Rozlytrek 50, 100, 200 mg – RCP

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Rozlytrek 100 mg gélules

Rozlytrek 200 mg gélules

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Rozlytrek 100 mg gélules

Chaque gélule contient 100 mg d’entrectinib.

Excipients à effet notoire

Chaque gélule contient 65 mg de lactose.

Rozlytrek 200 mg gélules

Chaque gélule contient 200 mg d’entrectinib.

Excipients à effet notoire

Chaque gélule contient 130 mg de lactose et 0,6 mg du colorant azoïque Jaune orangé S (E 110).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Rozlytrek 100 mg gélules

Taille 2 (18 mm de longueur), gélule : un corps et une coiffe jaunes opaques, avec la mention ENT 100 imprimée en bleu sur le corps.

Rozlytrek 200 mg gélules

Taille 0 (21,7 mm de longueur), gélule : un corps et une coiffe oranges opaques, avec la mention ENT 200 imprimée en bleu sur le corps.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Fusion du gène NTRK (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase)

Rozlytrek est indiqué en monothérapie chez les patients adultes et pédiatriques âgés de plus de 1 mois, atteints de tumeurs solides présentant une fusion du gène NTRK,

• ayant une maladie au stade localement avancé ou métastatique ou pour laquelle une résection chirurgicale risquerait d’entraîner une morbidité sévère et,
• non précédemment traités par un inhibiteur NTRK
• lorsqu’il n’existe aucune option thérapeutique satisfaisante (voir rubriques 4.4 et 5.1)

Fusion du gène ROS1

Rozlytrek est indiqué en monothérapie chez les patients adultes atteints de formes avancées de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) positif pour ROS1 (ROS1+), non précédemment traités par des inhibiteurs de ROS1.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Rozlytrek doit être initié par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux.

Sélection des patients

Fusion du gène NTRK

Un test validé est requis pour la sélection des patients atteints de tumeurs solides exprimant une fusion du gène NTRK. Le statut du gène de fusion NTRK+ doit être établi avant l’instauration du traitement par Rozlytrek (voir rubrique 5.1).

Fusion du gène ROS1

Un test validé est requis pour la sélection des patients adultes atteints de CPNPC ROS1+. Le statut ROS1+ doit être établi avant l’instauration du traitement par Rozlytrek (voir rubrique 5.1).

Posologie

Rozlytrek est disponible sous forme de gélules ou de granulés pelliculés.

Le médecin doit prescrire la forme pharmaceutique la plus adaptée selon la posologie requise et les besoins du patient.

• Les gélules entières sont recommandées chez les patients qui peuvent avaler des gélules entières et lorsque la dose requise est de 100 mg ou un multiple de 100 mg. Les patients qui ont des difficultés ou qui sont incapables d’avaler des gélules ou qui nécessitent une administration entérale (ex : gastrique ou nasogastrique) peuvent recevoir le traitement avec des gélules de Rozlytrek administrées sous forme de suspension buvable. Voir la rubrique Mode d’administration ci-dessous et la rubrique 6.6.
• Les granulés pelliculés de Rozlytrek sont recommandés pour les patients pédiatriques qui ont des difficultés ou qui sont incapables d’avaler des gélules mais qui peuvent avaler des aliments mous et lorsque la dose requise est de 50 mg ou un multiple de 50 mg. Les granulés pelliculés doivent être saupoudrés sur des aliments mous. Se référer au RCP des granulés pelliculés de Rozlytrek pour les informations de prescription.

Adultes

La posologie recommandée pour les adultes est de 600 mg d’entrectinib une fois par jour.

Population pédiatrique

Population pédiatrique âgée de > 6 mois

La posologie recommandée pour les enfants âgés de > 6 mois est basée sur la surface corporelle(voir le Tableau 1). Les patients qui ont des difficultés ou qui sont incapables d’avaler des gélules mais qui peuvent avaler des aliments mous, peuvent recevoir le traitement avec des granulés de Rozlytrek. Se référer au RCP des granulés pelliculés de Rozlytrek pour les informations de prescription.

Tableau 1 : Posologie conseillée dans la population pédiatrique > 6 mois

*Les catégories de surface corporelle et la posologie recommandée dans le Tableau 1 sont basées sur des expositions étroitement similaires à une dose cible de 300 mg/m²

**Pour permettre des augmentations posologiques par paliers de 10 mg, des gélules préparées sous forme de suspension buvable peuvent être utilisées. Voir la rubrique Mode d’administration ci-dessous et la rubrique 6.6.

Patients pédiatriques âgés de > 1 mois à ≤ 6 mois

La posologie recommandée pour les patients pédiatriques âgés de > 1 mois à ≤ 6 mois est de 250 mg/m² de surface corporelle d’entrectinib une fois par jour, en utilisant les gélules préparées sous forme de suspension buvable.

Les gélules administrées sous forme de suspension buvable (par voie orale ou entérale) permettent des augmentations posologiques par paliers de 10 mg. La dose quotidienne à administrer doit être arrondie aux 10 mg les plus proches comme décrit dans la rubrique Mode d’administration ci-dessous et dans la rubrique 6.6.

Durée du traitement

Il est recommandé de traiter les patients par Rozlytrek jusqu’à progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.

Retard ou omission de doses

En cas d’omission d’une prise de Rozlytrek, la dose omise doit être prise immédiatement sauf si la dose suivante est prévue dans moins de 12 heures.

Pour les gélules entières, en cas de vomissement immédiatement après la prise d’une dose de Rozlytrek, le patient peut reprendre cette dose.

Pour les gélules administrées sous forme de suspension buvable par un individu autre qu’un professionnel de santé (ex : aidants ou parents) et qu’un vomissement/crachat partiel ou total survient immédiatement après la prise d’une dose administrée, les aidants doivent consulter le professionnel de santé pour les étapes à suivre.

Modifications de la posologie

La gestion des effets indésirables peut nécessiter une interruption temporaire, une réduction de la posologie ou un arrêt du traitement par Rozlytrek, en cas d’effets indésirables (voir Tableau 3) ou en fonction de l’évaluation par le prescripteur de la sécurité ou de la tolérance du patient.

Adultes

Pour les adultes, la dose de Rozlytrek peut être réduite jusqu’à 2 fois, selon la tolérance (voir Tableau 2). Le traitement par Rozlytrek doit être arrêté définitivement si les patients ne peuvent tolérer une dose de 200 mg une fois par jour.

Population pédiatrique

Chez les patients pédiatriques âgés de plus de 1 mois, la posologie de Rozlytrek peut être réduite jusqu’à 2 fois, en fonction de la tolérance (voir Tableau 2).

Tableau 2 : Schéma de réduction de la posologie pour les patients adultes et pédiatriques

En cas d’effets indésirables spécifiques, les recommandations de modification posologique de Rozlytrek chez les patients adultes et pédiatriques sont décrites dans le Tableau 3 (Voir les rubriques 4.4 et 4.8).

Tableau 3 : Modifications posologiques recommandées de Rozlytrek en cas d’effets indésirables chez les patients adultes et pédiatriques

Inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A

L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A chez les patients adultes et pédiatriques âgés de plus de 1 mois doit être évitée (voir rubrique 4.4).

Pour les patients adultes, si leur administration concomitante est inévitable, l’utilisation d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A avec Rozlytrek doit être limitée à 14 jours et la posologie de Rozlytrek doit être réduite comme suit :

• 100 mg une fois par jour avec les inhibiteurs puissants du CYP3A (voir rubrique 4.5)
• 200 mg une fois par jour avec les inhibiteurs modérés du CYP3A.

Après arrêt des inhibiteurs concomitants puissants ou modérés du CYP3A, il est possible de reprendre Rozlytrek à la dose qui était utilisée avant d’administrer l’inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A. Une période de clairance peut être nécessaire pour les inhibiteurs du CYP3A4 à longue demi-vie (voir rubrique 4.5).

Populations particulières

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de ≥ 65 ans (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), modérée (Child-Pugh B) ou sévère (Child-Pugh C) (voir rubrique 5.2). Une surveillance étroite de la fonction hépatique et des effets indésirables devra être mise en place chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir Tableau 3).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée. Entrectinib n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Les données de sécurité et d’efficacité disponibles chez les enfants âgés de 1 mois et moins n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites en rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être faite.

Mode d’administration

Rozlytrek est administré par voie orale ou entérale (ex : gastrique ou nasogastrique).

Rozlytrek peut être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2) mais ne doit pas être pris avec du pamplemousse, du jus de pamplemousse ou des oranges de Séville (voir rubrique 4.5).

Les gélules doivent être avalées entières. Ne pas écraser ou mâcher les gélules.

Gélules administrées sous forme de suspension buvable

Pour plus de détails sur la préparation des gélules en suspension buvable, voir rubrique 6.6.

Rozlytrek doit être pris immédiatement après sa préparation en suspension buvable. Jeter la suspension si elle n’est pas utilisée dans les 2 heures (voir rubrique 6.4).

Le patient doit boire de l’eau après avoir pris la suspension buvable pour s’assurer que le médicament a été complètement avalé. Si une administration entérale (par exemple gastrique ou nasogastrique) est nécessaire, administrer la suspension buvable par la sonde. La sonde doit être rincée avec de l’eau ou du lait après l’administration de Rozlytrek. Suivre les instructions du fabricant pour l’administration du médicament par la sonde entérale, voir rubrique 6.6.

Des instructions détaillées sur l’administration des gélules préparées sous forme de suspension buvable sont fournies dans les Instructions d’Utilisation à la fin de la notice.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Efficacité selon le type de tumeurs

Le bénéfice de Rozlytrek a été établi dans des essais à bras unique, portant sur un échantillon limité de patients dont la tumeur exprimait une fusion du gène NTRK. Des effets favorables de Rozlytrek ont été observés à partir du taux de réponse objective et de la durée de réponse avec un nombre limité du type de tumeur. L’effet peut être quantitativement différent, en fonction du type de tumeur ou en présence d’altérations génomiques concomitantes (voir rubrique 5.1). Par conséquent, Rozlytrek doit être administré uniquement en cas d’absence d’alternative thérapeutique satisfaisante (par ex : dans le cas où le bénéfice clinique n’a pas été établi ou en cas d’épuisement d’alternatives thérapeutiques).

Troubles cognitifs

Des troubles cognitifs, incluant une confusion, des altérations de l’état mental, une altération de la mémoire et des hallucinations, ont été rapportés dans les essais cliniques menés avec Rozlytrek (voir rubrique 4.8). Les patients âgés de plus de 65 ans avaient une incidence plus forte pour ces évènements que les patients plus jeunes. Les patients doivent être surveillés afin de détecter l’apparition d’altération des fonctions cognitives.

En fonction de la sévérité des troubles cognitifs, le traitement par Rozlytrek doit être modifié comme décrit dans le Tableau 3, rubrique 4.2.

Les patients doivent être informés du risque potentiel d’altérations des fonctions cognitives avec le traitement par Rozlytrek. En cas d’apparition de troubles des fonctions cognitives, il est conseillé aux patients de ne pas conduire de véhicules ni d’utiliser de machines, jusqu’à ce que ces symptômes disparaissent (voir rubrique 4.7).

Fractures

Des fractures ont été rapportées chez 29,7 % (27/91) de la population pédiatrique traitée avec Rozlytrek dans les essais cliniques (voir rubrique 4.8). Des fractures osseuses sont survenues principalement chez des patients pédiatriques âgés de moins de 12 ans et étaient localisées dans les membres inférieurs (avec une prédilection pour le fémur, le tibia, le pied et le péroné). Pour les deux populations, adulte et pédiatrique, certaines fractures sont survenues dans le cadre d’une chute ou d’un autre traumatisme de la zone affectée. Quatorze patients pédiatriques ont eu plus d’un événement de fracture. Les fractures se sont résolues chez la majorité des patients pédiatriques (voir rubrique 4.8). Cinq patients pédiatriques ont interrompu le traitement par Rozlytrek en raison d’une fracture. Six patients pédiatriques ont arrêté le traitement en raison de fractures.

Une évaluation immédiate devra être conduite chez les patients qui présentent des signes ou symptômes de fractures (par ex : douleur, démarche anormale, modification de la mobilité, déformations).

Hyperuricémie

Une hyperuricémie a été constatée chez les patients traités avec entrectinib. Les taux d’acide urique doivent être évalués avant l’initiation du traitement par Rozlytrek puis régulièrement suivis pendant le traitement. Les patients doivent être surveillés en cas de signes ou de symptômes d’hyperuricémie. Un traitement diminuant le taux d’acide urique doit être introduit si cliniquement indiqué et Rozlytrek doit être interrompu en cas de signes ou de symptômes d’hyperuricémie. En fonction de la sévérité, la posologie de Rozlytrek doit être modifiée selon les modalités décrites dans le Tableau 3 en rubrique 4.2.

Insuffisance Cardiaque Congestive

Des cas d’insuffisance cardiaque congestive (ICC) ont été rapportés chez 5,4 % des patients lors des essais cliniques menés avec Rozlytrek (voir rubrique 4.8). Ces effets ont été décrits chez des patients avec ou sans antécédents de maladie cardiaque et se sont résolus chez 63,0 % de ces patients après instauration d’une prise en charge clinique appropriée et/ou une réduction/interruption des doses de Rozlytrek.

Chez les patients présentant des symptômes ou des facteurs de risques connus d’ICC, la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) doit être évaluée avant l’initiation du traitement par Rozlytrek. Une surveillance étroite devra être mise en place chez les patients traités par Rozlytrek et une prise en charge adéquate devra être initiée chez ceux qui présentent des signes et symptômes cliniques d’ICC, comme un essouflement ou un œdème.

En fonction de la sévérité de l’ICC, le traitement par Rozlytrek doit être modifié selon les modalités décrites dans le Tableau 3, rubrique 4.2.

Allongement de l’intervalle QTc

L’allongement de l’intervalle QTc a été constaté chez les patients traités avec Rozlytrek dans les essais cliniques (voir rubrique 4.8).

L’utilisation de Rozlytrek doit être évitée chez les patients qui présentent une valeur initiale de l’intervalle QTc supérieure à 450 ms, chez les patients qui présentent un syndrome congénital du QTc long et chez les patients traités par des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc.

Rozlytrek doit être évité chez les patients présentant des déséquilibres électrolytiques ou une cardiopathie significative, en particulier un infarctus du myocarde récent, une insuffisance cardiaque congestive, un angor instable et une bradyarythmie. Si, selon l’opinion du médecin, les bénéfices potentiels de Rozlytrek l’emportent sur les risques potentiels chez un patient atteint d’une de ces pathologies, une surveillance supplémentaire doit être instaurée et une consultation spécialisée doit être envisagée.

Avant l’initiation d’un traitement par Rozlytrek, il est recommandé de procéder à une évaluation initiale de l’ECG et du bilan des électrolytes, ainsi qu’après un mois de traitement. Une surveillance périodique de l’ECG et du bilan électrolytiques est recommandée si cliniquement pertinent en cours de traitement par Rozlytrek.

En fonction de la sévérité de l’allongement de l’intervalle QTc, le traitement par Rozlytrek doit être modifié selon les modalités décrites dans le Tableau 3 en rubrique 4.2.

Femmes en âge de procréer

Rozlytrek peut entraîner des malformations fœtales lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes hautement efficaces de contraception durant le traitement et les poursuivre jusqu’à 5 semaines après la dernière dose de Rozlytrek. Les patients de sexe masculin ayant des partenaires en âge de procréer, doivent utiliser des méthodes hautement efficaces de contraception durant le traitement avec Rozlytrek et les poursuivre jusqu’à 3 mois après la dernière dose (voir rubriques 4.6 et 5.3).

Interactions médicamenteuses

L’administration concomitante de Rozlytrek avec un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A augmente la concentration plasmatique d’entrectinib (voir rubrique 4.5), ce qui pourrait augmenter la fréquence ou la sévérité d’effets indésirables. L’administration concomitante de Rozlytrek avec un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A doit être évitée. Chez les patients adultes si l’administration concomitante ne peut être évitée, la dose de Rozlytrek doit être réduite (voir rubrique 4.2).

La consommation de pamplemousse, de produits à base de pamplemousse, et d’oranges de Séville doit être évitée durant le traitement avec Rozlytrek.

L’administration concomitante de Rozlytrek avec un inducteur puissant ou modéré du CYP3A ou de la P-gp réduit les concentrations plasmatiques d’entrectinib (voir rubrique 4.5), pouvant diminuer l’efficacité du Rozlytrek, et doit être évitée.

Intolérance au lactose

Rozlytrek contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladie héréditaire rare).

Colorant azoïque Jaune orangé S (E110)

Les gélules de Rozlytrek 200 mg contiennent du colorant azoïque Jaune orangé S (E110) pouvant entraîner des réactions allergiques.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Effets d’entrectinib sur d’autres médicaments

Effets d’entrectinib sur les substrats du CYP

Entrectinib est un faible inhibiteur du CYP3A4. L’administration concomitante de 600 mg d’entrectinib une fois par jour avec du midazolam administré par voie orale (un substrat sensible du CYP3A) chez les patients a augmenté l’Aire Sous la Courbe (ASC) du midazolam de 50 % mais a diminué la concentration maximale (C_max) de 21 %. Une attention est recommandée lorsqu’entrectinib est administré avec un substrat sensible du CYP3A4 ayant une fenêtre thérapeutique étroite (ex : cisapride, ciclosporine, ergotamine, fentanyl, pimozile, quinidine, tacrolimus, alfentanil et sirolimus), en raison d’un risque augmenté d’effets indésirables.

Effets d’entrectinib sur les substrats de la P-gp

Les données in vitro suggèrent qu’entrectinib a un potentiel inhibiteur sur la glycoprotéine P (P-gp).

L’administration concomitante d’une dose unique d’entrectinib à 600 mg avec de la digoxine (un substrat sensible de la P-gp) a augmenté la C_max de la digoxine de 28 % et l’ASC de 18 %. La clairance rénale de la digoxine était similaire entre les traitements par digoxine seule et digoxine co-administrée avec entrectinib, indiquant qu’entrectinib n’a qu’un effet minime sur la clairance rénale de la digoxine.

L’effet d’entrectinib sur l’absorption de la digoxine n’est pas considéré cliniquement pertinent mais on ignore si l’effet d’entrectinib peut être plus important sur des substrats oraux plus sensibles de la P-gp (par ex. dabigatran étexilate).

Effets d’entrectinib sur les substrats de la BCRP

Une inhibition de la BCRP a été observée dans les études in vitro. La pertinence clinique de cette inhibition n’est pas connue mais une attention est recommandée en cas d’administration concomitante par voie orale de substrats sensibles de la BCRP (ex : methotrexate, mitoxantrone, topotécan, lapatinib) avec entrectinib, en raison du risque d’augmentation de l’absorption.

Effets d’entrectinib sur les substrats d’autres transporteurs

Les données in vitro ont montré qu’entrectinib a un faible potentiel d’inhibition sur le transporteur des anions organiques(OATP)1B1. La pertinence clinique de cette inhibition n’est pas connue mais une attention est recommandée en cas d’administration concomitante par voie orale de substrats sensibles de l’OATP1B1 (ex : atorvastatine, pravastatine, rosuvastatine, répaglinide, bosentan) avec entrectinib, en raison du risque d’augmentation de l’absorption.

Effets d’entrectinib sur les substrats des enzymes régulées par le PXR

Les études in vitro indiquent que l’entrectinib peut induire des enzymes régulées par le récepteur du pregnane X (PXR) (par exemple, la famille des CYP2C et l’UGT). L’administration concomitante de l’entrectinib avec des substrats du CYP2C8, CYP2C9 ou CYP2C19 (par exemple, répaglinide, warfarine, tolbutamide ou oméprazole) peut diminuer leur concentration.

Contraceptifs oraux

Actuellement, on ne sait pas si l’entrectinib peut réduire l’efficacité de contraceptifs hormonaux à action prolongée. Par conséquent, il est conseillé aux femmes utilisant des contraceptifs hormonaux agissant en continu d’ajouter une méthode barrière (voir rubrique 4.6).

Effets d’autres médicaments sur entrectinib

D’après les données in vitro, le CYP3A4 est la principale enzyme intervenant dans le métabolisme d’entrectinib et la formation de son principal métabolite actif, le M5.

Effets des inducteurs du CYP3A ou de la P-gp sur l’entrectinib

L’administration concomitante de doses orales multiples de rifampicine, inducteur puissant du CYP3A, avec une dose orale unique d’entrectinib a réduit l’ASC_inf d’entrectinib de 77 % et la C_max de 56 %.

L’administration concomitante d’entrectinib avec les inducteurs du CYP3A/P-gp (comprenant, de manière non exhaustive, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine, rifampicine, millepertuis [Hypericum perforatum], apalutamide, ritonavir, dexaméthasone) doit être évitée.

Si l’administration concomitante de Rozlytrek et de la dexaméthasone ne peut être évitée, les recommandations posologiques de la dexaméthasone doivent être déterminées par le professionnel de santé.

Effets des inhibiteurs du CYP3A ou de la P-gp sur l’entrectinib

L’administration concomitante d’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, avec une dose orale unique d’entrectinib a augmenté l’ASC_inf de 600 % et la C_max de 173 %. Sur la base d’un modèle pharmacocinétique basé sur la physiologie (physiologically based pharmacokinetic, PBPK), une amplitude similaire de l’effet est attendue chez les enfants âgés de 2 ans et plus.

L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A (comprenant, de manière non exhaustive, ritonavir, saquinavir, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, raisin, ou oranges sanguines) doit être évitée. Si l’administration concomitante d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A est inévitable, une adaptation de la dose d’entrectinib est nécessaire (voir rubrique 4.2.).

Bien qu’un effet marqué des médicaments inhibiteurs de la P-gp sur la pharmacocinétique de l’entrectinib ne soit pas attendu, une attention est recommandée en cas d’administration concomitante d’un traitement avec des inhibiteurs puissants ou modérés de la P-gp (par exemple : vérapamil, nifédipine, félodipine, fluvoxamine, paroxétine) avec entrectinib, en raison du risque d’augmentation de l’exposition à l’entrectinib (voir rubrique 5.2).

Effets des médicaments augmentant le pH gastrique sur l’entrectinib

L’administration concomitante d’un inhibiteur de la pompe à protons (IPP), lansoprazole, avec 600 mg d’entrectinib a réduit l’ASC d’entrectinib de 25 % et la C_max de 23 %.

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire lorsqu’entrectinib est administré en concomitance avec des IPP ou d’autres médicaments augmentant le pH gastrique (p. ex., anti-H2 ou antiacides).

Population pédiatrique

Des études d’interactions ont été réalisées uniquement chez les adultes.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse supervisé par un médecin avant de débuter le traitement par Rozlytrek.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces pendant le traitement et au moins 5 semaines après la dernière dose de Rozlytrek. Actuellement, nous ne savons pas si l’entrectinib peut réduire l’efficacité de contraceptifs hormonaux à action prolongée (voir rubrique 4.5). Par conséquent, il est conseillé aux femmes utilisant des contraceptifs hormonaux agissant en continu d’ajouter une méthode de contraception barrière.

Les patients de sexe masculin ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces pendant le traitement et au moins 3 mois après la dernière dose de Rozlytrek (voir rubrique 5.3).

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation d’entrectinib chez la femme enceinte. D’après les études conduites chez l’animal et son mécanisme d’action, l’entrectinib peut entrainer des malformations fœtales lorsqu’il est administré à une femme enceinte (voir rubriques 4.4 et 5.3).

Rozlytrek n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Les femmes recevant Rozlytrek doivent être informées du danger potentiel pour le fœtus. Les femmes prenant ce médicament doivent contacter leur médecin en cas de grossesse.

Allaitement

On ignore si entrectinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu.

L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Rozlytrek.

Fertilité

Aucune étude n’a été menée chez l’animal pour évaluer l’effet d’entrectinib sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Rozlytrek a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il est conseillé aux patients de ne pas conduire ni utiliser de machines jusqu’à ce que les symptômes disparaissent, en cas de troubles cognitifs, syncope, vision floue, ou étourdissements pendant le traitement par Rozlytrek (voir rubriques 4.4 et 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) étaient : fatigue, constipation, diarrhée, étourdissement, dysgueusie, œdème, prise de poids, anémie, augmentation de la créatinine, nausée, dysesthésie, douleur, vomissement, fièvre, arthralgies, augmentation de l’aspartate aminotransférase et dyspnée, troubles cognitifs, toux, et augmentation de l’alanine aminotransférase. Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥ 2 %) étaient : infection pulmonaire (5,3 %), fractures (4,1 %), dyspnée (3,6 %), troubles cognitifs (2,9 %), épanchement pleural (2,5 %) et fièvre (2,5 %). L’arrêt définitif du traitement suite à un effet indésirable est survenu chez 6,0 % des patients.

Tableau-résumé des réactions indésirables

Le Tableau 4 liste les effets indésirables survenus chez 762 patients adultes et 91 patients pédiatriques traités par Rozlytrek, dans le cadre de trois essais cliniques chez les adultes (ALKA, STARTRK-1, et STARTRK-2), et un essai clinique chez les patients pédiatriques (STARTRK-NG), et un essai clinique chez les patients adultes et pédiatriques (TAPISTRY). La durée médiane d’exposition était de 8,6 mois.

Le Tableau 5 inclut des patients pédiatriques des trois essais cliniques ; STARTRK-NG, STARTRK-2 et TAPISTRY. La durée médiane d’exposition était de 11,1 mois. Les données pédiatriques dans la description de certains effets indésirables reflètent l’exposition à Rozlytrek dans cette population pédiatrique élargie dédiée à la tolérance (n=91). Le profil de tolérance observé dans la population pédiatrique élargie était cohérent avec le profil de tolérance pédiatrique connu dans la population intégrée pour l’analyse de sécurité dans le Tableau 4 ci-dessous.

Les effets indésirables sont présentés par classe de système d’organes et par catégorie de fréquence définie selon les conventions suivantes : très fréquent ≥ 1/10, fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque Système Organe Classe, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de fréquence.

Tableau 4 : Effets indésirables survenus chez les patients adultes et pédiatriques traités parRozlytrek dans les essais cliniques (n=853)

Classe de systèmes

d’organes

(MedDRA)

Effet indésirable Tout Grade

(%)

Catégorie de fréquence (Tout grade)

Grade ≥3 (%)

*Grades 3 à 5, intégrant les effets indésirables d’issue fatale (incluant 4 réactions de pneumonie, 3 réactions de dyspnées, 1 réaction d’insuffisance cardiaque et 1 réaction de syndrome de lyse tumorale)

ALAT: Alanine aminotransférase

ASAT: Aspartate aminotransférase

¹ Infection pulmonaire (bronchite, infection des voies respiratoires basses, infection pulmonaire, pneumonie, infection respiratoire, infection des voies respiratoires hautes)

² Neutropénie (neutropénie, diminution du nombre de neutrophiles)

³ Etourdissements (étourdissements, vertiges, vertige orthostatique)

⁴ Dysesthésie (paresthésie, hyperesthésie, hypoesthésie, dysesthésie)

⁵ Troubles cognitifs (trouble cognitif, état confusionnel, altération de la mémoire, trouble de l’attention, amnésie, changements de l’état mental, hallucinations, délire, désorientation, brouillard mental, déficit de l’attention, trouble d’hyperactivité, « hallucination visuelle », « hallucination auditive », déficience mentale, trouble mental) ⁶ Neuropathie périphérique sensorielle (névralgie, neuropathie périphérique, neuropathie périphérique motrice, neuropathie sensorielle périphérique)

⁷ Ataxie (ataxie, trouble de l’équilibre, perturbations de la démarche)

⁸ Troubles du sommeil (hyper somnolence, insomnie, trouble du sommeil, somnolence)

⁹ Troubles de l’humeur (anxiété, affecte la capacité émotionnelle, trouble de l’affectif, agitation, humeur dépressive, humeur euphorique, altération de l’humeur, alternance de l’humeur, irritabilité, dépression, trouble dépressif persistant, retard psychomoteur)

¹⁰ Vision floue (diplopie, vision floue, altération de la vision)

¹¹ Insuffisance Cardiaque Congestive (insuffisance ventriculaire droite aiguë, insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, insuffisance ventriculaire droite chronique, réduction de la fraction d’éjection, œdème pulmonaire) ¹² Hypotension (hypotension, hypotension orthostatique)

¹³ Rash (éruption, éruption maculo-papuleuse, éruption prurigineuse, éruption érythémateuse, éruption papuleuse) ¹⁴ Fractures (fracture du cotyle, fracture de la cheville, fracture par arrachement, bursite, lésion du cartilage, fracture de la clavicule, fracture par compression, fracture du col du fémur, fracture du fémur, fracture du péroné, fracture du pied, fracture, fracture du sacrum, fracture de la main, fracture de la hanche, fracture de l’humérus, fracture de l’ilion, fracture de la mâchoire, lésion articulaire, fracture des membres, fracture des membres inférieurs, fracture de vertèbre lombaire, fracture ostéoporotique, fracture pathologique, fracture pelvienne, fracture des côtes, fracture par tassement de la colonne vertébrale, fracture vertébrale, spondylolisthésis, fracture du sternum, fracture de stress, rupture synoviale, fracture de vertèbre thoracique, fracture du tibia, fracture du cubitus, fracture du poignet)

¹⁵ Rétention urinaire (Rétention urinaire, incontinence urinaire, hésitation urinaire, trouble de la miction, miction urgente) ¹⁶ Fatigue (fatigue, asthénie)

¹⁷ Œdème (œdème facial, rétention hydrique, œdème généralisé, œdème localisé, œdème, œdème périphérique, gonflement périphérique)

¹⁸ Douleurs (douleur dorsale, douleur au cou, douleur thoracique musculo/squelettique, douleur musculo/squelettique, acrodynie)

Tableau 5 : Effets indésirables survenus chez les patients pédiatriques traités par Rozlytrek dans les essais cliniques (n=91)

Description d’effets indésirables spécifiques

Troubles cognitifs

Divers symptômes cognitifs ont été rapportés dans les essais cliniques (voir rubrique 4.4). Il s’agit d’événements rapportés comme des troubles cognitifs (6,4 %), un état confusionnel (6,2 %), une altération de la mémoire (4,9 %), des troubles de l’attention (4,1 %), une amnésie (2,3 %), des altérations de l’état mental (0,9 %), une hallucination (0,8 %), un délire (0,8 %), une désorientation (0,5 %), un brouillard mental (0,4 %), un trouble d’hyperactivité avec déficit de l’attention (0,2 %), une hallucination visuelle (0,2 %), une hallucination auditive (0,1 %), une déficience mentale (0,1 %) et un trouble mental (0,1 %). Des troubles cognitifs de Grade 3 ont été rapportés chez 3,6 % des patients. Chez les patients adultes qui présentaient des maladies du système nerveux central (SNC) à l’inclusion, la fréquence de ces effets indésirables (30 %) était plus élevée que chez les patients sans maladie du SNC (22,6 %). Le temps médian de survenue des troubles cognitifs était de 0,95 mois. Dans la population pédiatrique, 2,2 % (2/91) des patients ont présenté un trouble de l’attention d’une sévérité de Grade 1 et 2,2 % (2/91) des patients ont présenté un trouble de l’attention d’une sévérité de Grade 2.

(69/762) des patients adultes et 29,7 % (27/91) des patients pédiatriques. En général, il y avait une évaluation non adéquate de l’atteinte tumorale au niveau de la zone fracturée ; cependant, des anomalies radiologiques pouvant indiquer une atteinte tumorale ont été rapportées chez certains patients adultes. Pour les deux populations, adulte et pédiatrique, la plupart des fractures était située au niveau de la hanche ou au niveau des membres inférieurs (par ex : fémoral ou tibial) et certaines fractures sont survenues dans le cadre d’une chute ou d’un autre traumatisme.

Le temps médian de survenue d’une fracture était de 8,11 mois (intervalle de 0,26 mois à 45,34 mois) chez les adultes. Rozlytrek a été interrompu chez 26,1 % des adultes ayant présenté des fractures. Dix-huit patients adultes ont interrompu le traitement par Rozlytrek et 2 patients adultes ont dû arrêter leur traitement par Rozlytrek en raison de fractures. La posologie de Rozlytrek a été réduite chez 2 patients adultes en raison de fractures.

Un total de 52 évènements de fractures a été rapporté chez les 27 patients pédiatriques, dont 14 patients qui ont présenté plus d’un événement de fracture. Chez les patients pédiatriques, les fractures sont principalement survenues chez les patients âgés de moins de 12 ans. Les fractures se sont résolues chez 85,2 % (23/27) des patients pédiatriques. Le temps médian de survenue d’une fracture était de 4,3 mois (intervalle de 2,0 mois à 28,65 mois) chez les patients pédiatriques. Parmi les fractures, douze fractures étaient de Grade 2 et 10 fractures étaient de Grade 3. Parmi les fractures de Grade 3, sept fractures étaient des événements graves. Rozlytrek a été interrompu chez 18,5 % (5/27) des patients pédiatriques ayant présenté des fractures. Six patients pédiatriques ont arrêté Rozlytrek en raison de fractures. La posologie de Rozlytrek a été réduite pour un patient pédiatrique.

Ataxie

Une ataxie (incluant des cas d’ataxie, de trouble de l’équilibre et perturbations de la démarche) a été rapportée chez 15,1 % des patients. Le délai médian de survenue d’une ataxie était de 0,5 mois (intervalle de 0,03 mois à 65,48 mois) et la durée médiane était de 0,7 mois (intervalle de 0,03 mois à 11,99 mois). Pour la majorité (55,8 %) des patients ayant présenté une ataxie, l’évolution a été favorable. Des effets indésirables liés à l’ataxie ont été observés plus fréquemment chez les patients les plus âgés (24,2 %) comparé aux patients âgés de moins de 65 ans (11,8 %).

Syncope

Une syncope a été rapportée chez 5,0 % des patients. Pour certains patients, une syncope a été rapportée avec, de manière concomitante, une hypotension, déshydratation ou allongement de l’intervalle du QTc et pour d’autres patients aucun autre évènement concomitant relié n’a été rapporté.

Allongement de l’intervalle QTc

Parmi les 853 patients qui ont reçu entrectinib dans les essais cliniques, 47 (7,2 %) patients qui avaient eu au moins une évaluation de l’ECG après inclusion, ont présenté un allongement de l’intervalle QTcF > 60 ms après avoir démarré le traitement par entrectinib et 27 (4,1 %) patients ont présenté un intervalle QTcF > 500 ms (rubrique 4.4).

Neuropathie sensorielle périphérique

La neuropathie sensorielle périphérique a été rapportée chez 16,2 % des patients. Le temps médian d’apparition était de 0,71 mois (intervalle de 0,03 mois à 81,97 mois) et la durée médiane était de 0,9 mois (intervalle de 0,07 mois à 41 mois). La neuropathie périphérique s’est résolue pour 48,6 % des patients.

Affections oculaires

Les affections oculaires rapportées au cours des essais cliniques incluaient les événements suivants : vision floue (9 %), troubles visuels (1,9 %), et diplopie (1,8 %). La médiane d’apparition de troubles ophtalmiques était de 1,9 mois (intervalle de 0,03 mois à 49,61 mois). La durée médiane des troubles ophtalmiques était de 1,2 mois (intervalle de 0,03 mois à 14,98 mois). Les troubles visuels se sont résolus pour 54 % des patients.

Population pédiatrique

Le profil de tolérance global de Rozlytrek dans la population pédiatrique est généralement similaire au profil de tolérance chez les adultes.

La tolérance de Rozlytrek chez les patients pédiatriques a été établie à partir des données de 91 patients pédiatriques issues de 3 essais cliniques (STARTRK-NG, STARTRK-2 et TAPISTRY). Parmi eux, 21 patients étaient âgés de 28 jours à < 2 ans, 55 patients étaient âgés de ≥ 2 à > 12 ans, 15 patients étaient âgés de ≥ 12 à < 18 ans.

Les effets indésirables et les anomalies biologiques de Grade 3 ou 4, survenus le plus fréquemment (augmentation de l’incidence d’au moins 5 %) dans la population pédiatrique, comparée à la population adulte étaient : neutropénie (19,8 % vs 4,5 %), prise de poids (18,7 % vs 9,6 %), fractures osseuses (11 % vs 2,5 %) et infection pulmonaire (11 % vs 5,5 %). Aucun événement de Grade 5 n’a été observé chez les 91 patients dans la population pédiatrique élargie dédiée à la tolérance. Les événements de Grade 3 à 4 survenus à une fréquence ≥ 5 % étaient neutropénie (19,8 %), prise de poids (18,7 %), fractures (11 %), infection pulmonaire (11 %), et anémie (8,8 %).

Le profil de tolérance dans chaque groupe d’âge (nourrissons et jeunes enfants, enfants et adolescents) est similaire au profil de tolérance global de Rozlytrek chez les patients pédiatriques.

Patients âgés

Parmi les 853 patients ayant reçu entrectinib au cours des essais cliniques, 227 (26,6 %) des patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 53 (6,2 %) de 75 ans ou plus. Le profil global de tolérance d’entrectinib chez les patients âgés est similaire à celui observé chez les patients de moins de 65 ans. Les effets indésirables se produisant le plus fréquemment (augmentation de l’incidence d’au moins 5 %) chez les patients âgés comparés aux patients de moins de 65 ans étaient : étourdissements (44,9 % vs 33,4 %), augmentation de la créatininémie (35,7 % vs 30 %),hypotension (19,8 % vs 14,5 %), et ataxie (24,2 % vs 11,8 %).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - Voir Annexe V.

4.9 Surdosage

En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés et recevoir un traitement symptomatique. Il n’existe aucun antidote connu à un surdosage par entrectinib.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase, code ATC: L01EX14

Mécanisme d’action

Entrectinib est un inhibiteur des récepteurs kinases à tropomyosine TRKA, TRKB et TRKC (codées par les gènes NTRK1 [neurotrophic tyrosine receptor kinase], NTRK2 et NTRK3, respectivement), ROS1 (proto-oncogene tyrosine-protein kinase), et ALK (anaplastic lymphoma kinase), avec des valeurs de CI₅₀ situées entre 0,1 nM et 2 nM. Le principal métabolite actif d’entrectinib, M5, a montré une puissance et une activité in vitro similaire contre TRK, ROS1 et ALK.

Les protéines de fusion incluant les domaines TRK, ROS1 ou ALK exercent leur activité tumorigène par une hyperactivation des voies de signalisation en aval, ce qui entraîne une prolifération cellulaire non contrôlée. Entrectinib a démontré une inhibition in vitro et in vivo de lignées cellulaires cancéreuses à partir de types tumoraux multiples incluant des tumeurs sous cutanées et intracraniales, exprimant une fusion des gènes NTRK, ROS1 et ALK.

Des traitements antérieurs avec d’autres médicaments inhibant les mêmes kinases peuvent entraîner une résistance à entrectinib. Des mutations de résistance du domaine kinase TRK suivant l’arrêt d’entrectinib incluent NTRK1 (G595R, G667C) et NTRK3 (G623R; G623E et G623K). Les mutations de résistance du domaine kinase ROS1 identifiées après l’arrêt d’entrectinib incluent G2032R, F2004C et F2004I.

Les causes moléculaires de résistance primaire à entrectinib ne sont pas connues. Par conséquent, on ne sait pas si la présence d’un facteur oncogénique concomitant à la fusion du gène NTRK affecte l’efficacité de l’inhibiteur de TRK.

Efficacité et sécurité cliniques

Tumeurs solides exprimant une fusion du gène NTRK

Efficacité chez l’adulte

L’efficacité de Rozlytrek a été évaluée dans un sous-groupe combiné de patients adultes atteints de tumeurs solides métastatique ou non résécables, exprimant une fusion du gène NTRK, inclus dans l’un des trois essais cliniques à un seul bras, en ouvert, multicentrique (ALKA, STARTRK-1 et STARTRK-2) ou dans l’essai clinique en ouvert, multicentrique, multicohorte, TAPISTRY. Afin d’être inclus dans le sous-groupe combiné, les patients devaient présenter des tumeurs solides exprimant une fusion du gène NTRK confirmées ; une maladie mesurable selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) v1.1 ; un suivi d’au moins 12 mois à partir de la première évaluation de la tumeur après le début du traitement, et ne devaient pas avoir reçu de traitement antérieur avec un inhibiteur NTRK (patients avec un facteur de mutation concomitant connu ont été exclus). Les patients présentant une tumeur du système nerveux central primaire ont été évalués séparément utilisant les critères RANO (Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria). Les patients recevaient 600 mg de Rozlytrek par voie orale, une fois par jour jusqu’à toxicité inacceptable ou progression de la maladie. Les critères principaux d’efficacité étaient le taux de réponse objective (ORR) et la durée de réponse objective (DOR), évalués en aveugle par un comité de revue indépendant (CRI) utilisant les critères RECIST v1.1.

L’efficacité a été évaluée chez 242 patients adultes atteints de tumeurs solides exprimant une fusion du gène NTRK, inclus dans ces essais. Les caractéristiques démographiques et cliniques à l’inclusion étaient les suivantes : 47,5 % d’hommes, âge médian 58 ans (intervalle de 19 ans à 92 ans), 37,2 % et 9,9 % étaient âgés de 65 ans ou plus et de 75 ans ou plus respectivement, 49,4 % de type caucasien, 36,5 % de type asiatique, 3,3 % de type hispanique ou Latino-Américain et 61,9 % n’avaient jamais fumé. Le score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) à l’inclusion était de 0 (42,1 %), 1 (50 %) ou 2 (7,9 %). La plupart des patients (95,5 %) présentait une maladie métastatique [les sites les plus fréquents étant le poumon (62,8 %), les ganglions lymphatiques (49,2 %), le foie (33,1 %), les os (31 %), et le cerveau (16,5 %)], 4,5 % des patients avaient une tumeur localement avancée. Respectivement, 76,9 % et 52,5 % des patients avaient reçu une chirurgie et une radiothérapie pour leur cancer. 71,5 % des patients avaient reçu une thérapie systémique antérieure pour leur cancer incluant la chimiothérapie (61,6 %) et 37,2 % des patients n’avaient reçu aucun traitement systémique pour leur maladie métastatique. Les cancers les plus fréquents étaient les suivants : cancer du poumon (24,8 %), sarcome (19 %), tumeurs des glandes salivaires (15,7 %), cancer de la thyroïde (13,6 %), cancer colorectal (7 %) et cancer du sein (7 %). La durée de suivi médiane était de 35,1 mois.

Les résultats d’efficacité chez les patients atteints de tumeurs solides exprimant une fusion du gène NTRK sont résumés dans le Tableau 6.

Tableau 6 : Efficacité globale (évaluée par CRI) chez les patients adultes atteints de tumeurs solides exprimant une fusion du gène NTRK

Les taux de réponse objective et la durée de réponse par type de tumeur chez les patients adultes atteints de tumeurs solides exprimant une fusion du gène NTRK évaluables pour l’efficacité sont présentés dans le Tableau 7 ci-dessous.

Tableau 7 : Efficacité par type de tumeur chez les patients adultes atteints de tumeurs solides exprimant une fusion du gène NTRK

En raison de la rareté des tumeurs exprimant une fusion du gène NTRK, les patients ont été étudiés parmi plusieurs types de tumeurs sur un nombre limité de patients selon le type de tumeur, entraînant une incertitude sur l’estimation du taux de réponse objective (ORR) pour chaque type de tumeur. L’ORR sur la population totale peut ne pas refléter la réponse attendue dans un type de tumeur spécifique.

L’ORR chez les 122 patients présentant une caractérisation moléculaire large avant le traitement par Rozlytrek était de 59,8 % [IC à 95 % : 50,6 ; 68,6]; sur ces patients, l’ORR chez les 97 patients qui présentaient d’autres altérations génomiques en plus de la fusion du gène NTRK était de 55,7 % [IC à 95 % : 45,2 ; 65,8] et l’ORR chez les 25 patients sans autre altération génomique était de 76 % [IC à 95 % : 54,9 ; 90,6].

Réponse intracrânienne

Une évaluation centralisée indépendante a été conduite dans un sous-groupe de 36 patients adultes présentant à l’inclusion des métastases cérébrales, dont 20 étaient porteurs de lésions cérébrales mesurables. La réponse intracrânienne (IC), évaluée par CRI selon les critères RECIST v. 1.1, a été rapportée chez 14 de ces 20 patients (7 RC et 7 RP), avec un ORR de 70 % (IC à 95 % : 45,7 ; 88,1) et une DOR médiane de 19,7 mois (IC à 95 % : 7,4 ; 26,6). Cinq de ces 20 patients avaient reçu une radiothérapie intracrânienne cérébrale dans les 2 mois précédant l’initiation du traitement par Rozlytrek.

Tumeurs cérébrales primitives

Parmi les trois essais, 16 patients adultes présentant des tumeurs cérébrales primitives ont été traités par Rozlytrek, avec un minimum de 12 mois de suivi. Sur ces 16 patients adultes, deux ont obtenu une réponse objective évaluée par CRI selon les critères RANO.

Efficacité dans la population pédiatrique

L’efficacité de Rozlytrek a été évaluée chez 44 patients pédiatriques atteints de tumeurs solides exprimant une fusion du gène NTRK, inclus dans les études STARTRK-NG ou TAPISTRY.

Pour être inclus dans l’analyse, les patients devaient avoir des tumeurs solides exprimant une fusion du gène NTRK confirmée; au moins 6 mois de suivi, aucun traitement antérieur par un inhibiteur de TRK, avoir reçu au moins une dose d’entrectinib et présenter une maladie mesurable ou évaluable à l’inclusion. Les patients ont reçu des doses de Rozlytrek comprises entre 20 mg et 600 mg une fois par jour. Le critère d’évaluation primaire de l’efficacité était l’ORR confirmé évalué par CRI selon les critères RECIST v1.1 pour les tumeurs extra-crâniennes et selon les critères RANO pour les tumeurs primitives du SNC. Les critères secondaires d’évaluation de l’efficacité incluaient la durée de la réponse confirmée évaluée par CRI et le délai jusqu’à la première réponse objective confirmée (RC ou RP).

A l’inclusion, les caractéristiques démographiques et pathologiques étaient : 45,5 % d’hommes, âge médian de 4 ans (intervalle : 2 mois à 15 ans), 52,3 % de type caucasien, 34,1 % de type asiatique et 9,1 % de type hispanique ou latino-américain, avec une surface corporelle médiane de 0,73 m² (intervalle : 0,2-1,9 m²). A l’inclusion, 23,8 % des patients avaient une maladie métastatique, 76,2 % avaient une maladie localement avancée et 43,2 % n’avaient pas reçu de traitement systémique antérieur pour leur cancer. La majorité des patients avaient reçu un traitement pour leur cancer, incluant chirurgie (n=24), radiothérapie (n=8) et/ou traitement systémique (n=25). Les sites métastatiques ont inclus d’autres tumeurs (4 patients), le cerveau (3 patients) et les poumons (3 patients). 45,5 % des patients présentaient des tumeurs primitives du SNC. La durée médiane globale de suivi a été de 24,2 mois.

Les résultats d’efficacité chez les patients atteints de tumeurs solides exprimant une fusion du gène NTRK sont résumés dans le Tableau 8.

Tableau 8: Efficacité globale évaluée par CRI chez les patients pédiatriques atteints de tumeurs solides exprimant une fusion du gène NTRK

Le taux de réponse objective et la durée de la réponse par type de tumeur chez les patients pédiatriques atteints de tumeurs solides exprimant une fusion du gène NTRK sont présentés dans le Tableau 9.

Tableau 9 : Efficacité par type de tumeur chez les patients pédiatriques atteints de tumeurs solides exprimant une fusion du gène NTRK

En raison de la rareté des tumeurs exprimant une fusion du gène NTRK, les patients étudiés présentaient plusieurs types de tumeurs avec un nombre de patients limité pour certains types de tumeurs, entraînant une incertitude dans l’estimation du taux de réponse objective (ORR) par type de tumeur. L’ORR dans la population totale peut ne pas refléter la réponse attendue dans un type de tumeur spécifique.

CPNPC ROS1+

L’efficacité de Rozlytrek a été évaluée sur un sous-groupe combiné de patients atteints de CPNPC ROS1+ métastatique, qui recevaient 600 mg de Rozlytrek, par voie orale, une fois par jour et étaient inclus dans un des trois essais cliniques multicentriques, à un seul bras, en ouvert (ALKA, STARTRK-1 et STARTRK-2). Afin d’être inclus dans le sous-groupe combiné, les patients devaient être atteints d’un CPNPC ROS1+, confirmé histologiquement, métastatique ou récurrent, avoir un statut de performance ECOG ≤ 2, une maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1, un suivi d’au moins 6 mois et ne devaient pas avoir précédemment reçu d’inhibiteur ROS1. A l’inclusion, les lésions cérébrales étaient évaluées pour tous les patients.

Les critères principaux d’efficacité étaient le Taux de Réponse Objective (ORR) et la Durée de Réponse Objective (DOR), évalués par CRI selon les critères RECIST v1.1. Les critères secondaires d’efficacité étaient la Survie Sans Progression (PFS), la Survie Globale (OS) et, chez les patients porteurs de métastases cérébrale à l’inclusion, le Taux de Réponse Objective intracrânienne (IC-ORR) et la Durée de Réponse Objective intracrânienne (IC-DOR), (également évalués par CRI selon les critères RECIST v1.1).

L’efficacité a été évaluée chez 161 patients atteints d’un CPNPC ROS1+. A l’inclusion, les caractéristiques démographiques et cliniques étaient les suivantes : 35,4 % d’hommes d’âge médian 54 ans (de 20 ans à 86 ans), 24,2 % et 4,3 % étaient âgés de plus de 65 ans et 75 ans, respectivement, 44,1 % de type caucasien, 45,3 % de type asiatique, 4,3 % de type africain, 2,6 % de type hispanique ou Latino-Américains et 62,7 % n’avait jamais fumé. Le score de performance ECOG à l’inclusion était de 0 (41 %), 1 (49,1 %) ou 2 (9,9 %). La plupart des patients (98,1 %) présentait des métastases [les sites les plus fréquents étaient les ganglions lymphatiques (69,6 %), le poumon (50,3 %) et le cerveau (32,9 %)], 1,9 % des patients présentaient une tumeur localement avancée et 37,3 % des patients n’avaient jamais reçu de traitement systémique pour leur maladie métastatique. La positivité de ROS1 a été déterminée par NGS chez 83 % des patients, par FISH chez 9 % des patients, et par RT-PCR chez 8 % des patients. La durée de suivi médiane, depuis la première dose, était de 15,8 mois.

Les résultats d’efficacité chez les patients atteints d’un CPNPC ROS1+ sont résumés dans le Tableau 10.

Tableau 10 : Efficacité globale (CRI) chez les patients atteints d’un CPNPC ROS1+

Chez les patients atteints d’un CBNPC ROS1+, évaluables pour l’efficacité, avec un suivi ≥ 12 mois (n = 94), le Taux de Réponse Objective était de 73,4 % (IC à 95 % : 63,3 – 82), la médiane de durée de réponse était de 16,5 mois (IC à 95 % : 14,6 – 28,6) et la médiane de survie sans progression était de 16,8 mois (IC à 95 % : 12 – 21,4).

Réponse intracrânienne

Une évaluation centralisée indépendante a été conduite dans un sous-groupe de 46 patients adultes atteints d’un CPNPC ROS1+, dont 24 présentaient des métastases cérébrales à l’inclusion. La réponse intracrânienne, évaluée par CRI selon les critères RECIST v. 1.1, a été rapportée chez 19 de ces 24 patients (3 RC et 16 RP), avec un ORR de 79,2 % (IC à 95 % : 57,8 - 92,9). Le pourcentage de patients (IC à 95 %) avec une durée de réponse ≥ 6 mois, ≥ 9 mois et ≥ 12 mois était de 76 % (56 – 97), 62 % (38 – 86) et 55 % (29 – 80), respectivement (estimations Kaplan-Meier). Neuf de ces 24 patients avaient reçu une radiothérapie intracrânienne cérébrale dans les 2 mois précédant l’initiation du traitement par Rozlytrek.

Autorisation conditionnelle

Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues. L’Agence Européenne des Médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les paramètres pharmacocinétiques d’entrectinib et de son principal métabolite actif (M5) ont été caractérisés chez des patients atteints de tumeurs solides exprimant une fusion du gène NTRK et de CPNPC ROS1+, ainsi que chez des sujets sains. La pharmacocinétique d’entrectinib et de son métabolite M5 est linéaire et n’est pas dose-dépendante ou temps-dépendant. L’état d’équilibre est atteint en une semaine pour entrectinib et deux semaines pour le métabolite M5, après une administration quotidienne de Rozlytrek.

D’après des données in vitro, entrectinib est un substrat de faible affinité de la P-gp. La contribution exacte de la P-gp in vivo n’est pas connue. Le métabolite M5 est un substrat de la P-gp. L’entrectinib n’est pas un substrat de la BCRP mais son métabolite M5 est un substrat de la BCRP. Entrectinib et le métabolite M5 ne sont pas des substrats des transporteurs d’anions organiques OATP1B1 ou OATP1B3.

Absorption

Après administration d’une dose orale unique de 600 mg de Rozlytrek, non à jeun, chez des patients atteints de tumeurs solides exprimant une fusion du gène NTRK et d’un CPNPC ROS1+, entrectinib a été rapidement absorbé, le délai d’obtention de la concentration plasmatique maximale (T_max) étant d’environ 4 à 6 heures. D’après une analyse pharmacocinétique de population, l’état d’équilibre plasmatique est atteint en 5 jours pour entrectinib, à la dose de 600 mg une fois par jour.

La prise de nourriture n’a eu aucun effet significatif, d’un point de vue clinique, sur la biodisponibilité d’entrectinib.

Chez des sujets sains adultes, l’ASC et la C_max de Rozlytrek sous forme de granulés pelliculés étaient similaires à celles des gélules. Rozlytrek gélules administrée en suspension dans l’eau ou le lait, administré par voie orale, ou par sonde gastrique ou nasogastrique, entraîne une ASC et une C_max similaires à celles des gélules avalées entières.

Distribution

Entrectinib et son principal métabolite actif, le M5, se lient fortement aux protéines plasmatiques chez l’homme, indépendamment des concentrations du médicament. Dans le plasma humain, entrectinib et le métabolite M5 avaient un taux similaire de liaison aux protéines, soit > 99 % aux concentrations cliniquement pertinentes.

Après une dose orale unique d’entrectinib, le volume de distribution (moyenne géométrique) (Vz/F) était de 600 L, ce qui suggère une large distribution de la substance active. Entrectinib a démontré, à l’état d’équilibre, des ratios de concentration cerveau-plasma entre 0,4 et 2,2 dans plusieurs espèces animales (souris, rats et chiens), à des expositions systémiques cliniquement pertinentes.

Biotransformation

Entrectinib est métabolisé principalement par le CYP3A4 (~76 %). Les contributions mineures de plusieurs autres CYP et de l’UGT1A4 ont été estimées à < 25 % au total. Le métabolite actif M5 (formé par le CYP3A4) et le N-glucuroconjugué direct, le M11 (formé par l’UGT1A4), sont les deux métabolites majeurs identifiés dans la circulation.

Elimination

A partir d’une estimation sur un modèle pharmacocinétique de population, l’accumulation moyenne à l’état d’équilibre, après administration de 600 mg d’entrectinib une fois par jour, était de 1,89 (±0,381) et de 2,01 (±0,437) pour le métabolite M5. Après administration d’une dose unique de [¹⁴C]-entrectinib, 83 % de radioactivité a été excrétée dans les fèces (36 % de la dose était sous forme inchangée d’entrectinib et 22 % était sous forme de métabolite M5) , avec une excrétion minime dans les urines (3 %).

Entrectinib et le métabolite M5 représentent environ 73 % de la radioactivité dans la circulation générale à la C_max, et près de la moitié de la radioactivité totale à l’ASC_inf.

L’analyse pharmacocinétique de population a estimé la clairance apparente (CL/F) à 19,6 L/h et 52,4 L/h pour entrectinib et le métabolite M5, respectivement. Les demi-vies d’élimination d’entrectinib et du métabolite M5 ont été estimées à 20 et 40 heures, respectivement.

Linéarité/Non-linéarité

Entrectinib présente une cinétique linéaire dans la plage de doses de 100 mg à 600 mg.

Pharmacocinétique dans des populations particulières

Population pédiatrique

La pharmacocinétique d’entrectinib a été évaluée chez 78 patients âgés de plus de 1 mois. Chez les patients de > 1 mois à ≤ 6 mois, la dose administrée était de 250 mg/m² ; chez les patients > 6 mois, la dose administrée était de 300 mg/m² basé sur cinq catégories de surface corporelle, avec une dose maximum de 600 mg pour les enfants avec une surface corporelle ≥ 1,51 m².

Les données issues des analyses de pharmacocinétique de population montrent que chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus, une dose de 300 mg de Rozlytrek une fois par jour pour une surface corporelle comprise entre 0,81 m² et 1,10 m², une dose de 400 mg de Rozlytrek une fois par jour pour une surface corporelle comprise entre 1,11 m² et 1,50 m² et une dose de 600 mg de Rozlytrek une fois par jour pour une surface supérieure ou égale à 1,51 m² se traduisent par une exposition systémique similaire à celle atteinte chez les adultes traités par une dose de 600 mg de Rozlytrek une fois par jour.

Les données issues d’une analyse non compartimentale chez les patients âgés de 1 mois à < 6 ans ont démontré que l’exposition systémique de la somme d’entrectinib et du métabolite M5 chez les patients pédiatriques recevant 250 mg/m² ou 300 mg/m² de Rozlytrek une fois par jour était généralement plus faible que l’exposition systémique moyenne des patients adultes traités par 600 mg de Rozlytrek une fois par jour. La dose recommandée dans cette catégorie d’âge est basée sur les données d’efficacité et de tolérance disponibles.

Patients âgés

L’analyse pharmacocinétique n’a révélé aucune différence d’exposition à entrectinib entre les patients âgés de plus de 65 ans et les adultes plus jeunes.

Insuffisance rénale

Entrectinib et son métabolite actif M5 sont excrétés de manière inchangée en quantités négligeables dans les urines (~3 % d’une dose), ce qui indique que la clairance rénale joue un rôle mineur dans l’élimination d’entrectinib. A partir des analyses pharmacocinétiques de population, la pharmacocinétique d’entrectinib n’est pas significativement affectée en cas d’insuffisance rénale. L’impact d’une insuffisance rénale sévère sur la pharmacocinétique d’entrectinib n’est pas connu.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique d’entrectinib a été étudiée chez des sujets atteints d’insuffisance hépatique sous-jacente légère (Child-Pugh A), modérée (Child-Pugh B) et sévère (Child-Pugh C), par rapport à des sujets avec une fonction hépatique normale. Après administration d’une dose unique de 100 mg d’entrectinib, l’ASC_inf combinée de l’entrectinib et de M5 n’a révélé aucune modification significative dans les groupes atteints d’insuffisance hépatique comparé au groupe avec une fonction hépatique normale. Le ratio de la moyenne géométrique de l’ASC_inf (IC à 90 %) était de 1,30 (0,889 – 1,89) pour le groupe atteint d’insuffisance hépatique légère, 1,24 (0,886 – 1,73) pour le groupe atteint d’insuffisance hépatique modérée, et 1,39 (0,988 – 1,95) pour le groupe atteint d’insuffisance hépatique sévère comparé au groupe avec une fonction hépatique normale. Pour la fraction libre d’entrectinib et M5, le ratio de la moyenne géométrique de l’ASC_inf (IC à 90 %) était de 1,91 (1,21 – 3,02) pour le groupe atteint d’insuffisance hépatique légère, 1,57 (1,06 – 2,31) pour le groupe atteint d’insuffisance hépatique modérée, et 2,34 (1,57 – 3,48) pour le groupe atteint d’insuffisance hépatique sévère comparé au groupe avec une fonction hépatique normale. Bien que l’effet de l’insuffisance hépatique sur les paramètres pharmacocinétiques de la fraction libre ait généralement suivi une direction similaire aux paramètres pharmacocinétiques totaux, en raison de la liaison non spécifique élevée dans le tampon et de la variabilité élevée, les résultats doivent être interprétés avec prudence.

De plus, il a également été observé que la variabilité de l’exposition systémique était élevée et les expositions observées se chevauchaient dans tous les groupes de l’étude (voir rubrique 4.2).

Effets sur le poids, l’origine ethnique et le genre

Aucune différence cliniquement significative de pharmacocinétique d’entrectinib n’a été observée selon le sexe, l’origine ethnique (Asiatique, Afro-américaine et Caucasienne) et le poids (entre 4 kg et 130 kg).

5.3 Données de sécurité préclinique

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n’a été conduite pour établir le potentiel carcinogène de l’entrectinib.

Mutagénicité

L’entrectinib ne s’est pas montré mutagène lors du test de mutation bactérienne inverse in vitro (test d’Ames) mais a démontré une possible ségrégation anormale des chromosomes (aneugénicité) dans des lymphocytes de sang périphérique humain en culture. L’entrectinib n’a pas eu d’effet clastogène ou aneugène dans le test in vivo sur micronoyaux de rat et n’a pas induit de lésions de l’ADN dans un test comète chez le rat.

Altération de la fertilité

Aucune étude dédiée n’a été menée chez l’animal pour évaluer l’effet de entrectinib sur la fertilité. Aucun effet indésirable de l’entrectinib sur les organes reproducteurs mâles et femelles n’a été observé dans les études de toxicité à doses répétées chez le rat et le chien, à des doses représentant environ 2,4 fois et 0,6 fois, respectivement, l’exposition humaine d’après l’AUC à la posologie recommandée chez l’homme.

Toxicité sur la reproduction

Une étude de développement embryo-foetal chez le rat a mis en évidence une toxicité maternelle (réduction de la consommation de nourriture et de la prise de poids) et des malformations fœtales (y compris des défauts de fermeture et des malformations des vertèbres et des côtes) à la dose de 200 mg/kg/jour d’entrectinib, ce qui représente près de 2 fois l’exposition humaine (AUC) à la posologie conseillée. Une diminution dose-dépendante du poids corporel des fœtus (faible, modérée et forte dose) et une moindre ossification du squelette (modérée et forte dose) ont été observés à des expositions équivalentes à < 2 fois l’exposition humaine (AUC) à la posologie recommandée.

Etude de toxicité à doses répétées

Etude toxicologique chez le rat juvénile

t

), ainsi qu’un rétrécissement du fémur (≥ 16 mg/kg/jour, environ 0,3 fois l’exposition humaine [AUC] à la posologie recommandée) ont été observés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Composition de la gélule

Acide tartrique (E334)

Lactose

Hypromellose (E464)

Crospovidone (E1202)

Cellulose microcristalline (E460)

Silice colloïdale anhydre (E551)

Stéarate de magnésium (E572)

Enveloppe de la gélule

Hypromellose (E464)

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E172 – gélule à 100 mg) Jaune orange S (E110 – gélule à 200 mg)

Encre d’impression

Gommes laques (E904)

Propylène glycol (E1520)

Laque d’aluminium carmin d’indigo (E132)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

5 ans

Après préparation sous forme de suspension buvable, utiliser immédiatement. Jeter la suspension buvable si elle n’est pas utilisée dans les 2 heures.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d’origine et à maintenir le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité.

Après préparation sous forme de suspension buvable, conserver à une température ne dépassant pas 30°C et utiliser dans les 2 heures.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Rozlytrek 100 mg gélules

Flacon PEHD contenant 30 gélules, muni d’un bouchon d’inviolabilité, d’une fermeture de sécurité enfant et d’un dessicant en gel de silice intégré dans le bouchon.

Rozlytrek 200 mg gélules

Flacon PEHD contenant 90 gélules, muni d’un bouchon d’inviolabilité, d’une fermeture de sécurité enfant et d’un dessicant en gel de silice intégré dans le bouchon.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Préparation sous forme de suspension buvable

La/les gélule(s) doit/doivent être ouverte(s) avec précaution et leur contenu mélangé à de l’eau potable ou du lait à température ambiante pour préparer une suspension buvable (voir Tableau 11). Ne pas toucher vos yeux, votre nez ou votre bouche durant la préparation de la suspension buvable.

Avant l’administration de la première dose, le professionnel de santé doit indiquer au patient ou à l’aidant le volume exact d’eau ou de lait à ajouter au contenu de la/les gélule(s) pour préparer la suspension buvable et le volume exact de suspension buvable à prélever pour atteindre la dose recommandée sur la base de la rubrique 4.2 et dans le Tableau 11.

Fournir au patient ou à l’aidant un dispositif de mesure (par ex. seringue orale). La seringue (graduée tous les 0,5 mL) et un verre (vide et propre) avec une capacité suffisante pour contenir le volume de suspension à préparer doivent être disponible. La seringue et le verre ne sont pas inclus dans la boite.

La seringue et le verre peuvent être réutilisés conformément aux recommandations du fabricant. Le professionnel de santé doit indiquer au patient ou à l’aidant que la seringue et le verre doivent être exclusivement utilisés pour la préparation de la suspension de Rozlytrek et doivent être gardés hors de la vue et de la portée des enfants et des autres personnes qui ne sont pas aidants ou parents.

La suspension buvable doit être prise immédiatement. Jeter la suspension si elle n’est pas utilisée dans les 2 heures.

Tableau 11 : Préparation des gélules de Rozlytrek sous forme de suspension buvable

Des instructions détaillées sur la préparation et l’administration des gélules en suspension buvable sont fournies dans les Instructions d’Utilisation figurant à la fin de la notice.

Instructions d’utilisation de la sonde entérale

• Vérifier les instructions du fabricant pour connaître la taille et les dimensions de la sonde entérale.
• Pour une administration par une sonde entérale, prélever la suspension avec une seringue.

• Les volumes de dose de 3 mL ou plus doivent être divisés en au moins deux parties aliquotes et la sonde doit être rincée après chaque administration.

  • Une sonde entérale de 8 FR ou plus doit être utilisée pour délivrer des aliquotes de 3 mL.
  • Entre chaque aliquote, rincer le tube avec un volume d’eau ou de lait égal à l’aliquote administrée.
  • Les nouveau-nés et les enfants présentant des restrictions liquidiennes peuvent nécessiter des volumes de rinçage minimaux de 1 mL à 3 mL pour délivrer Rozlytrek. Les aliquotes doivent être ajustées en conséquence.
• Pour un volume posologique de 30 mL, diviser en au moins trois (10 mL) parties aliquotes. Entre chaque aliquote, rincer la sonde avec 10 mL d'eau ou de lait.
• La sonde doit être rincée avec de l’eau ou du lait après l’administration de Rozlytrek.

Tout médicament non utilisé ou matériel usagé, incluant la suspension restante (non administrée) doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. La suspension restante (non administrée) ne doit pas être jetée au tout-à-l’égout. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Allemagne

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/20/1460/001

EU/1/20/1460/002

9. DATE DE LA PREMIERE AUTORISATION/DU RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 31 juillet 2020

Date du dernier renouvellement : 12 juin 2026

10. DATE DE REVISION DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site de l’Agence Européenne des Médicaments https://www.ema.europa.eu.

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Rozlytrek 50 mg granulés pelliculés en sachet

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque sachet contient 50 mg d’entrectinib.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Granulés pelliculés.

Granulés pelliculés orange brunâtre ou orange grisâtre (d’environ 2 mm de diamètre) en sachet.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Fusion du gène NTRK (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase)

Rozlytrek est indiqué en monothérapie chez les patients adultes et pédiatriques âgés de plus de 1 mois, atteints de tumeurs solides présentant une fusion du gène NTRK,

• ayant une maladie au stade localement avancé ou métastatique ou pour laquelle une résection chirurgicale risquerait d’entraîner une morbidité sévère et,
• non précédemment traités par un inhibiteur NTRK
• lorsqu’il n’existe aucune option thérapeutique satisfaisante (voir rubriques 4.4 et 5.1)

Fusion du gène ROS1

Rozlytrek est indiqué en monothérapie chez les patients adultes atteints de formes avancées de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) positif pour ROS1 (ROS1+), non précédemment traités par des inhibiteurs de ROS1.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Rozlytrek doit être initié par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux.

Sélection des patients

Fusion du gène NTRK

Un test validé est requis pour la sélection des patients atteints de tumeurs solides exprimant une fusion du gène NTRK. Le statut du gène de fusion NTRK+ doit être établi avant l’instauration du traitement par Rozlytrek (voir rubrique 5.1).

Fusion du gène ROS1

Un test validé est requis pour la sélection des patients adultes atteints de CPNPC ROS1+. Le statut ROS1+ doit être établi avant l’instauration du traitement par Rozlytrek (voir rubrique 5.1).

Posologie

Rozlytrek est disponible sous forme de gélules ou de granulés pelliculés.

Le médecin doit prescrire la forme pharmaceutique la plus adaptée selon la posologie requise et les besoins du patient.

• Rozlytrek granulés pelliculés est recommandé pour les patients pédiatriques qui ont des difficultés ou qui ne peuvent pas avaler les gélules, mais peuvent avaler des aliments mous et lorsque la dose requise est de 50 mg ou un multiple de 50 mg. Les granulés pelliculés doivent être saupoudrés sur les aliments mous.
• Les patients qui ont des difficultés ou qui sont incapables d’avaler des gélules ou qui nécessitent une administration entérale (ex : gastrique ou nasogastrique) peuvent recevoir le traitement avec des gélules de Rozlytrek administrées sous forme de suspension buvable. Se référer au RCP de la gélule de Rozlytrek pour les informations de prescription.

Adultes

La posologie recommandée pour les adultes est de 600 mg d’entrectinib une fois par jour.

Population pédiatrique

Population pédiatrique âgée de > 6 mois

La posologie recommandée pour les enfants âgés de > 6 mois est basée sur la surface corporelle (SC) (voir le Tableau 1).

Tableau 1 : Posologie conseillée dans la population pédiatrique > 6 mois

*Les catégories de surface corporelle et la posologie recommandée dans le Tableau 1 sont basées sur des expositions étroitement similaires à une dose cible de 300 mg/m²

**Pour permettre des augmentations posologiques de 10 mg, des gélules préparées sous forme de suspension buvable peuvent être utilisées. Se référer au RCP de la gélule de Rozlytrek pour les informations de prescriptions.

Patients pédiatriques âgés de > 1 mois à ≤ 6 mois

La posologie recommandée pour les patients pédiatriques âgés de > 1 mois à ≤ 6 mois est de 250 mg/m² de surface corporelle d’entrectinib une fois par jour, en utilisant les gélules préparées sous forme de suspension buvable.

Les gélules administrées sous forme de suspension buvable (voie orale ou entérale) permettent de faire des augmentations posologiques de 10 mg. La dose quotidienne à administrer doit être arrondie aux 10 mg les plus proches. Se référer au RCP de la gélule de Rozlytrek pour les informations de prescription.

Durée du traitement

Il est recommandé de traiter les patients par Rozlytrek jusqu’à progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.

Retard ou omission de doses

En cas d’omission d’une prise de Rozlytrek, la dose omise doit être prise immédiatement sauf si la dose suivante est prévue dans moins de 12 heures.

Quand Rozlytrek est administré par un individu autre qu’un professionnel de santé (ex : aidants ou parents) et qu’un vomissement/crachat partiel ou total survient immédiatement après la prise d’une dose administrée, les aidants doivent consulter le professionnel de santé pour les étapes à suivre.

Modifications de la posologie

La gestion des effets indésirables peut nécessiter une interruption temporaire, une réduction de la posologie ou un arrêt du traitement par Rozlytrek, en cas d’effets indésirables (voir Tableau 3) ou en fonction de l’évaluation par le prescripteur de la sécurité ou de la tolérance du patient.

Adultes

Pour les adultes, la dose de Rozlytrek peut être réduite jusqu’à 2 fois, selon la tolérance (voir Tableau 2). Le traitement par Rozlytrek doit être arrêté définitivement si les patients ne peuvent tolérer une dose de 200 mg une fois par jour.

Population pédiatrique

Chez les patients pédiatriques âgés de plus de 1 mois, la posologie de Rozlytrek peut être réduite jusqu’à 2 fois, en fonction de la tolérance (voir Tableau 2).

Tableau 2 : Schéma de réduction de la posologie pour les patients adultes et pédiatriques

En cas d’effets indésirables spécifiques, les recommandations de modification posologique de Rozlytrek chez les patients adultes et pédiatriques sont décrites dans le Tableau 3 (Voir les rubriques 4.4 et 4.8).

Tableau 3 : Modifications posologiques recommandées de Rozlytrek en cas d’effets indésirables chez les patients adultes et pédiatriques

Inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A

L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A chez les patients adultes et pédiatriques âgés de plus de 1 mois, doit être évitée (voir rubrique 4.4).

Pour les patients adultes, si leur administration concomitante est inévitable, l’utilisation d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A avec Rozlytrek doit être limitée à 14 jours et la posologie de Rozlytrek doit être réduite comme suit :

• 100 mg une fois par jour avec les inhibiteurs puissants du CYP3A (voir rubrique 4.5)
• 200 mg une fois par jour avec les inhibiteurs modérés du CYP3A.

Après arrêt des inhibiteurs concomitants puissants ou modérés du CYP3A, il est possible de reprendre Rozlytrek à la dose qui était utilisée avant d’administrer l’inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A. Une période de clairance peut être nécessaire pour les inhibiteurs du CYP3A4 à longue demi-vie (voir rubrique 4.5).

Populations particulières

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de ≥ 65 ans (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), modérée (Child-Pugh B) ou sévère (Child-Pugh C) (voir rubrique 5.2). Une surveillance étroite de la fonction hépatique et des effets indésirables devra être mise en place chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir Tableau 3).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée. Entrectinib n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Les données de sécurité et d’efficacité disponibles chez les enfants âgés de 1 mois et moins n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites en rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être faite.

Mode d’administration

Rozlytrek est administré par voie orale.

Rozlytrek peut être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2) mais ne doit pas être pris avec du pamplemousse, du jus de pamplemousse ou des oranges de Séville (voir rubrique 4.5).

Les granulés pelliculés doivent être saupoudrés sur une ou plusieurs cuillerées d’un aliment mous (par exemple compote de pommes, yaourt, pouding) et pris dans les 20 minutes qui suivent le mélange.

Le patient doit boire de l’eau après avoir pris les granulés pelliculés pour s’assurer que le médicament a été complètement avalé.

Les patients doivent être informés de ne pas écraser ou mâcher les granulés pelliculés afin d’éviter un goût amer.

Le contenu d’un sachet de granulés pelliculés ne doit pas être divisé pour préparer une dose plus faible.

Des instructions détaillées sur l’administration des granulés pelliculés sont fournies dans les Instructions d’Utilisation à la fin de la notice.

Les granulés pelliculés ne sont pas adaptés à l’administration entérale en raison du risque d’obstruction dans la tubulure. Se référer au RCP des gélules de Rozlytrek pour l’administration entérale (par exemple sonde gastrique ou nasogastrique).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Efficacité selon le type de tumeurs

Le bénéfice de Rozlytrek a été établi dans des essais à bras unique, portant sur un échantillon limité de patients dont la tumeur exprimait une fusion du gène NTRK. Des effets favorables de Rozlytrek ont été observés à partir du taux de réponse objective et de la durée de réponse avec un nombre limité du type de tumeur. L’effet peut être quantitativement différent, en fonction du type de tumeur ou en présence d’altérations génomiques concomitantes (voir rubrique 5.1). Par conséquent, Rozlytrek doit être administré uniquement en cas d’absence d’alternative thérapeutique satisfaisante (par ex : dans le cas où le bénéfice clinique n’a pas été établi ou en cas d’épuisement d’alternatives thérapeutiques).

Troubles cognitifs

Des troubles cognitifs, incluant une confusion, des altérations de l’état mental, une altération de la mémoire et des hallucinations, ont été rapportés dans les essais cliniques menés avec Rozlytrek (voir rubrique 4.8). Les patients âgés de plus de 65 ans avaient une incidence plus forte pour ces évènements que les patients plus jeunes. Les patients doivent être surveillés afin de détecter l’apparition d’altération des fonctions cognitives.

En fonction de la sévérité des troubles cognitifs, le traitement par Rozlytrek doit être modifié comme décrit dans le Tableau 3, rubrique 4.2.

Les patients doivent être informés du risque potentiel d’altérations des fonctions cognitives avec le traitement par Rozlytrek. En cas d’apparition de troubles des fonctions cognitives, il est conseillé aux patients de ne pas conduire de véhicules ni d’utiliser de machines, jusqu’à ce que ces symptômes disparaissent (voir rubrique 4.7).

Fractures

Des fractures ont été rapportées chez 29,7 % (27/91) de la population pédiatrique traitée avec Rozlytrek dans les essais cliniques (voir rubrique 4.8). Des fractures osseuses sont survenues principalement chez des patients pédiatriques âgés de moins de 12 ans et étaient localisées dans les membres inférieurs (avec une prédilection pour le fémur, le tibia, le pied et le péroné). Pour les deux populations, adulte et pédiatrique, certaines fractures sont survenues dans le cadre d’une chute ou d’un autre traumatisme de la zone affectée.

Quatorze patients pédiatriques ont eu plus d’un événement de fracture. Les fractures se sont résolues chez la majorité des patients pédiatriques (voir rubrique 4.8). Cinq patients pédiatriques ont interrompu le traitement par Rozlytrek en raison d’une fracture. Six patients pédiatriques ont arrêté le traitement en raison de fractures.

Une évaluation immédiate devra être conduite chez les patients qui présentent des signes ou symptômes de fractures (par ex : douleur, démarche anormale, modification de la mobilité, déformations).

Hyperuricémie

Une hyperuricémie a été constatée chez les patients traités avec entrectinib. Les taux d’acide urique doivent être évalués avant l’initiation du traitement par Rozlytrek puis régulièrement suivis pendant le traitement. Les patients doivent être surveillés en cas de signes ou de symptômes d’hyperuricémie. Un traitement diminuant le taux d’acide urique doit être introduit si cliniquement indiqué et Rozlytrek doit être interrompu en cas de signes ou de symptômes d’hyperuricémie. En fonction de la sévérité, la posologie de Rozlytrek doit être modifiée selon les modalités décrites dans le Tableau 3 en rubrique 4.2.

Insuffisance Cardiaque Congestive

Des cas d’insuffisance cardiaque congestive (ICC) ont été rapportés chez 5,4 % des patients lors des essais cliniques menés avec Rozlytrek (voir rubrique 4.8). Ces effets ont été décrits chez des patients avec ou sans antécédents de maladie cardiaque et se sont résolus chez 63,0 % de ces patients après instauration d’une prise en charge clinique appropriée et/ou une réduction/interruption des doses de Rozlytrek.

Chez les patients présentant des symptômes ou des facteurs de risques connus d’ICC, la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) doit être évaluée avant l’initiation du traitement par Rozlytrek. Une surveillance étroite devra être mise en place chez les patients traités par Rozlytrek et une prise en charge adéquate devra être initiée chez ceux qui présentent des signes et symptômes cliniques d’ICC, comme un essouflement ou un œdème.

En fonction de la sévérité de l’ICC, le traitement par Rozlytrek doit être modifié selon les modalités décrites dans le Tableau 3, rubrique 4.2.

Allongement de l’intervalle QTc

L’allongement de l’intervalle QTc a été constaté chez les patients traités avec Rozlytrek dans les essais cliniques (voir rubrique 4.8).

L’utilisation de Rozlytrek doit être évitée chez les patients qui présentent une valeur initiale de l’intervalle QTc supérieure à 450 ms, chez les patients qui présentent un syndrome congénital du QTc long et chez les patients traités par des médicaments connus pour prolonger l’intervalle QTc.

Rozlytrek doit être évité chez les patients présentant des déséquilibres électrolytiques ou une cardiopathie significative, en particulier un infarctus du myocarde récent, une insuffisance cardiaque congestive, un angor instable et une bradyarythmie. Si selon l’opinion du médecin, les bénéfices potentiels de Rozlytrek l’emportent sur les risques potentiels chez un patient atteint d’une de ces pathologies, une surveillance supplémentaire doit être instaurée et une consultation spécialisée doit être envisagée.

Avant l’initiation d’un traitement par Rozlytrek, il est recommandé de procéder à une évaluation initiale de l’ECG et du bilan des électrolytes, ainsi qu’après un mois de traitement. Une surveillance périodique de l’ECG et du bilan électrolytiques est recommandée si cliniquement pertinent en cours de traitement par Rozlytrek.

En fonction de la sévérité de la prolongation de l’intervalle QTc, le traitement par Rozlytrek doit être modifié selon les modalités décrites dans le Tableau 3 en rubrique 4.2.

Femmes en âge de procréer

Rozlytrek peut entraîner des malformations fœtales lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes hautement efficaces de contraception durant le traitement et les poursuivre jusqu’à 5 semaines après la dernière dose de Rozlytrek. Les patients de sexe masculin ayant des partenaires en âge de procréer, doivent utiliser des méthodes hautement efficaces de contraception durant le traitement avec Rozlytrek et les poursuivre jusqu’à 3 mois après la dernière dose (voir rubriques 4.6 et 5.3).

Interactions médicamenteuses

L’administration concomitante de Rozlytrek avec un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A augmente la concentration plasmatique d’entrectinib (voir rubrique 4.5), ce qui pourrait augmenter la fréquence ou la sévérité d’effets indésirables. L’administration concomitante de Rozlytrek avec un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A doit être évitée. Chez les patients adultes si l’administration concomitante ne peut être évitée, la dose de Rozlytrek doit être réduite (voir rubrique 4.2).

La consommation de pamplemousse, de produits à base de pamplemousse, et des oranges de Séville doit être évitée durant le traitement avec Rozlytrek.

L’administration concomitante de Rozlytrek avec un inducteur puissant ou modéré du CYP3A ou de la P-gp réduit les concentrations plasmatiques d’entrectinib (voir rubrique 4.5), pouvant diminuer l’efficacité du Rozlytrek, et doit être évitée.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 600 mg, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Effets d’entrectinib sur d’autres médicaments

Effets d’entrectinib sur les substrats du CYP

Entrectinib est un faible inhibiteur du CYP3A4. L’administration concomitante de 600 mg d’entrectinib une fois par jour avec du midazolam administré par voie orale (un substrat sensible du CYP3A) chez les patients a augmenté l’Aire Sous la Courbe (ASC) du midazolam de 50 % mais a diminué la concentration maximale (C_max) de 21 %. Une attention est recommandée lorsqu’entrectinib est administré avec un substrat sensible du CYP3A4 ayant une fenêtre thérapeutique étroite (ex : cisapride, ciclosporine, ergotamine, fentanyl, pimozile, quinidine, tacrolimus, alfentanil et sirolimus), en raison d’un risque augmenté d’effets indésirables.

Effets d’entrectinib sur les substrats de la P-gp

Les données in vitro suggèrent qu’entrectinib a un potentiel inhibiteur sur la glycoprotéine P (P-gp).

L’administration concomitante d’une dose unique d’entrectinib à 600 mg avec de la digoxine (un substrat sensible de la P-gp) a augmenté la C_max de la digoxine de 28 % et l’ASC de 18 %. La clairance rénale de la digoxine était similaire entre les traitements par digoxine seule et digoxine co-administrée avec entrectinib, indiquant qu’entrectinib n’a qu’un effet minime sur la clairance rénale de la digoxine.

L’effet d’entrectinib sur l’absorption de la digoxine n’est pas considéré cliniquement pertinent mais on ignore si l’effet d’entrectinib peut être plus important sur des substrats oraux plus sensibles de la P-gp (par ex. dabigatran étexilate).

Effets d’entrectinib sur les substrats de la BCRP

Une inhibition de la BCRP a été observée dans les études in vitro. La pertinence clinique de cette inhibition n’est pas connue mais une attention est recommandée en cas d’administration concomitante par voie orale de substrats sensibles de la BCRP (ex : methotrexate, mitoxantrone, topotécan, lapatinib) avec entrectinib, en raison du risque d’augmentation de l’absorption.

Effets d’entrectinib sur les substrats d’autres transporteurs

Les données in vitro ont montré qu’entrectinib a un faible potentiel d’inhibition sur le transporteur des anions organiques(OATP)1B1. La pertinence clinique de cette inhibition n’est pas connue mais une attention est recommandée en cas d’administration concomitante par voie orale de substrats sensibles de l’OATP1B1 (ex : atorvastatine, pravastatine, rosuvastatine, répaglinide, bosentan) avec entrectinib, en raison du risque d’augmentation de l’absorption.

Effets d’entrectinib sur les substrats des enzymes régulées par le PXR

Les études in vitro indiquent que l’entrectinib peut induire des enzymes régulées par le récepteur du pregnane X (PXR) (par exemple, la famille des CYP2C et l’UGT). L’administration concomitante de l’entrectinib avec des substrats du CYP2C8, CYP2C9 ou CYP2C19 (par exemple, répaglinide, warfarine, tolbutamide ou oméprazole) peut diminuer leur concentration.

Contraceptifs oraux

Actuellement, on ne sait pas si l’entrectinib peut réduire l’efficacité de contraceptifs hormonaux à action prolongée. Par conséquent, il est conseillé aux femmes utilisant des contraceptifs hormonaux agissant en continu d’ajouter une méthode barrière (voir rubrique 4.6).

Effets d’autres médicaments sur entrectinib

D’après les données in vitro, le CYP3A4 est la principale enzyme intervenant dans le métabolisme d’entrectinib et la formation de son principal métabolite actif, le M5.

Effets des inducteurs du CYP3A ou de la P-gp sur l’entrectinib

L’administration concomitante de doses orales multiples de rifampicine, inducteur puissant du CYP3A, avec une dose orale unique d’entrectinib a réduit l’ASC_inf d’entrectinib de 77 % et la C_max de 56 %.

L’administration concomitante d’entrectinib avec les inducteurs du CYP3A/P-gp (comprenant, de manière non exhaustive, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine, rifampicine, millepertuis [Hypericum perforatum], apalutamide, ritonavir, dexaméthasone) doit être évitée.

Si l’administration concomitante de Rozlytrek et de la dexaméthasone ne peut être évitée, les recommandations posologiques de la dexaméthasone doivent être déterminées par le professionnel de santé.

Effets des inhibiteurs du CYP3A ou de la P-gp sur l’entrectinib

L’administration concomitante d’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, avec une dose orale unique d’entrectinib a augmenté l’ASC_inf de 600 % et la C_max de 173 %. Sur la base d’un modèle pharmacocinétique basé sur la physiologie (physiologically based pharmacokinetic, PBPK), une amplitude similaire de l’effet est attendue chez les enfants âgés de 2 ans et plus.

L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A (comprenant, de manière non exhaustive, ritonavir, saquinavir, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, raisin ou oranges sanguines) doit être évitée. Si l’administration concomitante d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A est inévitable, une adaptation de la dose d’entrectinib est nécessaire (voir rubrique 4.2.).

Bien qu’un effet marqué des médicaments inhibiteurs de la P-gp sur la pharmacocinétique de l’entrectinib ne soit pas attendu, une attention est recommandée en cas d’administration concomitante d’un traitement avec des inhibiteurs puissants ou modérés de la P-gp (par exemple : vérapamil, nifédipine, félodipine, fluvoxamine, paroxétine) avec entrectinib, en raison du risque d’augmentation de l’exposition à l’entrectinib (voir rubrique 5.2).

Effets des médicaments augmentant le pH gastrique sur l’entrectinib

L’administration concomitante d’un inhibiteur de la pompe à protons (IPP), lansoprazole, avec 600 mg d’entrectinib a réduit l’ASC d’entrectinib de 25 % et la C_max de 23 %.

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire lorsqu’entrectinib est administré en concomitance avec des IPP ou d’autres médicaments augmentant le pH gastrique (p. ex., anti-H2 ou antiacides).

Population pédiatrique

Des études d’interactions ont été réalisées uniquement chez les adultes.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse supervisé par un médecin avant de débuter le traitement par Rozlytrek.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces pendant le traitement et au moins 5 semaines après la dernière dose de Rozlytrek. Actuellement, nous ne savons pas si l’entrectinib peut réduire l’efficacité de contraceptifs hormonaux à action prolongée (voir rubrique 4.5). Par conséquent, il est conseillé aux femmes utilisant des contraceptifs hormonaux agissant en continu d’ajouter une méthode de contraception barrière.

Les patients de sexe masculin ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces pendant le traitement et au moins 3 mois après la dernière dose de Rozlytrek (voir rubrique 5.3).

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation d’entrectinib chez la femme enceinte. D’après les études conduites chez l’animal et son mécanisme d’action, l’entrectinib peut entrainer des malformations fœtales lorsqu’il est administré à une femme enceinte (voir rubriques 4.4 et 5.3).

Rozlytrek n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Les femmes recevant Rozlytrek doivent être informées du danger potentiel pour le fœtus. Les femmes prenant ce médicament doivent contacter leur médecin en cas de grossesse.

Allaitement

On ignore si entrectinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu.

L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Rozlytrek.

Fertilité

Aucune étude n’a été menée chez l’animal pour évaluer l’effet d’entrectinib sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Rozlytrek a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il est conseillé aux patients de ne pas conduire ni utiliser de machines jusqu’à ce que les symptômes disparaissent, en cas de troubles cognitifs, syncope, vision floue, ou étourdissements pendant le traitement par Rozlytrek (voir rubriques 4.4 et 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) étaient : fatigue, constipation, diarrhée, étourdissement, dysgueusie, œdème, prise de poids, anémie, augmentation de la créatinine, nausées, dysesthésie, douleur, vomissement, fièvre, arthralgies, augmentation de l’aspartate aminotransférase et dyspnée, troubles cognitifs, toux et augmentation de l’alanine aminotransférase. Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥ 2 %) étaient : infection pulmonaire (5,3 %), fractures (4,1 %), dyspnée (3,6 %), troubles cognitifs (2,9 %), épanchement pleural (2,5 %) et fièvre (2,5 %). L’arrêt définitif du traitement suite à un effet indésirable est survenu chez 6,0 % des patients.

Tableau-résumé des réactions indésirables

Le Tableau 4 liste les effets indésirables survenus chez 762 patients adultes et 91 patients pédiatriques traités par Rozlytrek, dans le cadre de trois essais cliniques chez les adultes (ALKA, STARTRK-1, et STARTRK-2) et un essai clinique chez les patients pédiatriques (STARTRK-NG) et un essai clinique chez les patients adultes et pédiatriques (TAPISTRY). La durée médiane d’exposition était de 8,6 mois.

Le Tableau 5 inclut des patients pédiatriques des 3 essais cliniques STARTRK-NG, STARTRK-2 et TAPISTRY. La durée médiane d’exposition était de 11,1 mois. Les données pédiatriques dans la description de certains effets indésirables reflètent l’exposition à Rozlytrek dans cette population pédiatrique élargie dédiée pour la tolérance (n=91). Le profil de tolérance observé dans la population pédiatrique élargie était cohérent avec le profil de tolérance pédiatrique connu dans la population intégrée pour l’analyse de sécurité dans le Tableau 4 ci-dessous.

Les effets indésirables sont présentés par classe de système d’organes et par catégorie de fréquence définie selon les conventions suivantes : très fréquent ≥ 1/10, fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque Système Organe Classe, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de fréquence.

Tableau 4 : Effets indésirables survenus chez les patients adultes et pédiatriques traités par

Rozlytrek dans les essais cliniques (n=853)

Classe de systèmes

d’organes (MedDRA)

Effet indésirable Tout Grade

(%)

Catégorie de fréquence (Tout grade)

Grade ≥ 3

(%)

⁵ Troubles cognitifs (trouble cognitif, état confusionnel, altération de la mémoire, trouble de l’attention, amnésie, changements de l’état mental, hallucinations, délire, désorientation, brouillard mental, déficit de l’attention, trouble d’hyperactivité, « hallucination visuelle », « hallucination auditive », déficience mentale, trouble mental)

⁶ Neuropathie périphérique sensorielle (névralgie, neuropathie périphérique, neuropathie périphérique motrice, neuropathie sensorielle périphérique)

⁷ Ataxie (ataxie, trouble de l’équilibre, perturbations de la démarche)

⁸ Troubles du sommeil (hyper somnolence, insomnie, trouble du sommeil, somnolence)

⁹ Troubles de l’humeur (anxiété, affecte la capacité émotionnelle, trouble de l’affectif, agitation, humeur dépressive, humeur euphorique, altération de l’humeur, alternance de l’humeur, irritabilité, dépression, trouble dépressif persistant, retard psychomoteur) ¹⁰ Vision floue (diplopie, vision floue, altération de la vision)

¹¹ Insuffisance Cardiaque Congestive (insuffisance ventriculaire droite aiguë, insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, insuffisance ventriculaire droite chronique, réduction de la fraction d’éjection, œdème pulmonaire)

¹² Hypotension (hypotension, hypotension orthostatique)

¹³ Rash (éruption, éruption maculo-papuleuse, éruption prurigineuse, éruption érythémateuse, éruption papuleuse) ¹⁴ Fractures (fracture du cotyle, fracture de la cheville, fracture par arrachement, bursite, lésion du cartilage, fracture de la clavicule, fracture par compression, fracture du col du fémur, fracture du fémur, fracture du péroné, fracture du pied, fracture, fracture du sacrum, fracture de la main, fracture de la hanche, fracture de l’humérus, fracture de l’ilion, fracture de la mâchoire, lésion articulaire, fracture des membres, fracture des membres inférieurs, fracture de vertèbre lombaire, fracture ostéoporotique, fracture pathologique, fracture pelvienne, fracture des côtes, fracture par tassement de la colonne vertébrale, fracture vertébrale, spondylolisthésis, fracture du sternum, fracture de stress, rupture synoviale, fracture de vertèbre thoracique, fracture du tibia, fracture du cubitus, fracture du poignet) ¹⁵ Rétention urinaire (Rétention urinaire, incontinence urinaire, hésitation urinaire, trouble de la miction, miction urgente) ¹⁶ Fatigue (fatigue, asthénie)

¹⁷ Œdème (œdème facial, rétention hydrique, œdème généralisé, œdème localisé, œdème, œdème périphérique, gonflement périphérique) ¹⁸ Douleurs (douleur dorsale, douleur au cou, douleur thoracique musculo/squelettique, douleur musculo/squelettique, acrodynie)

Tableau 5 : Effets indésirables survenus chez les patients pédiatriques traités par Rozlytrek dans les essais cliniques (n=91)

Description d’effets indésirables spécifiques

Troubles cognitifs

Divers symptômes cognitifs ont été rapportés dans les essais cliniques (voir rubrique 4.4). Il s’agit d’événements rapportés comme des troubles cognitifs (6,4 %), un état confusionnel (6,2 %), une altération de la mémoire (4,9 %), des troubles de l’attention (4,1 %), une amnésie (2,3 %), des altérations de l’état mental (0,9 %), une hallucination (0,8 %), un délire (0,8 %), une désorientation (0,5 %), un brouillard mental (0,4 %), un trouble d’hyperactivité avec déficit de l’attention (0,2 %), une hallucination visuelle (0,2 %), une hallucination auditive (0,1 %), une déficience mentale (0,1 %) et un trouble mental (0,1 %). Des troubles cognitifs de Grade 3 ont été rapportés chez 3,6 % des patients. Chez les patients adultes qui présentaient des maladies du système nerveux central (SNC) à l’inclusion, la fréquence de ces effets indésirables (30 %) était plus élevée que chez les patients sans maladie du SNC (22,6 %). Le temps médian de survenue des troubles cognitifs était de 0,95 mois. Dans la population pédiatrique, 2,2 % (2/91) des patients ont présenté un trouble de l’attention d’une sévérité de Grade 1 et 2,2 % (2/91) des patients ont présenté un trouble de l’attention d’une sévérité de Grade 2.

(69/762) des patients adultes et 29,7 % (27/91) des patients pédiatriques. En général, il y avait une évaluation non adéquate de l’atteinte tumorale au niveau de la zone fracturée ; cependant, des anomalies radiologiques pouvant indiquer une atteinte tumorale ont été rapportées chez certains patients adultes. Pour les deux populations, adulte et pédiatrique, la plupart des fractures était située au niveau de la hanche ou au niveau des membres inférieurs (par ex : fémoral ou tibial) et certaines fractures sont survenues dans le cadre d’une chute ou d’un autre traumatisme.

Le temps médian de survenue d’une fracture était de 8,11 mois (intervalle de 0,26 mois à 45,34 mois) chez les adultes. Rozlytrek a été interrompu chez 26,1 % des adultes ayant présenté des fractures. Dix-huit patients adultes ont interrompu le traitement par Rozlytrek et 2 patients adultes ont dû arrêter leur traitement par Rozlytrek en raison de fractures. La posologie de Rozlytrek a été réduite chez 2 patients adultes en raison de fractures.

Un total de 52 évènements de fractures a été rapporté chez les 27 patients pédiatriques, dont 14 patients qui ont présenté plus d’un événement de fracture. Chez les patients pédiatriques, les fractures sont principalement survenues chez les patients âgés de moins de 12 ans. Les fractures se sont résolues chez 85,2 % (23/27) des patients pédiatriques. Le temps médian de survenue d’une fracture était de 4,3 mois (intervalle de 2,0 mois à 28,65 mois) chez les patients pédiatriques. Parmi les fractures, douze fractures étaient de Grade 2 et 10 fractures étaient de Grade 3. Parmi les fractures de Grade 3, sept fractures étaient des événements graves. Rozlytrek a été interrompu chez 18,5 % (5/27) des patients pédiatriques ayant présenté des fractures. Six patients pédiatriques ont arrêté Rozlytrek en raison de fractures. La posologie de Rozlytrek a été réduite pour un patient pédiatrique.

Ataxie

Une ataxie (incluant des cas d’ataxie, de trouble de l’équilibre et perturbations de la démarche) a été rapportée chez 15,1 % des patients. Le délai médian de survenue d’une ataxie était de 0,5 mois (intervalle de 0,03 mois à 65,48 mois) et la durée médiane était de 0,7 mois (intervalle de 0,03 mois à 11,99 mois). Pour la majorité (55,8 %) des patients ayant présenté une ataxie, l’évolution a été favorable. Des effets indésirables liés à l’ataxie ont été observés plus fréquemment chez les patients les plus âgés (24,2 %) comparé aux patients âgés de moins de 65 ans (11,8 %).

Syncope

Une syncope a été rapportée chez 5,0 % des patients. Pour certains patients, une syncope a été rapportée avec, de manière concomitante, une hypotension, déshydratation ou allongement de l’intervalle du QTc et pour d’autres patients aucun autre évènement concomitant relié n’a été rapporté.

Allongement de l’intervalle QTc

Parmi les 853 patients qui ont reçu entrectinib dans les essais cliniques, 47 (7,2 %) patients qui avaient eu au moins une évaluation de l’ECG après inclusion, ont présenté un allongement de l’intervalle QTcF > 60 ms après avoir démarré le traitement par entrectinib et 27 (4,1 %) patients ont présenté un intervalle QTcF > 500 ms (rubrique 4.4).

Neuropathie sensorielle périphérique

La neuropathie sensorielle périphérique a été rapportée chez 16,2 % des patients. Le temps médian d’apparition était de 0,71 mois (intervalle de 0,03 mois à 81,97 mois) et la durée médiane était de 0,9 mois (intervalle de 0,07 mois à 41 mois). La neuropathie périphérique s’est résolue pour 48,6 % des patients.

Affections oculaires

Les affections oculaires rapportées au cours des essais cliniques incluaient les événements suivants : vision floue (9 %), troubles visuels (1,9 %), et diplopie (1,8 %). La médiane d’apparition de troubles ophtalmiques était de 1,9 mois (intervalle de 0,03 mois à 49,61 mois). La durée médiane des troubles ophtalmiques était de 1,2 mois (intervalle de 0,03 mois à 14,98 mois). Les troubles visuels se sont résolus pour 54 % des patients.

Population pédiatrique

Le profil de tolérance global de Rozlytrek dans la population pédiatrique est généralement similaire au profil de tolérance chez les adultes.

La tolérance de Rozlytrek chez les patients pédiatriques a été établie à partir des données de 91 patients pédiatriques issues de 3 essais cliniques (STARTRK-NG, STARTRK-2 et TAPISTRY). Parmi eux, 21 patients étaient âgés de 28 jours à < 2ans, 55 patients étaient âgés de ≥ 2 à < 12 ans, 15 patients étaient âgés de ≥ 12 à < 18 ans.

Les effets indésirables et les anomalies biologiques de Grade 3 ou 4, survenus le plus fréquemment (augmentation de l’incidence d’au moins 5 %) dans la population pédiatrique, comparée à la population adulte étaient : neutropénie (19,8 % vs 4,5 %), prise de poids (18,7 % vs 9,6 %) et fractures osseuses (11 % vs 2,5 %). Aucun événement de Grade 5 n’a été observé chez les 91 patients dans la population pédiatrique élargie dédiée pour la tolérance. Les événements de Grade 3 à 4 survenus à une fréquence ≥ 5 % étaient neutropénie (19,8 %), prise de poids (18,7 %), fractures (11 %), infection pulmonaire (11 %), et anémie (8,8 %).

Le profil de tolérance dans chaque groupe d’âge (nourrissons et jeunes enfants, enfants et adolescents) est similaire au profil de tolérance global de Rozlytrek chez les patients pédiatriques.

Patients âgés

Parmi les 853 patients ayant reçu entrectinib au cours des essais cliniques, 227 (26,6 %) des patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 53 (6,2 %) de 75 ans ou plus. Le profil global de tolérance d’entrectinib chez les patients âgés est similaire à celui observé chez les patients de moins de 65 ans. Les effets indésirables se produisant le plus fréquemment (augmentation de l’incidence d’au moins 5 %) chez les patients âgés comparés aux patients de moins de 65 ans étaient : étourdissements (44,9 % vs 33,4 %), augmentation de la créatininémie (35,7 % vs 30 %),hypotension (19,8 % vs 14,5 %), et ataxie (24,2 % vs 11,8 %).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

4.9 Surdosage

En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés et recevoir un traitement symptomatique. Il n’existe aucun antidote connu à un surdosage par entrectinib.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase, code ATC: L01EX14

Mécanisme d’action

Entrectinib est un inhibiteur des récepteurs kinases à tropomyosine TRKA, TRKB et TRKC (codées par les gènes NTRK1 [neurotrophic tyrosine receptor kinase], NTRK2 et NTRK3, respectivement), ROS1 (proto-oncogene tyrosine-protein kinase), et ALK (anaplastic lymphoma kinase), avec des valeurs de CI₅₀ situées entre 0,1 nM et 2 nM. Le principal métabolite actif d’entrectinib, M5, a montré une puissance et une activité in vitro similaire contre TRK, ROS1 et ALK.

Les protéines de fusion incluant les domaines TRK, ROS1 ou ALK exercent leur activité tumorigène par une hyperactivation des voies de signalisation en aval, ce qui entraîne une prolifération cellulaire non contrôlée. Entrectinib a démontré une inhibition in vitro et in vivo de lignées cellulaires cancéreuses à partir de types tumoraux multiples incluant des tumeurs sous cutanées et intracraniales, exprimant une fusion des gènes NTRK, ROS1 et ALK.

Des traitements antérieurs avec d’autres médicaments inhibant les mêmes kinases peuvent entraîner une résistance à entrectinib. Des mutations de résistance du domaine kinase TRK suivant l’arrêt d’entrectinib incluent NTRK1 (G595R, G667C) et NTRK3 (G623R; G623E et G623K). Les mutations de résistance du domaine kinase ROS1 identifiées après l’arrêt d’entrectinib incluent G2032R, F2004C et F2004I.

Les causes moléculaires de résistance primaire à entrectinib ne sont pas connues. Par conséquent, on ne sait pas si la présence d’un facteur oncogénique concomitant à la fusion du gène NTRK affecte l’efficacité de l’inhibiteur de TRK.

Efficacité et sécurité cliniques

Tumeurs solides exprimant une fusion du gène NTRK

Efficacité chez l’adulte

L’efficacité de Rozlytrek a été évaluée dans un sous-groupe combiné de patients adultes atteints de tumeurs solides métastatique ou non résécables, exprimant une fusion du gène NTRK, inclus dans l’un des trois essais cliniques à un seul bras, en ouvert, multicentrique (ALKA, STARTRK-1 et STARTRK-2) ou l’essai clinique en ouvert, multicentrique, multicohorte, TAPISTRY. Afin d’être inclus dans le sous-groupe combiné, les patients devaient présenter des tumeurs solides exprimant une fusion du gène NTRK confirmées ; une maladie mesurable selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) v1.1 ; un suivi d’au moins 12 mois à partir de la première évaluation de la tumeur après le début du traitement, et ne devaient pas avoir reçu de traitement antérieur avec un inhibiteur NTRK (patients avec un facteur de mutation concomitant connu ont été exclus). Les patients présentant une tumeur du système nerveux central primaire ont été évalués séparément utilisant les critères RANO (Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria). Les patients recevaient 600 mg de Rozlytrek par voie orale, une fois par jour jusqu’à toxicité inacceptable ou progression de la maladie. Les critères principaux d’efficacité étaient le taux de réponse objective (ORR) et la durée de réponse objective (DOR), évalués en aveugle par un comité de revue indépendant (CRI) utilisant les critères RECIST v1.1.

L’efficacité a été évaluée chez 242 patients adultes atteints de tumeurs solides exprimant une fusion du gène NTRK, inclus dans ces essais. Les caractéristiques démographiques et cliniques à l’inclusion étaient les suivantes : 47,5 % d’hommes, âge médian 58 ans (intervalle de 19 à 92 ans), 37,2 % et 9,9 % étaient âgés de 65 ans ou plus et de 75 ans ou plus respectivement, 49,4 % de type caucasien, 36,5 % de type asiatique, 3,3 % de type hispanique ou Latino-Américain et 61,9 % n’avaient jamais fumé. Le score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) à l’inclusion était de 0 (42,1 %), 1 (50 %) ou 2 (7,9 %). La plupart des patients (95,5 %) présentait une maladie métastatique [les sites les plus fréquents étant le poumon (62,8 %), les ganglions lymphatiques (49,2 %), le foie (33,1 %), les os (31 %), et le cerveau (16,5 %)], 4,5 % des patients avaient une tumeur localement avancée. Respectivement, 76,9 % et 52,5 % des patients avaient reçu une chirurgie et une radiothérapie pour leur cancer,. 71,5 % des patients avaient reçu une thérapie systémique antérieure pour leur cancer incluant la chimiothérapie (61,6 %) et 37,2 % des patients n’avaient reçu aucun traitement systémique pour leur maladie métastatique. Les cancers les plus fréquents étaient les suivants : cancer du poumon (24,8 %), sarcome (19 %), tumeurs des glandes salivaires (15,7 %), cancer de la thyroïde (13,6 %), cancer colorectal (7 %) et cancer du sein (7 %). La durée de suivi médiane était de 35,1 mois.

Les résultats d’efficacité chez les patients atteints de tumeurs solides exprimant une fusion du gène NTRK sont résumés dans le Tableau 6.

Tableau 6 : Efficacité globale (évaluée par CRI) chez les patients adultes atteints de tumeurs solides exprimant une fusion du gène NTRK

Durée de Réponse Objective** (DOR)

Nombre (%) de patients avec événements 86/152 (56,6 %) Médiane (mois) [IC à 95 %] 22 (16,6 ; 30,4) Réponse durable à 6 mois (%) [IC à 95 %] 85 % (80 ; 91)

Les taux de réponse objective et la durée de réponse par type de tumeur chez les patients adultes atteints de tumeurs solides exprimant une fusion du gène NTRK évaluables pour l’efficacité sont présentés dans le Tableau 7 ci-dessous.

Tableau 7 : Efficacité par type de tumeur chez les patients adultes atteints de tumeurs solides exprimant une fusion du gène NTRK

En raison de la rareté des tumeurs exprimant une fusion du gène NTRK, les patients ont été étudiés parmi plusieurs types de tumeurs sur un nombre limité de patients selon le type de tumeur, entraînant une incertitude sur l’estimation du taux de réponse objective (ORR) pour chaque type de tumeur. L’ORR sur la population totale peut ne pas refléter la réponse attendue dans un type de tumeur spécifique.

L’ORR chez les 122 patients présentant une caractérisation moléculaire large avant le traitement par Rozlytrek était de 59,8 % [IC à 95 % : 50,6 ; 68,6]; sur ces patients, l’ORR chez les 97 patients qui présentaient d’autres altérations génomiques en plus de la fusion du gène NTRK était de 55,7 % [IC à 95 % : 45,2 ; 65,8] et l’ORR chez les 25 patients sans autre altération génomique était de 76 % [IC à 95 % : 54,9 ; 90,6].

Réponse intracrânienne

Une évaluation centralisée indépendante a été conduite dans un sous-groupe de 36 patients adultes présentant à l’inclusion des métastases cérébrales, dont 20 étaient porteurs de lésions cérébrales mesurables. La réponse intracrânienne (IC), évaluée par CRI selon les critères RECIST v. 1.1, a été rapportée chez 14 de ces 20 patients (7 RC et 7 RP), avec un ORR de 70 % (IC à 95 % : 45,7 ; 88,1) et une DOR médiane de 19,7 mois (IC à 95 % : 7,4 ; 26,6). Cinq de ces 20 patients avaient reçu une radiothérapie intracrânienne cérébrale dans les 2 mois précédant l’initiation du traitement par Rozlytrek.

Tumeurs cérébrales primitives

Parmi les trois essais, 16 patients adultes présentant des tumeurs cérébrales primitives ont été traités par Rozlytrek, avec un minimum de 12 mois de suivi. Sur ces 16 patients adultes, deux patients ont obtenu une réponse objective évaluée par CRI selon les critères RANO.

Efficacité dans la population pédiatrique

L’efficacité de Rozlytrek a été évaluée chez 44 patients pédiatriques atteints de tumeurs solides exprimant une fusion du gène NTRK, inclus dans les études STARTRK-NG ou TAPISTRY.

Pour être inclus dans l’analyse, les patients devaient avoir des tumeurs solides exprimant une fusion du gène NTRK confirmée; ayant au moins 6 mois de suivi, aucun traitement antérieur par un inhibiteur de TRK, avoir reçu au moins une dose d’entrectinib et présenter une maladie mesurable ou évaluable à l’inclusion. Les patients ont reçu des doses de Rozlytrek comprises entre 20 mg et 600 mg une fois par jour. Le critère d’évaluation primaire de l’efficacité était l’ORR confirmé évalué par CRI selon les critères RECIST v1.1 pour les tumeurs extra-crâniennes et selon les critères RANO pour les tumeurs primitives du SNC. Les critères secondaires d’évaluation de l’efficacité incluaient la durée de la réponse confirmée évaluée par CRI et le délai jusqu’à la première réponse objective confirmée (RC ou RP).

A l’inclusion, les caractéristiques démographiques et pathologiques étaient: 45,5 % d’hommes, âge médian de 4 ans (intervalle : 2 mois à 15 ans), 52,3 % de type caucasien, 34,1 % de type asiatique et 9,1 % de type hispanique ou latino-américain, avec une surface corporelle médiane de 0,73 m² (intervalle : 0,2-1,9 m²). A l’inclusion, 23,8 % des patients avaient une maladie métastatique, 76,2 % avaient une maladie localement avancée et 43,2 % n’avaient pas reçu de traitement systémique antérieur pour leur cancer. La majorité des patients avaient reçu un traitement pour leur cancer, incluant chirurgie (n=24), radiothérapie (n=8) et/ou traitement systémique (n=25). Les sites métastatiques ont inclus d’autres tumeurs (4 patients), le cerveau (3 patients) et les poumons (3 patients). 45,5 % des patients présentaient des tumeurs primitives du SNC. La durée médiane globale de suivi a été de 24,2 mois.

Les résultats d’efficacité chez les patients atteints de tumeurs solides exprimant une fusion du gène NTRK sont résumés dans le Tableau 8.

Tableau 8: Efficacité globale évaluée par CRI chez les patients pédiatriques atteints de tumeurs solides exprimant une fusion du gène NTRK

Le taux de réponse objective et la durée de la réponse par type de tumeur chez les patients pédiatriques atteints de tumeurs solides exprimant une fusion du gène NTRK sont présentés dans le Tableau 9.

Tableau 9 : Efficacité par type de tumeur chez les patients pédiatriques atteints de tumeurs solides exprimant une fusion du gène NTRK

En raison de la rareté des tumeurs exprimant une fusion du gène NTRK, les patients étudiés présentaient plusieurs types de tumeurs avec un nombre de patients limité pour certains types de tumeurs, entraînant une incertitude dans l’estimation du taux de réponse objective (ORR) par type de tumeur. L’ORR dans la population totale peut ne pas refléter la réponse attendue dans un type de tumeur spécifique.

CPNPC ROS1+

L’efficacité de Rozlytrek a été évaluée sur un sous-groupe combiné de patients atteints de CPNPC ROS1+ métastatique, qui recevaient 600 mg de Rozlytrek, par voie orale, une fois par jour et étaient inclus dans un des trois essais cliniques multicentriques, à un seul bras, en ouvert (ALKA, STARTRK-1 et STARTRK-2). Afin d’être inclus dans le sous-groupe combiné, les patients devaient être atteints d’un CPNPC ROS1+, confirmé histologiquement, métastatique ou récurrent, avoir un statut de performance ECOG ≤ 2, une maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1, un suivi d’au moins 6 mois et ne devaient pas avoir précédemment reçu d’inhibiteur ROS1. A l’inclusion, les lésions cérébrales étaient évaluées pour tous les patients.

Les critères principaux d’efficacité étaient le Taux de Réponse Objective (ORR) et la Durée de Réponse Objective (DOR), évalués par CRI selon les critères RECIST v1.1. Les critères secondaires d’efficacité étaient la Survie Sans Progression (PFS), la Survie Globale (OS) et, chez les patients porteurs de métastases cérébrale à l’inclusion, le Taux de Réponse Objective intracrânienne (IC-ORR) et la Durée de Réponse Objective intracrânienne (IC-DOR) (également évalués par CRI selon les critères RECIST v1.1).

L’efficacité a été évaluée chez 161 patients atteints d’un CPNPC ROS1+. A l’inclusion, les caractéristiques démographiques et cliniques étaient les suivantes : 35,4 % d’hommes d’âge médian 54 ans (de 20 ans à 86 ans), 24,2 % et 4,3 % étaient âgés de plus de 65 ans et 75 ans, respectivement, 44,1 % de type caucasien, 45,3 % de type asiatique, 4,3 % de type africain, 2,6 % de type hispanique ou Latino-Américains et 62,7 % n’avait jamais fumé. Le score de performance ECOG à l’inclusion était de 0 (41 %), 1 (49,1 %) ou 2 (9,9 %). La plupart des patients (98,1 %) présentait des métastases [les sites les plus fréquents étaient les ganglions lymphatiques (69,6 %), le poumon (50,3 %) et le cerveau (32,9 %)], 1,9 % des patients présentaient une tumeur localement avancée et 37,3 % des patients n’avaient jamais reçu de traitement systémique pour leur maladie métastatique. La positivité de ROS1 a été déterminée par NGS chez 83 % des patients, par FISH chez 9 % des patients, et par RT-PCR chez 8 % des patients. La durée de suivi médiane, depuis la première dose, était de 15,8 mois.

Les résultats d’efficacité chez les patients atteints d’un CPNPC ROS1+ sont résumés dans le Tableau 10.

Tableau 10 : Efficacité globale (CRI) chez les patients atteints d’un CPNPC ROS1+

Chez les patients atteints d’un CBNPC ROS1+, évaluables pour l’efficacité, avec un suivi ≥ 12 mois (n=94), le Taux de Réponse Objective était de 73,4 % (IC à 95 % : 63,3 – 82), la médiane de durée de réponse était de 16,5 mois (IC à 95 % : 14,6 – 28,6) et la médiane de survie sans progression était de 16,8 mois (IC à 95 % : 12 – 21,4).

Réponse intracrânienne

Une évaluation centralisée indépendante a été conduite dans un sous-groupe de 46 patients adultes atteints d’un CPNPC ROS1+, dont 24 présentaient des métastases cérébrales à l’inclusion. La réponse intracrânienne, évaluée par CRI selon les critères RECIST v. 1.1, a été rapportée chez 19 de ces 24 patients (3 RC et 16 RP), avec un ORR de 79,2 % (IC à 95 % : 57,8 - 92,9). Le pourcentage de patients (IC à 95 %) avec une durée de réponse ≥ 6 mois, ≥ 9 mois et ≥ 12 mois était de 76 % (56 – 97), 62 % (38 – 86) et 55 % (29 – 80), respectivement (estimations Kaplan-Meier). Neuf de ces 24 patients avaient reçu une radiothérapie intracrânienne cérébrale dans les 2 mois précédant l’initiation du traitement par Rozlytrek.

Autorisation conditionnelle

Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues. L’Agence Européenne des Médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les paramètres pharmacocinétiques d’entrectinib et de son principal métabolite actif (M5) ont été caractérisés chez des patients atteints de tumeurs solides NRTK+ et de CPNPC ROS1+, ainsi que chez des sujets sains. La pharmacocinétique d’entrectinib et de son métabolite M5 est linéaire et n’est pas dose-dépendante ou temps-dépendant. L’état d’équilibre est atteint en une semaine pour entrectinib et deux semaines pour le métabolite M5, après une administration quotidienne de Rozlytrek.

D’après des données in vitro, entrectinib est un substrat de faible affinité de la P-gp. La contribution exacte de la P-gp in vivo n’est pas connue. Le métabolite M5 est un substrat de la P-gp. L’entrectinib n’est pas un substrat de la BCRP mais son métabolite M5 est un substrat de la BCRP. Entrectinib et le métabolite M5 ne sont pas des substrats des transporteurs d’anions organiques OATP1B1 ou OATP1B3.

Absorption

Après administration d’une dose orale unique de 600 mg de Rozlytrek, non à jeun, chez des patients atteints de tumeurs solides exprimant une fusion du gène NTRK et d’un CPNPC ROS1+, entrectinib a été rapidement absorbé, le délai d’obtention de la concentration plasmatique maximale (T_max) étant d’environ 4 à 6 heures. D’après une analyse pharmacocinétique de population, l’état d’équilibre plasmatique est atteint en 5 jours pour entrectinib, à la dose de 600 mg une fois par jour.

La prise de nourriture n’a eu aucun effet significatif, d’un point de vue clinique, sur la biodisponibilité d’entrectinib.

Chez des sujets sains adultes, l’ASC et la C_max de Rozlytrek sous forme de granulés pelliculés étaient similaires à celles des gélules. Rozlytrek gélules administrées en suspension dans l’eau ou le lait, par voie orale, ou administré par sonde gastrique ou nasogastrique, entraîne une ASC et une C_max similaires à celles des gélules avalées entières.

Distribution

Entrectinib et son principal métabolite actif, le M5, se lient fortement aux protéines plasmatiques chez l’homme, indépendamment des concentrations du médicament. Dans le plasma humain, entrectinib et le métabolite M5 avaient un taux similaire de liaison aux protéines, soit > 99 % aux concentrations cliniquement pertinentes.

Après une dose orale unique d’entrectinib, le volume de distribution (moyenne géométrique) (Vz/F) était de 600 L, ce qui suggère une large distribution de la substance active. Entrectinib a démontré, à l’état d’équilibre, des ratios de concentration cerveau-plasma entre 0,4 et 2,2 dans plusieurs espèces animales (souris, rats et chiens), à des expositions systémiques cliniquement pertinentes.

Biotransformation

Entrectinib est métabolisé principalement par le CYP3A4 (~76 %). Les contributions mineures de plusieurs autres CYP et de l’UGT1A4 ont été estimées à < 25 % au total. Le métabolite actif M5 (formé par le CYP3A4) et le N-glucuroconjugué direct, le M11 (formé par l’UGT1A4), sont les deux métabolites majeurs identifiés dans la circulation.

Elimination

A partir d’une estimation sur un modèle pharmacocinétique de population, l’accumulation moyenne à l’état d’équilibre, après administration de 600 mg d’entrectinib une fois par jour, était de 1,89 (±0,381) et de 2,01 (±0,437) pour le métabolite M5. Après administration d’une dose unique de [¹⁴C]-entrectinib, 83 % de radioactivité a été excrétée dans les fèces (36 % de la dose était sous forme inchangée d’entrectinib et 22 % était sous forme de métabolite M5) , avec une excrétion minime dans les urines (3 %).

Entrectinib et le métabolite M5 représentent environ 73 % de la radioactivité dans la circulation générale à la C_max, et près de la moitié de la radioactivité totale à l’ASC_inf.

L’analyse pharmacocinétique de population a estimé la clairance apparente (CL/F) à 19,6 L/h et 52,4 L/h pour entrectinib et le métabolite M5, respectivement. Les demi-vies d’élimination d’entrectinib et du métabolite M5 ont été estimées à 20 et 40 heures, respectivement.

Linéarité/Non-linéarité

Entrectinib présente une cinétique linéaire dans la plage de doses de 100 mg à 600 mg.

Pharmacocinétique dans des populations particulières

Population pédiatrique

La pharmacocinétique d’entrectinib a été évaluée chez 78 patients âgés de plus de 1 mois. Chez les patients de > 1 mois à ≤ 6 mois, la dose administrée était de 250 mg/m² ; chez les patients > 6 mois, la dose administrée était de 300 mg/m² basé sur cinq catégories de surface corporelle, avec une dose maximum de 600 mg pour les enfants avec une surface corporelle ≥ 1,51 m².

Les données issues des analyses de pharmacocinétique de population montrent que chez les patients pédiatriques âgés de plus de 6 ans, une dose de 300 mg de Rozlytrek une fois par jour pour une surface corporelle comprise entre 0,81 m² et 1,10 m², une dose de 400 mg de Rozlytrek une fois par jour pour une surface corporelle comprise entre 1,11 m² et 1,50 m² et une dose de 600 mg de Rozlytrek une fois par jour pour une surface supérieure ou égale à 1,51 m² se traduisent par une exposition systémique similaire à celle atteinte chez les adultes traités par une dose de 600 mg de Rozlytrek une fois par jour.

Les données issues d’une analyse non compartimentale chez les patients âgés de 1 mois à < 6 ans ont démontré que l’exposition systémique de la somme d’entrectinib et du métabolite M5 chez les patients pédiatriques recevant 250 mg/m² ou 300 mg/m² de Rozlytrek une fois par jour était généralement plus faible que l’exposition systémique moyenne des patients adultes traités par 600 mg de Rozlytrek une fois par jour. La dose recommandée dans cette catégorie d’âge est basée sur les données d’efficacité et de tolérance disponibles.

Patients âgés

L’analyse pharmacocinétique n’a révélé aucune différence d’exposition à entrectinib entre les patients âgés de plus de 65 ans et les adultes plus jeunes.

Insuffisance rénale

Entrectinib et son métabolite actif M5 sont excrétés de manière inchangée en quantités négligeables dans les urines (~3 % d’une dose), ce qui indique que la clairance rénale joue un rôle mineur dans l’élimination d’entrectinib. A partir des analyses pharmacocinétiques de population, la pharmacocinétique d’entrectinib n’est pas significativement affectée en cas d’insuffisance rénale. L’impact d’une insuffisance rénale sévère sur la pharmacocinétique d’entrectinib n’est pas connu.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique d’entrectinib a été étudiée chez des sujets atteints d’insuffisance hépatique sous-jacente légère (Child-Pugh A), modérée (Child-Pugh B) et sévère (Child-Pugh C), par rapport à des sujets avec une fonction hépatique normale. Après administration d’une dose unique de 100 mg d’entrectinib, l’ASC_inf combinée de l’entrectinib et de M5 n’a révélé aucune modification significative dans les groupes atteints d’insuffisance hépatique comparé au groupe avec une fonction hépatique normale. Le ratio de la moyenne géométrique de l’ASC_inf (IC à 90 %) était de 1,30 (0,889 – 1,89) pour le groupe atteint d’insuffisance hépatique légère, 1,24 (0,886 – 1,73) pour le groupe atteint d’insuffisance hépatique modérée, et 1,39 (0,988 – 1,95) pour le groupe atteint d’insuffisance hépatique sévère comparé au groupe avec une fonction hépatique normale. Pour la fraction libre d’entrectinib et M5, le ratio de la moyenne géométrique de l’ASC_inf (IC à 90 %) était de 1,91 (1,21 – 3,02) pour le groupe atteint d’insuffisance hépatique légère, 1,57 (1,06 – 2,31) pour le groupe atteint d’insuffisance hépatique modérée, et 2,34 (1,57 – 3,48) pour le groupe atteint d’insuffisance hépatique sévère comparé au groupe avec une fonction hépatique normale. Bien que l’effet de l’insuffisance hépatique sur les paramètres pharmacocinétiques de la fraction libre ait généralement suivi une direction similaire aux paramètres pharmacocinétiques totaux, en raison de la liaison non spécifique élevée dans le tampon et de la variabilité élevée, les résultats doivent être interprétés avec prudence.

De plus, il a également été observé que la variabilité de l’exposition systémique était élevée et les expositions observées se chevauchaient dans tous les groupes de l’étude (voir rubrique 4.2).

Effets sur le poids, l’origine ethnique et le genre

Aucune différence cliniquement significative de pharmacocinétique d’entrectinib n’a été observée selon le sexe, l’origine ethnique (Asiatique, Afro-américaine et Caucasienne) et le poids (entre 4 kg et 130 kg).

5.3 Données de sécurité préclinique

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n’a été conduite pour établir le potentiel carcinogène de l’entrectinib.

Mutagénicité

L’entrectinib ne s’est pas montré mutagène lors du test de mutation bactérienne inverse in vitro (test d’Ames) mais a démontré une possible ségrégation anormale des chromosomes (aneugénicité) dans des lymphocytes de sang périphérique humain en culture. L’entrectinib n’a pas eu d’effet clastogène ou aneugène dans le test in vivo sur micronoyaux de rat et n’a pas induit de lésions de l’ADN dans un test comète chez le rat.

Altération de la fertilité

Aucune étude dédiée n’a été menée chez l’animal pour évaluer l’effet de entrectinib sur la fertilité. Aucun effet indésirable de l’entrectinib sur les organes reproducteurs mâles et femelles n’a été observé dans les études de toxicité à doses répétées chez le rat et le chien, à des doses représentant environ 2,4 fois et 0,6 fois, respectivement, l’exposition humaine d’après l’AUC à la posologie recommandée chez l’homme.

Toxicité sur la reproduction

Une étude de développement embryo-foetal chez le rat a mis en évidence une toxicité maternelle (réduction de la consommation de nourriture et de la prise de poids) et des malformations fœtales (y compris des défauts de fermeture et des malformations des vertèbres et des côtes) à la dose de 200 mg/kg/jour d’entrectinib, ce qui représente près de 2 fois l’exposition humaine (AUC) à la posologie conseillée. Une diminution dose-dépendante du poids corporel des fœtus (faible, modérée et forte dose) et une moindre ossification du squelette (modérée et forte dose) ont été observés à des expositions équivalentes à < 2 fois l’exposition humaine (AUC) à la posologie recommandée.

Etude de toxicité à doses répétées

Etude toxicologique chez le rat juvénile

t

), ainsi qu’un rétrécissement du fémur (≥ 16 mg/kg/jour, environ 0,3 fois l’exposition humaine [AUC] à la posologie recommandée) ont été observés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Corps de granulés

Cellulose microcristalline (E460)

Acide tartrique (E334)

Silice colloïdale anhydre (E551)

Croscarmellose sodique (E468)

Fumarate de stéaryle sodique

Mannitol (E421)

Stéarate de magnésium (E470b)

Enrobage

Dioxyde de titane (E171)

Talc

Oxyde de fer jaune (E172)

Oxyde de fer rouge (E172)

Oxyde de fer noir (E172)

Polyéthylène glycol 3350

Alcool polyvinylique (partiellement hydrolysé)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Les granulés pelliculés de Rozlytrek sont conditionnés dans un sachet composé d’une feuille laminée PET/Alu/PE. Chaque boîte contient 42 sachets.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou matériel usagé doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Allemagne

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/20/1460/003

9. DATE DE LA PREMIERE AUTORISATION/DU RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 31 juillet 2020

Date du dernier renouvellement : 12 juin 2026

10. DATE DE REVISION DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site de l’Agence Européenne des Médicaments https://www.ema.europa.eu.