Nityr 10 mg, comprimés – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Nityr 10 mg, comprimés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 10 mg de nitisinone.

Excipient à effet notoire:

Chaque comprimé contient 102,99 mg de lactose (sous forme de monohydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc à beige, rond (7 mm) et plat, qui peut laisser apparaitre des taches jaune clair à brunes, portant l’inscription «10» d’un côté et l’inscription «L» de l’autre côté.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Tyrosinémie héréditaire de type 1 (HT-1)

Nityr est indiqué pour le traitement des patients adultes et pédiatriques avec diagnostic confirmé de tyrosinémie héréditaire de type 1 (HT-1), en association avec un régime alimentaire à faible teneur en tyrosine et en phénylalanine.

Alkaptonurie (AKU)

Nityr est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'alcaptonurie (AKU).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

HT-1

Le traitement par la nitisinone doit être instauré et suivi par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients avec HT-1.

Le traitement de tous les génotypes de la maladie doit être instauré dès que possible pour prolonger la survie et éviter les complications telles qu’une insuffisance hépatique, un cancer du foie ou une maladie rénale. Le traitement par la nitisinone doit être associé à un régime alimentaire à faible teneur en phénylalanine et en tyrosine ; celui-ci sera suivi en contrôlant les taux plasmatiques en acides aminés (se référer aux rubriques 4.4 et 4.8).

Dose initiale pour l’HT-1

La dose quotidienne initiale recommandée chez l’adulte et l’enfant est de 1 mg/kg de poids corporel à administrer par voie orale. La dose de nitisinone doit être adaptée à chaque patient. Il est recommandé d’administrer la dose une fois par jour. Toutefois, les données concernant les patients ayant un poids corporel < 20 kg étant limitées, il est recommandé de fractionner la dose quotidienne totale en deux administrations par jour chez cette population de patients.

Ajustement de la dose pour l’HT-1

Dans le cadre de la surveillance régulière, il convient de surveiller la concentration urinaire de succinylacétone, les valeurs des tests fonctionnels hépatiques ainsi que les concentrations en alpha-fœtoprotéine (se référer à la rubrique 4.4). Si la succinylacétone est encore détectable dans les urines un mois après l’instauration du traitement par la nitisinone, la dose de nitisinone devra être augmentée jusqu’à 1,5 mg/kg de poids corporel/jour. Il est possible qu’une dose de 2 mg/kg de poids corporel/jour soit nécessaire, en fonction de l’évaluation de tous les paramètres biochimiques. Cette dose doit être considérée comme la dose maximale pour tous les patients.

En cas de réponse biochimique satisfaisante, la dose doit être ajustée uniquement en fonction du gain de poids corporel.

Toutefois, en plus des tests cités ci-dessus, pendant l’instauration du traitement, après le passage d’une administration biquotidienne à une administration quotidienne unique ou lors d’une détérioration, il s’avèrera parfois nécessaire de suivre plus attentivement tous les paramètres biochimiques disponibles [soit la concentration plasmatique en succinylacétone, la concentration urinaire en 5-aminolévulinate (ALA) et l’activité de la porphobilinogène (PBG)-synthase érythrocytaire].

AKU

Le traitement par la nitisinone doit être instauré et suivi par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients avec AKU.

La dose recommandée chez les patients adultes atteints d'AKU est de 10 mg une fois par jour.

Groupes particuliers de patients

Il n’existe aucune recommandation de dose spécifique pour les personnes âgées ou les patients présentant une affection rénale ou hépatique.

Population pédiatrique

HT-1: La recommandation de dose en mg/kg de poids corporel est identique pour les enfants et les adultes.

Toutefois, les données concernant les patients ayant un poids corporel < 20 kg étant limitées, il est recommandé de fractionner la dose quotidienne totale en deux administrations par jour chez cette population de patients.

AKU : La sécurité et l'efficacité de Nityr chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d’administration

Les comprimés peuvent être pris avec ou sans aliments. Ils ne peuvent pas être cassés pour reconstituer des dosages supplémentaires.

Pour les patients qui ont besoin de dosages supplémentaires (c’est-à-dire situés entre des multiples de 10 mg ou inférieurs à 10 mg), d’autres médicaments sont disponibles à des dosages inférieurs.

Pour les patients pédiatriques qui ont des difficultés à avaler les comprimés, d’autres formes pharmaceutiques sont disponibles.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Les femmes recevant de la nitisinone ne doivent pas allaiter (voir rubriques 4.6 et 5.3).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Des visites de surveillance doivent être réalisées tous les 6 mois ; des intervalles plus rapprochés sont recommandés en cas d’effets indésirables.

Surveillance des taux de tyrosine plasmatique

Un examen oculaire avec lampe à fente est recommandé avant d’instaurer un traitement par nitisinone, puis régulièrement par la suite, au moins une fois par an. Un patient présentant des troubles visuels durant le traitement par nitisinone doit être rapidement examiné par un ophtalmologiste.

HT-1 : Il faut impérativement déterminer si le patient adhère bien à son régime alimentaire et vérifier les concentrations plasmatiques en tyrosine. Un régime alimentaire à teneur encore plus faible en tyrosine et en phénylalanine devra être instauré si la concentration plasmatique en tyrosine dépasse 500 µmoles/L. Il est déconseillé de faire baisser la concentration plasmatique en tyrosine en réduisant ou en interrompant la nitisinone, car le trouble métabolique pourrait provoquer une détérioration de l’état clinique du patient.

AKU : Chez les patients qui développent des kératopathies, les taux plasmatiques de tyrosine doivent être surveillés. Un régime alimentaire à faible teneur en tyrosine et en phénylalanine devra être instauré pour maintenir le taux plasmatique de tyrosine en dessous de 500 micromoles/L. Par ailleurs, la nitisinone devra être temporairement interrompue et pourra être réintroduite après résolution des symptômes.

Surveillance hépatique

HT-1: La fonction hépatique doit être suivie régulièrement par les tests de la fonction hépatique et l’imagerie hépatique. Il est également recommandé de vérifier les concentrations sériques en alpha-fœtoprotéine. Une augmentation de la concentration sérique en alpha-foetoprotéine peut indiquer que le traitement est inadapté. Les patients présentant une augmentation en alpha-fœtoprotéine ou des nodules hépatiques doivent toujours faire l’objet d’explorations complémentaires pour écarter la possibilité d’une tumeur hépatique maligne.

Surveillance des plaquettes sanguines et des leucocytes

Il est recommandé de contrôler régulièrement les taux de plaquettes sanguines et de leucocytes, chez les patients atteints d’HT-1 comme chez ceux atteints d’AKU, puisque quelques cas de thrombocytopénie et de leucopénie réversibles ont été observés lors de l’évaluation clinique dans le cadre de l’HT-1.

Lactose

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Utilisation concomitante avec d’autres médicaments

La nitisinone est un inhibiteur modéré du CYP 2C9. Le traitement par la nitisinone peut donc entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments coadministrés qui sont métabolisés principalement via le CYP 2C9. En cas de traitement concomitant par la nitisinone et des médicaments à marge thérapeutique étroite métabolisés via le CYP 2C9, tels que la warfarine et la phénytoïne, les patients doivent faire l’objet d’une étroite surveillance. Un ajustement de la dose de ces médicaments coadministrés pourra être nécessaire (voir rubrique 4.5).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

La nitisinone est métabolisée in vitro par l’isoenzyme CYP 3A4 et il peut donc être nécessaire d’ajuster la dose quand la nitisinone est coadministrée avec des inhibiteurs ou des inducteurs de cette enzyme.

D’après les données issues d’une étude d’interaction clinique effectuée avec 80 mg de nitisinone à l’état d’équilibre, la nitisinone est un inhibiteur modéré du CYP 2C9 (augmentation de l’ASC du tolbutamide d’un facteur 2,3). Le traitement par la nitisinone peut donc entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments coadministrés qui sont métabolisés principalement via le CYP 2C9 (voir rubrique 4.4).

La nitisinone est un faible inducteur du CYP 2E1 (diminution de 30 % de l’ASC de la chlorzoxazone) et un faible inhibiteur de l’OAT1 et de l’OAT3 (augmentation de l’ASC du furosémide d’un facteur 1,7), mais la nitisinone n’inhibe pas le CYP 2D6 (voir rubrique 5.2).

Une étude d’interaction alimentaire a été menée avec Nityr. L’étude a démontré que Nityr pouvait être administré avec ou sans aliment sans que cela n’ait d’incidence sur sa biodisponibilité.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'utilisation de la nitisinone chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3.). Le risque potentiel chez l’Homme n'est pas connu. Nityr ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec la nitisinone. La nitisinone traverse le placenta humain.

Allaitement

On ne sait pas si la nitisinone est excrétée dans le lait maternel. Les études chez l’animal ont mis en évidence des effets indésirables post-nataux lors de l’exposition à la nitisinone via le lait maternel. En conséquence, les mères recevant de la nitisinone ne doivent pas allaiter puisqu’un risque pour le nourrisson ne peut être exclu (voir rubriques 4.3 et 5.3).

Fertilité

Il n’existe aucune donnée démontrant que la nitisinone a un effet sur la fertilité.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Nityr a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les réactions indésirables touchant les yeux (voir rubrique 4.8) peuvent altérer la vision. Si la vision est altérée, le patient ne doit pas conduire de véhicules ni utiliser de machines jusqu’à ce que l’effet ait disparu.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Par son mode d’action, la nitisinone augmente les taux de tyrosine chez tous les patients traités par nitisinone. Les effets indésirables oculaires, tels que conjonctivite, opacité cornéenne, kératite, photophobie et douleur oculaire, liés à des taux de tyrosine élevés sont par conséquent fréquents chez les patients atteints d'HT-1 comme chez ceux atteints d'AKU. Parmi les patients atteints d’HT-1, les autres effets indésirables fréquents comprennent : thrombocytopénie, leucopénie et granulocytopénie. Peu fréquemment, une dermatite exfoliative peut survenir.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous par classes de systèmes d’organes selon MedDRA et en fréquence absolue, sont basés sur les données issues d’études cliniques portant sur des patients atteints d’HT-1 et d’AKU, et de l’utilisation après la commercialisation chez les patients atteints d’HT-1. La fréquence se définit comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.

Tableau 1. Résumé des effets indésirables observés au cours des essais cliniques

¹ La fréquence est basée sur une étude clinique portant sur l'AKU.

² Des taux élevés de tyrosine sont associés à une réaction indésirable liée aux yeux. Les patients de l'étude dans l'AKU n'avaient pas un régime alimentaire à faible teneur en tyrosine et en phénylalanine.

Description de certains effets indésirables

Le traitement par nitisinone conduit à une augmentation des taux de tyrosine. Des taux élevés de tyrosine ont été associés à des effets indésirables oculaires tels qu’une opacité cornéenne et des lésions hyperkératosiques chez les patients atteints d'HT-1 et d'AKU. Un régime alimentaire restreint en tyrosine et en phénylalanine devrait limiter la toxicité associée à ce type de tyrosinémie en diminuant les taux de tyrosine (voir rubrique 4.4).

Dans les études cliniques portant sur l´HT-1, les granulocytopénies n’étaient que peu fréquemment sévères (< 0,5 × 10⁹ /L) et non associées à des infections. Les effets indésirables concernant la classe de systèmes d’organes selon MedDRA « Affections hématologiques et du système lymphatique » ont diminué lors d’un traitement continu par nitisinone.

Population pédiatrique

Le profil de sécurité dans l'HT-1 est principalement basé sur la population pédiatrique puisque le traitement par nitisinone doit être instauré dès que le diagnostic d’une tyrosinémie héréditaire de type 1 (HT-1) est établi. Sur la base de l’étude clinique et des données après commercialisation, aucun élément n’indique que le profil de sécurité est différent selon les sous-groupes de la population pédiatrique ou par rapport au profil de sécurité observé chez les patients adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – Voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Une ingestion accidentelle de nitisinone par un sujet suivant un régime alimentaire normal sans restriction en tyrosine et en phénylalanine conduit à une augmentation des taux en tyrosine. Des taux élevés en tyrosine ont été associés à une toxicité oculaire, cutanée et du système nerveux. Un apport restreint en tyrosine et en phénylalanine dans le régime alimentaire devrait limiter la toxicité associée à ce type de tyrosinémie. Aucune information concernant un traitement spécifique en cas de surdosage n’est disponible.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : autres produits du tube digestif et du métabolisme, divers produits du tube digestif et du métabolisme, Code ATC : A16A X04.

Mécanisme d’action

La nitisinone est un inhibiteur compétitif de la 4-hydroxyphénylpyruvate dioxygénase, la deuxième étape du métabolisme de la tyrosine. En inhibant le catabolisme de la tyrosine chez les patients atteints d'HT-1 et d'AKU, la nitisinone empêche l’accumulation de métabolites nocifs en aval de la 4‑hydroxyphénylpyruvate dioxygénase.

Dans l’HT-1, l’anomalie biochimique est une carence en fumarylacétoacétate-hydrolase, qui est la dernière enzyme de la voie catabolique de la tyrosine. La nitisinone empêche l’accumulation des produits intermédiaires toxiques, le maleylacétoacétate et le fumarylacétoacétate. Ces produits intermédiaires sont par ailleurs réduits en deux métabolites toxiques, la succinylacétone et le succinylacétoacétate. La succinylacétone

Dans l’AKU, l’anomalie biochimique est une carence en homogentisate 1,2-dioxygénase, la troisième enzyme de la voie catabolique de la tyrosine. La nitisinone empêche l’accumulation de l’acide homogentisique (AHG), un métabolite nocif, qui, autrement, entraîne une ochronose des articulations et du cartilage et, par conséquent, le développement des signes cliniques de la maladie.

Effets pharmacodynamiques

Chez les patients atteints d'HT-1, le traitement par la nitisinone normalise le métabolisme des porphyrines avec une activité normale de la porphobilinogène (PBG)-synthase érythrocytaire et un taux urinaire normal de 5-aminolévulinate, une excrétion urinaire de succinylacétone réduite, un taux plasmatique de tyrosine accru et une excrétion urinaire d’acides phénoliques accrue. Les données disponibles lors d’une étude clinique indiquent que la concentration urinaire de succinylacétone est redevenue normale chez plus de 90 % des patients au cours de la première semaine de traitement. La succinylacétone n’est détectable ni dans les urines ni dans le plasma lorsque la dose de nitisinone est correctement ajustée.

Chez les patients atteints d’AKU, le traitement par la nitisinone réduit l’accumulation d’AHG. Les données disponibles issues d’une étude clinique montrent une réduction de 99,7 % de l’AHG urinaire et une réduction de 98,8 % de l’AHG sérique après traitement par la nitisinone par rapport au groupe contrôle non traité, après 12 mois de traitement.

Efficacité et sécurité cliniques dans le cadre de l'HT-1

L’étude clinique était ouverte et non contrôlée. La fréquence d’administration dans l’étude était de deux fois par jour. Les probabilités de survie après 2, 4 et 6 ans de traitement par nitisinone sont résumées dans le tableau ci-dessous.

Tableau 2. Probabilité de survie après traitement par la nitisinone

Les données issues d’une étude utilisée comme contrôle historique (van Spronsen et coll., 1994) ont mis en évidence les probabilités de survie suivantes.

Tableau 3. Probabilité de survie basée sur les contrôles historiques

Il a été mis en évidence que le traitement par la nitisinone réduit le risque de survenue d’un hépatome lorsqu’il est comparé aux données historiques avec régime alimentaire seul. Il a également été observé que l’instauration précoce du traitement réduisait encore plus ce risque de survenue d’un hépatome.

Le tableau ci-dessous présente la probabilité de non-survenue d’un hépatome à 2, 4 et 6 ans pendant le traitement par la nitisinone chez les patients âgés de 24 mois ou moins au début du traitement et chez ceux âgés de plus de 24 mois au début du traitement :

Tableau 4. Probabilité qu’un hépatome ne se développe pas pendant le traitement par la nitisinone

Lors d’une enquête internationale sur les patients avec HT-1 dont le traitement consistait en un régime alimentaire seul, il a été observé qu’un hépatome avait été diagnostiqué chez 18 % de l’ensemble des patients âgés de 2 ans et plus.

Une étude visant à évaluer la pharmacocinétique, l’efficacité et la sécurité d’une administration quotidienne unique comparée à une administration biquotidienne a été réalisée chez 19 patients avec HT-1. Aucune différence cliniquement significative n’a été notée au niveau des effets indésirables ou des autres évaluations de la sécurité entre l’administration biquotidienne et l’administration quotidienne unique. Aucun patient n’a présenté de taux détectables de succinylacétone (SA) à la fin de la période de traitement avec administration quotidienne unique. L’étude indique qu’une administration quotidienne unique est sûre et efficace dans tous les groupes d’âge de patients. Les données concernant les patients ayant un poids corporel < 20 kg sont toutefois limitées.

Efficacité et sécurité cliniques dans le cadre de l'AKU

L’efficacité et la sécurité de la nitisinone à une dose de 10 mg une fois par jour chez les patients adultes atteints d’AKU ont été démontrées dans une étude de 48 mois, randomisée, avec évaluateur en aveugle, contrôlée par comparaison avec l’absence de traitement, avec groupes parallèles, chez 138 patients (69 patients traités par la nitisinone). Le principal critère d’évaluation était l’effet sur les taux d’AHG urinaires ; une réduction de 99,7 % après traitement par la nitisinone a été constatée au bout de 12 mois par rapport au groupe contrôle non traité. Le traitement par la nitisinone a montré un effet positif statistiquement significatif sur le cAKUSSI (Clinical evaluation Alkaptonuria Severity Score Index), la pigmentation oculaire, la pigmentation des oreilles, l’ostéopénie de la hanche et le nombre de régions vertébrales douloureuses par rapport au groupe contrôle non traité. Le cAKUSSI est un score composite comprenant la pigmentation des yeux et des oreilles, les calculs rénaux et prostatiques, la sténose aortique, l’ostéopénie, les fractures osseuses, les ruptures de tendons/ligaments/muscles, la cyphose, la scoliose, les arthroplasties et autres manifestations de l’AKU. Par conséquent, les taux réduits d’AHG chez les patients traités par la nitisinone ont entraîné une réduction du processus ochronotique et réduit les manifestations cliniques, favorisant un ralentissement de la progression de la maladie.

Les événements oculaires tels que la kératopathie et les douleurs oculaires, les infections, les céphalées et la prise de poids ont été signalés avec une incidence plus élevée chez les patients traités par la nitisinone que chez les patients non traités. La kératopathie a entraîné une interruption temporaire ou définitive du traitement chez 14 % des patients traités par la nitisinone, mais elle a été réversible à l’arrêt de la nitisinone.

Aucune donnée n'est disponible concernant les patients âgés de > 70 ans.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Des études formelles portant sur l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’élimination n’ont pas été réalisées avec la nitisinone. Après administration d’une dose unique de comprimés de Nityr (10 mg) à 23 volontaires sains, la demi-vie terminale (médiane) de la nitisinone dans le plasma était de 59 heures (allant de 41 à 74 heures).

Une analyse pharmacocinétique sur la population a été effectuée une population regroupant 207 patients avec HT-1. Il a été montré que la clairance était de 0,0956 L/kg de poids corporel /jour et que la demi-vie était de 52,1 heures.

Des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains et des enzymes P450 ADNc-exprimées ont montré que le métabolisme ayant pour médiateur l’enzyme CYP 3A4 était limité.

D’après les données issues d’une étude d’interaction clinique effectuée avec 80 mg de nitisinone à l’état d’équilibre, la nitisinone a entraîné une augmentation d’un facteur 2,3 de l’ASC_∞ du tolbutamide, un substrat du CYP 2C9, ce qui indique une inhibition modérée du CYP 2C9. La nitisinone a entraîné une diminution d’environ 30 % de l’ASC_∞ de la chlorzoxazone, ce qui indique une faible induction du CYP 2E1. La nitisinone n’inhibe pas le CYP 2D6 puisque l’ASC_∞ du métoprolol n’a pas été affectée par l’administration de la nitisinone. L’ASC_∞ du furosémide a augmenté d’un facteur 1,7, ce qui indique une faible inhibition des OAT1/OAT3 (voir rubriques 4.4 et 4.5).

D’après les études in vitro, il n’est pas attendu que la nitisinone inhibe le métabolisme ayant pour médiateur les isoenzymes CYP 1A2, 2C19 ou 3A4, ni qu’elle induise les CYP 1A2, 2B6 ou 3A4/5. La nitisinone ne devrait pas inhiber le transport ayant pour médiateur la P-gp, la BCRP ou l’OCT2. Aux concentrations plasmatiques atteintes dans la pratique clinique, la nitisinone ne devrait pas inhiber le transport ayant pour médiateur l’OATP1B1 et l’OATP1B3.

5.3 Données de sécurité préclinique

La nitisinone s’est avérée avoir un effet toxique sur l’embryon et le fœtus de souris et de lapin à des doses cliniquement pertinentes. Chez le lapin, la nitisinone a induit un effet dose-dépendant sur la survenue des malformations (hernie ombilicale et gastroschisis), ceci à partir d’une dose 2,5 fois plus forte que la dose maximale recommandée chez l’homme (2 mg/kg/jour).

Une étude sur le développement pré- et post-natal chez la souris a mis en évidence une réduction du taux de survie et un ralentissement de la croissance des petits de la portée statistiquement significatifs durant la période de sevrage et ceci à des doses respectivement 125 fois et 25 fois plus fortes que la dose maximale recommandée chez l’homme, avec une tendance à un effet négatif sur la survie des petits à partir de la dose de 5 mg/kg/jour. Chez le rat, l’exposition par le lait a conduit à une réduction du poids moyen des petits et à la survenue de lésions de la cornée.

Aucun effet mutagène n’a été observé ; par contre, une faible activité clastogène a été observée dans les études in vitro. Il n’y a eu aucun signe de génotoxicité in vivo (test du micronoyau chez la souris et test de synthèse de l’ADN non programmée du foie chez la souris). La nitisinone ne s’est pas révélée carcinogène au cours d’une étude de carcinogénicité de 26 semaines chez les souris transgéniques (TgrasH2).

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Dibéhénate de glycérol

Lactose monohydraté

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans

Au cours de la conservation, le patient peut conserver le flacon pendant une période de 2 mois après la première ouverture. Passé ce délai, le produit doit être jeté.

6.4 Précautions particulières de conservation

Pour ce médicament, aucune condition particulière n’est requise concernant la température de conservation.

À conserver dans le flacon d’origine afin de protéger le produit de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacons carrés de 75 ml en polyéthylène haute densité munis d’un capuchon inviolable en polypropylène à l'épreuve des enfants. Chaque flacon contient 60 comprimés. Chaque carton contient 1 flacon.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Cycle Pharmaceuticals (Europe) Limited

70 Sir John Rogerson’s Quay

Dublin 2

D02 R296, Irlande

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/18/1290/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 26 juillet 2018

Date du dernier renouvellement : 04 mai 2023

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.