinés (CHC). Desélévations des ALAT ont également été observées avec des médicamentsan­tiviraux contre l’hépatite C, contenant du glécaprévir/pi­brentasvir etdu sofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprevir. (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Excipients à effet notoire

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede lapp ou syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseilléechez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose ou un déficit ensucrase/iso­maltase.

Examen/Consultation médicale

Avant l’instauration ou la reprise d’un traitement parLEVONORGES­TREL/ETHINYLES­TRADIOL ZENTIVA 150 microgrammes/30 microgrammes, unerecherche complète des antécédents médicaux (y compris les antécédentsfa­miliaux) doit être effectuée et la présence d’une grossesse doit êtreexclue. La pression artérielle doit être mesurée et un examen physique doitêtre réalisé, en ayant à l’esprit les contre-indications (voir rubrique4.3) et les mises en garde (voir rubrique 4.4). Il est important d’attirerl’at­tention des patientes sur les informations relatives à la thromboseveineuse et artérielle, y compris le risque associé àLévonorgestrel/Ét­hinylestradiol Zentiva 150 microgrammes/30 microgrammescomparé à celui associé aux autres CHC, les symptômes de la TEV et de laTEA, les facteurs de risque connus et la conduite à tenir en cas de suspicionde thrombose.

Il doit également être indiqué aux patientes de lire attentivement lanotice et de suivre les conseils fournis. La fréquence et la nature des examensdoivent être définies sur la base des recommandations en vigueur et adaptéesà chaque patiente.

Les patientes doivent être averties que les contraceptifs hormonaux neprotègent pas contre l’infection par le VIH (SIDA) et les autres maladiessexue­llement transmissibles.

Examens biologiques:

L'utilisation de contraceptifs hormonaux peut modifier les résultats decertains examens biologiques tels que: les tests fonctionnels hépatiques,thy­roïdiens, surrénaliens et rénaux, le taux plasmatique des protéines(por­teuses) comme la Corticosteroid-Binding Globulin (CBG) et des fractionslipi­diques/lipopro­téiniques, les paramètres du métabolisme glucidique, lesparamètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications restent engénéral dans les limites de la normale.

Diminution de l’efficacité

L’efficacité des CHC peut être réduite en cas d’oubli de comprimésactifs (voir rubrique 4.2), de troubles gastro-intestinaux (voir rubrique 4.2)ou de prise concomitante d’autres médicaments (voir rubrique 4.5).

Troubles du cycle

Des saignements irréguliers (« spottings » ou métrorragies) peuventsurvenir sous contraceptifs oraux, en particulier au cours des premiers mois.Ces saignements irréguliers seront considérés comme significatifs s'ilspersistent après environ 3 cycles.

Si les saignements irréguliers persistent ou surviennent après des cyclesréguliers, une recherche étiologique non hormonale doit alors êtreeffectuée; des examens diagnostiques appropriés doivent être pratiqués afind'exclure une tumeur maligne ou une grossesse. Ces examens peuvent comporter uncuretage.

Chez certaines femmes, les hémorragies de privation peuvent ne pas survenirau cours de l'intervalle libre. Si la contraception orale a été suivie telleque décrite dans la rubrique 4.2, il est peu probable que la femme soitenceinte. Cependant, si la contraception orale n'a pas été suivie correctementavant l’absence de la première hémorragie de privation ou si deuxhémorragies de privation successives ne se produisent pas, il convient des'assurer de l'absence de grossesse avant de poursuivre cette contraception.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les interactions entre les contraceptifs estro-progestatifs et d'autressubstances peuvent conduire à une augmentation ou une diminution desconcentrations plasmatiques d’estroproges­tatifs.

La diminution des concentrations plasmatiques d’estro-progestatifs peutprovoquer une augmentation de l'incidence des saignements intermenstruels etéventuellement réduire l'efficacité du contraceptif estro-progestatif.

+ Millepertuis

Diminution des concentrations plasmatiques du contraceptifs hormonal enraison de l’effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baissed’efficacité voire d’annulation de l’effet dont les conséquences peuventêtre éventuellement graves (survenue d’une grossesse).

+ Dasabuvir

Augmentation de l’hépatotoxicité.

+ Ombitasvir/Pa­ritaprévir

Augmentation de l’hépatotoxicité.

+ Inducteurs enzymatiques

Anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone,car­bamazépine, oxcarbazépine), rifabutine, rifampicine, efavirenz,névi­rapine, dabrafénib, enzalutamide, eslicarbazépine.

Diminution de l’efficacité contraceptive par augmentation du métabolismehé­patique du contraceptif hormonal par l’inducteur.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique, pendant la durée de l’association et un cycle suivant.

+ Lamotrigine (voir aussi ci-dessous Associations nécessitant desprécautions d’emploi)

Risque de diminution des concentrations et de l’efficacité de lalamotrigine par augmentation de son métabolisme hépatique.

Eviter de mettre en route une contraception orale pendant la périoded’ajustement posologique de la lamotrigine.

+ Modafinil

Risque de diminution de l’efficacité contraceptive, pendant le traitementet un cycle après l’arrêt du traitement par le modafinil, en raison de sonpotentiel inducteur enzymatique.

Utiliser des contraceptifs oraux normodosés ou une autre méthodecontra­ceptive.

+ Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir

Amprenavir, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir,rito­navir, saquinavir, et tipranavir.

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par diminution desconcentrations en contraceptif hormonal due à l’augmentation de sonmétabolisme hépatique par le ritonavir.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique (préservatif ou stérilet), pendant la durée de l'associationet un cycle suivant.

+ Topiramate

Pour des doses de topiramate supérieures ou égales à 200 mg/jour : risquede diminution de l’efficacité contraceptive par diminution des concentrationsen estrogène.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique.

+ Vémurafénib

Risque de diminution des concentrations des estroprogestatifs, avec pourconséquence un risque d’inefficacité.

+ Pérampanel

Pour des doses de pérampanel ≥ 12 mg/j : risque de diminution del’efficacité contraceptive.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique.

+ Ulipristal

Risque d'antagonisme des effets du progestatif.

Ne pas reprendre un traitement estroprogestatif moins de 12 jours aprèsl'arrêt de l'ulipristal.

+ Bosentan

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par augmentation dumétabolisme hépatique du contraceptif hormonal.

Utiliser une méthode contraceptive fiable, additionnelle ou alternative,pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

+ Griséofulvine

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par augmentation de sonmétabolisme hépatique.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

+ Lamotrigine

Risque de diminution des concentrations et de l’efficacité de lalamotrigine par augmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la lamotrigine lors dela mise en route d’une contraception orale et après son arrêt.

+ Rufinamide

Diminution modérée des concentrations d’éthinylestradiol. Utiliser depréférence une autre méthode contraceptive, en particulier de typemécanique.

+ Elvitégravir

Diminution des concentrations d’éthinylestradiol, avec risque de moindreefficacité contraceptive. De plus, augmentation des concentrations duprogestatif.

Utiliser un estroprogestatif contraceptif avec au moins 30 μgd’éthiny­lestradiol.

+ Aprépitant

Diminution des concentrations de l’estroprogestatif ou du progestatif, avecrisque de moindre efficacité contraceptive.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

+ Bocéprévir

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par augmentation dumétabolisme hépatique du contraceptif hormonal par le bocéprévir.

Utiliser une méthode contraceptive fiable, additionnelle ou alternative,pendant la durée de l'association.

+ Télaprévir

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par augmentation dumétabolisme hépatique du contraceptif hormonal par le télaprévir.

Utiliser une méthode contraceptive fiable, additionnelle ou alternative,pendant la durée de l'association et deux cycles suivants.

+ Etoricoxib

Augmentation des concentrations d’éthinylestradiol parl’étoricoxib.

L’utilisation concomitante de médicaments contenant l’associationom­bitasvir/pari­taprévir/rito­navir, le dasabuvir, avec ou sans ribavirine,le glécaprévir/pi­brentasvir et le sofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprévir,peut augmenter le risque d’élévation des ALAT (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Dès lors, les utilisatrices de LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVAdoivent changer de méthode de contraception (p. ex. contraceptif à base deprogestatif seul ou méthodes non hormonales) avant de débuter un traitementavec ces médicaments. LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA peut êtreréinstauré 2 semaines après la fin du traitement avec cette association cesmédicaments.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA 150 microgrammes /30 microgrammes, comprimé enrobé n’est pas indiqué pendant la grossesse.En cas de découverte d’une grossesse sous ce médicament, son utilisationdoit immédiatement être interrompue.

De nombreuses études épidémiologiques n’ont pas révéléd’augmen­tation du risque d’anomalies congénitales chez les enfants nés defemmes ayant utilisé un contraceptif oral avant la grossesse.

Aucun effet tératogène n’a été observé lorsqu’un contraceptif oralcombiné a été pris par erreur en début de grossesse.

L’augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise encompte lors de la reprise de LEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA150 microgrammes / 30 microgrammes (voir rubriques 4.2 et 4.4).

En cas d'allaitement, l'utilisation de ce médicament est déconseillée enraison du passage des estroprogestatifs dans le lait maternel.

Si la femme désire allaiter, un autre moyen de contraception doit êtreproposé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur l’aptitude à conduire et utiliser des machines n’aété réalisée. Il n’a pas été observé d’effets sur l’aptitude àconduire et à utiliser des machines chez les utilisatrices de CHC.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés pendant le traitementpar contraceptifs estroprogestatifs oraux :

Pour les effets indésirables graves, tels que les accidentsthrom­boemboliques veineux et artériels, les cancers du col de l’utérus, lescancers du sein et les tumeurs hépatiques malignes, voir rubrique 4.4.

Une augmentation du risque d'événement thrombotique et thrombo-emboliqueartériel et veineux, incluant l’infarctus du myocarde, l’AVC, les accidentsisché­miques transitoires, la thrombose veineuse et l’embolie pulmonaire, aété observée chez les femmes utilisant des CHC ; ceci est abordé plus endétails en rubrique 4.4.

Les oestrogènes exogènes peuvent déclencher ou aggraver les symptômesd’un angio-oedème héréditaire ou acquis.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des symptômes d'un surdosage par prise orale de contraceptif ont étérapportés chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 12 ans etmoins. Les symptômes de surdosage peuvent se manifester par des nausées, desvomissements, une tension mammaire, un étourdissement, une douleur abdominale,une somnolence / fatigue, et des saignements vaginaux chez les jeunes filles. Iln'existe pas d'antidote et le traitement doit être purement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Progestatifs et estrogènes en associationfixe, code ATC : G03AA07.

(Système génito-urinaire et hormones sexuelles)

Estroprogestatif combiné minidosé, monophasique.

Indice de Pearl: 0,1 pour cent années femmes.

L'efficacité contraceptive de LEVONORGESTREL / ETHINYLESTRADIOL ZENTIVA150 microgrammes / 30 microgrammes, comprimé enrobé, résulte de troisactions complémentaires:

· au niveau de l'axe hypothalamohy­pophysaire par inhibition del'ovulation,

· au niveau de la glaire cervicale qui devient imperméable à la migrationdes spermatozoïdes,

· au niveau de l'endomètre, qui devient impropre à la nidation.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'éthinyl-estradiol est rapidement et presque complètement absorbé par letractus gastro-intestinal. Il subit un important effet de premier passagehépatique. Par voie orale, sa biodisponibilité moyenne est de 40 à45 %.

Au niveau plasmatique, l'éthinyl-estradiol se lie exclusivement àl'albumine.

Après administration orale, le pic plasmatique d'éthinyl-estradiol estatteint en 60 à 180 minutes.

La demi-vie de l'éthinyl-estradiol est comprise entre 6 et 31 heures.

L'éthinyl-estradiol subit principalement une hydroxylation aromatique, maisune grande variété de métabolites hydroxylés et méthylés sont formés, quel'on retrouve sous forme libre ou conjuguée. L'éthinyl-estradiol conjugué estexcrété par la bile et subit un cycle entérohépatique. 40 % du produit sontéliminés dans les urines et 60 % dans les selles.

Le lévonorgestrel est rapidement et presque complètement absorbé par letractus gastro-intestinal. Il est totalement biodisponible.

Au niveau plasmatique, le lévonorgestrel se lie à la SHBG (Sex HormoneBnding Globuline) et à l'albumine.

Après administration orale, le pic plasmatique du lévonorgestrel estatteint en 30 à 120 minutes. La demi-vie d'élimination est d'environ 24 à55 heures. Il est principalement métabolisé par réduction du cycle A suivid'une glucuronidation. Environ 60 % du lévonorgestrel sont excrétés dans lesurines, contre 40 % dans les selles.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté. amidon de maïs, Povidone K25, talc, stéarate demagnésium.

Enrobage : povidone K90, talc, glycérol, saccharose, carbonate de calcium,macrogol 6000, dioxyde de titane (E171), cire de Carnauba.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

21 comprimés sous plaquette (PVC/PVDC/Alu­minium). Boîte de 1, 3, 6 ou13 plaquettes.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 279 992 9 1 : 21 comprimés sous plaquette (PVC/PVDC/Alu­minium); boîte de 1.

· 34009 279 993 5 2 : 21 comprimés sous plaquette (PVC/PVDC/Alu­minium); boîte de 3.

· 34009 587 173 9 0 : 21 comprimés sous plaquette (PVC/PVDC/Alu­minium); boîte de 6

· (non commercialisé)

· 34009 587 174 5 1 : 21 comprimés sous plaquette (PVC/PVDC/Alu­minium); boîte de 13

(non commercialisé)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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