Maapliv solution pour perfusion – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Maapliv solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

500 mL de solution contiennent 26,375 g d’acides aminés.

Valeur calorique : 206 kcal/L

Osmolalité : 475 mOsmol/kg

pH : 5,2

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion.

Solution limpide, sans particules.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Maapliv est indiqué pour le traitement de la maladie des urines à l’odeur de sirop d’érable (MSUD) se manifestant par un épisode de décompensation aiguë chez les patients à partir de la naissance chez qui une formulation orale et entérale sans acides aminés à chaîne ramifiée (AACR) ne peut être utilisée.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Maapliv doit être instauré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans la prise en charge de la MSUD.

L’expérience avec des patients présentant une élévation sévère ou critique des taux de leucine est limitée. Par conséquent, il convient d’être prudent avec ces patients. La formulation intraveineuse sans AACR peut ne pas suffire à réduire de manière adéquate les taux de leucine chez ces patients, qui peuvent nécessiter d’autres traitements, tels que l’hémodialyse ou l’hémofiltration.

Posologie

La dose de Maapliv doit être adaptée en fonction de la capacité du patient à métaboliser correctement les acides aminés, de son âge, de son poids corporel et de ses besoins nutritionnels/liquidiens, ainsi que de l’apport énergétique supplémentaire administré par voie orale ou entérale.

Un apport calorique suffisant doit être apporté en même temps que l’administration d’acides aminés. Il peut s’agir de perfusions concomitantes d’une solution de glucose et de lipides. Il doit être au moins égal à l’apport calorique ajusté selon l’âge du patient.

Une supplémentation prudente avec de l’isoleucine et de la valine doit aussi être systématiquement ajoutée. Si aucune solution pour perfusion contenant ces 2 acides aminés n’est disponible, ceux-ci peuvent être administrés par voie orale ou entérale.

Dans tous les cas, la perfusion doit être déterminée par un médecin expérimenté dans la MSUD et le traitement intraveineux.

Une perfusion continue est recommandée.

Le traitement par Maapliv peut être poursuivi jusqu’à la résolution de l’épisode de décompensation (taux de leucine plasmatique inférieur à 381 μmol/L).

Population adulte

Les doses journalières recommandées chez l’adulte sont fournies dans le Tableau 1.

Tableau 1 : doses recommandées chez l’adulte

Population pédiatrique

Les doses journalières recommandées chez les patients pédiatriques sont présentées dans le Tableau 2.

Tableau 2 : doses recommandées chez le patient pédiatrique

Les adaptations posologiques de Maapliv dépendent de l’âge et du poids corporel du patient. Les taux de leucine déterminent l’approche thérapeutique globale et le schéma nutritionnel complet, par exemple si le patient doit subir une hémodialyse/hémofiltration en raison de taux de leucine sévèrement ou constamment élevés.

Mode d’administration

Perfusion intraveineuse centrale ou périphérique continue.

Compte tenu de l’osmolarité, la voie périphérique est possible, mais doit être limitée à quelques jours afin de limiter le risque de thrombophlébite au site de perfusion.

Maapliv est une solution hypertonique qui doit être perfusée lentement (voir Tableaux 1 et 2).

Le flacon doit être protégé de la lumière pendant l’administration.

Pour les instructions concernant la manipulation du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Lors des épisodes de décompensations aiguës sévères/critiques, le traitement par la formulation intraveineuse d’acides aminés sans AACR peut être insuffisant et d’autres traitements, comme l’hémodialyse ou l’hémofiltration, doivent parfois être envisagés ou mis en œuvre.

Les critères d’évaluation autres que les taux de leucine n’ont pas été systématiquement rapportés dans le cadre du programme d’études cliniques de Maapliv. Par conséquent, l’impact du traitement par la formulation intraveineuse sans AACR sur l’amélioration des symptômes ou d’autres aspects de l’état clinique n’est pas connu à ce jour.

Les données sur l’administration répétée de la formulation intraveineuse sans AACR sont limitées.

Un apport calorique suffisant est essentiel pour que les acides aminés administrés simultanément par voie parentérale soient retenus par l’organisme et utilisés pour la synthèse des protéines.

Les troubles hydro-électrolytiques sévères, les hypervolémies sévères et les troubles métaboliques sévères doivent être corrigés avant de débuter la perfusion.

Une surveillance clinique et biologique est nécessaire, en particulier au début de la perfusion intraveineuse. La surveillance doit comporter une évaluation de l’équilibre hydro-électrolytique, de l’osmolarité sérique, de l’équilibre acido-basique, de la glycémie, de l’ammoniémie, des protéines sériques et des fonctions hépatique et rénale.

Maapliv est une solution hypertonique qui doit être perfusée lentement (voir rubrique 4.2).

Précautions à prendre pour le traitement par perfusion ou nutrition parentérale

Les précautions générales à prendre dans le cadre d'un traitement par perfusion ou d’une nutrition parentérale s’appliquent à ce médicament (p. ex. : œdème pulmonaire aigu, hypervolémie, phase aiguë d’un choc circulatoire).

L’administration de solutions intraveineuses peut provoquer une surcharge liquidienne et/ou en solutés entraînant une dilution des concentrations sériques en électrolytes, une hypervolémie, des états congestifs ou un œdème pulmonaire. Le risque d’états de dilution est inversement proportionnel aux concentrations en électrolytes des solutions.

Trouble cardiovasculaire

Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère, il convient de faire preuve de prudence en maintenant un équilibre approprié entre les volumes de liquide excrétés et les fluides administrés.

Insuffisance rénale

L’administration d’acides aminés en cas de fonction rénale altérée peut augmenter un taux déjà élevé d’azote uréique sanguin. En cas d’azotémie, quelle qu’en soit la cause, il convient de ne pas perfuser d’acides aminés sans tenir compte de l’apport total en azote. L’état hydro-électrolytique doit être étroitement surveillé afin de détecter une éventuelle rétention hydrique et/ou électrolytique et de la prendre en charge de manière appropriée. Il convient d’être prudent afin d’équilibrer les volumes totaux administrés et les volumes totaux excrétés.

Insuffisance hépatique

L’administration de solutions d’acides aminés à un patient atteint d’insuffisance hépatique sévère peut entraîner un déséquilibre des acides aminés plasmatiques, une hyperammoniémie, une stupeur et un coma. Les solutions d’acides aminés doivent être utilisées avec prudence chez les patients présentant une maladie hépatique ou une insuffisance hépatique pré-existante. Les paramètres de la fonction hépatique doivent être étroitement surveillés chez ces patients, qui doivent également être surveillés afin de détecter d’éventuels symptômes d’hyperammoniémie. En cas d’apparition de symptômes d’hyperammoniémie, l’administration d’acides aminés doit être interrompue et l’état clinique du patient doit être réévalué.

Réactions anaphylactiques

Des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes ont été rapportées avec des solutions d’acides aminés administrées dans le cadre de la nutrition parentérale (voir rubrique 4.8). La perfusion doit être arrêtée immédiatement si des signes ou symptômes d’une réaction d’hypersensibilité apparaissent.

Thromboembolie

Des précipités vasculaires pulmonaires provoquant une embolie vasculaire pulmonaire et une détresse respiratoire ont été rapportés chez des patients recevant une nutrition parentérale. Si des signes de détresse respiratoire apparaissent, la perfusion doit être arrêtée et une évaluation médicale doit être effectuée.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Les solutions d’acides aminés peuvent précipiter une carence aiguë en folates et de l’acide folique doit être administré chaque jour.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données cliniques sur l’utilisation de Maapliv chez la femme enceinte. Aucune étude de reproduction n’a été réalisée avec Maapliv chez l’animal (voir rubrique 5.3).

Maapliv n’est pas recommandé pendant la grossesse, à moins que l’état de santé de la femme ne nécessite manifestement ce traitement et seulement après une évaluation minutieuse des risques et des bénéfices.

Allaitement

Les acides aminés/métabolites sont excrétés dans le lait humain. Aux doses thérapeutiques, aucun effet de Maapliv sur le nouveau-né/nourrisson allaité n’est attendu. Toutefois, Maapliv ne doit être utilisé pendant l’allaitement qu’après une évaluation minutieuse des risques et des bénéfices. Les données sur l’excrétion des composants/métabolites de Maapliv dans le lait humain sont insuffisantes.

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

Fertilité

Aucune donnée pertinente n’est disponible. Aucun effet n’est anticipé aux doses thérapeutiques.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Maapliv n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables relevant de la classe, énumérés ci-dessous, ont été identifiés dans la littérature médicale disponible dans le cadre de l’administration parentérale de solutions sans acides aminés à chaîne ramifiée et de la nutrition parentérale.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables sont résumés dans le tableau ci-dessous. Ces effets indésirables sont répertoriés selon la classification MedDRA par classe de système d’organes et par ordre de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être déterminée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.

Tableau 3 : Résumé des effets indésirables

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Comme avec les autres solutions d’acides aminés, le surdosage peut induire les effets indésirables suivants :

• Symptômes de rétention liquidienne : le surdosage ou une vitesse de perfusion élevée peut conduire à une hypervolémie/rétention liquidienne, à un déséquilibre électrolytique et à un œdème pulmonaire aigu.

  • Symptômes de surdosage en acides aminés : le surdosage ou une vitesse de perfusion élevée peut conduire à des effets indésirables tels que des frissons, des vomissements, des céphalées, des nausées, une hyperammoniémie et une augmentation des pertes rénales d'acides aminés.

En présence de signes de surdosage, la perfusion doit être arrêtée immédiatement. Elle peut reprendre avec une dose réduite ou une vitesse de perfusion plus lente.

Il n’existe pas d’antidote spécifique pour le surdosage. Les procédures d’urgence doivent inclure des mesures correctives appropriées.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Substituts du sang et solutions de perfusion. Solutions pour utilisation parentérale, code ATC : B05BA01

Maapliv est une solution d’acides aminés sans acides aminés à chaîne ramifiée destinée à fournir 7 acides aminés essentiels et 9 acides aminés non essentiels comme substrats physiologiques pour la synthèse des protéines.

Chez les patients présentant une décompensation de MSUD, une solution sans AACR associée à une supplémentation en hydrates de carbone et en lipides prévient ou inverse le catabolisme des protéines et favorise l’anabolisme, réduisant les taux d’alpha-cétoacides correspondants.

Le programme d’études cliniques de Maapliv repose sur 4 études rétrospectives menées chez des patients atteints de maladie des urines à l’odeur de sirop d’érable (MSUD) qui ont reçu par voie intraveineuse une solution sans acides aminés à chaîne ramifiée (AACR) lors d’épisodes de décompensation aiguë.

Étude 1. Servais et al. 2013

Conception de l’étude : étude rétrospective de comparaison. Population : 4 patients adultes atteints de MSUD (17 épisodes de décompensation traités par un mélange parentéral d’acides aminés, comparés à 18 épisodes antérieurs traités par alimentation entérale). Traitement : mélange parentéral d’acides aminés (groupe P) contre alimentation entérale (groupe E). Objectif principal : évaluer l’efficacité du mélange parentéral d’acides aminés pour réduire la concentration en leucine. Résultats : concentrations initiales moyennes en leucine : 1 196,9 μmol/L (groupe P) contre 1 212,2 μmol/L (groupe E). La diminution moyenne de la concentration en leucine au cours des 3 premiers jours a été significativement supérieure dans le groupe P (p = 0,0026). Durée moyenne d’hospitalisation : 4 jours (groupe P) contre 4,5 jours (groupe E) (p = NS) Aucun évènement indésirable n’a été rapporté dans le groupe P. Un patient du groupe E a nécessité une dialyse, tandis qu’aucun patient du groupe P n’a vu son état se détériorer.

Étude 2. de Lonlay et al. 2021

Conception de l’étude : étude rétrospective observationnelle. Population : 54 patients atteints de MSUD (126 épisodes de décompensation) dans 5 centres en France et en Allemagne (2010-2016). Traitement : formulation sans AACR entérale/orale versus intraveineuse. Objectif principal : décrire les épisodes et les résultats pour les patients recevant la formulation sans AACR entérale/orale versus intraveineuse. Résultats : durée moyenne d’hospitalisation : 6,6 jours (orale/entérale) contre 5,4 jours (IV). Diminution moyenne de la leucine : 548,5 μmol/L (69,3 %) dans le groupe ayant reçu la formulation orale/entérale, contre 657,2 μmol/L (71,3 %) dans le groupe ayant reçu la formulation intraveineuse. Dans le sous-groupe d’adultes, le délai moyen de résolution des épisodes a été de 15,8 jours (orale/entérale) contre 7,7 jours (intraveineuse) (p = 0,008) et la durée moyenne d’hospitalisation a été de 6 jours (orale/entérale) contre 4,6 jours (intraveineuse) (p = NS). Sept événements indésirables graves ont été rapportés chez deux patients. Seuls les vomissements et les nausées étaient liés au traitement.

Étude 3. Sánchez-Pintos et al. 2022

Conception de l’étude : série de cas pédiatriques. Population : 5 patients pédiatriques atteints de MSUD (5 épisodes de décompensation + 1 utilisation prophylactique pour une chirurgie). Traitement : solution intraveineuse sans AACR. Objectif principal : évaluer la prise en charge des épisodes de décompensation avec la solution intraveineuse sans AACR. Résultats : taux de leucine à l’admission : 699-3 296 μmol/L. La normalisation de la leucine a été obtenue dans tous les cas. Durée d’administration : 3 à 20 jours. Aucun événement indésirable lié n’a été observé.

Étude 4. Alili et al. 2022

Conception de l’étude : étude prospective observationnelle. Population : 24 patients atteints de MSUD (16 patients de sexe masculin, 8 patients de sexe féminin ; 126 épisodes de décompensation : 39 chez des enfants, 87 chez des adultes). Traitement : solution intraveineuse sans AACR. Objectif principal : évaluer l’efficacité et la sécurité de la solution intraveineuse sans AACR dans la prise en charge des décompensations métaboliques. Résultats : la concentration initiale moyenne plasmatique de la leucine a été ≥ 381 μmol/L dans 113 des 126 épisodes (89,7 %). Normalisation de la leucine (au-dessous de 381 μmol/L) : 82 % (18/22) des épisodes survenus chez les enfants, 84 % (67/80) des épisodes survenus chez les adultes. Délai moyen de normalisation de la leucine : 3,0 jours (significativement inférieur au délai prévu avec les méthodes traditionnelles, p < 0,001). Durée moyenne d’hospitalisation : 7,1 jours (enfants) contre 5,2 jours (adultes) (p = 0,012). Aucun événement indésirable lié au traitement n’a été rapporté. Dose : les enfants ont été traités avec 0,8 à 2,0 g/kg/jour pendant 4,8 jours ; les adultes ont été traités avec 0,5 à 2,6 g/kg/jour pendant 3,8 jours.

Les critères d’évaluation autres que les taux de leucine n’ont pas été rapportés de manière systématique dans les études cliniques ci-dessus. Par conséquent, l’effet du traitement par Maapliv sur l’amélioration des symptômes ou d’autres aspects de l’état clinique est inconnu. En grande majorité, les patients traités dans le cadre du programme de développement clinique de Maapliv présentaient une forme classique de MSUD. Il n’existe aucune expérience avec d’autres sous-types de MSUD.

Les données disponibles sont insuffisantes pour revendiquer une meilleure efficacité que les formulations orales et entérales sans AACR. Les études comparatives entre les formulations intraveineuses et orales/entérales sans AACR n’ont pas démontré de différences statistiquement significatives en termes d’efficacité.

Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament.

Cela signifie qu’en raison de la rareté de cette maladie, il n’a pas été possible d’obtenir des informations complètes concernant ce médicament.

L’Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Maapliv est administré par voie intraveineuse. La biodisponibilité systémique des acides aminés libres dans la solution est par conséquent de 100 %.

Distribution

La distribution initiale de la plupart des acides aminés a lieu via le compartiment vasculaire central et l’eau extravasculaire. Les acides aminés sont transportés dans les cellules où ils sont intégrés aux protéines, convertis en autres acides aminés, dégradés pour la production d’énergie ou désaminés.

Biotransformation

La solution d’acides aminés fournit une source de 7 acides aminés essentiels et 9 acides aminés non essentiels pour les processus métaboliques impliqués dans la synthèse des protéines. Les acides aminés en excès par rapport aux besoins immédiats sont métabolisés dans des voies alternatives, catabolisés et/ou excrétés dans la sueur et l’urine.

Élimination

Les acides aminés sont excrétés dans les tubules rénaux et un mécanisme de transport actif est responsable de leur réabsorption à partir du filtrat glomérulaire (principalement dans les tubules proximaux) et de leur retour dans la circulation. Il existe une limite supérieure à la capacité de ce système de transport actif, au-delà de laquelle les acides aminés en excès sont excrétés dans l’urine.

5.3 Données de sécurité préclinique

Aucune donnée préclinique n’est disponible pour Maapliv.

Les acides aminés et les électrolytes sont des éléments fondamentaux et répandus dans le métabolisme des mammifères. Par conséquent, aucune étude conventionnelle sur Maapliv n’a été menée pour évaluer le potentiel carcinogène, le potentiel mutagène ou les effets sur la fertilité.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Acide acétique ou hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver dans l’emballage d’origine afin de le protéger de la lumière. Ne pas mettre au réfrigérateur et ne pas congeler.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon de 500 mL en verre de type II, incolore.

Chaque boîte contient un flacon.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Le flacon contenant la solution pour perfusion doit être inspecté visuellement afin de vérifier sa limpidité et son intégrité (absence de fuites) avant utilisation.

Ne doit être utilisé que si la solution est limpide, sans particules visibles, et si l’emballage n’est pas endommagé.

Administrer immédiatement après l’insertion d’un set de perfusion comprenant un filtre en ligne de 0,2 micron.

Respecter des conditions d’asepsie strictes. La solution doit être administrée avec un équipement stérile, à l’aide d’une technique aseptique. L’équipement doit être amorcé avec la solution afin d’éviter toute entrée d’air dans le système.

Destiné à un usage unique. Ne pas réutiliser le contenu d’un flacon déjà ouvert.

Le flacon doit être protégé de la lumière pendant l’administration.

Pour la méthode d’administration et les précautions à prendre avant de manipuler et d’administrer le médicament, voir aussi la rubrique 4.2.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

RECORDATI RARE DISEASES

Tour Hekla

52 avenue du Général de Gaulle

92800 Puteaux

France

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/25/1955/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation :

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.