NULIBRY 9,5 mg poudre pour solution injectable – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

NULIBRY 9,5 mg poudre pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 12,5 mg de bromhydrate de fosdénoptérine dihydraté équivalent à 9,5 mg de fosdénoptérine.

Après reconstitution avec 5 mL d’eau stérile pour injections, chaque mL de solution contient 1,9 mg de fosdénoptérine (1,9 mg/mL).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable (poudre pour injection).

Poudre blanche à jaune pâle.

La solution reconstituée a un pH dans l’intervalle de 5 à 7, une viscosité de 1,0 cSt, et une osmolarité dans l’intervalle de 260 à 320 mOsmol/kg

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

NULIBRY est indiqué pour le traitement de patients atteints d’un déficit en cofacteur à molybdène (MoCD) de type A.

4.2 Posologie et mode d’administration

NULIBRY ne doit être administré que si le patient a un diagnostic génétique confirmé ou un diagnostic présumé de MoCD de type A.

Les patients avec un diagnostic présumé de MoCD de type A doivent effectuer un test génétique afin de confirmer le diagnostic de MoCD de type A. NULIBRY doit être arrêté si le diagnostic de MoCD de type A n’est pas confirmé par un test génétique.

Le traitement par NULIBRY doit être instauré et faire l’objet d’une surveillance à l’hôpital par un professionnel de santé expérimenté dans la prise en charge des erreurs innées du métabolisme. NULIBRY est un traitement substitutif chronique destiné à un usage à long terme.

Posologie

Population pédiatrique âgée de moins de 1 an (selon l’âge gestationnel)

Chez les patients âgés de moins de 1 an, la dose recommandée de NULIBRY est titrée en fonction de l’âge gestationnel.

Pour les patients âgés de moins de 1 an qui sont des nouveau-nés prématurés (âge gestationnel < 37 semaines), la dose de départ recommandée de NULIBRY est de 0,40 mg/kg/jour administrée par voie intraveineuse une fois par jour. La dose doit être augmentée jusqu’à atteindre la dose cible de 0,90 mg/kg/jour sur une période de 3 mois comme indiqué dans le Tableau 1.

Pour les patients âgés de moins de 1 an qui sont des nouveau-nés à terme (âge gestationnel ≥ 37 semaines), la dose de départ recommandée de NULIBRY est de 0,55 mg/kg/jour administrée par voie intraveineuse une fois par jour. La dose doit être augmentée jusqu’à atteindre la dose cible de 0,90 mg/kg/jour sur une période de 3 mois comme indiqué dans le Tableau 1.

Tableau 1 Dose de départ et calendrier d’augmentation de la dose de NULIBRY pour les patients âgés de moins de 1 an selon l’âge gestationnel

Population pédiatrique âgée de 1 an à moins de 18 ans et adultes

La dose recommandée de NULIBRY est de 0,90 mg/kg (en fonction du poids corporel réel) administrée par voie intraveineuse une fois par jour.

Dose manquée

En cas d’oubli d’une dose, la dose manquée doit être administrée le plus tôt possible. La dose suivante prévue doit être administrée au moins 6 heures après l’administration de la dose manquée.

Mode d’administration

NULIBRY est destiné à une utilisation par voie intraveineuse uniquement.

NULIBRY est destiné à une administration à un débit de perfusion de 1,5 mL/min après reconstitution avec 5 mL d’eau stérile pour injection. Les volumes de dose inférieurs à 2 mL peuvent nécessiter une administration à la seringue par injection intraveineuse lente.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

Si un professionnel de la santé l’estime approprié, NULIBRY peut être administré à domicile par le soignant du patient. Si NULIBRY est administré par un soignant/patient, le soignant/patient doit lire et suivre attentivement les « instructions pour l’utilisateur » concernant la préparation, l’administration, la conservation, et l’élimination de NULIBRY, incluses dans l’emballage.

Le professionnel de santé est chargé de calculer et d’indiquer au soignant/patient, le volume en millilitres (mL) de NULIBRY, ainsi que le nombre de flacons nécessaires pour chaque dose, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Risque de photosensibilité

La photosensibilité est un risque potentiel d’après des études menées in vitro et in vivo chez l’animal, voir rubrique 5.3.

Les patients traités par fosdénoptérine ou leurs soignants doivent être informés que les patients doivent éviter ou minimiser l’exposition à la lumière directe du soleil ainsi que l’exposition à la lumière UV artificielle (c.-à-d., photothérapie par UVA ou UVB) et adopter des mesures de précaution (par exemple, utiliser un écran solaire à large spectre avec un indice de protection solaire élevé et porter des vêtements, un chapeau et des lunettes de soleil qui protègent contre une exposition au soleil). Il doit être recommandé aux soignants/patients de consulter immédiatement un médecin si le patient développe un rash ou s’il remarque des symptômes de réactions de photosensibilité (rougeur, sensation de brûlure de la peau, cloques). Les médecins doivent envisager une supplémentation par vitamine D en raison de l’utilisation d’écrans solaires et de vêtements protégeant du soleil, et d’en informer les patients/soignants en conséquence.

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée avec la fosdénoptérine.

La probabilité d’interactions médicamenteuses avec la fosdénoptérine basées sur le métabolisme et les transporteurs est minime, et l’administration concomitante d’autres médicaments n’est pas susceptible d’affecter la pharmacocinétique de la fosdénoptérine (voir rubrique 5.2).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de la fosdénoptérine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

NULIBRY n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Allaitement

On ne sait pas si la fosdénoptérine/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre le traitement avec NULIBRY en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Aucune étude sur la fertilité n’a été menée avec la fosdénoptérine.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

NULIBRY n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables du médicament décrits dans cette section ont été évalués chez 11 patients atteints de MoCD de type A. Les effets indésirables les plus fréquents (> 20 %) observés au cours des études cliniques étaient des complications associées au dispositif, qui ont été attribuées au cathéter et non à la fosdénoptérine. Aucun patient n’a dû interrompre son traitement en raison d’effets indésirables.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables du médicament (EIM) observés sont répertoriés ci-dessous par classe de systèmes d’organes MedDRA et par fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Le Tableau 2 présente les EIM les plus fréquents survenus chez des patients traités par NULIBRY.

Tableau 2 Effets indésirables rapportés par classe de systèmes d’organes/terme préférentiel et par fréquence

Description d’effets indésirables sélectionnés

Complications liées au cathéter

Huit des dix patients traités par NULIBRY ont présenté au moins un effet indésirable lié au dispositif. Les effets rapportés chez plus d’un patient comprenaient des complications associées au dispositif (7 patients), un déplacement du dispositif et une infection au site du cathéter (3 patients chacun) ainsi qu’une extravasation au site du cathéter, une douleur au site du cathéter, un cathétérisme veineux central, un écoulement au site du cathéter, une fuite du dispositif, une occlusion du dispositif, une bactériémie, un sepsis et une infection du dispositif vasculaire (2 patients chacun).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

La dose maximale de NULIBRY tolérée n’a pas été établie, et il n’existe aucun antidote connu pour la fosdénoptérine. Dans le cas où un patient reçoit une dose de NULIBRY supérieure à la dose prévue, une surveillance fréquente des signes vitaux et de l’état clinique est recommandée pendant une durée minimum de 8 heures après l’administration.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : autres produits liés au tractus digestif et au métabolisme, produits divers pour le tube digestif et le métabolisme ; Code ATC : A16AX19

Mécanisme d’action

Les patients atteints de MoCD de type A présentent des mutations du gène MOCS1 (Molybdenum Cofactor Synthesis 1) conduisant à un déficit de la synthèse du substrat intermédiaire dépendant de MOCS1A/B, le cPMP. Une thérapie de substitution du substrat par NULIBRY fournit une source exogène de cPMP, qui est converti en molybdoptérine. La molybdoptérine est ensuite convertie en cofacteur à molybdène, nécessaire pour l’activation des enzymes dépendantes du molybdène, comprenant la sulfite oxydase (SOX), une enzyme qui réduit les taux de sulfites neurotoxiques.

Efficacité et sécurité cliniques

L’efficacité de NULIBRY et du rcPMP a été évaluée dans une analyse combinée sur les 15 patients présentant un MoCD de type A génétiquement confirmé ayant reçu un traitement de substitution du substrat par NULIBRY et/ou rcPMP. rcPMP a la même fraction active que la fosdénoptérine et est considéré comme équivalent à NULIBRY sur le plan thérapeutique.

Sur les 15 patients traités inclus dans l’analyse combinée, 47 % étaient de sexe masculin, 73 % étaient blancs et 27 % étaient asiatiques ; l’âge gestationnel médian était de 39 semaines (intervalle de 35 à 41 semaines). L’âge médian au moment du diagnostic génétique était de 4 jours sur l’ensemble des 15 patients et 6 patients avaient reçu un diagnostic prénatal.

La survie globale est présentée dans le Tableau 3.

Tableau 3 Survie globale chez les patients atteints de MoCD de type A traités par

NULIBRY ou rcPMP

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; rcPMP = cPMP recombinant issu d’Escherichia coli.

Les résultats de l’analyse de la survie globale ont été comparés à un groupe témoin historique naturel non traité. Dans l’ensemble, la survie a été prolongée de manière significative chez les patients ayant reçu NULIBRY par rapport au groupe témoin historique naturel non traité.

Par rapport au groupe historique naturel non traité, les patients ayant reçu NULIBRY étaient plus susceptibles d’être ambulatoires, d’être alimentés par voie orale, de prendre du poids, de présenter des progrès en termes de développement et d’atteindre une circonférence de la tête plus proche de leurs pairs d’âge correspondant. Les lésions neurologiques survenues avant le traitement, y compris in utero, ne sont pas réversibles.

Biomarqueurs urinaires du MoCD

Le traitement par NULIBRY a entraîné une réduction des concentrations urinaires de S-sulfocystéine (SSC) chez les patients atteints de MoCD de type A, et la réduction était durable avec un traitement à long terme sur 48 mois. Le niveau de référence de SSC urinaire normalisé par rapport à la créatinine a été caractérisé chez deux patients, avec une valeur moyenne de 92,0 µmol/mmol. Après un traitement par NULIBRY (n = 15), la moyenne ± écart-type (ET) des taux de SSC urinaire normalisés par rapport à la créatinine était comprise entre 12,9 (± 7,3) et 8,6 (± 5,8) µmol/mmol entre le mois 3 et la dernière visite.

Populations adolescente et adulte

On ne dispose que de données limitées pour les adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans et les adultes.

Circonstances exceptionnelles

Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu’en raison de la rareté de cette maladie, il n’a pas été possible d’obtenir des informations complètes concernant ce médicament.

L’Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique de la fosdénoptérine chez des sujets adultes en bonne santé après une seule administration de fosdénoptérine par voie intraveineuse est résumée dans le Tableau 4. L’aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique en fonction du temps et la concentration plasmatique maximale (C_max) de la fosdénoptérine ont augmenté de manière relativement proportionnelle avec des doses croissantes.

Tableau 4 Paramètres pharmacocinétiques moyens (ET) après une dose unique de fosdénoptérine par voie intraveineuse chez des sujets en bonne santé

¹ Les doses de 0,075 mg/kg, 0,24 mg/kg, et 0,68 mg/kg correspondent respectivement à 0,08, 0,27 et 0,76 fois la dose maximale recommandée.

Distribution

Le volume de distribution (Vd) de la fosdénoptérine était d’environ 300 mL/kg. La liaison de la fosdénoptérine aux protéines plasmatiques était comprise entre 6 et 12 %.

Biotransformation

La fosdénoptérine est principalement métabolisée par le biais de processus de dégradation non enzymatique en un produit d’oxydation inactif du cPMP endogène.

Investigation sur le potentiel d’interaction médicamenteuse

Le potentiel d’interactions médicamenteuses d’après les interactions avec le cytochrome P450 (CYP) et/ou les transporteurs a été étudié dans un certain nombre d’études in vitro.

La fosdénoptérine n’inhibe pas les isoenzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4/5 lorsqu’elle est testée in vitro dans des microsomes hépatiques humains. L’inhibition directe de ces isoenzymes dépendante du temps ou dépendante du métabolisme était faible ou inexistante, et les valeurs maximales de concentration inhibitrice à 50 % (CI₅₀) ont été rapportées comme étant > 500 µM. La fosdénoptérine n’a pas démontré d’induction du CYP1A2, du CYP2B6 ou du CYP3A4. Le traitement d’hépatocytes humains mis en culture avec au maximum 100 µM de fosdénoptérine n’a produit que peu ou pas d’augmentation de l’ARNm et des niveaux d’activité enzymatique de CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4.

La fosdénoptérine n’inhibe pas les transporteurs d’efflux ou d’influx. L’inhibition de la P-gp, de BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 (20 μM), OAT3, MATE1 et MATE2-K (20 μM) a été rapportée comme étant < 10 % à 200 μM, alors que le cPMP a démontré une légère inhibition de MATE2-K (25 %) et d’OAT1 (33 %) à 200 μM. La fosdénoptérine n’est pas un substrat de la P-gp, de BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2 ou MATE2-K, et est potentiellement un substrat faible pour MATE1.

Élimination

La clairance corporelle (CC) totale moyenne de la fosdénoptérine était comprise entre 167 et 195 mL/h/kg. La demi-vie moyenne de la fosdénoptérine était comprise entre 1,2 et 1,7 heures.

La clairance rénale de la fosdénoptérine représente environ 40 % de la clairance corporelle totale.

Populations particulières

Aucune étude n’a été menée pour évaluer la pharmacocinétique de la fosdénoptérine dans des populations de patients spécifiques, identifiées par l’origine ethnique, l’âge ou la présence d’une insuffisance rénale ou hépatique. Les effets de l’insuffisance rénale et hépatique sur la pharmacocinétique de la fosdénoptérine sont inconnus.

Population pédiatrique

Les propriétés pharmacocinétiques de la fosdénoptérine chez les patients pédiatriques atteints de MoCD de type A sont similaires à celles des sujets adultes en bonne santé.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée chez des animaux jeunes et génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n’a été menée avec la fosdénoptérine.

Toxicité sur la reproduction et le développement

Aucune étude de toxicité sur la reproduction et le développement n’a été menée avec la fosdénoptérine.

Phototoxicité

La fosdénoptérine était phototoxique in vitro et in vivo. Chez les rats, des réactions cutanées (érythème, œdème, desquamation et escarre) et ophtalmiques ainsi que des changements histopathologiques ont été observés après un rayonnement UV.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Acide ascorbique (E300)

Mannitol (E421)

Saccharose

Acide chlorhydrique (E507) (pour l’ajustement du pH)

Hydroxyde de sodium (E524) (pour l’ajustement du pH)

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

Flacon non ouvert

2 ans

Après reconstitution

NULIBRY reconstitué peut être conservé à température ambiante (15 °C à 25 °C) ou au réfrigérateur (2 °C à 8 °C) pendant 4 heures au maximum, y compris la durée de perfusion. Ne pas congeler NULIBRY après reconstitution. Ne pas secouer.

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 4 heures entre 2 °C et 8 °C ou entre 15°C et 25 °C.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser les conditions mentionnées ci-dessus lorsque la reconstitution a été effectuée dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.

6.4 Précautions particulières de conservation

Flacon non ouvert

À conserver au congélateur entre -25 °C et -10 °C.

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et après la première ouverture du médicament, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon de 10 mL en verre transparent de type I avec un opercule en aluminium et un bouchon en caoutchouc butylique.

Conditionnement de 1 flacon.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Chaque flacon est destiné à un usage unique seulement et l’excédent de produit non utilisé doit être mis au rebut de manière appropriée. De l’eau stérile pour injection, des seringues, des aiguilles, ainsi que des lingettes imprégnées d’alcool doivent être remises au patient.

Reconstitution

NULIBRY doit être reconstitué avec 5 mL d’eau stérile pour injections avant utilisation. NULIBRY reconstitué ne doit pas être secoué ni chauffé. Une technique aseptique doit être utilisée pendant la préparation et les instructions suivantes doivent être suivies :

1. 1. La dose totale, le nombre de flacons nécessaires et le volume total de la dose reconstituée, basés sur le poids du patient et la dose prescrite doivent être déterminés. Les volumes de dose peuvent aller de 0,4 mL pour un nouveau-né prématuré pesant 2 kg (0,40 mg/kg/jour) et 23,7 mL pour un adulte pesant 50 kg (0,90 mg/kg/jour). Voir rubrique 4.2. Le nombre de flacons à reconstituer est déterminé par la dose du patient divisée par 9,5 mg/flacon (contenu d’un flacon). Si le nombre de flacons calculé comprend une fraction, il doit être arrondi au nombre entier supérieur.
2. 2. Le nombre requis de flacons doit être retiré du congélateur pour leur permettre d’atteindre la température ambiante (en faisant rouler doucement chaque flacon entre les mains pendant 3 à 5 minutes (ne pas agiter) ou en laissant à température ambiante pendant environ 30 minutes).
3. 3. Chaque flacon de NULIBRY nécessaire doit être reconstitué avec 5 mL d’eau stérile pour injections. Chaque flacon est reconstitué par injection lente de 5 mL d’eau pour injections contre la paroi interne de chaque flacon. Le flacon doit être délicatement et constamment agité jusqu’à ce que la poudre soit complètement dissoute. Le flacon ne doit pas être secoué. Après reconstitution, la concentration finale de solution reconstituée de NULIBRY est de 9,5 mg/5 mL (1,9 mg/mL). Seul le volume correspondant à la dose recommandée doit être administré.
4. 4. NULIBRY reconstitué est une solution limpide et incolore à jaune pâle. NULIBRY doit être inspecté visuellement pour vérifier l’absence de particules et de changement de couleur avant l’administration. NULIBRY ne doit pas être utilisé si des particules sont présentes ou si la solution a changé de couleur.
5. 5. La dose totale reconstituée doit être administrée.

Si NULIBRY reconstitué est réfrigéré, le laisser atteindre la température ambiante avant administration en faisant rouler doucement chaque flacon entre les mains pendant 3 à 5 minutes (ne pas agiter) ou en laissant à température ambiante pendant environ 30 minutes.

Administration

NULIBRY est destiné à être administré par un professionnel de santé. Si un professionnel de santé l’estime approprié, NULIBRY peut être administré à domicile par le soignant du patient (voir rubrique 4.2). Si NULIBRY peut être administré par un soignant/patient, le soignant/patient doit lire les instructions détaillées concernant la préparation, l’administration, la conservation et l’élimination de NULIBRY.

NULIBRY est destiné à une utilisation par voie intraveineuse uniquement. NULIBRY doit être administré avec une tubulure sans phtalate de di(2-éthylhexyle) (DEHP) avec un filtre de 0,2 micron. NULIBRY ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments (noter que NULIBRY est reconstitué avec de l’eau stérile pour injections). NULIBRY ne doit pas être administré en perfusion avec d’autres médicaments.

NULIBRY est administré via une pompe à seringue à un débit de 1,5 mL par minute.

Les volumes de dose inférieurs à 2 mL peuvent nécessiter une administration à la seringue par injection intraveineuse lente.

L’administration de NULIBRY doit être terminée dans les 4 heures suivant la reconstitution.

Élimination du médicament et des composants accessoires

Tout médicament non utilisé ou déchet, y compris le matériel utilisé pour la reconstitution et l’administration, doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Integral Pharma Solutions EU Limited

1 Windmill Lane

Dublin 2

D02 F206

Irlande

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/22/1684/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 15 septembre 2022

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.