TRUQAP 160, 200 mg – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

TRUQAP 160 mg, comprimés pelliculés

TRUQAP 200 mg, comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

TRUQAP 160 mg, comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 160 mg de capivasertib.

TRUQAP 200 mg, comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg de capivasertib.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimés pelliculés (comprimé)

TRUQAP 160 mg, comprimés pelliculés

. Diamètre approximatif : 10 mm.

TRUQAP 200 mg, comprimés pelliculés

Taille approximative : 14,5 mm (longueur), 7,25 mm (largeur).

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

TRUQAP est indiqué en association avec le fulvestrant dans le traitement des patients adultes atteints d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique, positif pour les récepteurs à œstrogènes (RE), HER2-négatif, présentant une ou plusieurs altérations PIK3CA/AKT1/PTEN à la suite d’une récidive ou d’une progression pendant ou après un traitement à base d’hormonothérapie (voir rubrique 5.1).

Chez les femmes pré- ou périménopausées, TRUQAP et le fulvestrant doivent être associés avec un agoniste de l’hormone de libération de la lutéinostimuline (LHRH).

Pour les hommes, l’administration d’un agoniste de la LHRH selon les pratiques cliniques courantes devra être considérée.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par TRUQAP doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux.

Les patients présentant un cancer du sein avancé RE-positif, HER2-négatif doivent être sélectionnés pour un traitement par TRUQAP selon la présence d’une ou plusieurs altérations PIK3CA/AKT1/PTEN qui doivent être évaluées par un DMDIV (Dispositif Médical de Diagnostic In Vitro) marqué CE avec la destination prévue correspondante. Si le DMDIV marqué CE n’est pas disponible, un autre test validé doit être utilisé.

Posologie

7*

* Pas d’administration les jours 5, 6 et 7

Adaptations de la dose

Le traitement par TRUQAP peut être interrompu pour prendre en charge des effets indésirables et une réduction de la dose peut être envisagée. Les réductions de la dose de TRUQAP doivent être réalisées comme indiqué dans le Tableau 2. La dose de capivasertib peut être réduite jusqu’à deux fois. Les recommandations relatives aux modifications de dose pour des effets indésirables spécifiques sont présentées dans les Tableaux 3-5.

Tableau 2 Recommandations relatives aux réductions de la dose de TRUQAP lors d’effets indésirables

Hyperglycémie

Tableau 3 Modification de la dose de TRUQAP recommandée en cas d’hyperglycémie^a

^a Pour la prise en charge d’une acidocétose diabétique (ACD) suspectée ou confirmée, se référer à la rubrique 4.4.

^b Grade déterminé d’après la version 4.03 de la classification NCI CTCAE.

^c Il conviendra également de tenir compte des augmentations de l’HbA1C.

^d Voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi pour plus de recommandations sur la surveillance de la glycémie et d’autres paramètres métaboliques.

^e La consultation avec un diabétologue doit être envisagée lors de la sélection du médicament antidiabétique. Un risque d'hypoglycémie lié à l'administration d'un médicament antidiabétique les jours sans prise de TRUQAP doit être pris en compte. Les patients doivent également envisager de consulter un diététicien pour apporter des modifications à leur mode de vie susceptibles de réduire l'hyperglycémie (voir rubrique 4.4). La metformine est actuellement l'antidiabétique oral préférentiellement recommandé pour la prise en charge de l'hyperglycémie survenant chez les patients participant aux études portant sur le capivasertib. La posologie et la prise en charge des patients recevant l'association metformine et capivasertib nécessitent de la prudence. En raison de l'interaction potentielle de la metformine et du capivasertib (causée par l'inhibition des transporteurs rénaux [par exemple OCT2] impliqués dans l'excrétion de la metformine), lors de la prise simultanée de capivasertib et de metformine, il est recommandé de surveiller chaque semaine la créatinine après l'initiation du traitement par metformine, jusqu'à 3 semaines, puis le jour 1 de chaque cycle par la suite. La metformine ne doit être administrée que les jours où le capivasertib est également administré (la demi-vie du capivasertib est d'environ 8 heures) et doit être arrêtée lorsque le traitement par capivasertib est arrêté, sauf indication clinique contraire.

^f L’expérience est limitée pour des patients recevant de l’insuline lorsqu’ils sont traités avec TRUQAP.

Diarrhée

Envisager une prophylaxie secondaire chez les patients connaissant des diarrhées récurrentes (voir rubrique 4.4).

Tableau 4 Modification de la dose de TRUQAP recommandée en cas de diarrhée

^a Grade déterminé d’après la version 5.0 de la classification NCI CTCAE.

Eruptions cutanées et autres réactions cutanées d’origine médicamenteuse Envisager une consultation avec un dermatologue pour tous les grades de réactions cutanées d’origine médicamenteuse, quelle que soit la sévérité. Chez les patients présentant une éruption cutanée persistante et/ou ayant déjà connu une éruption cutanée de grade 3, envisager une prophylaxie secondaire en poursuivant les antihistaminiques oraux et/ou les corticoïdes topiques (voir rubrique 4.4).

Tableau 5 Modification de la dose de TRUQAP recommandée en cas d’éruption cutanée et d’autres réactions cutanées d’origine médicamenteuse

^a Grade déterminé d’après la version 5.0 de la classification CTCAE.

Co-administration avec des inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A4

La co-administration de TRUQAP avec des inhibiteurs puissants de CYP3A4 doit être évitée. Si la co-administration ne peut pas être évitée, la dose de TRUQAP doit être réduite à 320 mg deux fois par jour (soit une dose journalière totale de 640 mg).

La dose de TRUQAP doit être réduite à 320 mg deux fois par jour (soit une dose journalière totale de 640 mg) lors d’une co-administration avec des inhibiteurs modérés de CYP3A4.

Après l’arrêt d’un inhibiteur puissant ou modéré de CYP3A4, la dose de TRUQAP (après 3 à 5 demi-vies de l’inhibiteur) qui était prise avant l’initiation de l’inhibiteur puissant ou modéré de CYP3A4 doit être reprise.

Voir rubrique 4.5 pour plus d’informations.

Populations particulières

Population âgée

Aucune adaptation posologique n’est requise chez le sujet âgé (voir rubrique 5.2). Il existe des données limitées chez les patients âgés de ≥ 75 ans.

Insuffisance rénale

a

Insuffisance hépatique

.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de TRUQAP chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

TRUQAP est destiné à la voie orale. Les comprimés peuvent être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2). Ils doivent être avalés entiers avec de l’eau et ne doivent pas être mâchés, écrasés, dissous ni divisés. Aucun comprimé ne doit être ingéré s’il est cassé, fissuré ou non intact car ces méthodes n’ont pas été étudiées dans les études cliniques.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Hyperglycémie

La sécurité et l’efficacité de TRUQAP n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’un diabète de type 1 ou d’un diabète de type 2 nécessitant de l’insuline et/ou chez les patients avec une HbA1C > 8.0% (63,9 mmol/mol), car ces patients étaient exclus de l’étude clinique de phase III. Cette étude a inclus 21 patients (5,9%) dans le bras TRUQAP plus fulvestrant avec une HbA1C ≥ 6,5%. Une hyperglycémie a été plus fréquemment rapportée chez les patients ayant une HbA1C initiale ≥ 6,5 % (38,1 % des patients) que chez ceux ayant une HbA1C initiale < 6,5 % (17,8 %). Une hyperglycémie sévère, associée à une acidocétose diabétique (ACD) et des issues fatales, ont été observées chez des patients traités par TRUQAP (voir rubrique 4.8). L’ACD peut survenir à tout moment au cours du traitement par TRUQAP. Dans certains cas rapportés, l’ACD s’est développée en moins de 10 jours. Les patients présentant un diabète doivent être étroitement surveillés et il peut être nécessaire d’intensifier leur traitement antidiabétique. La consultation d'un diabétologue ou d'un professionnel de santé expérimenté dans le traitement de l'hyperglycémie est recommandée pour les patients diabétiques.

Avant de commencer un traitement par TRUQAP, les patients doivent être informés du risque d’hyperglycémie associé à ce médicament (voir rubrique 4.8) et de la nécessité de contacter immédiatement leur professionnel de santé en cas de survenue de symptômes d’hyperglycémie (par exemple : soif excessive, mictions plus fréquentes ou plus abondantes que d’habitude, augmentation de l’appétit associée à une perte de poids). Dans un contexte de comorbidités et de traitements concomitants (par ex. déshydratation, malnutrition, chimiothérapie/stéroïdes concomitants, sepsis), le risque d'hyperglycémie évoluant vers une acidocétose diabétique peut être plus élevé. L'ACD doit être envisagée comme l'un des diagnostics différentiels en cas de symptômes non spécifiques supplémentaires tels que nausées, vomissements, douleurs abdominales, difficultés respiratoires, haleine fruitée, confusion, fatigue inhabituelle ou somnolence. Pour les patients pour lesquels une ACD est suspectée, le traitement par TRUQAP doit être interrompu immédiatement. Si l'ACD est confirmée, l'administration de TRUQAP doit être définitivement arrêtée.

Un dosage de la glycémie à jeun (GJ) et de l’HbA1C doit être réalisé avant l’initiation du traitement par TRUQAP et selon les intervalles mentionnés dans le Tableau 7. Selon la sévérité de l’hyperglycémie, l’administration de TRUQAP peut être interrompue, la posologie diminuée, ou le traitement arrêté définitivement (voir rubrique 4.2, Tableau 3).

Une surveillance plus fréquente de la glycémie est recommandée chez les patients qui développent une hyperglycémie pendant le traitement, chez ceux qui présentent des facteurs de risque d'ACD à l’initiation (notamment, mais sans s'y limiter, le diabète sucré, le prédiabète, les patients recevant régulièrement des stéroïdes oraux) et chez ceux qui développent des facteurs de risque d'ACD pendant le traitement (par ex. infection, sepsis, taux d’HbA1c élevé) (voir Tableau 7). En plus de la GJ, la surveillance des cétones (de préférence dans le sang) et d'autres paramètres métaboliques (selon les indications) est recommandée lorsqu'un patient présente une hyperglycémie.

En plus de la prise en charge recommandée de l'hyperglycémie décrite dans le Tableau 3 de la rubrique 4.2, des conseils sur des changements de mode de vie sont recommandés pour les patients présentant des facteurs de risque à l’initiation et pour ceux qui développent une hyperglycémie pendant le traitement par TRUQAP.

Tableau 7 Calendrier de surveillance de la glycémie à jeun et des niveaux d'HbA1c chez les patients traités par TRUQAP

traitement, chez les patients utilisant de manière concomitante des corticostéroïdes, ou chez les personnes souffrant d'infections intercurrentes ou d'autres affections pouvant nécessiter une gestion intensifiée de la glycémie pour prévenir l'aggravation d'un métabolisme altéré du glucose et des complications potentielles, à savoir l'acidocétose diabétique. ² Il est recommandé de tester la GJ avant l’administration aux Jours 3 et 4 de la semaine de prise.

Diarrhée

Des cas de diarrhée ont été rapportés chez la majorité des patients traités par TRUQAP (voir rubrique 4.8). Les conséquences cliniques d’une diarrhée peuvent inclure une déshydratation, une hypokaliémie et une atteinte rénale aiguë qui ont toutes, ainsi que des arythmies cardiaques (avec une hypokaliémie comme facteur de risque), été rapportées pendant le traitement par TRUQAP. En fonction de la sévérité de la diarrhée, la dose de TRUQAP peut être diminuée, son administration suspendue ou arrêtée définitivement (voir rubrique 4.2, Tableau 4). Il faut conseiller aux patients de débuter un traitement antidiarrhéique dès les premiers signes de diarrhée et de boire davantage en cas de survenue de symptômes de diarrhée pendant la prise de TRUQAP. La normovolémie et l’équilibre électrolytique doivent être maintenus chez les patients présentant des diarrhées afin d’éviter des complications liées à une hypovolémie et à un faible taux d’électrolytes.

Eruption cutanée et autres réactions cutanées d’origine médicamenteuse

Des réactions cutanées d’origine médicamenteuse, notamment des érythèmes polymorphes et des dermites exfoliatives généralisées, ont été rapportés chez les patients recevant TRUQAP (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés afin de déceler tous signes et symptômes d’éruption cutanée ou de dermatite et, en fonction de la sévérité des réactions cutanées d’origine médicamenteuse, la dose de TRUQAP peut être diminuée, son administration suspendue ou arrêtée définitivement (voir rubrique 4.2, Tableau 5). Il est recommandé de consulter un dermatologue rapidement pour s’assurer d’un diagnostic précis et d’une prise en charge adaptée.

Patients exclus de l'étude

L'efficacité et la sécurité de ce médicament n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une maladie viscérale symptomatique.

Les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque cliniquement significative, notamment un QTcF > 470 msec, un facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques ou le risque d'altération de la fonction cardiaque, ou les patients avec un diabète de type 1 préexistant ou de type 2 nécessitant de l’insuline, et les patients avec une HbA1C > 8,0% (63,9 mmol/mol) ont été exclus de l’étude CAPItello-291. Ceci doit être pris en compte si TRUQAP est prescrit dans ces patients.

Autres médicaments

L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 avec TRUQAP peut entraîner une augmentation de l’exposition au capivasertib et, par conséquent, un risque de toxicité plus élevé. Se référer à la rubrique 4.2 à propos des modifications de doses de TRUQAP lors d’une co-administration avec des inhibiteurs de CYP3A4.

Au contraire, la co-administration d'inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 peut entraîner une diminution de l'exposition au capivasertib. L'administration concomitante d'inducteurs puissants et modérés du CYP3A4 et de TRUQAP doit être évitée.

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Le capivasertib est principalement métabolisé par les enzymes CYP3A4 et UGT2B7. In vivo, le capivasertib est un inhibiteur faible et dépendant du temps du CYP3A.

Médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiques de capivasertib

Inhibiteurs puissants du CYP3A4

La co-administration de TRUQAP avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 augmente la concentration de capivasertib, ce qui est susceptible de majorer le risque de toxicité de TRUQAP. La co-administration avec des inhibiteurs puissants CYP3A4 doit être évitée (p.e. bocéprevir, céritinib, clarithromycine, cobicistat, conivaptan, ensitrelvir, idélalisib, indinavir, itraconazole, josamycine, kétoconazole, lonafarnib, mibéfradil, mifépristone, néfazodone, nelfinavir, posaconazole, ribociclib, ritonavir, saquinavir, télaprévir, télithromycine, troléandomycine, tucatinib, voriconazole, pamplemousse ou jus de pamplemousse). Si la co-administration ne peut être évitée, la dose de TRUQAP doit être réduite (voir rubrique 4.2).

La co-administration de plusieurs doses de 200 mg d'itraconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, a augmenté l'exposition totale au capivasertib (ASCinf) et la concentration maximale (Cmax) de 95 % et 70 %, respectivement, par rapport au capivasertib administré seul.

Inhibiteurs modérés du CYP3A4

La co-administration de TRUQAP avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 augmente la concentration de capivasertib, ce qui peut augmenter le risque de toxicité de TRUQAP. La dose de TRUQAP doit être réduite lorsqu'il est co-administré avec un inhibiteur modéré du CYP3A4 (par exemple, aprépitant, ciprofloxacine, cyclosporine, diltiazem, érythromycine, fluconazole, fluvoxamine, tofisopam, vérapamil) (voir rubrique 4.2).

Médicaments pouvant diminuer les concentrations plasmatiques de capivasertib

Inducteurs puissants du CYP3A4

La co-administration de TRUQAP avec de puissants inducteurs du CYP3A4 (par exemple carbamazépine, phénytoïne, rifampicine, millepertuis) doit être évitée. L'administration concomitante de capivasertib avec de l'enzalutamide, un puissant inducteur du CYP3A4, a diminué l'ASC du capivasertib d'environ 40 % à 50 %.

Inducteurs modérés du CYP3A4

La co-administration de capivasertib avec un inducteur modéré du CYP3A4 est susceptible de diminuer la concentration de capivasertib. Cela pourrait réduire l’efficacité de TRUQAP. La co-administration d’inducteurs modérés du CYP3A4 doit être évitée (p. ex. bosentan, cénobamate, dabrafénib, élagolix, étravirine, lersivirine, lésinurad, lopinavir, lorlatinib, métamizole, mitapivat, modafinil, nafcilline, pexidartinib, phénobarbital, rifabutine, sémagacestat, sotorasib, talviraline, télotristat éthyl, thioridazine).

Médicaments dont les concentrations plasmatiques peuvent être altérées par le capivasertib

Substrats du CYP3A

La concentration des médicaments qui sont principalement éliminés par métabolisme médié par le CYP3A peut augmenter en cas de co-administration avec TRUQAP, ce qui est susceptible d’entraîner une majoration de la toxicité en fonction de leur marge thérapeutique. Le capivasertib a augmenté l’ASC du midazolam de 15 % à 77 % et est donc un inhibiteur faible du CYP3A (voir rubrique 5.2). Une adaptation de la dose peut être requise pour les médicaments qui sont principalement éliminés par métabolisme médié par le CYP3A et qui ont une marge thérapeutique étroite (p. ex. carbamazépine, ciclosporine, fentanyl, pimozide, simvastatine, tacrolimus). Le RCP de ces autres médicaments doit

être consulté pour des recommandations concernant la co-administration avec des inhibiteurs faibles du CYP3A4.

Substrats du CYP2D6 à marge thérapeutique étroite

Les études in vitro ont indiqué que le capivasertib a le potentiel d'inhiber les activités des enzymes CYP2D6. Le capivasertib doit être utilisé avec prudence en association avec des substrats sensibles des enzymes CYP2D6 qui présentent une marge thérapeutique étroite car le capivasertib peut augmenter l'exposition systémique de ces substrats.

Substrats du CYP2B6 à marge thérapeutique étroite

Les études in vitro ont indiqué que le capivasertib a le potentiel d'induire les activités des enzymes CYP2B6. Le capivasertib doit être utilisé avec prudence en association avec des substrats sensibles des enzymes du CYP2B6 qui présentent une marge thérapeutique étroite (par exemple le bupropion), car le capivasertib peut diminuer l'exposition systémique de ces substrats.

Substrats UGT1A1 à marge thérapeutique étroite

Les études in vitro ont indiqué que le capivasertib a le potentiel d'inhiber les activités des enzymes UGT1A1. Le capivasertib doit être utilisé avec prudence en association avec des substrats sensibles des enzymes UGT1A1 qui présentent une marge thérapeutique étroite (par exemple l'irinotécan), car le capivasertib peut augmenter l'exposition systémique de ces substrats.

Interactions avec les transporteurs hépatiques (BCRP, OATP1B1, OATP1B3) L’exposition aux médicaments qui sont sensibles à l’inhibition de la BCRP, de l’OATP1B1 et/ou de l’OATP1B3, s’ils sont métabolisés par le CYP3A4 peut augmenter en cas de co-administration avec TRUQAP. Cela pourrait majorer la toxicité. En fonction de leur marge thérapeutique, une adaptation de la dose peut être requise pour les médicaments qui sont sensibles à l’inhibition de la BCRP, l’OATP1B1 et/ou de l’OATP1B3, s’ils sont métabolisés par le CYP3A4 (p. ex. simvastatine). Le RCP de ces autres médicaments doit être consulté pour des recommandations concernant la co-administration avec des inhibiteurs du CYP3A4, de la BCRP, de l’OATP1B1 et de l’OATP1B3.

Interactions avec les transporteurs rénaux (MATE1, MATE2K, OCT2)

L’exposition aux médicaments qui sont sensibles à l’inhibition de la MATE1, de la MATE2K et/ou de l’OCT2 peut augmenter en cas de co-administration avec TRUQAP. Cela pourrait majorer la toxicité. En fonction de leur marge thérapeutique, une adaptation de la dose peut être nécessaire pour les médicaments qui sont sensibles à l’inhibition de la MATE1, de la MATE2K et de l’OCT2 (p. ex. dofétilide, procaïnamide). Le RCP de ces autres médicaments doit être consulté pour des recommandations concernant la co-administration avec des inhibiteurs de la MATE1, de la MATE2K et/ou de l’OCT2. Des augmentations transitoires de la créatinine sérique peuvent être observées pendant le traitement par TRUQAP en raison de l’inhibition de l’OCT2, de la MATE1 et de la MATE2K par le capivasertib.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d’éviter de débuter une grossesse pendant leur traitement par TRUQAP. Chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse doit être réalisé avant le début du traitement et sa négativité doit être vérifiée. D’autres tests peuvent être envisagés pendant le traitement.

Il doit être conseillé aux patients d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement par TRUQAP et après la fin du traitement, pendant au moins 4 semaines pour les femmes et 16 semaines pour les hommes.

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de TRUQAP chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). TRUQAP n’est donc pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Allaitement

On ne sait pas si le capivasertib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. Une exposition au capivasertib a été confirmée chez des petits rats allaités, ce qui pourrait indiquer une excrétion de capivasertib dans le lait. Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu (voir rubrique 5.3). L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement par TRUQAP.

Fertilité

Il n'existe pas de données cliniques sur la fertilité. Dans les études effectuées chez l’animal, aucun effet indésirable sur les organes reproducteurs femelles n'a été observé, mais l'effet sur la fertilité femelle chez le rat n'a pas été étudié. Le capivasertib a entraîné une toxicité testiculaire et peut altérer la fertilité chez les mâles en âge de procréer (voir rubrique 5.3).

Voir la rubrique 4.6 du RCP du fulvestrant.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

TRUQAP peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines car une fatigue, des vertiges et des syncopes ont été rapportés pendant le traitement par capivasertib (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Le profil de sécurité de TRUQAP est basé sur les données de 355 patients ayant reçu TRUQAP plus fulvestrant dans l'étude de phase III (CAPItello-291). La durée médiane d'exposition au capivasertib dans l'étude CAPItello-291 était de 5,4 mois, avec 28,2 % de patients exposés ≥ 12 mois.

Les effets indésirables les plus fréquents étaient une diarrhée (72,4 %), une éruption cutanée (40,6 %),

Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents étaient une éruption cutanée (12,4 %), une diarrhée (10,4 %), une anémie (3,4%), une hypokaliémie (2,8%), une hyperglycémie (2,5 %), et une stomatite (2,3 %).

Des effets indésirables graves ont été observés chez 9,0 % des patients recevant TRUQAP en association avec le fulvestrant. Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés chez des patients recevant TRUQAP en association avec le fulvestrant étaient une éruption cutanée (2,3 %), une diarrhée (2,5%) et des vomissements (1,1 %).

Des réductions de dose en raison d’effets indésirables ont été rapportées chez 18,9 % des patients.

Le traitement a été arrêté en raison d’effets indésirables chez 10,4 % des patients. Parmi les effets

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Le tableau 8 liste les effets indésirables sur la base des données poolées provenant de patients traités par TRUQAP plus fulvestrant à la dose recommandée dans les études cliniques.

Les effets indésirables sont organisés par classe de systèmes d’organes (System Organ Class, SOC) MedDRA. Au sein de chaque SOC, les termes préférentiels sont présentés par ordre décroissant de fréquence puis par ordre décroissant de gravité. Les fréquences de survenue des effets indésirables sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 8 Effets indésirables observés chez les patients traités avec TRUQAP

¹ « Infection des voies urinaires » inclut infection des voies urinaires et cystite.

2.

⁴ « Hypokaliémie » inclut baisse du potassium sanguin et hypokaliémie. ⁵ « Acidocétose diabétique » inclut acidocétose diabétique et acidocétose. ⁶ « Stomatite » inclut ulcère aphteux, ulcération buccale et stomatite.

. ⁸ Fatigue inclut fatigue et asthénie

⁹ « Fièvre » inclut température augmentée et fièvre.

Description d’effets indésirables particuliers

Hyperglycémie

Des hyperglycémies de tout grade sont survenues chez 68 (19,2 %) patients et des hyperglycémies de grade 3 ou 4 sont survenus chez 9 (2,5 %) patients recevant TRUQAP. Le délai médian de survenue de la première hyperglycémie était de 16 jours (intervalle : 1 à 1221). Dans l’étude, une réduction de dose a été requise chez 4 (1,1 %) patients et 2 (0,60 %) patients ont arrêté le traitement en raison d’une hyperglycémie. Chez les 68 patients ayant présenté une hyperglycémie, 35 (51,5 %) patients ont été traités par un médicament hypoglycémiant (y compris l’insuline chez 17,6 %). Voir rubrique 4.4.

Diarrhée

Des diarrhées sont survenues chez 257 (72,4 %) patients recevant TRUQAP. Des diarrhées de grade 3 et/ou 4 sont survenues chez 37 (10,4 %) patients. Le délai médian de survenue de la première diarrhée était de 8 jours (intervalle de 1 à 519). Une réduction de dose a été requise chez 31 (8,7 %) patients et 8 (2,3 %) patients ont arrêté le traitement par TRUQAP en raison d’une diarrhée. La prise en charge des symptômes de diarrhée a requis un médicament antidiarrhéique chez 59,5 % (153/257) des patients ayant présenté une diarrhée.

Eruption cutanée

Des éruptions cutanées (y compris érythème, éruption cutanée, éruption érythémateuse, éruption maculaire, éruption maculo-papuleuse, éruption papuleuse et éruption prurigineuse) ont été rapportées chez 144 (40,6 %) patients. Le délai médian de survenue de la première éruption cutanée était de 12 jours (intervalle : 1 à 1529). Des éruptions cutanées de grades 3 et/ou 4 sont survenues chez 44 (12,4 %) patients ayant reçu du capivasertib. Un érythème polymorphe est survenu chez 6 (1,7 %) patients et le grade le plus élevé était le grade 3 chez 3 (0,8 %) patients. Une dermatite exfoliative généralisée est survenue chez 2 (0,6 %) patients, ces événements présentaient une sévérité de grade 3. Une réduction de la dose a été nécessaire chez 16 (4,5 %) patients et 16 (4,5 %) patients ont arrêté TRUQAP en raison d’une éruption cutanée.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Il n’existe actuellement aucun traitement spécifique en cas de surdosage par TRUQAP. Une dose de capivasertib supérieure à la dose indiquée peut augmenter le risque d’effets indésirables du capivasertib, notamment la diarrhée. Les médecins doivent suivre des mesures générales d’accompagnement et les patients doivent être traités de manière symptomatique.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, autres antinéoplasiques, Code ATC : L01EX27.

Mécanisme d’action

Le capivasertib est un inhibiteur puissant et sélectif de l’activité kinase des 3 isoformes de la sérine/thréonine kinase AKT (AKT1, AKT2 et AKT3). AKT est un nœud pivot dans la cascade de signalisation de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) régulant de multiples processus cellulaires, notamment la survie cellulaire, la prolifération, le cycle cellulaire, le métabolisme, la transcription génique et la migration cellulaire. L’activation d’AKT dans les tumeurs résulte de l’activation en amont d’autres voies de signalisation, de mutations d’AKT1, de la perte de fonction de la Phosphatase and Tensin Homolog (PTEN) et de mutations au niveau de la sous-unité catalytique de PI3K (PIK3CA).

Électrophysiologie cardiaque

D’après une analyse de la relation exposition-réponse sur les données de 180 patients atteints de tumeurs solides avancées et ayant reçu des doses de capivasertib de 80 à 800 mg, l’allongement prédit de l’intervalle QTcF était de 3,87 ms à la C_max moyenne à l’état d’équilibre après l’administration de 400 mg deux fois par jour.

C

Les patients étaient exclus s’ils avaient reçu plus de 2 lignes d’hormonothérapie pour une maladie localement avancée (inopérable) ou métastatique, plus de 1 ligne de chimiothérapie pour une maladie localement avancée (inopérable) ou métastatique, un traitement antérieur par inhibiteurs d’AKT, de

r

Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1 :1 pour recevoir 400 mg de TRUQAP (N = 355) ou un placebo (N = 353) deux fois par jour pendant 4 jours suivis de 3 jours sans traitement chaque semaine d’un cycle de traitement de 28 jours. Le fulvestrant 500 mg a été administré les jours 1 et 15 du cycle 1 puis le jour 1 d’un cycle de 28 jours. Les femmes en péri/préménopause ont été traitées par un agoniste de la LHRH. La randomisation a été stratifiée selon la présence de métastases hépatiques, le traitement antérieur par un inhibiteur de CDK4/6 et la région géographique. Le traitement a été administré jusqu’à la survenue de l’un des événements suivants : progression de la maladie, décès,

Les données démographiques et les caractéristiques des patients à l’inclusion étaient bien équilibrées entre les bras. Sur les 708 patients, l’âge médian était de 58 ans (min-max : 26-90 et 30,7% étaient âgés de plus de 65 ans) ; 99 % étaient des femmes ; 57,5 % des patients étaient blancs, 26,7 % étaient asiatiques, 1,1 % étaient noirs ; l’indice de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group

%

/6

Les deux critères d’évaluation principaux étaient la survie sans progression (SSP) évaluée par l’investigateur dans l’ensemble de la population et la SSP dans le sous-groupe avec altération de PIK3CA/AKT1/PTEN d’après la v1.1 des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours).

A la date limite de recueil des données (DCO) du 15 août 2022, l’étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP chez les patients recevant TRUQAP en association avec le fulvestrant par rapport aux patients recevant le placebo en association avec le fulvestrant, à la fois dans l’ensemble de la population et dans le sous-groupe avec altération de PIK3CA/AKT1/PTEN (voir tableau 9). Une analyse exploratoire de la SSP chez les 313 (44 %) patients dont les tumeurs ne présentaient pas d'altérations PIK3CA/AKT1/PTEN a montré un HR de 0,79 (IC à 95 % : 0,61 ; 1,02), indiquant que la différence dans la population globale était principalement attribuée aux résultats observés dans la population de patients dont les tumeurs présentent une altération PIK3CA/AKT1/PTEN. Les résultats de SSP déterminés par l’investigateur ont été confirmés par des résultats comparables obtenus sur la base d’une revue centralisée indépendante en aveugle (blinded independent central review, BICR). Le taux de réponse objective (TRO) évalué par l’investigateur chez les patients recevant TRUQAP en association avec le fulvestrant et ceux recevant le placebo en association avec le fulvestrant était respectivement de 22,9 % et 12,2 % dans l’ensemble de la population et de 28, 8 % et 9,7 % dans le sous-groupe avec altération.

L’analyse finale pré-specifiée de la survie globale SG (DCO du 16 juin 2025) a montré un HR de 0,83 (IC à 95 % : 0,63–1,10) dans le sous-groupe présentant une altération de PIK3CA/AKT1/PTEN, ce qui n’était pas statistiquement significatif.

Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 9 et la Figure 1.

^a Modèle à risques proportionnels de Cox stratifié. Un hazard ratio < 1 est en faveur de l’association capivasertib + fulvestrant. Pour l’ensemble de la population, test du log-rank et modèle de Cox stratifiés selon la présence de métastases hépatiques (oui vs non), l’utilisation antérieure d’inhibiteurs de CDK4/6 (oui vs non) et la région géographique (Région 1 : États-Unis, Canada, Europe occidentale, Australie et Israël vs Région 2 : Amérique latine, Europe de l’Est et Russie vs Région 3 : Asie). Pour la population avec altération, test du log-rank et modèle de Cox stratifiés selon la présence de métastases hépatiques (oui vs non) et l’utilisation antérieure d’inhibiteurs de CDK4/6 (oui vs non).

^b Test du log-rank stratifié.

^c Estimation selon la méthode de Kaplan-Meier. L’IC pour la médiane de la survie globale est obtenu selon la méthode de Brookmeyer-Crowley.

^d Modèle à risques proportionnels de Cox stratifié. Un hazard ratio < 1 est en faveur de l’association capivasertib + fulvestrant. Pour la population avec altération, le test du log-rank et le modèle de Cox ont été stratifiés selon la présence de métastases hépatiques (oui vs non), et l’utilisation antérieure d’inhibiteurs d’inhibiteurs de CDK4/6 (oui vs non).

^e Test du log-rank stratifié.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec TRUQAP dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cancer du sein (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les propriétés pharmacocinétiques du capivasertib ont été caractérisées chez des sujets sains et des patients atteints de tumeurs solides. L’exposition systémique (ASC et C_max) a augmenté proportionnellement sur l’intervalle de doses de 80 à 800 mg après une administration de dose unique aux patients. Après l'administration de doses multiples de 80 à 600 mg deux fois par jour, l'ASC a augmenté légèrement plus que proportionnellement à la dose. Après une administration intermittente de capivasertib à raison de 400 mg deux fois par jour pendant 4 jours de traitement suivis de 3 jours sans traitement, les concentrations de capivasertib à l'état d'équilibre avec une ASC de 8069 hng/mL (37%) et une C_max de 1371 ng/mL (30%), devraient être atteintes les 3^ème et 4^ème jours d'administration de chaque semaine, à partir de la semaine 2. Pendant les jours sans traitement, les concentrations plasmatiques sont faibles (approximativement 0,5 % à 15 % de la C_max à l’état d’équilibre).

Absorption

Le capivasertib est rapidement absorbé, la concentration maximale (C_max) étant observée à approximativement 1-2 heures chez les patients. La biodisponibilité absolue moyenne est de 29 %.

Effet de la nourriture

TRUQAP plus fulvestrant Placebo plus fulvestrant

Médiane de SSP en mois (IC 95 %)

Distribution

Biotransformation

Élimination

La demi-vie effective après administration répétée chez les patients était de 8,3 heures. La clairance plasmatique totale moyenne était de 38 L/h après une seule administration par voie IV à des sujets sains. La clairance plasmatique totale moyenne était de 60 L/h après une seule administration par voie orale et elle a diminué de 8 % après administration répétée de 400 mg deux fois par jour.

Après une dose orale unique de 400 mg, la récupération totale moyenne de la dose radioactive était de 45 % dans les urines et de 50 % dans les fèces. La clairance rénale représentait 21 % de la clairance totale. Le capivasertib est principalement éliminé par métabolisme.

Populations particulières

Effet de l’origine ethnique, de l’âge, du sexe et du poids

Une analyse de pharmacocinétique de population, l’ASC et la C_max ont montré que l’origine ethnique (patients blancs et japonais), le sexe ou l’âge n’avaient pas d’impact significatif sur l’exposition au capivasertib. Une corrélation statistiquement significative a été mise en évidence entre la clairance orale apparente du capivasertib et le poids corporel. Comparativement à un patient pesant 66 kg, un patient de 47 kg devrait avoir une ASC 12 % plus élevée. Il n’y a pas lieu de modifier la dose en fonction du poids corporel car l’effet prédit sur l’exposition au capivasertib était faible.

Insuffisance rénale

D’après des analyses de pharmacocinétique de population, l’ASC et la C_max étaient 1 % plus élevées chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 60 à 89 mL/min) que chez les patients ayant une fonction rénale normale. L’ASC et la C_max étaient 16 % plus élevées chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 59 mL/min) que chez les patients ayant une fonction rénale normale.

Il n’y a pas de données dans l’insuffisance rénale sévère ou l’insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine < 30 mL/min).

Insuffisance hépatique

D’après des analyses de pharmacocinétique de population, l’ASC et la C_max étaient 5 % plus élevées chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (bilirubine ≤ LSN et ASAT > LSN, ou bilirubine > 1 LSN à ≤ 1,5 LSN) que chez les patients ayant une fonction hépatique normale (bilirubine ≤ LSN et ASAT ≤ LSN). L’ASC et la C_max étaient respectivement 17 % et 13 % plus élevées chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (bilirubine > 1,5 LSN à ≤ 3 LSN) que chez les patients ayant une fonction hépatique normale. Il existe des données limitées chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée et il n’y a pas de données dans l’insuffisance hépatique sévère.

Interactions médicamenteuses

La co-administration d'une dose unique de 400 mg de capivasertib après l'administration répétée de 20 mg de rabéprazole, un agent réducteur d'acidité, deux fois par jour pendant 3 jours chez des sujets sains, n'a pas entraîné de modifications cliniquement significatives de l'exposition au capivasertib. Des études in vitro ont démontré que le capivasertib est principalement métabolisé par les enzymes CYP3A4 et UGT2B7. Les résultats des études cliniques sur les interactions médicamenteuses (Drug-Drug Interaction – DDI) portant sur le potentiel DDI basé sur les interactions du CYP3A4 (itraconazole et enzalutamide) sont inclus dans la rubrique 4.5 ci-dessus. Aucune étude clinique DDI portant sur les DDI potentiels basés sur les interactions UGT2B7 n'a été réalisée. Le capivasertib a inhibé les CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 et UGT1A1 et a induit les cytochromes CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4 dans des études in vitro. Il a également inhibé les transporteurs de médicaments BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 et MATE2K in vitro. Les résultats de l'étude DDI portant sur les DDI potentiels basés sur les interactions avec le CYP3A4 (midazolam) sont inclus dans la rubrique 4.5 ci-dessus. Aucune étude DDI portant sur les DDI potentiels basés sur les interactions CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, UGT1A1, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 et MATE2K n'a été réalisée.

5.3 Données de sécurité préclinique

Toxicité non clinique/en administration répétée

Les principaux organes ou systèmes cibles de la toxicité étaient la signalisation insulinique (taux accrus de glucose et d’insuline chez le rat et le chien), les organes génitaux mâles (dégénérescence tubulaire chez le rat et le chien) et le système rénal chez le rat (polyurie, diminution de la taille des cellules épithéliales tubulaires, diminution de la taille et du poids des reins). Les anomalies relevées après 1 mois d’administration ont été largement réversibles dans le mois qui a suivi l’arrêt du traitement. Ces anomalies se sont produites à des concentrations plasmatiques inférieures ou similaires à celles retrouvées chez l’être humain (approximativement 0,14 à 2 fois) à la dose recommandée de 400 mg deux fois par jour (sur la base de l’ASC totale).

Une dégénérescence du cristallin a été observée chez les rats mâles dans l'étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat à des expositions inférieures à celles chez l'Homme (0,1 fois) à la dose recommandée de 400 mg deux fois par jour (sur la base de l'ASC totale) et peut être liée à des niveaux élevés de glucose.

Des effets cardiovasculaires (allongement de l'intervalle QTc, augmentation de la contractilité cardiaque et diminution de la pression artérielle) ont été observés chez les chiens à des concentrations plasmatiques environ 1,4 à 2,7 fois supérieures à l'exposition clinique attendue chez l'Homme à la dose recommandée de 400 mg deux fois par jour (sur la base de la C_max de la fraction libre).

Mutagénicité et carcinogénicité

Le capivasertib n’a montré aucun potentiel mutagène ou génotoxique in vitro. Lors d’une administration par voie orale chez le rat, le capivasertib a induit la formation de micronoyaux au niveau de la moelle osseuse via un mode d’action aneugène.

Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat, une augmentation de l'incidence et/ou de la gravité de l'hypertrophie/hyperplasie des îlots de Langerhans (mâles et femelles) a été observée ainsi que des résultats néoplasiques dans les testicules chez les mâles. Ces résultats ont été observés à des expositions inférieures à celles chez l'Homme (0,2 à 0,5 fois) à la dose recommandée de 400 mg deux fois par jour (sur la base de l'ASC totale).

Toxicité sur la reproduction

Toxicité embryofœtale/sur le développement

Dans une étude embryofœtale conduite chez le rat, le capivasertib a provoqué une augmentation des pertes post implantatoires, une augmentation des décès embryonnaires précoces avec une réduction du poids des utérus gravides et des fœtus, ainsi que des variations viscérales fœtales mineures. Ces effets ont été observés à un niveau de dose de 150 mg/kg/jour qui a causé une toxicité maternelle, et pour lequel les concentrations plasmatiques correspondaient à approximativement 0,8 fois l’exposition chez l’être humain à la dose recommandée de 400 mg deux fois par jour (sur la base de l’ASC totale). Lorsque le capivasertib a été administré à des rates gestantes à raison de 150 mg/kg/jour tout au long de la gestation et au début de l’allaitement, une réduction du poids des portées et des petits a été observée.

Une exposition au capivasertib a été confirmée chez des petits rats allaités, ce qui pourrait indiquer une excrétion de capivasertib dans le lait humain.

Fertilité

Le capivasertib a entraîné une toxicité testiculaire et peut altérer la fertilité chez les hommes en âge de procréer. Les effets sur la fertilité des femelles n’ont pas été étudiés chez les animaux. Chez les femelles, des études de toxicité à doses répétées ont rapporté certaines modifications du poids de l'utérus chez le rat, attribuées à des modifications du cycle œstral. L'examen histopathologique réalisé lors d'études chez le rat et le chien n'a révélé aucun effet lié au traitement sur les organes reproducteurs féminins, qui pourrait indiquer un effet indésirable sur la fertilité féminine.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline (E460i)

Hydrogénophosphate de calcium

Croscarmellose sodique (E468)

Stéarate de magnésium (E470b)

Pelliculage du comprimé

Hypromellose

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 3350

Polydextrose

Copovidone

Triglycérides à chaîne moyenne

Oxyde de fer noir (E172)

Oxyde de fer rouge (E172)

Oxyde de fer jaune (E172)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

4 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquette en Aluminium/Aluminium contenant 16 comprimés pelliculés. Conditionnement de 64 comprimés (4 plaquettes).

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suède

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/24/1820/001 comprimés de 160 mg

EU/1/24/1820/002 comprimés de 200 mg

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 17 juin 2024

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l'Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.