Nezglyal 13,7 mg/mL, suspension buvable – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Nezglyal 13,7 mg/mL, suspension buvable

leriglitazone

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque mL de suspension buvable contient 13,7 mg de leriglitazone (sous forme de chlorhydrate).

Un flacon (100 mL) contient 1 370 mg de leriglitazone (sous forme de chlorhydrate).

Excipients à effet notoire

Chaque mL contient 80 mg de sorbitol (E 420).

Chaque mL contient 2 mg de sodium.

Chaque mL contient 1 mg de benzoate de sodium (E 211).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension buvable

Suspension blanche et homogène.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Nezglyal est indiqué dans le traitement de l’adrénoleucodystrophie cérébrale (ALDc) chez les garçons atteints d’adrénoleucodystrophie (ALD) âgés de 2 à 12 ans, ne présentant aucune lésion rehaussée par le gadolinium (Gd) à l’imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale (c’est-à-dire Gd négatif), et présentant un score fonctionnel neurologique (NFS) de 0 ou 1.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Nezglyal doit être instauré et suivi par un médecin expérimenté dans la prise en charge des maladies neurodégénératives.

Posologie

Nezglyal doit être administré une fois par jour. Les doses recommandées sont basées sur la taille et le poids corporel, comme indiqué ci-dessous dans le Tableau 1 (enfants de 2 à 5 ans) et le Tableau 2 (enfants de 6 à 12 ans).

Tableau 1 : Doses recommandées en mL pour les enfants de 2 à 5 ans

Tableau 2 : Doses recommandées en mL pour les enfants de 6 à 12 ans

Ajustements posologiques chez l’enfant

Il est recommandé de contrôler la croissance des patients pédiatriques tous les 6 mois afin d’ajuster la dose, en surveillant la taille et le poids.

Ajustements posologiques en cas de modifications de la fonction hépatique

Avant l’instauration du traitement et pendant celui-ci, il convient de surveiller l’augmentation des enzymes hépatiques chez les patients et d’ajuster la posologie conformément aux recommandations présentées dans le Tableau 4. Des tests de la fonction hépatique appropriés doivent être effectués chez les patients avant l’instauration du traitement et faire l’objet d’une surveillance régulière pendant le traitement (voir rubrique 4.4).

Tableau 3 : Recommandations relatives à l’arrêt du traitement par Nezglyal

Dose oubliée

En cas d’oubli d’une dose, il convient de conseiller aux patients de ne pas prendre de double dose et de prendre la dose suivante comme prescrit.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Aucune donnée n’est disponible chez les sujets présentant une insuffisance hépatique ; par conséquent, la sécurité d’emploi et l’efficacité de ce médicament n’ont pas été établies chez ces patients. L’utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (groupes A, B ou C de la classification de Child-Pugh) n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Aucune donnée n’est disponible chez les sujets présentant une insuffisance rénale. L’excrétion rénale joue un rôle mineur dans la clairance de la leriglitazone sous forme inchangée et une accumulation cliniquement significative de leriglitazone ou du métabolite actif M3 chez les patients présentant une insuffisance rénale légère est peu probable. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire (DFG) = 60 à 89 mL/min).

Toutefois, l’utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (DFG < 60 mL/min) n’est pas recommandée.

Population pédiatrique (enfants de moins de 2 ans)

La sécurité d’emploi et l’efficacité de Nezglyal chez les enfants de moins de 2 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Voie orale.

La suspension est administrée une fois par jour, de préférence après le petit-déjeuner, à la même heure chaque jour.

Le flacon doit être bien agité pendant environ 30 secondes avant chaque prise.

La suspension doit être administrée à l’aide de la seringue orale graduée fournie, afin de mesurer le volume approprié de suspension correspondant à la dose prescrite au patient.

Pour plus d’informations sur la manipulation du médicament, voir la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Hypersensibilité aux thiazolidinediones.

Insuffisance cardiaque ou antécédents d’insuffisance cardiaque (stades I à IV de la NYHA) (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Œdème/rétention liquidienne et insuffisance cardiaque

Des cas d’œdème ont été observés très fréquemment chez les enfants (voir rubrique 4.8). Chez les enfants, les cas concernaient généralement un œdème facial ou périorbitaire.

L’œdème peut apparaître dans les 4 semaines suivant le début du traitement, la majorité des patients présentant ce symptôme dans les 24 semaines. Les diurétiques ne sont pas recommandés pour la prise en charge de l’œdème, car ils peuvent perturber l’équilibre électrolytique chez les patients recevant un traitement hormonal substitutif par corticostéroïdes pour une insuffisance surrénale associée à une ALD.

L’œdème ne se stabilise pas et ne disparaît pas à la suite d’une réduction de la dose. En cas d’œdème persistant ou sévère, l’arrêt du traitement peut être envisagé si l’œdème n’est pas toléré. Les patients doivent être informés qu’ils peuvent présenter un œdème périphérique ou facial.

Il n’existe aucune donnée concernant l’utilisation de la leriglitazone chez les patients présentant une insuffisance cardiaque ou des antécédents cardiaques, ni chez les patients présentant des facteurs de risque d’insuffisance cardiaque (voir rubrique 5.1). L’utilisation de la leriglitazone est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance cardiaque ou des antécédents cardiaques (voir rubrique 4.3).

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance visant à détecter les signes et symptômes de rétention liquidienne (une évaluation de la pression veineuse jugulaire et un examen visant à détecter une hépatomégalie sont recommandés après le début du traitement) et d’insuffisance cardiaque (stades I à IV de la NYHA) ou une prise de poids liée à la rétention liquidienne ; en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque d’insuffisance cardiaque (stades I à IV de la NYHA), p. ex. l’hypertension, une maladie coronarienne, une valvulopathie ou des antécédents familiaux (voir rubrique 4.8).

Le traitement par la leriglitazone doit être interrompu en cas de détérioration cliniquement significative de l’état cardiaque.

Patients subissant une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH)

Le traitement par la leriglitazone doit être interrompu au moins cinq jours avant le début des procédures de GCSH, défini comme le jour de la première administration du traitement de conditionnement myéloablatif. Le moment de l’arrêt du traitement doit être confirmé par le médecin traitant en fonction du schéma de conditionnement prévu.

Surveillance de la fonction hépatique

Les enzymes hépatiques doivent être contrôlées avant le début du traitement chez tous les patients. Le traitement ne doit pas être instauré chez les patients présentant une élévation des taux d’enzymes hépatiques à la référence (aspartate aminotransférase (ASAT) ou ALAT > 2 fois la référence), une bilirubine totale > 1,5 fois la référence (sauf en cas de syndrome de Gilbert) ou tout autre signe de maladie hépatique.

Après le début du traitement, il est recommandé de surveiller périodiquement les enzymes hépatiques ; tous les trimestres pendant les 6 premiers mois, puis tous les 6 mois. Si les taux d’ALAT augmentent jusqu’à 3 fois la limite supérieure de la normale pendant le traitement, les taux d’enzymes hépatiques doivent être réévalués dans un délai de 3 à 5 jours après les premiers résultats élevés. Si les taux d’ALAT restent supérieurs à 3 fois la limite supérieure de la normale, le traitement doit être suspendu. Le traitement peut être repris après normalisation, avec une surveillance continue des enzymes hépatiques (voir rubrique 4.2).

Prise de poids

Une prise de poids survient très fréquemment chez les patients pédiatriques pendant le traitement par la leriglitazone (voir rubrique 4.8).

Sécurité à long terme dans la population pédiatrique

L'expérience avec la leriglitazone chez les patients pédiatriques est limitée. Les données de sécurité à long terme dans cette population ne sont pas disponibles. L'impact potentiel de la leriglitazone sur la densité minérale osseuse et la croissance chez les patients pédiatriques est inconnu. Lors du traitement de patients pédiatriques, une surveillance clinique appropriée doit être envisagée.

Cancer de la vessie

Une augmentation du risque de cancer de la vessie a été rapportée avec la pioglitazone dans le traitement du diabète de type II. Aucun cas de tumeur maligne de la vessie n’a été rapporté avec la leriglitazone ; toutefois, les données de sécurité à long terme sont limitées.

Il convient de conseiller aux patients de consulter sans délai leur médecin si une hématurie macroscopique ou d’autres symptômes, tels qu’une dysurie ou une urgence mictionnelle, apparaissent au cours du traitement.

Risque de fractures osseuses

Bien qu’aucune fracture osseuse n’ait été rapportée avec la leriglitazone dans les études à ce jour, les fractures constituent un effet de classe reconnu des agonistes des récepteurs activés par les proliférateurs gamma (PPARγ) en raison de leurs effets sur le métabolisme osseux. Les patients présentant un risque accru de fracture doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée.

Diabète sucré de type I et de type II

La sécurité d’emploi et l’efficacité chez les patients atteints de diabète sucré de type I ou II n’ont pas été établies. La leriglitazone ne doit pas être utilisée chez les patients sous traitements hypoglycémiants, en raison du risque accru d’hypoglycémie. Chez les patients diabétiques, les thiazolidinediones ont été associées à des cas d’œdème maculaire diabétique d’apparition récente ou d’aggravation, souvent accompagnés d’une diminution de l’acuité visuelle et d’un œdème périphérique. Les professionnels de santé doivent être attentifs à la possibilité d’un œdème maculaire si les patients signalent des troubles de l’acuité visuelle ; une consultation ophtalmologique appropriée doit être envisagée.

Excipients à effet notoire

Sorbitol (E420)

Ce médicament contient 8 000 mg de sorbitol par 100 mL, ce qui équivaut à 80 mg/mL. Les patients atteints d’intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas prendre/se voir administrer ce médicament.

Il convient de tenir compte de l’effet additif des produits administrés en concomitance contenant du sorbitol (ou du fructose) et de l’apport alimentaire en sorbitol (ou en fructose). La teneur en sorbitol des médicaments à usage oral peut affecter la biodisponibilité d’autres médicaments à usage oral administrés en concomitance.

Sodium

Ce médicament contient 2 mg de sodium par mL, ce qui équivaut à 0,10 % de l’apport quotidien maximal de 2 g de sodium recommandé par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) pour un adulte.

Benzoate de sodium (E211)

Ce médicament contient 100 mg de benzoate de sodium par 100 mL, ce qui équivaut à 1 mg/mL.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Interactions affectant la leriglitazone

À ce jour, aucune étude clinique sur les interactions médicamenteuses n’a été menée avec la leriglitazone.

La leriglitazone est principalement métabolisée par le cytochrome P450 (CYP2C8 et CYP3A4) et constitue un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP).

Inhibiteurs des enzymes CYP2C8 et CYP3A

L'utilisation concomitante de leriglitazone avec des inhibiteurs puissants et modérés du CYP2C8 (par exemple, le gemfibrozil) ou des inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A (par exemple, l'itraconazole, le kétoconazole, la clarithromycine, le ritonavir, le vérapamil) n'est pas recommandée. Une attention particulière doit être portée lorsque des inhibiteurs du CYP2C8 et du CYP3A4 sont administrés simultanément avec la leriglitazone.

Inducteurs du CYP2C8 et du CYP3A

L'utilisation concomitante de leriglitazone avec des inducteurs du CYP2C8 et/ou du CYP3A (par exemple, la carbamazépine, la rifampicine, la phénytoïne, le phénobarbital) n'est pas recommandée.

Interactions avec les transporteurs

Aucun effet n’est attendu sur l’absorption de la leriglitazone en cas d’administration concomitante avec des inhibiteurs de la P-gp ou de la BCRP, étant donné que la biodisponibilité orale absolue est élevée. Les inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP ne devraient pas augmenter de manière significative les concentrations de leriglitazone dans le cerveau.

Effet de la leriglitazone sur d'autres médicaments

Interactions avec les transporteurs

Le potentiel d'inhibition de la BCRP au niveau intestinal est inconnu. Les médicaments administrés de façon concomitante qui sont des substrats de ces transporteurs (y compris, mais sans s'y limiter, le lapatinib, le méthotrexate, la rosuvastatine, le topotécan et la sulfasalazine) peuvent voir leurs concentrations plasmatiques augmenter et doivent être utilisés avec prudence.

Interactions avec les médicaments hypoglycémiants

Aucune étude d’interaction médicamenteuse avec des médicaments antidiabétiques n’a été réalisée à ce jour avec la leriglitazone. La leriglitazone augmente la sensibilité à l’insuline ; par conséquent, l’utilisation concomitante avec des traitements hypoglycémiants (p. ex., la metformine, l’insuline, le gliclazide, le glimépiride ou le glibenclamide) peut augmenter le risque d’hypoglycémie.

La leriglitazone ne doit pas être utilisée chez les patients recevant des médicaments hypoglycémiants. Si l’utilisation concomitante est jugée inévitable, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter tout signe ou symptôme d’hypoglycémie.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Sans objet.

Allaitement

Sans objet.

Fertilité

Aucune donnée chez l’humain concernant l’effet de la leriglitazone sur la fertilité n’est disponible. Chez le rat, aucun effet sur la fertilité n’a été observé chez les mâles ; en revanche, un effet sur la fertilité a été noté chez les femelles (nombre réduit d’embryons vivants) (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Nezglyal a une influence mineure sur l’aptitude à conduire et à utiliser des machines. Une augmentation du larmoiement ainsi qu’un œdème/gonflement de la paupière pouvant entraîner des troubles visuels potentiels peuvent survenir après l’administration de leriglitazone (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Synthèse du profil de sécurité

Le profil de sécurité global de la leriglitazone repose sur les données issues des études cliniques ainsi que sur l’expérience clinique complémentaire acquise chez des patients pédiatriques atteints d’ALD.

Chez les enfants (âgés de 2 à 12 ans), les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant le traitement par la leriglitazone ont été une prise de poids (8,7 %), un œdème des paupières (8,7 %), une leucopénie (8,7 %) et une neutropénie (8,7 %) (voir rubrique 4.4).

Liste tabulée des effets indésirables

La sécurité d’emploi de la leriglitazone chez les patients pédiatriques atteints d’ALD a été évaluée dans le cadre d’une étude ouverte de phase II (MT-2-02) portant sur 23 patients âgés de 2 à 12 ans. La durée moyenne (écart-type) du traitement était de 76,2 (48,91) semaines et la médiane était de 57,9 (min., max. 5,4 ; 192,1) (voir rubrique 5.1).

Les effets indésirables chez les enfants (âgés de 2 à 12 ans) sont répertoriés dans le Tableau 4. Les effets indésirables sont classés selon la classe de systèmes d’organes MedDRA et leur fréquence. Au sein de chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables sont répertoriés par fréquence, selon la convention de fréquence suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) et peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 4 : Effets indésirables

*L'œdème comprend l'œdème périphérique, le gonflement du visage et l'œdème de la paupière.

Description de certains effets indésirables

Anémie

Des cas d’anémie (y compris l’anémie et l’anémie ferriprive) ont été rapportés chez des patients traités par la leriglitazone, d’après les analyses de laboratoire (4,3 % chez les enfants (âgés de 2 à 12 ans)). Chez certains patients, les résultats de laboratoire étaient compatibles avec des modifications macrocytarques (p. ex., augmentation du volume globulaire moyen ou diminution de la concentration moyenne d’hémoglobine). La plupart des événements ont été signalés au cours des 48 premières semaines suivant le début du traitement. Ces événements étaient légers et asymptomatiques.

Prise de poids

Une prise de poids a été rapportée chez 8,7 % des enfants (âgés de 2 à 12 ans). La plupart des événements ont été rapportés au cours des 24 premières semaines suivant le début du traitement et étaient d’intensité légère.

Œdème et œdème des paupières

Des œdèmes (notamment œdème et œdème des paupières) ont été rapportés chez les patients traités par la leriglitazone (17,4 % des patients chez les enfants (âgés de 2 à 12 ans)). La plupart des effets indésirables ont été rapportés au cours des 24 premières semaines suivant le début du traitement et étaient tous d’intensité légère chez les enfants.

Population pédiatrique

Il n’existe aucune donnée disponible concernant l’utilisation de la leriglitazone chez les patients âgés de moins de 2 ans.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

4.9 Surdosage

En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient par ECG et par des contrôles de la glycémie et de la pression artérielle.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : autres produits du tube digestif et du métabolisme, Produits divers du tube digestif et du métabolisme, Code ATC : A16AX23

Mécanisme d’action

La leriglitazone est un agoniste sélectif du récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPARγ).

La leriglitazone réduit la neuroinflammation en inhibant la signalisation inflammatoire médiée par le NF-κB, protège les neurones et les astrocytes, et diminue l’activation des microglies dans des modèles in vitro d’ALDc. Elle a également réduit le stress oxydatif et favorisé la fonction mitochondriale dans différents types de cellules neuronales. La leriglitazone a diminué l’adhésion des monocytes aux cellules endothéliales dans des modèles in vitro liés à la barrière hémato-encéphalique. Dans un modèle in vivo de neuroinflammation pertinent pour l’ALDc, la leriglitazone a entraîné une réduction dose-dépendante des symptômes cliniques. Des effets protecteurs et réparateurs sur la myélinisation ont été démontrés dans des modèles in vitro et in vivo.

Efficacité clinique

Étude MT-2-02

La leriglitazone a été administrée une fois par jour par voie orale ; les doses initiales ont été définies en fonction de l’âge et du poids, puis ajustées en fonction des résultats pharmacocinétiques afin d’atteindre l’exposition cible (170 mcg·h/mL). Le traitement a été poursuivi jusqu’à la semaine 96, sauf en cas d’arrêt prématuré pour une GCSH. Au total, 23 patients ont été inclus, avec la répartition

À l’inclusion, les patients ont été répartis dans l’une de deux populations : ceux présentant des lésions cérébrales Gd-négatives (population 1 – sans rehaussement au gadolinium [Gd négatif] ; n = 9) ou ceux présentant des lésions cérébrales Gd-positives (population 2 – rehaussement au gadolinium [Gd positif] ; n = 14). À l’inclusion, le score de fonction neurologique (NFS) variait de 0 à 1 dans l’ensemble de la population, et le score d’invalidité fonctionnelle majeure (Major Functional Disability, MFD) était de 0 pour l’ensemble de la population.

Au cours de l’étude, sur les 23 patients, 14 ont bénéficié d’une GCSH ou d’une thérapie génique (TG) (Population 1, n = 3 ; Population 2, n = 11).

Les évaluations de l’efficacité ont été réalisées jusqu’à la semaine 96 ou jusqu’à la visite précédant la GCSH, selon la première éventualité.

La stabilisation clinique et radiologique de la maladie (« maladie stabilisée ») a été évaluée à l’aide de critères prédéfinis, définis comme réunissant l’ensemble des critères suivants :

• Variation du score de fonction neurologique (NFS) ≤ 5 points par rapport au score à l’inclusion;
• Absence d’invalidité fonctionnelle majeure (MFD) ;

• Absence de signe de progression des lésions à l’IRM, notamment :

  • Aucune conversion en lésions rehaussées par le gadolinium (Gd+) dans la population 1 (score d’intensité du gadolinium (GIS) = 0) ;
  • Disparition des lésions Gd+ persistantes dans la population 2, définie comme un changement du score GIS de 1, 2 ou 3 à 0, les lésions Gd+ persistantes étant définies comme des lésions présentes sur au moins 2 IRM consécutives couvrant une période minimale de 6 mois ;
  • Absence de croissance significative des lésions T2/FLAIR par rapport à l’IRM précédente dans l’une ou l’autre des populations, telle qu’évaluée par lecture centrale.

À la semaine 96 ou à la visite précédant la GCSH, sur 20 patients évaluables, 7 (35 % ; IC à 95 % : 15,4, 100 %) patients répondaient à la définition de « maladie stabilisée » et le critère d’évaluation principal a été atteint. Les résultats détaillés relatifs aux critères d’évaluation principal sont résumés dans le Tableau 5 pour la cohorte de la population 1.

Tableau 5 : Étude MT-2-02. Résultats du critère d’évaluation principal pour la cohorte de la population 1

La variation durable du NFS par rapport au score à l’inclusion a été utilisée pour évaluer 15 domaines de la fonction neurologique ; 6 de ces domaines évaluent les symptômes les plus graves, résumés sous le terme MFD. Dans la population 1, le score NFS médian était de 0 à l’inclusion et est resté à 0 à la semaine 96 ainsi que lors de la visite précédant la GCSH. Aucun patient n’a présenté de variation de plus d’un point du score NFS pendant l’étude, y compris ceux ayant fait l’objet d’un suivi au-delà de 96 semaines.

Tous les patients sont restés exempts de MFD et aucun patient n’est décédé pendant le traitement par la leriglitazone, y compris ceux ayant fait l’objet d’un suivi au-delà de 96 semaines.

La variation du score de Loes par rapport au score à l’inclusion a été utilisée pour évaluer l’augmentation de la charge lésionnelle au fil du temps. Dans la population 1, le score de Loes médian

La variation du GIS par rapport au score à l’inclusion a été utilisée pour évaluer les modifications du rehaussement au Gd. Dans la population 1, 6 patients sur 9 (66,7 %) ont conservé un GIS = 0 à la semaine 96. Chez les trois patients ayant évolué vers des lésions avec rehaussement au Gd, le GIS était de 1 lors de la visite précédant la GCSH.

Circonstances exceptionnelles

Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu’en raison de la rareté de cette maladie, il n’a pas été possible d’obtenir des informations complètes concernant ce médicament.

L’Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale chez l’homme, la leriglitazone est rapidement absorbée, présentant une biodisponibilité absolue de 91,1 % après une dose unique de 163,93 mg de leriglitazone sous forme libre par voie orale (+ administration intraveineuse de 91 mcg de composé radiomarqué sous forme libre). Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 3 heures après l’administration. Des augmentations proportionnelles de la concentration plasmatique ont été observées pour des doses comprises entre 27,32 et 245,9 mg de leriglitazone sous forme libre. L’état d’équilibre est atteint après 4 à 5 jours de traitement. L’administration répétée de doses entraîne un facteur d’accumulation de 1,7 à 1,8.

Distribution

La leriglitazone se lie aux protéines plasmatiques humaines à hauteur de 96,4 % et le rapport sang/plasma est de 0,6. Le volume de distribution est de 35,3 L. La leriglitazone a été détectée dans le liquide céphalorachidien (LCR) de volontaires humains 4 heures après la dose du jour 8, à des concentrations de 188 ng/mL et 332 ng/mL, après la dernière dose de 135 et 270 mg de chlorhydrate de leriglitazone, respectivement. Cela correspond approximativement à 2 % de la concentration plasmatique totale de leriglitazone. Le M3 ne traverse la barrière hémato-encéphalique que de manière très limitée.

Biotransformation

La leriglitazone subit un métabolisme hépatique principalement via le CYP2C8 et le CYP3A4.

Le M3 est le principal métabolite de la leriglitazone ; il est formé par déshydrogénation de la fonction alcool. Chez des volontaires humains, la leriglitazone représente 60 à 65 % de la matière totale liée au médicament (2 à 24 h) dans le plasma et le principal métabolite M3 représente 30 à 35 %. La leriglitazone et le M3 sont des substrats de la glycoprotéine P et du BCRP.

Élimination

Après l’administration d’une dose unique de 163,93 mg de leriglitazone marquée au [¹⁴C ], la radioactivité est principalement excrétée dans l’urine (77 %) et, dans une moindre mesure, dans les selles (24 %). Dans les urines, la leriglitazone a été excrétée principalement sous forme de métabolites oxydés et de conjugués glucuronides, contenant seulement des traces de leriglitazone inchangée et de métabolite actif M3. Dans les fèces, la leriglitazone a été excrétée principalement sous forme d’un métabolite sulfaté.

Après une administration orale unique de 180 mg de chlorhydrate de leriglitazone + une administration intraveineuse de 100 mcg de chlorhydrate de leriglitazone marqué au ¹⁴C, l’excrétion biliaire estimée dans les selles est de 21,3 % de la radioactivité totale, et seules de faibles quantités sont excrétées sous forme inchangée de leriglitazone marquée au ¹⁴C ou de M3 marqué au ¹⁴C. La demi-vie d’élimination de la leriglitazone et du M3 est d’environ 22 h.

La clairance mesurée chez l’homme est de 0,976 L/h.

Populations particulières

Personnes âgées

Aucune donnée n’est disponible.

Insuffisance hépatique

Aucune donnée n’est disponible.

Insuffisance rénale

Aucune donnée n’est disponible pour les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme, d’après les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de génotoxicité.

Les observations toxicologiques après administration répétée de leriglitazone chez la souris, le rat et le chien pendant respectivement jusqu’à 3, 6 et 9 mois étaient typiques d’une activation excessive du PPARγ. À savoir, les études ont montré une diminution du nombre de globules rouges (GR), une augmentation du poids cardiaque ainsi qu’une augmentation des dépôts et de l’infiltration graisseux. De plus, dans l’étude de toxicité chronique chez le rat, un sarcome malin sous-cutané isolé a été observé chez un mâle ayant reçu la dose élevée. Au NOAEL de l’étude de toxicité chronique sur le rat, l’exposition systémique combinée à la leriglitazone non liée et à son métabolite M3 était similaire à celles attendues chez les patients.

Cancérogénicité

Aucun potentiel cancérogène n’a été mis en évidence dans les études de cancérogénicité de deux ans menées chez les deux espèces étudiées, le rat et la souris.

Dans une étude de carcinogenèse de 2 ans menée chez des rats Sprague Dawley (Crl:CD[SD]) traités par la leriglitazone, aucun signe néoplasique lié au traitement n’a été observé. Aux doses maximales testées chez l’enfant, les marges de sécurité calculées étaient de 0,63 et 1,50 pour les mâles et les femelles, respectivement, sur la base de l’exposition combinée à la leriglitazone non liée et au M3.

Dans une étude de carcinogenèse de 2 ans menée chez des souris CD-1 (ICR) - (Crl:CD1[ICR]) traitées par la leriglitazone, aucun signe néoplasique lié au traitement n’a été observé. Aux doses maximales testées chez l’enfant, les marges de sécurité calculées étaient de 37,5 et 21,5 pour les mâles et les femelles, respectivement, sur la base de l’exposition combinée à la leriglitazone non liée et au M3.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Des études de toxicité pour le développement embryo-fœtal ont été menées chez des rates et des lapines gravides et ont révélé une diminution du poids corporel fœtal aux doses maximales testées (respectivement 2,61 et 3,74 fois l’exposition clinique cible, sur la base de l’exposition combinée à la leriglitazone non liée et au M3). Aucun effet tératogène n’a été observé. À la dose maximale testée, les effets indésirables sur la fertilité féminine et le développement embryonnaire précoce étaient un nombre réduit d’embryons vivants (10,8 embryons contre 14,3 chez les témoins) due à une réduction du nombre moyen de corps jaunes et à une augmentation de l’ampleur des pertes pré- et post-implantation. Les marges de sécurité pour ces effets ont été estimées à 2,7 fois l’exposition clinique cible chez l’enfant, sur la base de l’exposition systémique combinée à la leriglitazone non liée et à son métabolite M3. Aucun effet indésirable sur la fertilité des mâles ni aucun effet sur le développement embryonnaire précoce n’a été observé à aucune des doses évaluées.

Toxicité juvénile

Dans une étude menée chez des rats juvéniles, auxquels le produit a été administré du 22^e au 91^e jour de vie (ce qui équivaut à 2 ans jusqu’à l’âge adulte chez l’homme), les effets toxicologiques observés étaient similaires à ceux observés chez les rats adultes (NOAEL 25 mg/kg/jour, soit 2,19 fois l’exposition cible chez l’enfant, sur la base de l’exposition systémique combinée à la leriglitazone non liée et à son métabolite M3), à l’exception de légers effets sur la densité minérale osseuse. Il n’existe aucune marge de sécurité pour cet effet. Une pertinence clinique ne peut être exclue.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Sorbitol (E 420)

Cellulose microcristalline (E 460)

Carmellose sodique (E 466)

Saccharine sodique (E 954)

Benzoate de sodium (E 211)

Citrate de sodium (E 331)

Acide citrique monohydraté (E 330)

Arôme de fraise

Eau purifiée

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

4 ans

Après première ouverture

Jusqu’à 66 jours à une température ne dépassant pas 25 °C.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation après la première ouverture du médicament, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon en verre ambré de classe hydrolytique III de 100 mL muni d’un bouchon en polyéthylène blanc avec fermeture de sécurité enfant, conditionné avec une seringue doseuse orale en polyéthylène de 12 mL graduée tous les 0,5 mL.

Conditionnement : un flacon.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Manipulation

Une seringue doseuse orale de 12 mL est fournie pour mesurer avec précision la dose prescrite. Il est recommandé que le professionnel de santé explique au patient ou à son aidant comment utiliser la seringue orale afin de garantir l’administration du volume correct.

Avant chaque administration, le flacon doit être bien agité pendant environ 30 secondes.

Le flacon doit être placé sur une surface horizontale et stable, puis le bouchon doit être retiré. La seringue doseuse pour administration orale fournie dans l’emballage doit être insérée dans le flacon et utilisée pour prélever la dose prescrite. Le contenu de la seringue doseuse pour administration orale doit ensuite être administré directement dans la bouche du patient.

Une fois que le patient a pris sa dose quotidienne, le flacon doit être refermé et la seringue doseuse orale lavée à l’eau claire puis séchée à l’aide d’un essuie-tout. Le flacon et la seringue doseuse orale doivent ensuite être conservés dans leur emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Minoryx Therapeutics S.L.

Av Ernest Lluch, 32, TCM3

08302 Mataró, Barcelone

Espagne

Tél. : +34 93 544 14 66

pharmacovigilanceEU@minoryx.com

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ*

EU/1/26/2060/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation :

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu